CN102812051A - 透明质酸和/或其盐的溶解方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了溶解透明质酸和/或其盐的方法，其中当透明质酸和/或其盐溶解于选自注射用水、生理盐水、及磷酸缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中时，使用装备有搅拌叶片的搅拌槽，所述搅拌叶片选自涡轮式、分散(Disper)式、分散(Disper)涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片。通过使用该方法，可以大规模制备分子量为150万~400万的透明质酸类注射液。

Description

透明质酸和/或其盐的溶解方法
技术领域
本发明涉及由含透明质酸和/或其盐的液体制备适于药品的透明质酸和/或其盐（以下统称为透明质酸类）注射液的技术。
背景技术
透明质酸是N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸结合而得的二糖单元重复成链的、分子量达到500万的高分子量多糖类。通常来讲，分离提纯为该葡萄糖醛酸形成的钠盐形式的透明质酸钠。已知分子量约为200万的透明质酸钠与分子量约为80万的透明质酸钠相比，作为药品对变形性膝关节症、肩周炎、慢性类风湿关节炎等的治疗发挥更优异的效果（薬理と治療Vol.22No.9 289，（1994）；薬理と治療Vol.22 No.9 319，（1994））。
进而，已知作为外科手术后的防粘连用途或作为皮肤科领域、眼科领域中的药品效果，也存在可实际应用的物质。通过微生物发酵法制备的透明质酸钠是如下获取的：例如使用某种链球菌属培养，稀释得到的培养液经过各种提纯工序以粉末状来获取。
若利用微生物发酵法，则可以直接以高分子量来提纯获取透明质酸钠，但在大量制备透明质酸钠注射液时存在各种难题。
即，难以在短时间高效地溶解高分子量的透明质酸钠；该溶液的粘度非常高，因此难以处理；进而对热等不稳定而难以过滤或灭菌等。因此，显然不存在大量制备高分子量的透明质酸钠注射液的方法。
本发明人在将含透明质酸类的液体作为注射液来大量地制备时，对从含透明质酸类的液体中高效地分离除去杂质、获取高纯度药品等级的透明质酸类的方法进行了反复研究，在该研究过程中明确：在使透明质酸类溶解于注射溶液时，若在通常条件下使用普通的搅拌槽，则透明质酸类会不充分地溶解而产生凝聚物，或者会在溶解时导致透明质酸类的分子量下降，搅拌溶解工序成为瓶颈。
发明内容
本发明鉴于上述事实而完成，其目的在于提供在通常制备透明质酸类的注射液时可以适合实施的透明质酸类的溶解方法。
此外，本发明的目的在于，提供能够在尽可能地抑制高分子量的透明质酸类凝聚的同时、充分地使其分散在注射用溶解液中，从而获得澄清溶解液的透明质酸类的溶解方法。
进而，本发明的目的在于，提供可以将高分子量的透明质酸类在尽可能不降低其分子量的情况下溶解在注射用溶解液中的透明质酸类的溶解方法。
根据本发明的第一方式，提供下面的方法。
即，
（1）透明质酸和/或其盐的溶解方法，所述方法使用装备有选自涡轮式、分散(Disper)式、分散(Disper)涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片中的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中；
（2）如（1）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的轴处于容器中央或偏心位置的搅拌槽；
（3）如（2）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片为单层或多层的搅拌槽；
（4）如（3）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的转速为100~5000rpm的搅拌槽；
（5）如（4）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽及管线的内表面材质为特氟龙、特氟龙内衬或特氟龙涂层；
（6）如（1）~（5）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万~400万；
（7）如（1）~（6）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备；
根据该方法，可以获得能够在制备注射液时使用的高品质透明质酸类溶解液。
根据本发明的其他方式，提供下面的方法。
即，
（8）透明质酸和/或其盐的溶解方法，所述方法使用装备有大斜叶涡轮叶片或分散式涡轮叶片的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中；
（9）如（8）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽为大致立式的圆筒状，对搅拌叶片进行配置以使其轴位于从槽中心向径向外方偏心的位置；
（10）如（9）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌叶片的轴的偏心位置是将中心线分为1：2的位置；
（11）如（8）~（10）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽具备搅拌叶片直径与槽内径之比为0.3~0.5的搅拌叶片；
（12）如（8）~（11）中任一项所述的溶解方法，使搅拌叶片以1500~1800rpm的转速来工作；
（13）如（8）~（12）中任一项所述的溶解方法，将搅拌时间设为45分钟以上；
（14）如（8）~（13）中任一项所述的溶解方法，至少搅拌槽内表面和与搅拌槽连接的管线的内表面为不锈钢制且经电解研磨精加工而成；
（15）如（8）~（14）中任一项所述的溶解方法，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万~400万；
（16）如（8）~（15）中任一项所述的溶解方法，溶解透明质酸和/或其盐使其浓度达到0.75~1.25w/v%；
（17）如（8）~（16）中任一项所述的溶解方法，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备。
根据该方法，可以将高分子量的透明质酸类在尽可能地抑制其凝聚、分子量下降的同时，使其充分地分散在注射用溶解液中，从而可以大规模制备注射液。
附图说明
图1是在用于实施本发明的一个实施方式的溶解方法的搅拌槽中设置的分散涡轮式搅拌叶片的俯视示意图。
图2是图1的分散涡轮式搅拌叶片的侧视图。
图3是表示分散涡轮式搅拌叶片的其他实例的、与图1同样的图。
图4是图3的分散涡轮式搅拌叶片的侧视图。
图5是表示在搅拌槽中配置了大斜叶涡轮叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图。
图6是表示在搅拌槽中配置了双层斜叶涡轮叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，（c）是（a）中的c-c矢向视图。
图7是表示在搅拌槽中配置了斜叶涡轮叶片和桨的组合叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，（c）是（a）中的c-c矢向视图。
图8是表示在搅拌槽中配置了分散式涡轮叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图。
图9是表示在搅拌槽中配置了“Maxblend”叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图。
图10是表示在搅拌槽中配置了溶解器叶片的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是溶解器叶片的俯视图。
具体实施方式
下面对用于实施本发明的方式进行说明。
本发明中使用的透明质酸类包含游离态的透明质酸、透明质酸盐、或游离的透明质酸与透明质酸盐的混合物。作为透明质酸盐，例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、锂盐等，但钠盐的使用最为普遍。进而，本发明中使用的含透明质酸类液体，可以从动物组织提取，或者可以用发酵法制备，但优选使用由发酵法制备的含透明质酸类液体。
利用发酵法得到透明质酸类，例如可以使用链球菌属等具有透明质酸产生能力的细菌等的微生物通过已知方法来获得。作为发酵法中使用的菌株，可以举出从自然界分离的具有透明质酸产生能力的微生物、或者日本特开昭63-123392号公报中记载的马链球菌FM-100（微工研菌寄第9027号）、日本特开平2-234689号公报中记载的马链球菌FM-300（微工研菌寄第2319号）之类的以高收率稳定地产生透明质酸的变异株，可适当地使用该变异株。
通过上述发酵法制备的可以在本发明中使用的透明质酸类是高分子量物质，通常平均分子量为150万~400万。这是由于在平均分子量低于150万时，作为药品的功效降低；而平均分子量超过400万的透明质酸类难以通过上述方法获得。其中，本发明中的溶解方法并不是无法在溶解低分子量的透明质酸时使用。
作为在溶解透明质酸类的工序中使用的注射用溶解液，可以使用注射用水、生理盐水及缓冲生理盐水，特别是可以使用加入了含酸、碱、磷酸盐之类的缓冲剂的pH调节剂等在日本药典的制剂总则注射剂项中被认可的注射用溶解液。
作为溶解工序中的透明质酸类的添加量，透明质酸类浓度设定为0.75~1.25w/v%。在透明质酸类浓度为0.75w/v%以下时，透明质酸类溶液的粘度低，容易制备。另外在1.25w/v%以上时，从透明质酸类的溶解度的角度出发难以大量地制备。因此，成为高粘度溶液的透明质酸类浓度0.75~1.25w/v%符合以本发明的溶解方法为对象的制备条件。
优选将要溶解的透明质酸类预先填充在带阀的气密容器中，通过阀的装料槽投入搅拌槽中。装料槽的角度优选设为50°以上的陡斜率，将该容器倒过来，则在投入透明质酸类时，损失减少。阀优选使用蝶形阀，通过对其切换能够使透明质酸类不与外部气体接触且无菌地投入搅拌槽中。需要说明的是，关于上述带阀的气密容器的材质，从洗涤性、操作简便程度等方面出发，优选不锈钢材质或在其内表面有特氟龙涂层的材质或对内表面进行电解研磨精加工的材质。
溶解时使用的搅拌槽，是在普通的大致立式圆筒状的槽本体中增设有纵轴型的搅拌装置而成的搅拌槽，搅拌装置具有轴线朝上下方向配置在槽本体内部的轴，在该轴的下端（及因情况不同在中段部位）大致水平地安装的搅拌叶片，以及在该轴的上端安装的、在槽本体的遮盖部上设置的驱动装置。
在上述搅拌槽的搅拌溶解工序中，透明质酸类在注射用溶解液中的溶解性不良、溶液为高粘度、进而在溶解时往往导致分子量的下降，因此存在前述那样应予解决的问题。因此，本发明人在上述搅拌槽中将各种型号的搅拌机在各种条件下使用，深入地进行了比较研究。结果明确了，优选将特定类型的搅拌机在特定的条件下使用。
即，作为搅拌装置，可以使用装备有选自涡轮式、分散式、分散涡轮式、锚式、带叶轮锯齿叶片中的搅拌叶片的搅拌机，但如果在它们之间进一步进行比较研究，则可知优选装备有涡轮式、分散式、分散涡轮式的搅拌叶片，特别优选大斜叶涡轮叶片及分散涡轮叶片。
此外，可知配置搅拌叶片的位置（搅拌叶片的轴的位置），按照惯例，可以是槽本体的大致中央位置，但如果将搅拌叶片的轴设置在槽本体的径向外方的偏心位置，则透明质酸类的溶解速度加快，因而优选。例如，偏心位置可以是将槽本体的中心线上的槽直径分为1：2的位置、分为1：3的位置、分为1：4的位置、分为1：5的位置等，其中优选分为1：2的位置。
进而，对于搅拌叶片的转速，可知通常是100~5000rpm，例如800~2000rpm是适当的，特别是搅拌叶片中最为优选的大斜叶涡轮叶片及分散涡轮叶片，优选转速为1500~1800rpm。如果转速过低，则透明质酸类在注射用溶解液中的分散性变得不良。相反地，即使想要增大转速，也会因为透明质酸类的分子量过高而使搅拌叶片变得不旋转。此外，在溶解时，在搅拌的同时进行加温在很多情况下是有效果的，但在透明质酸类的情况下，经加温可能引起分子量下降等不理想的物性变化。进而，在搅拌不充分时，虽可以考虑延长搅拌时间，但即使是延长搅拌时间的情况仍可能会产生分子量下降等的物性变化。但是，在对搅拌叶片形状、位置、其他运转条件等进行调节的基础上，进一步通过将转速设定在上述范围内，可以在不进行加温的缓和条件下，以短时间进行溶解。
进而，对于搅拌叶片的尺寸，也明确了最佳的范围。即，搅拌叶片优选将搅拌叶片直径（d）与槽内径（D）之比（d/D）设为0.3~0.5。这是由于如果该比小于0.3，则搅拌效果不充分，溶解性、分散性变差，而如果超过0.5，则产生分子量下降等的不理想状况。
此外，对于搅拌时间而言也是同样的，如果短，则搅拌效果不充分，溶解性、分散性变差，而如果过长，则产生分子量下降等的不理想状况。例示地，优选为45分钟以上且到100分钟左右为止、特别是到60分钟左右为止。
此外，搅拌叶片如上述那样，若适当地设计搅拌叶片的种类、大小、设置位置、转速等等，则一层就足矣，但也不排除为多层。
在溶解操作中，优选适当地对搅拌槽内进行减压。这是为了除去透明质酸类及液体中的气泡，但对加快溶解速度也是有效的。
透明质酸类溶液是高粘度的，为了使其脱泡，优选使用真空泵等通常的减压手段减压至5~20kPa abs。如果提高温度，或组合使用溶液的搅拌来进行，则效果会进一步提高。
关于溶解用搅拌槽内表面的材质，从对食盐水的耐腐蚀性、溶解后的内表面的洗涤性等出发，可以举出不锈钢、玻璃、特氟龙（注册商标）等，但从透明质酸类溶液对材质表面附着的观点出发，优选特氟龙（注册商标）、特氟龙（注册商标）内衬或特氟龙（注册商标）涂层。这是由于特氟龙（注册商标）与其他材质相比，透明质酸类溶液的附着少，因此适合于从搅拌槽排出溶解液或洗涤搅拌槽。
或者，使用不锈钢、特别是SUS316L来代替特氟龙（注册商标）也是优选的，在该情况下如果对内表面进行电解研磨精加工，则可获得与特氟龙（注册商标）同等或更好的性能。
搅拌溶解后，实施灭菌、杂质过滤、脱泡、填充的各工序。
如果对这些工序进行简单说明，则透明质酸类溶液的灭菌在杂质除去之前、或在填充在小瓶等容器之后进行。
杂质过滤通过过滤处理来进行。过滤中使用的过滤膜优选孔径为0.2~50μm。在孔径小于该范围时，由前面工序得到的灭菌液是粘度非常高的溶液，因此难以使液体通过膜，而在孔径小于该范围时，杂质过滤变得不完全，在注射液中会混合存在用目视可以辨别的不溶性杂质，因此不优选。
过滤膜的材质可以从聚四氟乙烯、聚酯、特氟龙（注册商标）、聚丙烯、聚偏氟乙烯及尼龙等中选定，但优选聚四氟乙烯、聚丙烯或尼龙。作为过滤膜的形状，可以是平膜、滤筒、一次性过滤器中的任一个，但在进行大量处理时，优选滤筒或一次性过滤器。作为可以在本发明中使用的过滤膜的具体例，有Nihon Millipore公司制Millipak、Durapore Millidisk等。
含透明质酸类的液体在pH为2~10、温度为5~100℃中可选择任意条件。对于液体通过时的流量及压力，根据过滤器的种类考虑耐压性进行设定，如果施加压力，则也有时从过滤器流出杂质，因此必须加以注意。对于Millidisk40，优选流量50~300L/hr、处理压力0.01~0.50MPa。过滤液也可用注射用溶解液进行稀释，进行浓度调节。
在填充工序中，使用由将透明质酸类溶液填充到容器中的部分和在填充后的容器中将橡胶塞进行打栓或对容器进行熔封的密封部分构成的填充机。作为所填充的注射液用容器，可使用普通的安瓶、小瓶、Dupharject型、载药注射器。
接着，利用实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于该实施例的记载内容。
实施例
<实施例1>
将使用马链球菌FM-100（微工研菌寄第9027号）并通过发酵法得到的分子量237万的透明质酸钠1580g填充在20L的带有蝶形阀的气密容器中。在内表面有特氟龙涂层的不锈钢制的容量200L的搅拌槽中安装分散涡轮式搅拌桨，将含有pH7.3的2mM磷酸钠缓冲液的生理食盐液（注射用溶解液）149L加入搅拌槽。
将填充有前述的透明质酸钠的气密容器反向安装在搅拌槽的原粉投入口，打开蝶形阀，将透明质酸钠投入搅拌槽中。在图1~2中示出分散涡轮式搅拌桨（由溶解器叶片直径275mm的12片桨和斜叶桨片的6片桨构成）的俯视图。
以1800rpm进行搅拌50分钟，将透明质酸钠完全地溶解。为了除去液体中的气泡，将搅拌槽内压力在真空度15kPa abs维持20分钟，除去气泡后，返回常压。利用咔唑硫酸法对该溶液的透明质酸钠浓度进行测定，结果是1.00%。如果将该液体的极限粘度按照第十五次修改的日本药典进行测定，则为33.8dL/g，如果换算成分子量则为237万。
将溶解液用KIKKOMAN公司制“KID'S COOKER”连续灭菌机进行连续灭菌。该装置由套管构成，内管的内径为23mm，内藏有固定的搅拌机，加热部的容积为3.4L，保持部容积为0.6L，冷却部容积为2.6L。调节加热部外管的热水以使保持部的温度达到135℃，控制加热部入口的定量泵以使在保持部中的滞留时间达到34秒。
冷却部对冷却部外管的水进行调节以使出口温度达到40℃以下。用压力调节阀进行控制使冷却部出口压力达到0.33MPa，将冷却的透明质酸钠溶解液用孔径5μm的由聚偏氯乙烯制的过滤膜构成的Nihon Millipore公司制Millidisk40以流量60L/hr进行过滤。
将过滤液以144rpm搅拌混合30分钟。接着，用具有填充部、橡胶塞的打栓、卷绕机构的小瓶填充密封机，在小瓶中每次填充2.85L上述液体，上述填充部具有隔膜式填充泵。用丁基橡胶（大协精工社制）进行橡胶塞打栓。
按照第十五次修改的日本药典、制剂总则／注射剂项进行产品质量试验对不溶性杂质进行检查，结果合格率为99.9%以上。
此外，使用图3~4中示出的那类分散涡轮式搅拌桨（由叶片直径243mm的12片桨和叶片直径170mm的4片桨构成）代替图1~2中示出的分散涡轮式搅拌桨，在同样的条件下进行操作时，确认到其同样有效。
<实施例2>
将搅拌槽中的搅拌机的构成进行各种变更以寻求最佳的搅拌叶片、搅拌条件，进行溶解试验。在溶解试验中，在加入生理盐水149L的槽内径550mm的搅拌槽中，加入透明质酸钠（极限粘度35.0dL/g）1580g，使搅拌机工作，使其溶解。关于溶解试验的结果，对透明质酸钠的分散性、可否溶解、分子量下降按照以下记载的各标准进行评价。
[分散性]
目视确认透明质酸类的变化，按照下面的判定标准进行评价。
○：在整个槽内分散有透明质酸类的状态
△：在槽底附近分散有透明质酸类，未分散在整个槽的状态
×：大部分的透明质酸类处于槽底，几乎未见分散的状态
[可否溶解]
综合地判定下面的判定标准a~c，若满足所有的标准则记作○、若不满足一个则记作△、若所有条件均未满足则记作×。
a：在透明质酸类溶解中，以目视水平未确认凝聚物（凝聚物团）
b：透明质酸类溶解液为无色透明
c：在搅拌槽的壁面以目视水平未确认未溶解的透明质酸类
[分子量下降度（Δ分子量）]
Δ分子量（=（溶解前极限粘度-溶解后极限粘度）/溶解前极限粘度），按照以下的判定标准进行判定。
○：Δ分子量≤0.03
△：0.03<Δ分子量≤0.15
×：0.15<Δ分子量
[针对搅拌叶片形状的试验]
作为搅拌叶片，准备大斜叶涡轮叶片、双层斜叶涡轮叶片、斜叶涡轮叶片和桨的组合、分散式涡轮叶片、“Maxblend”叶片、溶解器叶片，安装在搅拌槽中，以搅拌转速1800rpm进行溶解试验。将结果示于以下的表1。
此外，这里将本实施例中使用的上述各搅拌叶片的形状和该搅拌槽中的安装位置示于图5~10。
图5是表示在搅拌槽4中配置了大斜叶涡轮叶片5的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，图中，H=754mm、h=522mm、D=550mm、d=180mm（d/D=0.33）。需要说明的是，在关于搅拌叶片的形状的所述试验中，将大斜叶涡轮叶片5安装在搅拌槽4的偏心位置（e=90mm）。该偏心位置相当于后述的偏心（1：2）。
图6是表示在搅拌槽4中配置了双层斜叶涡轮叶片6的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，（c）是（a）中的c-c矢向视图，图中，H=754mm、h1=290mm、h2=232mm、D=550mm、d1（上）=155mm、d2（下）=180mm（d1/D=0.28（上）；d2/D=0.33（下））。在该试验中，双层斜叶涡轮叶片6安装在偏心位置（e=90mm）。
图7是表示在搅拌槽4中配置了斜叶涡轮叶片和桨的组合叶片7的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，（c）是（a）中的c-c矢向视图，图中，H=754mm、h1=283mm、h2=85mm（桨高）、h3=154mm、D=550mm、d1（桨直径）=155mm、d2（涡轮叶片直径）=180mm（d1/D=0.28（桨）；d2/D=0.33（涡轮叶片））。在该试验中，组合叶片7安装在偏心位置（e=90mm）。
图8是表示在搅拌槽4中配置了分散式涡轮叶片8的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，图中，H=754mm、h=522mm、D=550mm、d=180mm（d/D=0.33）。在该试验中，分散式涡轮叶片8安装在偏心位置（e=90mm）。
图9是表示在搅拌槽4中配置了“Maxblend”叶片9的状态的图，（a）是侧剖面示意图，（b）是（a）中的b-b矢向视图，图中，H=677mm、h（叶片高度）=450mm、D=550mm、d=290mm（d/D=0.53）。
图10是表示在搅拌槽4中配置了溶解器叶片10的状态的图，（a）是侧剖面示意图、（b）是溶解器叶片10的俯视图，图中，H=677mm、e=137.5mm、D=550mm、d=250mm（d/D=0.53）。
[表1]
Figure BDA00002148779500141
从表1的结果可知，大斜叶涡轮叶片和分散式涡轮叶片对于透明质酸钠的分散性、可否溶解、分子量下降全部项目均表现优异。与此相对，双层斜叶涡轮叶片在透明质酸钠的分散性方面差，而且也可见分子量下降，余下的斜叶涡轮叶片和桨的组合等在分散性或溶解可否的任一项中也为不良的，也可见分子量下降，特别是对于“Maxblend”叶片，分子量下降度大。
[搅拌叶片的位置]
关于搅拌叶片的形状，分别对溶解试验的结果优异的大斜叶涡轮叶片和分散式涡轮叶片，将搅拌叶片安装在偏心1：2、偏心1：3、偏心1：5的位置，研究了搅拌叶片的位置对溶解的影响。将结果示于下面的表2。
[表2]
Figure BDA00002148779500161
从表2的结果可知，对于大斜叶涡轮叶片及分散式涡轮叶片的任一个，偏心1：2的位置是搅拌叶片的最佳安装位置。
[搅拌转速]
将在至此的试验中优异的分散式涡轮叶片设置在性能上优异的偏心1：2的位置，将搅拌转速从1000rpm到2500rpm的范围进行各种变动进行溶解试验。结果示于下面的表3。
[表3]
Figure BDA00002148779500171
从表3的结果可知，作为搅拌转速，1500rpm和1800rpm示出同等的性能，但如果考虑溶解时间短这点，则1800rpm最为优异。
[搅拌叶片直径/槽内径]
将至此的试验中优异的分散式涡轮叶片的尺寸在搅拌叶片直径与槽内径之比从0.1到1的范围进行变化，以性能上优异的偏心1：2的位置、搅拌转速1800rpm实施溶解试验。结果示于下面的表4。
[表4]
Figure BDA00002148779500181
从表4可知，搅拌叶片直径与槽内径之比为0.3和0.5显示同样优异的性能，但该比为0.1的溶解性差，该比为1的分子量下降大。
[搅拌时间]
将搅拌叶片直径与槽内径之比为0.33的分散式涡轮叶片安装在偏心1：2的位置，将搅拌时间从30分钟到120分钟的范围进行改变，进行溶解试验。结果示于下面的表5。
[表5]
Figure BDA00002148779500182
从表5可知，在搅拌时间为30分钟时，溶解性不充分，但相反地如果搅拌时间达到120分钟，则分子量的下降变得显著。与此相对，搅拌时间45分钟及60分钟满足全部的标准。
附图标记说明
1-溶解器叶片
2-轴孔
3-斜叶桨片
4-搅拌槽
5-大斜叶涡轮叶片
6-双层斜叶涡轮叶片
7-斜叶涡轮叶片和桨的组合叶片
8-分散涡轮叶片
9-“Maxblend”叶片
10-溶解器叶片

Claims (7)

1.一种透明质酸和/或其盐的溶解方法，所述方法使用装备有选自涡轮式、分散式、分散涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片中的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中。
2.根据权利要求1所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的轴处于容器中央或偏心位置的搅拌槽。
3.根据权利要求2所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片为单层或多层的搅拌槽。
4.根据权利要求3所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的转速为100~5000rpm的搅拌槽。
5.根据权利要求4所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽及管线的内表面材质为特氟龙、特氟龙内衬或特氟龙涂层。
6.根据权利要求1~5中任一权利要求所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万~400万。
7.根据权利要求1~6中任一权利要求所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备。
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