CN117942298A - 一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶的制备方法及其应用。该复合凝胶以临床上有广泛应用的可注射凝胶高分子材料或其衍生物和改性柑橘果胶（MCP）为原料，通过共混方式将配制好的高分子材料凝胶溶液和改性柑橘果胶溶液混合，制备成含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶；通过调整凝胶中MCP的浓度以及可注射凝胶高分子材料及其衍生物的种类、组成及浓度，调控MCP释放速度、维持MCP的局部浓度。该复合凝胶具有良好的生物相容性和可注射性，可以通过注射方式应用于病变组织局部，临床适用性好，在炎症、组织纤维化、肿瘤、动脉粥样硬化、病缺损组织的再生修复、骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的局部注射治疗及医学美容等方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医学复合材料领域，具体涉及一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶的制备方法及其应用。
背景技术
通过化学、生物、物理方法对从柑橘、柠檬、橙子、柚子的果皮、果肉中提取的柑橘果胶进行改性，可以获得分子量低于35千道尔顿（kDa）、酯化度低于30％的改性柑橘果胶（Modified citrus pectin，MCP），该多糖主链由α-1，4糖苷键连接半乳糖醛酸形成的同型半乳糖醛酸聚糖组成，侧链包括鼠李糖半乳糖醛酸聚糖和阿拉伯半乳糖醛酸聚糖，具有良好的溶解性。MCP具有免疫调节作用，可以激活T辅助细胞/诱导细胞、B细胞和自然吞噬（NK）细胞。特别是，MCP是前炎性因子半乳糖苷凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）的天然拮抗剂。Gal-3在组织损伤修复、慢性炎症（如骨关节炎、类风湿性关节炎）和组织纤维化（肝、肺等的纤维化）等过程中具有重要的调控作用，并参与了多种癌细胞的调节、肿瘤形成、发展和转移过程。MCP可以通过与 Gal-3 的糖识别域结合，竞争性抑制 Gal-3 的作用，具有抗炎、抗癌、吸附重金属、免疫调节、降血脂等生物活性；同时，MCP具有优良的生物相容性、安全无毒和成本低等特点，在生物医学领域被广泛关注，在癌症、组织纤维化、动脉粥样硬化、病缺损组织的再生修复等疾病的治疗中展示了良好的应用价值。
目前MCP主要通过口服水溶液途径使用，难以在病变组织部位达到有效的局部作用浓度，发展具有提高病变组织局部MCP浓度的方法，可以为其在多种疾病治疗中的应用提供有效途径。专利ZL. 202010734420.8公开了一种胶原基改性柑橘果胶复合材料，可以通过植入方式置于缺损病变组织部位，提高局部MCP浓度，为MCP的局部应用提供了有效的途径。然而，局部植入需要复杂的手术操作，发展可以通过简便的非侵入或注射方式应用的新型MCP制剂可以为MCP的应用提供更有效的途径。
由生物相容性良好的透明质酸钠、明胶、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等天然高分子材料及其衍生物构成的可注射凝胶（水凝胶）具有广泛的临床应用价值。同时，这些凝胶（水凝胶）也可以作为多种药物、生物活性物质和细胞等的递送载体，被广泛用于多种药物和生物活性物质等的递送，不仅可以有效提高药物和生物活性物质的局部浓度，而且也可以实现药物和生物活性物质的控缓释。改性柑橘果胶与透明质酸钠、明胶、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等天然高分子材料及其衍生物具有良好的化学相容性，可以将二者以溶液形式共混，构建含有改性柑橘果胶的可注射复合凝胶（水凝胶），也可以进一步通过温和的制备条件将药物、生长因子等生物活性物质复合于含MCP的凝胶。所构建的复合凝胶可以通过注射方式应用于病变组织局部，提高MCP局部浓度，同时凝胶材料也可以实现MCP的控缓释，为MCP在多种疾病通过注射方式进行治疗应用提供有效的策略。
发明内容
本发明旨在提供一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶（水凝胶）的制备方法及其应用，以改性柑橘果胶与临床广泛应用的可注射凝胶高分子材料复合，形成可注射复合凝胶（水凝胶），可以通过注射方式应用于病变组织局部，利用凝胶（水凝胶）对MCP的控缓释作用，提高并维持MCP的局部浓度，发挥MCP的免疫调节、抗炎和抗组织纤维化等作用，用于炎症、组织纤维化、肿瘤、病缺损组织的再生修复、动脉粥样硬化及骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的局部注射治疗，也可以作为组织填充剂用于医学美容，预防或减弱常规可注射凝胶注射后可能的炎症反应。
本发明所述的含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶以改性柑橘果胶和临床广泛应用的可注射凝胶高分子材料（如透明质酸钠、明胶、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等天然高分子材料或其衍生物）为原料制备，采用共混等方法制备。
本发明提供的可注射改性柑橘果胶凝胶的制备方法包括以下步骤：
1. 将改性柑橘果胶粉末溶解在杜氏磷酸缓冲液或生理盐水中磁力搅拌0.5-1h，得到0.01-10mg/mL的改性柑橘果胶溶液；
2.将高分子材料充分溶解于杜氏磷酸缓冲液或生理盐水中，高分子凝胶材料的质量体积比浓度为0.1-3%。
3.将改性柑橘果胶溶液加入凝胶溶液中，涡旋使其充分混匀，得到可注射改性柑橘果胶复合凝胶。
所述的改性柑橘果胶分子量低于35kDa、酯化度低于30%。
所述的改性柑橘果胶溶液是现配现用。
所述的高分子材料为临床广泛应用的可注射凝胶高分子材料及其衍生物，包括但不限于透明质酸钠、明胶、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等天然高分子材料及其衍生物。所述的高分子材料及其衍生物可以单独也可以联合应用于复合凝胶制备。
本发明提供一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶的构建方法及其应用，所述的含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶具有剪切变稀的特点，拥有良好的可注射性，可通过注射方式应用于病变组织局部。
所述的含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶，其对MCP具有控缓释作用，可以通过调整凝胶高分子材料的种类、组成以及改性柑橘果胶的浓度，调控复合凝胶对MCP的控缓释速度以及注射局部的浓度。
所述的含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶，可以进一步与药物、生长因子等生物活性物质复合，提高其生物学功能。
本发明所提供的一种改性柑橘果胶复合凝胶的制备方法，采用临床上有广泛应用的可注射凝胶高分子材料及其衍生物和改性柑橘果胶为原料，制备含改性柑橘果胶的复合凝胶，该凝胶可以通过注射方式应用于病变组织局部，通过凝胶对MCP的控缓释作用，提高并维持MCP的局部浓度，发挥MCP的免疫调节、抗炎和抗组织纤维化等作用，用于炎症、组织纤维化、肿瘤、动脉粥样硬化、组织再生修复及骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的局部注射治疗，也可以作为组织填充剂用于医学美容，预防或减弱常规可注射凝胶注射后可能的炎症反应。
附图说明
图1为含不同浓度改性柑橘果胶的透明质酸钠复合凝胶。从左到右依次为：1，透明质酸钠凝胶（质量体积比浓度为1%）；2，含改性柑橘果胶（终浓度为250μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；3，含改性柑橘果胶（终浓度为500μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；4，含改性柑橘果胶（终浓度为750μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。
图2为实施例一中获得的复合凝胶的流体力学曲线。SH，透明质酸钠凝胶（质量体积比浓度为1%）； MCP250-SH，含改性柑橘果胶终浓度为250μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶； MCP500-SH，含改性柑橘果胶终浓度为500μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶； MCP750-SH,含改性柑橘果胶浓度为750μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。MCP的复合对可注射透明质酸钠凝胶的流变性能无明显影响，所获得的复合凝胶均具有剪切变稀特点，拥有良好的可注射性。
图3为实施例一中获得的3种复合凝胶的MCP释放曲线。MCP250-SH，含改性柑橘果胶终浓度为250μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP500-SH，含改性柑橘果胶终浓度为500μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP750-SH,含改性柑橘果胶终浓度为750μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。所获得可注射复合凝胶对MCP均具有良好的控缓释作用。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明不仅限于此。
实施例一:
(1). 称取透明质酸钠200mg 三份，分别溶于15mL杜氏磷酸缓冲液中，于37℃水浴中震荡至完全溶解；(2). 分别称取改性柑橘果胶粉末5mg、10mg和15mg，各溶于5ml的杜氏磷酸缓冲液中，涡旋得到1mg/mL、2mg/mL和3mg/mL的溶液；(3). 将(2)所得溶液加入(1)所得溶液中，涡旋混匀，得到改性柑橘果胶终浓度分别为250、500和750μg/mL的可注射透明质酸钠复合凝胶。
实施例二:
利用流变仪对复合凝胶进行流变学分析,具体方法如下：利用流变仪器对复合凝胶进行流动曲线扫描，选择变化规律为“对数规律变化”，剪切速率设置为γ=0.1~100 s-1,温度设置为37°C，观察样品粘度η随剪切速率γ的变化。
实施例三：
对含改性柑橘果胶终浓度分别为250、500和750μg/mL的可注射透明质酸钠复合凝胶进行体外释放实验，具体方法：(1). 制备实施例一所述的透明质酸钠质量体积比浓度为1%，改性柑橘果胶终浓度为500μg/mL的复合凝胶；(2). MCP标准曲线的绘制：1)，称取150mg间羟基联苯，溶于5mg/mL氢氧化钠溶液中，定容至100mL，配制成质量体积比浓度为1.5mg/mL的间羟基联苯溶液；2)，称取478mg四硼酸钠，溶于100mL浓硫酸中得浓度为12.5mg/mL的四硼酸钠/硫酸溶液；3)，配制1mg/mL的MCP溶液，精确量取5uL、10uL、50uL、0.1mL、0.2mL、0.4mL、0.6mL、0.8mL、0.9mL和1.0mL的MCP溶液，置于10mL容量瓶中，加水定容；分别从上述溶液中精确量取0.5mL加入10mL具塞试管中，置于冰水浴中，然后分别加入2.5mL的四硼酸钠/硫酸溶液，涡旋混匀后沸水浴中加热5分钟，再放入冰水浴中冷却5分钟，随后分别加入50uL的间羟基联苯溶液，混匀、振摇5min，超声处理除去气泡。以0.5mL杜氏磷酸缓冲液按上述操作过程制得空白对照液，在525nm波长处测定溶液紫外吸光度，进一步计算求得标准曲线的回归方程；(3). 复合凝胶对MCP的释放：取5mL的可注射复合凝胶样品加入8cm的MD25-50000透析袋，然后置于装有30mL杜氏磷酸缓冲液的带盖试剂瓶中，试剂瓶固定于37℃水浴锅中，150转/分钟的摇动速度孵育。分别于实验的第1、2、4、8、24、48、72、96、120、144和168小时从各试管中取500uL释放液，转移至10mL具塞试管中；同时，再分别取500uL新鲜的杜氏磷酸缓冲液加入试管中。将装有500uL释放液的具塞试管置于冰水浴中，分别加入2.5mL的四硼酸钠/硫酸溶液，涡旋混匀后，于沸水浴中加热5分钟，再放入冰水浴中冷却5分钟，分别加入50uL的间羟基联苯溶液，混匀、振摇，超声处理除去溶液中的气泡。然后取适宜体积的溶液，在525nm波长处测定溶液的紫外吸光度，根据上述已确立的标准曲线，确定释放液中MCP的含量，计算MCP的释放速度，进一步根据不同时间的MCP的释放速度，绘制MCP累积释放率曲线，每组设置3个平行样。
图1为含不同浓度改性柑橘果胶的透明质酸钠复合凝胶。从左到右依次为：1，透明质酸钠凝胶（质量体积比浓度为1%）；2，含改性柑橘果胶（终浓度为250μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；3，含改性柑橘果胶（终浓度为500μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；4，含改性柑橘果胶（终浓度为750μg/mL）的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。
图2为实施例一中获得的复合凝胶的流体力学曲线。SH，透明质酸钠凝胶（质量体积比浓度为1%）；MCP250-SH，含改性柑橘果胶终浓度为250μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP500-SH，含改性柑橘果胶终浓度为500μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP750-SH,含改性柑橘果胶终浓度为750μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。MCP的复合对可注射透明质酸钠凝胶的流变性能无明显影响，所获得的复合凝胶均具有剪切变稀特点，拥有良好的可注射性。
图3为实施例一中获得的3种复合凝胶的MCP释放曲线。MCP250-SH，含改性柑橘果胶终浓度为250μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP500-SH，含改性柑橘果胶终浓度为500μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶；MCP750-SH,含改性柑橘果胶终浓度为750μg/mL的透明质酸钠（质量体积比浓度为1%）复合凝胶。所获得可注射复合凝胶对MCP均具有良好的控缓释作用。
本发明所得改性柑橘果胶复合凝胶具有良好的可注射性，可以通过注射方式应用于病变组织局部，并且可以通过控制加入改性柑橘果胶的浓度以及凝胶高分子材料及其衍生物的种类、组成及浓度，调控MCP的释放速度、维持MCP的组织局部浓度；同时，本发明所述的改性柑橘果胶复合凝胶中也可以复合药物、生长因子等物质，提高其生物学功能，在炎症、组织纤维化、肿瘤转移、动脉粥样硬化、病缺损组织的再生修复及骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的治疗方面具有广阔的应用前景，也可以作为组织填充剂用于医学美容，预防或减弱常规可注射凝胶注射后可能的炎症反应。
以上述本发明的实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员可在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更及修改。本发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (9)
1.一种含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶的构建方法及其应用，其特征在于它是以改性柑橘果胶和可注射凝胶高分子材料或其衍生物为原料，采用共混方法复合而成，复合凝胶中改性柑橘果胶的终浓度在0.01-10mg/mL范围内可调，复合凝胶对改性柑橘果胶具有控缓释作用。
2.根据权利要求1所述的改性柑橘果胶复合凝胶材料，其特征在于所述的高分子材料为可注射凝胶高分子材料或其衍生物，包括但不限于透明质酸钠、明胶、琼脂糖、壳聚糖、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等天然高分子材料或其衍生物；所述的高分子材料或其衍生物可以单独用于复合凝胶的制备，也可以复合后用于复合凝胶制备；高分子凝胶材料的质量体积比浓度为0.1-3%。
3.权利要求1所述的改性柑橘果胶复合凝胶材料的制备方法，其特征在于包含以下步骤： (1) 将改性柑橘果胶粉末溶解在杜氏磷酸缓冲液或生理盐水中，磁力搅拌0.5-1h，充分溶解后得到0.01-10mg/mL的改性柑橘果胶溶液；(2) 将所述的高分子材料或其衍生物材料溶解于杜氏磷酸缓冲液或生理盐水中，震荡、使其充分溶解，高分子凝胶材料的质量体积比浓度为0.1-3%；(3) 将改性柑橘果胶溶液加入上述凝胶溶液中，涡旋使充分混匀，得到含改性柑橘果胶的复合凝胶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的改性柑橘果胶分子量低于35kDa、酯化度低于30%。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的改性柑橘果胶溶液是现配现用。
6.根据权利要求1所述的改性柑橘果胶复合凝胶材料，其特征在于它是以改性柑橘果胶溶液与可注射高分子凝胶共混复合制备而成，所述的共混复合可以是直接将二者复合形成凝胶制品，也可以将二者的溶液制品在使用时混合制备凝胶。
7.权利要求1所述的含改性柑橘果胶复合凝胶材料对MCP具有控缓释作用，可以通过调整凝胶中MCP的浓度以及凝胶中高分子凝胶材料的组成和浓度，调控MCP的释放速度和局部浓度。
8.根据权利要求1所述的含改性柑橘果胶复合凝胶材料，其具有良好的可注射性，可通过局部注射方式应用于炎症、组织纤维化、组织再生修复、骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病的治疗，也可以用于医学美容的组织填充。
9.根据权利要求1所述的含改性柑橘果胶的可注射复合凝胶，可以进一步与药物、生长因子等生物活性物质复合，提高其生物学功能。
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