JPH10306103A - ヒアルロン酸ナトリウム注射液 - Google Patents

ヒアルロン酸ナトリウム注射液

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JPH10306103A
JPH10306103A JP11768597A JP11768597A JPH10306103A JP H10306103 A JPH10306103 A JP H10306103A JP 11768597 A JP11768597 A JP 11768597A JP 11768597 A JP11768597 A JP 11768597A JP H10306103 A JPH10306103 A JP H10306103A
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JP
Japan
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sodium
sodium hyaluronate
injection
molecular weight
sterilization
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JP11768597A
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English (en)
Inventor
Minoru Sano
實 佐野
Kaname Nishiyama
要 西山
Naohisa Katayama
直久 片山
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Nissho Corp
Original Assignee
Nissho Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 治療上必要な量を十分に投与しても副作用を
発現することがなく、しかも滅菌時の熱に対して安定
で、保存安定性に優れるヒアルロン酸ナトリウム注射液
を提供する。 【解決手段】 ヒアルロン酸ナトリウムに乳酸および/
または乳酸ナトリウムが含有されたヒアルロン酸ナトリ
ウム注射液である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸ナト
リウム注射液に関し、詳しくは、ヒアルロン酸ナトリウ
ムに乳酸および/または乳酸塩を含有してなる安定性の
向上したヒアルロン酸ナトリウム注射液に関する。
【0002】
【従来の技術】ヒアルロン酸は1934年 Meyerらによって
ウシの眼球より発見されて以来、動物の種々の組織に存
在することが認められている高分子酸性ムコ多糖でN-ac
etyl-D-glucosamineとD-glucuronic acid とから成るgl
ycosaminoglycan の一種であり、その分子量は数百万ダ
ルトンといわれるものも認められている。ヒアルロン酸
は結合組織に多く含まれ、水溶液は高い粘弾性を示す。
体内においては潤滑作用や組織構造維持能を示し、細菌
感染に対する防御創傷治癒過程においても重要な役割を
示し、特に変形性関節症の関節内注射剤や眼球手術時の
補助剤として使用されている。
【0003】ヒアルロン酸はそれ自体では不安定な物質
であるため、そのナトリウム塩の形で製剤化して使用さ
れている。しかし、ヒアルロン酸塩の状態でも水溶液の
状態では安定性に欠けている。ヒアルロン酸の安定性は
平均分子量の変化を指標としており、一般に高い分子量
のものほど低下傾向を示して不安定である。特に、滅菌
時の熱に対しては不安定であり、目的とする分子量の製
剤を調製するためにはより高い分子量の原体を使用する
必要がある。また、ヒアルロン酸ナトリウム溶液の安定
性はpHによっても変わる。中性付近においては比較的
安定であるが、中性に保つために使用する緩衝液の種類
によって安定性が影響されるなどの問題があった。
【0004】このような問題を解決したものとして、特
開平8−104642号公報にヒアルロン酸ナトリウム
溶液にクエン酸および/またはクエン酸塩が添加されて
なるヒアルロン酸ナトリウム注射液用安定化組成物が提
案されている。これによりヒアルロン酸ナトリウムの安
定性は向上されるものの、クエン酸あるいはクエン酸塩
類は生体内でカルシウムイオンと結合してキレートを生
成するため、関節のような骨に近い局所に適用するとキ
レート反応を起こす虞があった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に鑑
みてなされたもので、治療上必要な量を十分に投与して
も副作用を発現することがなく、しかも滅菌時の熱に対
して安定で、保存安定性に優れたヒアルロン酸ナトリウ
ム注射液を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明はヒアルロン酸ナ
トリウムに乳酸および/または乳酸塩を含有することを
特徴とするヒアルロン酸ナトリウム注射液である。ここ
で、乳酸および/または乳酸塩の添加量はヒアルロン酸
ナトリウム1重量部に対して0.1〜5重量部であるこ
とが好ましい。
【0007】本発明におけるヒアルロン酸ナトリウム注
射液は、注射用水に乳酸および/または乳酸塩、等張化
剤、pH調整剤および緩衝液などを用いて乳酸水溶液を
調製し、その水溶液にヒアルロン酸ナトリウムを0.1
%〜1%の範囲で添加配合して製剤としたものである。
このヒアルロン酸ナトリウム注射液を容器に充填して密
封した後、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌などによって滅
菌処理を行う。
【0008】本発明における乳酸および/または乳酸塩
は、副作用がなく安全な物質であり、例えば、乳酸、乳
酸ナトリウム、乳酸カルシウム等が挙げられる。そして
前記乳酸および/または乳酸塩は、ヒアルロン酸ナトリ
ウム1重量部に対して0.1〜5重量部の割合で添加さ
れることが好ましい。0.1重量部以下だと安定性の効
果が見られず、5重量部以上だと浸透圧が高くなりすぎ
て等張化を基本とする関節内投与剤あるいは眼内投与剤
の使用としては実用的ではない。
【0009】本発明におけるヒアルロン酸ナトリウムは
関節症の治療や眼球手術時の補助剤として用いる注射剤
として使用されるものであって、平均分子量60万〜4
00万のものが好ましい。そして、その由来は特に限定
されることなく、鶏冠由来および微生物由来のいずれの
ものも用いるとができる。
【0010】本発明の等張化剤としては塩化ナトリウ
ム、グリセリン、ブドウ糖、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、D−マンニトール、果糖、キシ
トール、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム等
が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムが用いられる。
また、pH調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム等
が挙げられ、pH6.8〜7.8の範囲に調整される。
そしてpH保持のために用いられる緩衝液としてリン酸
緩衝液、トリス緩衝液、酢酸緩衝液等が挙げられ、好ま
しくはリン酸緩衝液が用いられる。
【0011】
【発明の実施の形態】つぎに実施例をあげて本発明を説
明する。 〔実施例1〕乳酸500.0mg 、塩化ナトリウム150.0mg 、
リン酸水素ナトリウム180.0mg 、リン酸二水素ナトリウ
ム 25.0mg および塩酸を45mlの注射用水に溶解し、これ
にヒアルロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪拌後、水酸
化ナトリウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲となるように
調製した。そして、注射用水で全量を50mlとしてアンプ
ルに充填して密封した。これを105 ℃で30分間高圧蒸気
滅菌処理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘度を測定
し、下記に示すLaurent の式より平均分子量を求め、滅
菌前後の平均分子量の変化率を求めた。また、滅菌後、
遮光下で60℃、10日間保存し、保存開始時と10日後の極
限粘度を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、
保存前後の変化率を求めた。その結果を表1に示す。
【0012】
【化1】
【0013】〔比較例1〕塩化ナトリウム150.0mg 、リ
ン酸水素ナトリウム180.0mg 、リン酸二水素ナトリウム
25.0mg および塩酸を45mlの注射用水に溶解し、これに
ヒアルロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪拌後、水酸化
ナトリウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲となるように調
製した。そして、注射用水で全量を50mlとしてアンプル
に充填して密封した。これを105 ℃で30分間高圧蒸気滅
菌処理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘度を測定し、
Laurent の式より平均分子量を求め、滅菌前と滅菌直後
の平均分子量の変化率を求めた。また、滅菌後、遮光下
で60℃、10日間保存し、保存開始時と10日後の極限粘度
を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、保存前
後の変化率を求めた。その結果を表1に示す。
【0014】
【表1】
【0015】表1よりヒアルロン酸ナトリウム溶液に乳
酸を添加した実施例1の溶液が、乳酸を添加していない
比較例1の溶液より安定性に優れていることは明らかで
ある。
【0016】〔実施例2〕乳酸ナトリウム250.0mg 、塩
化ナトリウム235.0mg および塩酸を45mlの注射用水に溶
解し、これにヒアルロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪
拌後、水酸化ナトリウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲と
なるように調製した。そして、注射用水で全量を50mlと
してアンプルに充填して密封した。これを105 ℃で30分
間高圧蒸気滅菌処理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘
度を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、滅菌
前後の平均分子量の変化率を求めた。また、滅菌後、遮
光下で60℃、10日間保存し、保存開始時と10日後の極限
粘度を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、保
存前後の変化率を求めた。その結果を表2に示す。
【0017】〔実施例3〕乳酸ナトリウム250.0mg 、塩
化ナトリウム235.0mg および塩酸を45mlの注射用水に溶
解し、これにヒアルロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪
拌後、水酸化ナトリウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲と
なるように調製した。そして、注射用水で全量を50mlと
してアンプルに充填して密封した。これを105 ℃で30分
間高圧蒸気滅菌処理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘
度を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、滅菌
前後の平均分子量の変化率を求めた。また、滅菌後、遮
光下で60℃、10日間保存し、保存開始時と10日後の極限
粘度を測定し、Laurent の式より平均分子量を求め、保
存前後の変化率を求めた。その結果を表2に示す。
【0018】〔比較例2〕塩化ナトリウム235.0mg 、リ
ン酸水素ナトリウム200.0mg 、リン酸二水素ナトリウム
50.0mgおよび塩酸を45mlの注射用水に溶解し、これにヒ
アルロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪拌後、水酸化ナ
トリウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲となるように調製
した。そして、注射用水で全量を50mlとしてアンプルに
充填して密封した。これを105 ℃で30分間高圧蒸気滅菌
処理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘度を測定し、La
urent の式より平均分子量を求め、滅菌前後の平均分子
量の変化率を求めた。また、滅菌後、遮光下で60℃、10
日間保存し、保存開始時と10日後の極限粘度を測定し、
Laurent の式より平均分子量を求め、保存前後の変化率
を求めた。その結果を表2に示す。
【0019】〔比較例3〕グリセリン500.0mg 、リン酸
水素ナトリウム200.0mg 、リン酸二水素ナトリウム50.0
mgおよび塩酸を45mlの注射用水に溶解し、これにヒアル
ロン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪拌後、水酸化ナトリ
ウムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲となるように調製し
た。そして、注射用水で全量を50mlとしてアンプルに充
填して密封した。これを105 ℃で30分間高圧蒸気滅菌処
理を行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘度を測定し、Laur
ent の式より平均分子量を求め、滅菌前後の平均分子量
の変化率を求めた。また、滅菌後、遮光下で60℃、10日
間保存し、保存開始時と10日後の極限粘度を測定し、La
urent の式より平均分子量を求め、保存前後の変化率を
求めた。その結果を表2に示す。
【0020】
【表2】
【0021】表2よりヒアルロン酸ナトリウム溶液に乳
酸ナトリウムを添加した実施例2および3の溶液が乳酸
ナトリウムを添加していない比較例2および3の溶液よ
り安定性に優れていることは明らかである。
【0022】〔実施例3〕塩化ナトリウム450.0mg およ
び塩酸に乳酸0mg 、25mg、50mg、250mg 、2500mgを添加
し、これを45mlの注射用水に溶解する。これにヒアルロ
ン酸ナトリウム500.0mg 加えて攪拌後、水酸化ナトリウ
ムを加えてpH6.9 〜7.5 の範囲となるように調製した。
そして、注射用水で全量を50mlとしてアンプルに充填し
て密封した。これを105 ℃で30分間高圧蒸気滅菌処理を
行い、滅菌前と滅菌直後の極限粘度を測定し、Laurent
の式より平均分子量を求め、滅菌前後の平均分子量の変
化率を求めた。その結果を表3に示す。
【0023】
【表3】
【0024】表3よりヒアルロン酸ナトリウムに対する
乳酸の添加率が10% 〜500%の溶液は安定性が優れてい
た。
【0025】
【発明の効果】本発明のヒアルロン酸ナトリウム注射液
は、滅菌に対して安定であり、また、室温下でも長期間
安定に維持することが可能である。このため、取扱いが
容易で、副作用もなく安全なヒアルロン酸ナトリウム注
射液の供給が可能となった。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ヒアルロン酸ナトリウムに乳酸および/
    または乳酸塩を含有することを特徴とするヒアルロン酸
    ナトリウム注射液。
  2. 【請求項2】 乳酸および/または乳酸塩の添加量がヒ
    アルロン酸ナトリウム1重量部に対して0.1〜5重量
    部であることを特徴とする請求項1記載のヒアルロン酸
    ナトリウム注射液。
JP11768597A 1997-05-08 1997-05-08 ヒアルロン酸ナトリウム注射液 Pending JPH10306103A (ja)

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