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一种氨基葡萄糖透明质酸盐及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及功能食品、化妆品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖透明质酸盐及应用。氨基葡萄糖透明质酸盐结构式如式(1)所示，平均聚合度n为10‑1000。本发明制备的氨基葡萄糖透明质酸盐通过关节腔注射方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果，可用但不限于日化领域尤其是化妆品的吸湿保湿剂，美容用的祛皱填充注射液，抗疲劳滴眼液，以及相关关节治疗或辅助保健。
Figure DDA0002376872670000011

Description

一种氨基葡萄糖透明质酸盐及应用
技术领域
本发明涉及功能食品、化妆品及医药行业，具体是一种氨基葡萄糖透明质酸盐及应用。
背景技术
氨基葡萄糖类化合物是一类治疗骨关节炎的特异性药物，也是人体关节软骨基质中合成氨基多糖所必需的重要成分。目前，报道的氨基葡萄糖类化合物几乎都是以氨基葡萄糖无机酸盐的形式存在，主要包括其盐酸盐、硫酸盐以及含镁钙等金属元素的复合盐等。其中，氨基葡萄糖盐酸盐主要是通过甲壳素在盐酸以及高温条件下降解得到；氨基葡萄糖硫酸盐的制备，一种方法是甲壳素通过硫酸降解而得，一种方法是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。各种氨基葡萄糖复合盐的制备也是通过氨基葡萄糖盐酸盐的盐置换而得到。大部分无机盐，比如钠、镁、钾、钙等金属离子在人体中是不能大量摄入的，否则会引起体内电解质的变化，引发一系列问题。此外，关于氨基葡萄糖有机酸盐的制备研究较少。
透明质酸，又称糖醛酸、玻璃酸、玻尿酸，分布于结缔组织、眼球的玻璃体、角膜、细胞间质、关节液、恶性肿瘤组织和某些细菌壁中。基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡萄糖胺组成的大型多糖类，与其它粘多糖不同，它不含硫元素。它的透明质分子能携带500倍以上的水分，为当今所公认的最佳保湿成分，广泛的应用在保健品跟化妆品中。目前，透明质酸是自然界中发现的保湿性能最好的物质，添加透明质酸的化妆品已成为国际化妆品界的主流产品。同时，透明质酸作为注射剂，用于美容领域，具有很好的祛皱，美白等功效。
目前流行的产品是氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖磷酸盐的单品，具有一定的弱酸性。透明质酸是以钠盐的形式存在，具有一定的弱碱性，目前的研究主要在于透明质酸钠分子量对吸湿保湿活性的影响以及皮肤吸收的影响方面，尤其低分子量透明质酸钠收到广泛关注。未见关于透明质酸钠结构改造的相应研究。
发明内容
本发明目的是提供一种区别于氨基葡萄糖盐酸盐/硫酸盐/磷酸盐以及传统透明质酸钠的氨基葡萄糖透明质酸盐及应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种氨基葡萄糖透明质酸盐，氨基葡萄糖透明质酸盐结构式如式(1)所示，
Figure BDA0002306732260000021
其中，平均聚合度n取值范围是10-1000。
所述式(1)所示化合物为氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐于离子交换、透析、膜分离或沉淀方式，实现两种原料的离子交换反应以及纯化，即得式(1)所示氨基葡萄糖透明质酸盐；其中，氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐的质量比为1:1-1:5。
所述氨基葡萄糖盐类为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述透明质酸盐为透明质酸钠、透明质酸钙等。
所述氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐类，混合或分别溶于水中，于透析袋中进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过透析分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥即得式(1)所示氨基葡萄糖透明质酸盐(成品)。
所述氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐，混合或分别溶于水中，于膜内进行离子交换，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过膜分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥得成品。
所述氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐，混合或分别溶于水中，于离子交换柱内，氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，交换反应过程中形成的小分子盐类通过交换柱分离，截留所得大分子产物经过浓缩，浓缩后通过乙醇或丙酮沉淀的方法得到固体粉末成品；而后通过喷雾干燥得成品。
所述氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐，混合或分别溶于水中，进行离子交换反应氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，向体系内加入醇，大分子通过加入的醇形成沉淀，小分子盐类溶于水中，而后过滤分离，喷雾干燥得成品。
本发明所具有的优点：
本发明化合物，通过透明质酸钠分子上的羧基阴离子，与氨基葡萄糖阳离子有机结合，除去氯化钠、或硫酸钠、或磷酸钠，得到的是一种无盐或少盐的、阴阳离子都是有机物的氨基葡萄糖透明质酸盐(或称为透明质酸氨基葡萄糖盐)。优点具体如下：
(1)氨基葡萄糖透明质酸盐把氨基葡萄糖与透明质酸直接结合在一起，无盐或少盐，纯度更高，应用更加多样化；
(2)氨基葡萄糖透明质酸盐可以满足更广的人群，避免了钠离子、钙离子、氯离子、硫酸根离子、磷酸根等基团的副作用，应用更安全，同时把二者有机结合在一起，对于关节修复作用有叠加效果；
(3)氨基葡萄糖透明质酸盐通过关节腔注射方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例提供氨基葡萄糖盐酸盐的核磁氢谱，5.44和4.94ppm处为氨基葡萄糖分子糖环上1位平伏键和直立键的氢峰，3.91-3.30ppm化学位移范围内的峰为糖环上3,4,5,6位上的氢，3.00ppm处为2位氢峰。
图2为本发明实施例提供透明质酸的核磁氢谱，4.54-4.44ppm处为葡萄糖醛酸和N-乙酰葡萄糖胺分子糖环上1位异头碳上氢的峰，3.81-3.31ppm化学位移范围内为葡萄糖醛酸和葡萄糖胺糖环上2,3,4,5位以及N-乙酰葡萄糖胺六员环上6位的氢峰，2.00ppm处为N-乙酰葡萄糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。
图3为本发明实施例提供氨基葡萄糖透明质酸盐的核磁氢谱，5.43和4.94ppm处以及3.90-2.99ppm处尖锐峰为氨基葡萄糖糖环上1位和2-6位的氢峰。4.53-4.45ppm处为葡萄糖醛酸和葡糖糖胺分子中1位氢峰，3.80-3.29ppm处较宽的峰为葡萄糖醛酸和葡萄糖胺糖环上2,3,4,5位以及葡萄糖胺六员环上6位的氢峰，2.00ppm处为葡萄糖胺分子的乙酰基上甲基氢的峰。氨基葡萄糖透明质酸盐的氢谱中，氨基葡萄糖以及透明质酸的氢谱峰都存在，因此可以证明氨基葡萄糖透明质酸盐制备成功。
图4为本发明实施例提供透明质酸钠以及氨基葡萄糖透明质酸盐通过关节腔注射方式对骨关节炎模型大鼠的关节组织病理学检查图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不局限于本实施方式中的制备方法和用途。
氨基葡萄糖透明质酸盐的合成路线如下：
Figure BDA0002306732260000051
其中，平均聚合度n取值范围是10-1000。
实施例1
称取5g分子量为100000的透明质酸与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，在截留分子量为2000Da的透析袋中透析1天，旋蒸浓缩，冷冻干燥，得到氨基葡萄糖透明质酸盐。
实施例2
与实施例1不同之处在于：
称取3g分子量为500000的透明质酸与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，在截留分子量为500Da的透析袋中透析3天，旋蒸浓缩，乙醇沉淀，抽滤，60摄氏度下烘干8小时，得到氨基葡萄糖透明质酸盐。
实施例3
与实施例1不同之处在于：
称取2g分子量为50000的透明质酸与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用离子交换的方法，经阳离子交换器除去金属离子，再进入阴离子交换器除去阴离子，得到氨基葡萄糖透明质酸盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖透明质酸盐。
实施例4
与实施例1不同之处在于：
称取1g分子量为3000的透明质酸与5g氨基葡萄糖盐酸盐，溶解于水中，使用电渗析的方法，采用电渗析脱盐设备，在电场作用下，经阴阳离子交换膜除去小分子盐，得到氨基葡萄糖透明质酸盐溶液，喷雾干燥，得到氨基葡萄糖透明质酸盐。
应用例1
关节腔注射大鼠血清炎症因子含量测定
SD大鼠SPF级，体重200±20g，以透明质酸钠为阳性对照。实验开始前配制4％木瓜蛋白酶和0.03mol/L的L-半胱氨酸混合液为大鼠膝关节OA模型造模剂。随机选择8只为空白对照组，剩余大鼠造模，将造模组大鼠后肢膝关节部位周围1cm2左右大小进行退毛备皮，固定器固定，用75％乙醇消毒关节注射部位，然后将膝关节部位屈曲45°，针头从膑腱边缘斜向下进针，有落空感后注射造模剂，大鼠每个膝关节腔注射4％木瓜蛋白酶和0.03mol/L的L-半胱氨酸混合液0.1mL进行造模，缓慢注射，尽量使其损伤程度最小。空白对照组不做处理。第一次注射为实验开始第一天，每隔3天注射1次，连续注射3次，即成骨关节炎动物模型。造模后第14天，将造模组大鼠随机分为3组，每组10只，分别为模型组(0.1mL生理盐水，关节腔注射)、透明质酸钠组(2.5μmol/joint，关节腔注射)、供试品组(2.5μmol/joint，关节腔注射)。空白对照组不做处理。大鼠按照0.1mL/joint关节腔注射给药，每周二次，连续给药5周。末次给药24小时后试验结束，实验前大鼠过夜禁食不禁水，实验前称重，1.5％戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，制备血清，放于-80°保存，用于检测血清炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α。
表1，各组大鼠血清中炎症因子含量的比较(n＝10，
Figure BDA0002306732260000061
)
组别 IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) IL-1β(pg/mL)
空白对照组 54.9±4.5 102.3±5.6 18.3±1.0
模型组 107.1±4.5<sup>##</sup> 144.9±6.6<sup>##</sup> 25.5±1.0<sup>##</sup>
阳性组 55.2±4.6<sup>**</sup> 129.9±9.7<sup>*</sup> 22.0±1.2<sup>**</sup>
样品组 52.4±4.2<sup>**</sup> 129.0±6.0<sup>*</sup> 12.3±1.4<sup>**，aa</sup>
注1：与空白组相比：#为P＜0.05，##为P＜0.01；与模型组相比：*为P＜0.05，**为P＜0.01注2：样品组与阳性组比较：a为P<0.05，aa为P<0.01；
注3：空白对照组(n＝8)
结果显示，与空白对照组比较，模型组大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α含量与空白对照组比较，显著升高(P<0.01)，证明造模成功；样品组与模型对照组比较，大鼠血清炎症因子IL-6、IL-1β均显著降低(P<0.01)，TNF-α水平也有所降低；样品组与阳性组比较，大鼠血清中IL-1β含量显著降低(P<0.01)，大鼠血清中IL-6以及TNF-α含量未见统计变化。
应用例2
关节组织病理学检查
按照应用例1中大鼠养殖和分组以及OA造模方法。取血后，切开膝关节皮肤及皮下组织，不打开关节囊，剔除周围的肌肉组织，通过保留股骨远端约1/4和胫骨端近端约1/4以截取整个膝关节，用4％多聚甲醛固定至少24h，10％甲酸甲醛脱钙4周左右，取材，脱水，石蜡包埋，切片，HE染色观察软骨病理变化。
镜下观察可见，图4中对照组大鼠软骨结构正常无裂隙，表面光滑有规则，细胞排列整齐，软骨细胞层次分明，可分为表层、移行层、辐射层和钙化层。模型组软骨细胞排列不规则，软骨表面粗糙，裂隙周围可见脱水固缩坏死的软骨细胞，软骨层次紊乱，软骨小团状聚集、数量较少，形态呈小圆形、多边形，潮线呈双重排列，局部有断裂。阳性组软骨表面较规则，裂隙较模型组少，可见少量软骨细胞增生，潮线基本完整，软骨组织恢复效果明显。与阳性组类似，样品组软骨表面较规则，裂隙较模型组少，可见少量软骨细胞增生，潮线基本完整，软骨组织恢复效果明显。

Claims (2)

1.一种氨基葡萄糖透明质酸盐的应用，其特征在于：氨基葡萄糖透明质酸盐结构式如式(1)所示，
Figure FDF0000018513790000011
其中，平均聚合度n取值范围是10-1000；
所述式(1)所示化合物为氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐于离子交换、透析、膜分离或沉淀方式，实现两种原料的离子交换反应以及纯化，即得式(1)所示氨基葡萄糖透明质酸盐；其中，氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐的质量比为1:1-1:5；
所述氨基葡萄糖盐类为氨基葡萄糖的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；所述透明质酸盐为透明质酸钠、透明质酸钙；
所述式(1)所示氨基葡萄糖透明质酸盐在制备关节抗炎注射治疗药物或辅助功能食品中的应用。
2.按权利要求1所述的氨基葡萄糖透明质酸盐的应用，其特征在于：所述药物或食品制成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或注射的剂型。
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