CN110169952A - 参附注射液、其制备方法及其制备系统 - Google Patents

参附注射液、其制备方法及其制备系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及注射剂生产领域，具体而言，涉及一种参附注射液、其制备方法及其制备系统。在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70‑98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，上述范围的人参皂苷使得参附注射液不额外添加增溶剂的情况下，例如，聚山梨酯80，也使得参附注射液处于介稳定状态，人参皂苷在贮存过程中不会析出沉淀，参附注射液产品的贮存稳定性优异，且减少增溶剂的使用，进一步提升了临床用药安全性。同时，最终的参附注射液产品与参附注射液国家标准指纹图谱为对照，相似度达到0.9以上，说明质量的一致性良好。

Description

参附注射液、其制备方法及其制备系统
技术领域
本发明涉及注射剂生产领域，具体而言，涉及一种参附注射液、其制备方法及其制备系统。
背景技术
目前，参附注射液的制备方法包括依次进行参附提取液的粗滤、加增溶剂配制、除菌过滤和灌封。注射剂产品对其稳定性安全性控制要求高，因此，工艺过程中药液应提高生产操作效率，减少暴露时间，尽量达到密闭操作；而除菌过滤系统应避免中途拆卸，实现一次完成。然而，一般工业上参附注射液的生产为批量化生产，故每批次生产的数量较大，因此，每个工序之间存在药液的暂存、等待。例如粗滤和除菌过滤之间需要间隔4-7小时，在间隔这段时间，参附提取液需要存放或冷藏，然而在存放或冷藏过程中会有沉降物形成，即便经过常规的滤纸加微膜板框过滤方式过滤处理，依然难以保证产品在后续贮存时的稳定性，且析出的这类人参皂苷又具有治疗活性，若去除过多，影响最终产品的有效性。故为提高药液稳定性，配制时往往加入增溶剂聚山梨酯80，但大量文献报道，聚山梨酯80是导致注射剂不良反应的主要因素之一。因此，急需找到一种方法，既能不添加聚山梨酯80又能确保药液的稳定性和有效性。
发明内容
本发明提供了一种参附注射液的制备方法，旨在保证疗效，且不使用增溶剂的基础上，改善工业上参附注射液中间体以及终产品的稳定性和安全性问题。
本发明还提供了一种参附注射液的制备系统，该系统结构简单，能够快速实施上述制备方法。
本发明还提供一种参附注射液，该参附注射液与国家标准参附注射液的指纹图谱一致性良好，且不添加增溶剂聚山梨酯80、在产品贮存期间不会产生沉降物，稳定性良好。
本发明是这样实现的：
一种参附注射液，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且所述参附注射液中不含有增溶剂；
优选地，70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的27-29％，且所述参附注射液中不含有增溶剂。
本发明提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：对参附提取液进行处理，使得参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且配制形成所述参附注射液时不添加增溶剂；
优选地，对参附提取液进行处理包括对参附提取液搅动，随后粗滤。
本发明还提供一种参附注射液的制备系统，其包括对参附提取液进行搅动的搅动装置，优选地，还包括对参附提取液进行冷藏的冷藏罐，所述冷藏罐与搅动装置连接。
本发明的有益效果是：本发明通过将参附提取液中出峰时间为70-98min人参皂苷的质量含量限定人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，既能够保证注射液与国家标准参附注射液指纹图谱的一致性，又能不添加增溶剂提升参附注射液的安全性和稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施1提供的参附注射液的制备系统的结构示意图；
图2为本发明实施5提供的参附注射液的制备系统的结构示意图；
图3为本发明实验例1参附注射液国家标准图谱；
图4为本发明实验例2提供的参附提取液形态变化图。
图中标记分别为：100-参附注射液的制备系统；200-参附注射液的制备系统；101-冷藏罐；201-冷藏罐；110-搅动装置；210-搅动装置；111-搅拌桨；211-运输管道；212-输送泵；120-过滤装置。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种参附注射液、其制备方法及其制备系统具体说明。
本发明人研究发现，现有参附注射液中间产品以及终产品稳定性差、特别是中间产品生产过程中，药液短时间存放有沉淀析出，导致后段工序过滤困难、生产效率低下，微生物污染风险高；而易产生沉淀的原因可能在于参附注射液中的弱极性人参皂苷或挥发油类物质等过饱和物质含量未控制在特定的范围，且仅通过常规的过滤、离心等方式难以使这些物质控制在特定范围内，进而制得的参附注射液稳定性差，而后必须额外添加增溶剂才能达到稳定，但是额外添加增溶剂增加了注射液的完全风险。
同时，本发明人经大量研究发现，在粗滤前的冷藏时对参附提取液进行搅动，能够容易地使小极性人参皂苷等过饱和物质含量控制在特定的范围，与药液中大极性人参皂苷形成互溶状态，进而避免这些物质在后续贮存过程中析出沉淀，且不用额外添加增溶剂，各个物料也不会再溶出，且注射液依然后良好的治疗效果。而在冷藏过程中对提取液进行搅动促进注射液的稳定性的原因可能在于：对参附提取液进行搅动能够使上述物质的晶体之间或晶体与其他固体(器壁、搅拌器等)碰撞产生微小晶粒，并在该微小晶粒的诱导下发生二次成核，该方式能够使参附注射液处于介稳定状态(即参附提取液无法自动产生晶核、析出沉淀)，从而保证了参附注射液不添加增溶剂也能处于稳定状态。鉴于此，从而完成了本发明。
本发明提供一种参附注射液，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且所述参附注射液中不含有增溶剂；
优选地，70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的27-29％，最优选为28％，且所述参附注射液中不含有增溶剂。
本发明人经研究发现，将参附注射液中小极性人参皂苷的含量控制在上述范围，能够使参附注射液中间产品和终产品处于介稳定状态，此时小极性人参皂苷在后续贮存过程中不会析出沉淀，参附注射液产品的贮存稳定性优异。同时，小极性人参皂苷达到最大程度保留其含量，确保参附注射液与国家标准质量的一致性，且保证了注射液的治疗效果。同时，此时，不需要额外添加增溶剂稳定注射液，继而提升注射液的安全性。本申请所述的增溶剂包括但不限于聚山梨酯80，现有技术中可以应用与注射液中的增溶剂均可以不再使用。
而小极性人参皂苷是指出峰时间为指纹图谱保留时间70-98分钟之间的人参皂苷类物质。
本发明实施例提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：对参附提取液进行处理，使得参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且配制形成所述参附注射液时不添加增溶剂；
优选地，对参附提取液进行处理包括对参附提取液进行搅动，随后粗滤。
本发明人发现，本发明的参附注射液为水针剂，且该注射液由红参、附片提取液配制而得。因此，该注射液需要具备良好活性时要保证人参皂苷具有较高浓度，而该注射液为水针剂，在稳定性时，人参皂苷容易造成注射液的不稳定，因此，人参皂苷的控制对于本领域技术人员而言极为重要。而若人参皂苷含量高，现有技术中一般采用增溶剂提升注射液的稳定性，但添加增溶剂，不利于注射液的安全性，若含量低则不能起到良好的治疗效果。
进一步需要说明的是，在本发明中，参附提取液指的是对红参、附片进行提取后所得的提取液；对提取方式不作严格限制，可以采用现有的常规方法，例如醇提水沉法等方式，此时参附提取液即为参附水沉液。
搅动用于使上述参附提取液中的人参皂苷等物质的晶体之间或晶体与其他固体(器壁、搅拌器等)碰撞产生微小晶粒，并在该微小晶粒的诱导下发生二次成核，以便在随后进行的粗滤中得以去除，使人参皂苷的含量控制在上述范围，进而使参附注射液处于介稳定状态，且不需再添加增溶剂，例如聚山梨酯80。
而后进行冷藏，由于参附注射液为注射剂型制剂，因此对参附注射液的安全性、稳定性、批间一致性等均需要严格控制，冷藏有利于控制参附提取液微生物负荷、不溶性物质析出率。
进一步地，冷藏的条件是：冷藏温度为2-5℃，冷藏时间为24-72小时。采用上述冷藏条件能够更一步控制参附提取液中小极性物质含量和微生物负荷，保证参附注射液的安全性和稳定性。
而后在冷藏过程中对参附提取液进行搅动，在冷藏过程中对参附提取液进行搅动，更有利于控制参附提取液中小极性人参皂苷的质量含量，使得参附提取液在后续贮存过程中不会发生沉淀，生产过程效率高，且参附注射液也具有良好的稳定性，其不会再额外添加增溶剂，保证了注射液的完全性。
进一步地，搅动包括对所述参附提取液进行搅拌；
优选地，搅拌的转速为80-120r/min，搅拌分多次进行，其中每5-7小时搅拌1次，每次2-7分钟，搅拌次数为3-12次。采用上述条件对参附提取液进行搅拌，更有利于控制参附提取液中小极性人参皂苷的质量含量，保证参附注射液的稳定性，不会形成新的沉淀。
或者搅动包括对参附提取液进行循环；
优选地，循环包括将底部的参附提取液运输至顶部；
更优选地，循环分多次进行，其中每10-15小时循环1次，循环流速200-400L/mim，每次5-10分钟，循环次数为2-7次。采用上述条件对参附提取液进行循环，保证参附注射液的稳定性，不会形成新的沉淀。
或者搅动包括对参附提取液交替进行搅拌与循环；
优选地，搅拌分多次进行，其中每5-7小时搅拌1次，每次2-7分钟，搅拌次数为3-12次；循环分多次进行，其中每10-15小时循环1次，每次5-10分钟，循环次数为2-7次。采用上述条件对参附提取液进行搅动，保证参附提取液的稳定性，不会形成新的沉淀，后续得到的注射液也具有良好的稳定性，且疗效不变，安全性更高，且其与国家标准参附注射液的指纹图谱一致性良好。
冷藏后对参附提取液进行粗滤，粗滤去除杂质，进一步保证参附提取液的稳定性。
进一步地，粗滤采用非挤压式过滤，现有技术中大多数采用挤压式过滤，例如采用板框式过滤机进行过滤，对参附提取液进行挤压，此时参附提取液中小颗粒析出物被挤压变形透过滤材进行下端工序，导致人参皂苷等过饱和物质含量超出上述控制范围，参附提取液处于不稳定状态(即参附提取液极性聚集晶核、形成晶体)，制得的参附注射液中过饱和物质易自发结晶产生沉淀，从而无法保证参附注射液产品的质量。
本申请采用非挤压式过滤，优选地，采用离心过滤，在离心过滤过程中，上述过饱和物质的晶体进一步与器壁等碰撞产生微小晶粒进而二次成核，经粗滤后参附注射液中的人参皂苷等过饱和物质含量进一步控制在上述范围，参附注射液处于介稳定状态，不仅能够进一步提升参附提取液的稳定性，且无耗材接触药液不易造成参附提取液的污染。
离心过滤的条件是：转速为14000-18000r/min，进料速度为150-260L/H，控制离心过滤的条件，使得经过一次过滤后便可达到所需的澄清度，进一步缩短了生产时间。因此，离心的次数一般为1次。
粗滤后配制形成注射液，此时过滤后的溶液中人参皂苷含量适宜，具体为，70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，不需要再额外添加增溶剂。配制后的注射液依然有良好的稳定性和治疗效果，且安全性更高。而后采用现有技术的步骤进行除菌、分装等。参附注射液中含有不同极性的人参皂苷包括Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc、Rb2、Rg2、Rb3、Rh1、Rd、F2、Ro、Rg3等。制备工序进入参附注射液中间产品水液体系时，因为参附注射液中间体人参皂苷含量高、且含大量极性较小人参皂苷出峰时间为70-98分钟之间的人参皂苷类物质，故经过冷藏后，中间产品出现过滤困难、滤液存放时又析出杂质，导致后续配制形成注射液时必须添加增溶剂聚山梨酯80，否则参附注射液不稳定，储存继续析出沉淀物。通过本方案实施，即限定适宜的人参皂苷含量，确保后续制备得到注射液时不添加增溶剂聚山梨酯80，而注射液仍然具有良好的稳定，且制备得到的注射液与国家标准指纹图谱比较，相似度仍在0.90以上，保证产品质量的一致性。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种参附注射液、其制备方法及其制备系统进行具体说明。
实施例1
本实施例提供一种参附注射液，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的30％，且不含聚山梨酯80。
本实施例提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：
将参附提取液在2℃，冷藏24小时，冷藏过程中对参附提取液进行搅拌，搅拌的条件为：每5小时搅拌1次，搅拌频率80r/mim，每次7分钟，24小时内搅拌4次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
参见图1，本实施例还提供一种参附注射液的制备系统100，其包括对参附提取液进行冷藏的冷藏罐101和在冷藏过程中对参附提取液进行搅动的搅动装置110，搅动装置110为使得所述参附提取液搅拌的装置，所述冷藏罐101与搅动装置110连接。
进一步地，搅动装置110为搅拌桨111，所述搅拌桨111设置于所述冷藏罐101内，并与所述冷藏罐101连接。搅拌桨111对冷藏罐101内的参附提取液进行搅拌，可以是间隔对应时间后人为转动搅拌桨111，也可以是利用电机等机械设备控制搅拌桨111实现转动。
进一步地，参附注射液的制备系统100还包括过滤装置120，过滤装置120与冷藏罐101的出液口连接，过滤装置120与参附提取液收集罐的进液口连通。过滤装置120为离心机。
实施例2-实施例4
实施例2-实施例4提供的参附注射液的制备方法与实施例1提供的参附注射液的制备方法操作步骤相同，区别在于操作条件不同。
实施例2-实施例4提供的参附注射液的制备系统与实施例1提供的射液的制备系统的结构相同。
实施例2：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的29％。
参附注射液的制备方法，包括以下步骤：将参附提取液在5℃，冷藏36小时，冷藏过程中对参附提取液进行搅拌，搅拌的条件为：每6小时搅拌1次，每次6分钟，36小时内搅拌，5次，搅拌的转速为100r/min。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例3：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的27％。
参附注射液的制备方法，包括以下步骤：将参附提取液在3℃，冷藏48小时，冷藏过程中对参附提取液进行搅拌，搅拌的条件为：每5小时搅拌1次，每次3分钟，48小时内搅拌，9次，搅拌的转速为120r/min。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加增溶剂，灌装、灭菌。
实施例4：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的26％。
参附注射液的制备方法，包括以下步骤：将参附提取液在2℃，冷藏72小时，冷藏过程中对参附提取液进行搅拌，搅拌的条件为：每5小时搅拌1次，每次2分钟，72小时内搅拌12次，搅拌的转速为100r/min。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例5
本实施例提供一种参附注射液，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25％。
本施例提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：
参附提取液在2℃，冷藏72小时，冷藏过程中对参附提取液进行循环，循环的条件为：循环速度为200L/H，每10小时循环1次，每次5分钟，72小时内循环7次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为1600r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。参见图2，本实施例还提供一种参附注射液的制备系统200，其包括对参附提取液进行冷藏的冷藏罐201和在冷藏过程中对参附提取液进行搅动的搅动装置210，搅动装置210为使得所述参附提取液循环的装置，所述冷藏罐201与搅动装置210连接。
进一步地，搅动装置210包括运输管道211和输送泵212，所述运输管道211和所述输送泵212均设置于所述冷藏罐201外，所述运输管道211的两端分别与所述冷藏罐201的进口和出口连接，所述输送泵212与所述运输管道211连接。输送泵212将冷藏罐201底部的原参附提取液输送至冷藏罐201顶部，而顶部原有的参附提取液受重力作用，运输至冷藏罐201底部，继而实现循环搅动。
实施例6-8
实施例6-实施例8提供的参附注射液的制备方法与实施例1提供的参附注射液的制备方法操作步骤相同，区别在于操作条件不同。
实施例6-实施例8提供的参附注射液的制备系统与实施例1提供的射液的制备系统的结构相同。
实施例6：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的30％。
将参附提取液在2℃，冷藏24小时，冷藏过程中对参附提取液进行循环，循环的条件为：循环速度为300L/H，每10小时循环1次，每次10分钟，24小时内循环2次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为18000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例7：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的29％。
将参附提取液在3℃，冷藏48小时，冷藏过程中对参附提取液进行循环，循环的条件为：循环速度为400L/H，每15小时循环1次，每次10分钟，48小时内循环3次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例8：
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的28％。
将参附提取液在2℃，冷藏60小时，冷藏过程中对参附提取液进行循环，循环的条件为：循环速度为200L/H，每12小时循环1次，每次，7分钟，60小时内循环5次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例9
本实施例提供一种参附注射液，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25％。
本实施例提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：
将参附提取液在4℃，冷藏72小时，冷藏过程中对参附提取液同时进行搅拌和循环。
其中，搅拌的条件为：每10小时搅拌1次，每次5分钟，前36小时内搅拌3次。循环的条件为：每15小时循环1次，每次8分钟，后36小时内循环2次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为16000r/min，进料速度为200L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实施例10
在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25％。
本实施例提供一种参附注射液的制备方法，包括以下步骤：
参附提取液配制，而后将参附提取液在4℃，冷藏72小时，冷藏过程中对参附提取液同时进行搅拌和循环。
其中，搅拌的条件为：每8小时搅拌1次，每次5分钟，前36小时内搅拌4次。循环的条件为：每10小时循环1次，每次5分钟，后36小时内循环6次。冷藏完成后进行离心过滤，离心过滤的条件为转速为15000r/min，进料速度为220L/H，离心的次数为1次。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
对比例1：按照实施例1提供的制备方法制备过滤后的参附提取液，区别在于不进行搅拌。过滤后得到的参附提取液参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的34％，滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
对比例2：按照实施例1提供的制备方法制备过滤后的参附提取液，区别在于过滤采用板框式过滤机进行过滤，过滤次数为11次。参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的33％。滤液进入配制阶段，不添加聚山梨酯80，灌装、灭菌。
实验例1：
将实施例1-9和对比例1-2灭菌后的参附注射液用参附注射液WS3-B-3427-98-2013标准指纹图谱标准进行相似度和峰面积评价。
色谱条件与系统适用性试验固定相采用Waters symmetry shieldTM RP18色谱柱(4.6mm×250mm；5.0μm)，柱温30℃；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按表1进行梯度洗脱；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于120000。
表1梯度洗脱方法
参照物溶液的制备：取人参皂苷Rg1和人参皂苷Re对照品适量，精密称定，加20％乙腈配制成每1ml分别含0.08mg和0.06mg的混合溶液，即得。
测定法：分别精密吸取参照物溶液和实施例1-10和对比例1-2的过滤后的参附提取液各5μl，注入液相色谱仪测定。检测结果参见表2-表3。
表2实施例1-实施4和对比例1-2的指纹图谱特征峰峰面积数据
表3实施例5-实施10的指纹图谱特征峰峰面积数据
根据表2和表3可知，本申请的注射液中小极性人参皂苷及其它物质的峰面积降低，约为25-30％，与参附标准图谱(图3)比较相似度在0.90以上，符合参附注射液国家食品药品监督管理局国家药品标准WS3-B-3427-98-2013，指纹图谱相似度不得低于0.9的规定。
实验例2：
通过肉眼观测实施例1-10和对比例1-2过滤后的参附提取液静置7时间后，参附提取液的形态变化情况。结果参见图4。
根据图4可知，实施例1-10的中间体滤液放置7小时仍然澄清，而对比例1-2样品浑浊。
实验例3：
将实施例1-9和对比例1-2灭菌后的参附注射液样品各50支(10ml规格)按《中华人民共和国药典》2015年版9001指导原则，进行30±2℃加速6个月的稳定性考察，检测结果见表4
表4实施例1-10和对比例1-2参附注射液可见异物废品率及废品数
根据表4可知，本申请的注射液具有更良好的稳定性。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种参附注射液，其特征在于，在高效液相分析指纹图谱中，所述参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且所述参附注射液中不含有增溶剂；
优选地，70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的27-29％，且所述参附注射液中不含有增溶剂。
2.权利要求1所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：对参附提取液进行处理，使得参附注射液中70-98分钟之间出峰的人参皂苷类物质的峰面之和占总峰面积的比例的25～30％，且配制形成所述参附注射液时不添加增溶剂；
优选地，对参附提取液进行处理包括对参附提取液搅动，随后粗滤；
优选地，所述搅动在参附提取液冷藏过程中进行。
3.根据权利要求2所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，搅动包括对所述参附提取液进行搅拌；
优选地，搅拌的转速为80-120r/min；
优选地，搅拌分多次进行，其中每5-7小时搅拌1次，每次2-7分钟；
优选地，搅拌次数为3-12次。
4.根据权利要求2所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，搅动包括对参附提取液进行循环；
优选地，循环包括将底部的参附提取液运输至顶部；
更优选地，循环分多次进行，其中每10-15小时循环1次，循环流速为200-400L/mim，每次5-10分钟；
优选地，循环次数为2-7次。
5.根据权利要求2-4任一所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，搅动包括对参附提取液交替进行搅拌和循环；
优选地，搅拌分多次进行，其中每5-7小时搅拌1次，每次2-7分钟，搅拌次数为3-12次；
循环分多次进行，其中每10-15小时循环1次，循环流速为200-400L/mim，每次5-10分钟，循环次数为2-7次。
6.根据权利要求2所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，冷藏的条件是：冷藏温度为2-5℃，冷藏时间为24-72小时。
7.根据权利要求2所述的参附注射液的制备方法，其特征在于，
所述粗滤采用非挤压式过滤，更优选地，所述粗滤采用离心过滤；
更优选地，离心过滤的条件是：转速为14000-18000r/min，进料速度为150-260L/H，离心的次数为1次。
8.一种参附注射液的制备系统，其特征在于，其包括对参附提取液进行搅动的搅动装置；
优选地，还包括对参附提取液进行冷藏的冷藏罐，所述冷藏罐与搅动装置连接。
9.根据权利要求8所述的参附注射液的制备系统，其特征在于，所述搅动装置为使得所述参附提取液搅拌的装置，其包括搅拌桨，所述搅拌桨设置于所述冷藏罐内，并与所述冷藏罐连接。
10.根据权利要求8所述的参附注射液的制备系统，其特征在于，所述搅动装置为使得所述参附提取液循环的装置，其包括运输管道和输送泵，所述运输管道和所述输送泵均设置于所述冷藏罐外，所述运输管道的两端分别与所述冷藏罐的进口和出口连接，所述输送泵与所述运输管道连接。
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