JPWO2011114469A1 - ヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法 - Google Patents
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Abstract
Description
更に、外科手術後の癒着防止用として、また皮膚科領域、眼科領域においても医薬品としての効果が知られており、実用化されているものもある。微生物発酵法により製造されるヒアルロン酸ナトリウムは、例えばある種のストレプトコッカス属を用いて培養し、得られた培養液を希釈し、種々の精製工程を経て、粉末状で取得される。
即ち、高分子量のヒアルロン酸ナトリウムの溶解を短時間で効率よく行うことが難しいこと、該溶液の粘度が非常に高いため取り扱いにくいこと、更に熱等に不安定でろ過あるいは滅菌が難しいこと等である。従って、高分子量のヒアルロン酸ナトリウム注射液を大量に製造する方法については、明らかにされていなかった。
また、本発明の目的は、高分子量のヒアルロン酸類を、凝集を可及的に抑制しながら注射用溶解液に十分に分散させ、清澄な溶解液を得ることができるヒアルロン酸類の溶解方法を提供することにある。
更に、本発明の目的は、高分子量のヒアルロン酸類を、その分子量を可及的に低下させることなく注射用溶解液に溶解させることができるヒアルロン酸類の溶解方法を提供することにある。
即ち、
(1)タービン型、ディスパー型、ディスパータービン型、アンカー型、パドルブレード付鋸羽翼から選ばれた撹拌翼を備えた撹拌槽を用いて、注射用水、生理食塩水、及び緩衝生理食塩水から選ばれた一種の注射用溶解液に、ヒアルロン酸及び/又はその塩を溶解させるヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(2)撹拌翼の軸が容器中央又は偏心させた位置にある撹拌槽を用いる(1)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(3)撹拌翼が、1段又は多段である撹拌槽を用いる(2)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(4)撹拌翼の回転数が100〜5000rpmである撹拌槽を用いる(3)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(5)撹拌槽及びラインの内面材質がテフロン、テフロンライニング又はテフロンコーティングである(4)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(6)ヒアルロン酸及び/又はその塩が、平均分子量150万〜400万である(1)〜(5)の何れかに記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(7)ヒアルロン酸及び/又はその塩が、ストレプトコッカス・エキFM−100又はストレプトコッカス・エキFM−300を用いて、発酵法により製造されるものである(1)〜(6)の何れかに記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
即ち、
(8)大ピッチドタービン翼又はディスパータービン翼の撹拌翼を備えた撹拌槽を用いて、注射用水、生理食塩水、及び緩衝生理食塩水から選ばれた一種の注射用溶解液に、ヒアルロン酸及び/又はその塩を溶解させるヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(9)撹拌槽が略縦型円筒状であり、撹拌翼が槽中心から径方向外方に偏心させた位置に軸を位置させて配設される(8)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(10)撹拌翼の軸の偏心位置が、中心線を1:2に分ける位置である(9)記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(11)撹拌槽が、撹拌翼径/槽内径の比が0.3〜0.5となる撹拌翼を備える(8)〜(10)の何れか一項に記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法;
(12)撹拌翼を1500〜1800rpmの回転数で作動させる(8)〜(11)の何れか一項に記載の溶解方法;
(13)撹拌時間を45分以上とする(8)〜(12)の何れか一項に記載の溶解方法;
(14)撹拌槽及び撹拌槽に接続されるラインの少なくとも内面がステンレス鋼製で電解研磨仕上げされている(8)〜(13)の何れかに記載の溶解方法;
(15)ヒアルロン酸及び/又はその塩が、平均分子量150万〜400万である(8)〜(14)の何れかに記載の溶解方法;
(16)ヒアルロン酸及び/又はその塩の濃度が0.75〜1.25w/v%となるように溶解する(8)〜(15)の何れか一項に記載の溶解方法;
(17)ヒアルロン酸及び/又はその塩が、ストレプトコッカス・エキFM−100又はストレプトコッカス・エキFM−300を用いて、発酵法により製造されるものである(8)〜(16)の何れか一項に記載の溶解方法。
本発明に用いられるヒアルロン酸類は、遊離の形のヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、又は遊離のヒアルロン酸とヒアルロン酸の塩との混合物を包含する。ヒアルロン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩等が挙げられるが、ナトリウム塩が最も一般的に用いられる。更に本発明で使用するヒアルロン酸類含有液は、動物組織から抽出したものでも、また発酵法で製造したものでもよいが、発酵法で製造したものを使用するのが好ましい。
また、撹拌翼を配設する位置(撹拌翼の軸の位置)は、通例に従い、槽本体の略中央位置とできるが、撹拌翼の軸を槽本体の半径方向外方に偏心させて設置すると、ヒアルロン酸類の溶解速度が速くなるので好ましいことが分かった。例えば、偏心位置は、槽本体の中心線上の槽直径を1:2に分ける位置、1:3に分ける位置、1:4に分ける位置、1:5に分ける位置等とできるが、なかでも1:2に分ける位置が好ましいことが分かった。
また、同様に、撹拌時間も、短いと、撹拌効果が十分ではなく、溶解性、分散性が悪くなる一方、長すぎると、分子量が低下してしまう等の不具合が生じる。例示的には、45分以上で、100分程度まで、特に60分程度までが好ましい。
また、撹拌翼は、上記のように、撹拌翼の種類、大きさ、設置位置、回転数等々を適切に設計すれば、一段で足りるが、多段にすることを排除するものではない。
ヒアルロン酸類溶液は、高粘度であるが、その脱泡のために、真空ポンプ等の通常の減圧手段を用い、5〜20kPa absまで減圧するのが好ましい。温度を上げたり、溶液の撹拌を併用して行うとさらに効果が上がる。
あるいは、テフロン(登録商標)の代わりにステンレス鋼、特にSUS316Lを用いることも好ましく、その場合、内面を電解研磨仕上げすると、テフロン(登録商標)と同等以上の性能が得られる。
これらの工程について簡単に説明すると、ヒアルロン酸類溶液の滅菌は、異物除去の前、又はバイアル等の容器に充填した後で行う。
異物ろ過はろ過処理により行われる。ろ過で使用されるろ過膜は孔径0.2〜50μmが好ましい。孔径がその範囲より小さい場合は、前工程で得られた滅菌液が非常に高粘度液のため膜を通液させるのが困難であり、また孔径がその範囲より大きい場合は、異物ろ過が不完全になり、注射液中に目視で判別できる不溶性異物が混在するので好ましくない。
ストレプトコッカス・エキFM−100(微工研菌寄第9027号)を用いて発酵法で得られた分子量237万のヒアルロン酸ナトリウム1580gを20Lのバタフライ弁のついた気密容器に充填した。内面がテフロンコーティングされているステンレス鋼製の容量200Lの撹拌槽にディスパータービン型の撹拌羽根を取付け、pH7.3の2mMリン酸ナトリウム緩衝液を含む生理食塩液(注射用溶解液)149Lを撹拌槽に仕込んだ。
前述のヒアルロン酸ナトリウムを充填した気密容器を撹拌槽の原末投入口に逆さに取付け、バタフライ弁を開き、ヒアルロン酸ナトリウムを撹拌槽中に投入した。図1〜2にディスパータービン型撹拌羽根(ディゾルバー翼径275mm、12枚羽根とピッチドパドル翼6枚羽根からなる)の平面図を示す。
1800rpmで撹拌を50分間行い、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解した。液中の気泡を除去するため、撹拌槽内圧力を20分間、真空度15kPa absに維持し、気泡を除去した後、常圧に戻した。この溶液のヒアルロン酸ナトリウム濃度をカルバゾール硫酸法により測定したところ、1.00%となった。この液の極限粘度を第十五改正日本薬局方に従って測定すると、33.8dL/gであり、分子量に換算すると237万であった。
冷却部は、出口温度が40℃以下になるように、冷却部外管の水を調節した。冷却部出口圧力が0.33MPaになるように圧力調節弁で制御し、冷却したヒアルロン酸ナトリウム溶解液を孔径5μmのポリ塩化ビニリデン製のろ過膜からなる日本ミリポア社製ミリディスク40を用いて流量60L/hrでろ過した。
ろ過液を、30分間、144rpmで攪拌混合した。次いで、その液をダイアフラム型の充填ポンプを有する充填部、ゴム栓の打栓、巻締め機構を有するバイアル充填密封機で、バイアル瓶に2.85Lずつ充填した。ゴム栓はブチルゴム(大協精工社製)を打栓した。
製品の品質試験を第十五改正日本薬局方、製剤総則・注射剤の項に従って不溶性異物検査を行ったところ、合格率は99.9%以上であった。
撹拌槽における撹拌機の構成を種々変更して最適な撹拌翼、撹拌条件を求めるべく、溶解試験を行った。溶解試験では、生理食塩水149Lを仕込んだ槽内径550mmの撹拌槽に、ヒアルロン酸ナトリウム(極限粘度35.0dL/g)1580gを投入し、撹拌機を作動させてこれを溶解させた。溶解試験の結果は、ヒアルロン酸ナトリウムの分散性、溶解の可否、分子量低下について、以下に記載の各基準に従って評価する。
ヒアルロン酸類の挙動を目視で確認し、次の判定基準に従って、評価する。
○:槽内全体にヒアルロン酸類が分散している状態
△:ヒアルロン酸類が槽底付近で分散しており、槽全体には分散していない状態
×:大半のヒアルロン酸類が槽底にあり、分散が殆ど認められない状態
次の判定基準a〜cを総合的に判定し、全ての基準を満たせば○、一つ満たさなければ△、全てを満たさない場合には×とする。
a:ヒアルロン酸類溶解中に、目視レベルで凝集物(ままこ)が認められないこと
b:ヒアルロン酸類溶解液が無色透明であること
c:撹拌槽の壁面に目視レベルで未溶解のヒアルロン酸類が認められないこと
Δ分子量(=(溶解前極限粘度−溶解後極限粘度)/溶解前極限粘度)について、以下の判定基準に従って、判定する。
○:Δ分子量≦0.03
△:0.03<Δ分子量≦0.15
×:0.15<Δ分子量
撹拌翼として、大ピッチドタービン翼、二段ピッチドタービン翼、ピッチドタービン翼とパドルの併用、ディスパータービン翼、マックスブレンド翼、ディゾルバー翼を用意して、撹拌槽に取り付け、撹拌回転数1800rpmで溶解試験を行った。結果を以下の表1に示す。
図5は撹拌槽4に大ピッチドタービン翼5を配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)は(a)におけるb−b矢視図であり、図中、H=754mm、h=522mm、D=550mm、d=180mmである(d/D=0.33)。尚、撹拌翼の形状に関する当該試験では、大ピッチドタービン翼5を撹拌槽4の偏心位置(e=90mm)に取り付けた。この偏心位置は後記する偏心(1:2)に相当する。
図6は二段ピッチドタービン翼6を撹拌槽4に配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)は(a)におけるb−b矢視図、(c)は(a)におけるc−c矢視図であり、図中、H=754mm、h1=290mm、h2=232mm、D=550mm、d1(上)=155mm、d2(下)=180mmである(d1/D=0.28(上);d2/D=0.33(下))。この試験においても、二段ピッチドタービン翼6は偏心位置(e=90mm)に取り付けた。
図7はピッチドタービン翼とパドルの併用翼7を撹拌槽4に配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)は(a)におけるb−b矢視図、(c)は(a)におけるc−c矢視図であり、図中、H=754mm、h1=283mm、h2=85mm(パドル高)、h3=154mm、D=550mm、d1(パドル径)=155mm、d2(タービン翼径)=180mmである(d1/D=0.28(パドル);d2/D=0.33(タービン翼))。この試験においても、併用翼7は偏心位置(e=90mm)に取り付けた。
図8はディスパータービン翼8を撹拌槽4に配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)は(a)におけるb−b矢視図であり、図中、H=754mm、h=522mm、D=550mm、d=180mmである(d/D=0.33)。この試験においても、ディスパータービン翼8は偏心位置(e=90mm)に取り付けた。
図9はマックスブレンド翼9を撹拌槽4に配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)は(a)におけるb−b矢視図であり、図中、H=677mm、h(翼高さ)=450mm、D=550mm、d=290mmである(d/D=0.53)。
図10はディゾルバー翼10を撹拌槽4に配設した状態を示すもので、(a)は概略側断面図、(b)はディゾルバー翼10の平面図であり、図中、H=677mm、e=137.5mm、D=550mm、d=250mmである(d/D=0.53)。
撹拌翼の形状について溶解試験の結果が優れていた大ピッチドタービン翼とディスパータービン翼の各々に対して、撹拌翼を、偏心1:2、偏心1:3、偏心1:5の位置に取り付け、溶解における撹拌翼の位置の影響を調べた。結果を次の表2に示す。
これまでの試験で優れていたディスパータービン翼を、性能的に優れていた偏心1:2の位置に設置して、撹拌回転数を1000rpmから2500rpmの範囲で種々変動させて溶解試験を行った。結果を次の表3に示す。
これまでの試験で優れていたディスパータービン翼のサイズを、撹拌翼径/槽内径の比で0.1から1の範囲で変更し、性能的に優れていた偏心1:2の位置、撹拌回転数1800rpmで、溶解試験を実施した。結果を次の表4に示す。
2 軸穴
3 ピッチドパドル翼
4 撹拌槽
5 大ピッチドタービン翼
6 二段ピッチドタービン翼
7 ピッチドタービン翼とパドルの併用翼
8 ディスパータービン翼
9 マックスブレンド翼
10 ディゾルバー翼
冷却部は、出口温度が40℃以下になるように、冷却部外管の水を調節した。冷却部出口圧力が0.33MPaになるように圧力調節弁で制御し、冷却したヒアルロン酸ナトリウム溶解液を孔径5μmのポリ塩化ビニリデン製のろ過膜からなる日本ミリポア社製ミリディスク40を用いて流量60L/hrでろ過した。
ろ過液を、30分間、144rpmで攪拌混合した。次いで、その液をダイアフラム型の充填ポンプを有する充填部、ゴム栓の打栓、巻締め機構を有するバイアル充填密封機で、バイアル瓶に2.85Lずつ充填した。ゴム栓はブチルゴム(大協精工社製)を打栓した。
製品の品質試験を第十五改正日本薬局方、製剤総則・注射剤の項に従って行い、その中の不溶性異物検査を行ったところ、合格率は99.9%以上であった。
撹拌翼の形状について溶解試験の結果が優れていた大ピッチドタービン翼とディスパータービン翼の各々に対して、撹拌翼を、偏心1:2、偏心1:3、偏心1:5の位置に取り付け、溶解における撹拌翼の位置の影響を調べた。結果を次の表2に示す。
これまでの試験で優れていたディスパータービン翼を、性能的に優れていた偏心1:2の位置に設置して、撹拌回転数を1000rpmから2500rpmの範囲で種々変動させて溶解試験を行った。結果を次の表3に示す。
これまでの試験で優れていたディスパータービン翼のサイズを、撹拌翼径/槽内径の比で0.1から1の範囲で変更し、性能的に優れていた偏心1:2の位置、撹拌回転数1800rpmで、溶解試験を実施した。結果を次の表4に示す。
Claims (7)
- タービン型、ディスパー型、ディスパータービン型、アンカー型、パドルブレード付鋸羽翼から選ばれた撹拌翼を備えた撹拌槽を用いて、注射用水、生理食塩水、及び緩衝生理食塩水から選ばれた一種の注射用溶解液に、ヒアルロン酸及び/又はその塩を溶解させるヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- 撹拌翼の軸が容器中央又は偏心させた位置にある撹拌槽を用いる請求項1記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- 撹拌翼が、1段又は多段である撹拌槽を用いる請求項2記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- 撹拌翼の回転数が100〜5000rpmである撹拌槽を用いる請求項3記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- 撹拌槽及びラインの内面材質がテフロン、テフロンライニング又はテフロンコーティングである請求項4記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- ヒアルロン酸及び/又はその塩が、平均分子量150万〜400万である請求項1から5の何れか一項に記載のヒアルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
- ヒアルロン酸及び/又はその塩が、ストレプトコッカス・エキFM−100又はストレプトコッカス・エキFM−300を用いて、発酵法により製造されるものである請求項1から6の何れか一項に記載のヒァルロン酸及び/又はその塩の溶解方法。
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