CN112870154B - 兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品或保健品技术领域,公开了兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶,包括如下质量的组分:卵磷脂、胆固醇、DMSO、聚乙二醇400、PBS、卡波姆、无菌蒸馏水、薄荷醇、塞来昔布、氨基葡萄糖和硫酸软骨素;还公开了制备方法和应用。本发明可透皮吸收,可用于关节炎修复,本发明适用于骨折术后、骨关节炎、类风湿性关节炎及其他各类关节功能障碍疾病。本发明涂抹于患处后有消炎止痛、营养关节、改善功能的效果;本发明所使用的卵磷脂可增加药物亲脂性及透皮能力,加强了塞来昔布的溶解度,对塞来昔布具有吸收促进的作用,塞来昔布、氨基葡萄糖和硫酸软骨素协同作用,提高了本发明的作用效果。
Description
技术领域
本发明涉及药品或保健品技术领域,具体涉及兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶及其制备方法。
背景技术
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种最常见的肌肉骨骼疾病,是由关节软骨退行性变和破坏、关节软骨丢失、软骨下骨改变、滑膜炎等引起,这些生理变化会导致关节慢性疼痛、僵硬和运动障碍。目前随着宠物平均寿命、近亲繁殖、肥胖率及不良的养宠习惯,OA在宠物中的发病率也在持续上升,它严重的妨碍了动物的生活品质,也成为了兽医在临床工作种的常见挑战。TDDS是指在皮肤表面给药,使药物以接近恒定速率通过皮肤,进入体循环产生全身或者局部治疗作用。其优点体现在药物不受消化道内PH值、食物、运转时间等因素影响;避免了肝首过效应;克服了因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应;可持续控制给药速度,灵活给药等。透皮给药系统(TDDS)和关节内给药系统(DDS)相比,TDDS带给动物的创伤和应激更小,在简化给药方式的同时也避免了感染的风险。
塞来昔布(celecoxib,CXB)属于选择性非甾体抗炎药,是一种环氧化酶抑制剂,作用主要是抑制环氧化酶(COX)的酶活性,是一种很好的抗炎消炎止痛药物。CXB临床开发中的主要挑战之一是药物的溶出性能差,CXB是一种难溶于水的药物,其生物利用度因其溶解性差而受到限制。氨基葡萄糖(Glucosamine,GLcN)是在壳聚糖、黏蛋白及糖胺聚糖中发现的一种天然物质,存在于软骨组织、肌腱和韧带中。它与糖胺聚糖的合成有关GLcN须由机体自身合成,但合成能力随年龄增长而逐渐衰退。因此将GLcN用于包括骨关节炎在内的风湿性疾病治疗是机体内合成的物质,是形成软骨细胞的重要营养素,是健康关节软骨的天然组织成份,水溶性较好。硫酸软骨素(Chondroitinsulfate,CS)是一种结构复杂的糖胺聚糖,广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面。发明人利用上述成分之间的协同作用研发了兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶及其制备方法。
发明内容
基于以上问题,本发明提供兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶及其制备方法,本发明能减轻关节炎患者的关节炎症、关节疼痛,可维持和改善关节正常功能。
为解决以上技术问题,本发明提供了以下技术方案:
兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶,包括如下质量的组分:卵磷脂250mg,胆固醇150mg,DMSO 0.35mg,聚乙二醇4001000mg,PBS 965mg,卡波姆300mg,无菌蒸馏水3500mg,薄荷醇100mg,塞来昔布0.15mg,氨基葡萄糖0.065mg,硫酸软骨素0.45mg。
为解决以上技术问题,本发明还提供了兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶的制备方法,包括如下步骤:
S1:称取卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇400、DMSO和塞来昔布溶解在甲醇中,作为脂相;
S2:称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素和PBS作为水相;
S3:将步骤S1中的脂相加入旋转蒸发器中处理10min,蒸发甲醇,当圆底烧瓶中形成膜时,加入水相将其水合;
S4:继续通过旋转蒸发器搅拌45min后超声处理1h;
S5:用薄膜挤出器挤出溶液,重复15次,即得复方塞来昔布纳米脂质体溶液;
S6:称取卡波姆,加入无菌蒸馏水,随后室温浸泡24h后加入薄荷醇,完全溶胀后加入步骤S5中的复方塞来昔布纳米脂质体溶液,充分混合后即得复方塞来昔布纳米脂质体凝胶。
为解决以上技术问题,本发明还提供了兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶在制备治疗关节炎的产品中的应用。
进一步的,所述关节炎包含骨折术后、骨关节炎、类风湿性关节炎及其他各类关节功能障碍性疾病。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明可透皮吸收,可用于关节炎修复,本发明适用于骨折术后、骨关节炎、类风湿性关节炎及其他各类关节功能障碍疾病。本发明涂抹于患处后有消炎止痛、营养关节、改善功能的效果;本发明所使用的卵磷脂可增加药物亲脂性及透皮能力,加强了塞来昔布的溶解度,对塞来昔布具有吸收促进的作用,塞来昔布、氨基葡萄糖和硫酸软骨素协同作用,提高了本发明的作用效果。
附图说明
图1为本发明的实施例的塞来昔布的标准曲线图;
图2为本发明的实施例的氨基葡萄糖的标准曲线图;
图3为本发明的实施例的硫酸软骨素的标准曲线图;
图4为本发明的实施例的透射电镜图;
图5为本发明的实施例的纳米粒经分析结果图;
图6为本发明的实施例的大鼠踝关节平均宽度对比图;
图7为本发明的实施例造模14d生理对照组后肢图;
图8为本发明的实施例造模14d造模组后肢图;
图9为本发明的实施例治疗14d空白组后肢图;
图10为本发明的实施例治疗14d低剂量组后肢图;
图11为本发明的实施例治疗14d中剂量组后肢图;
图12为本发明的实施例治疗14d高剂量组后肢图;
图13为本发明的实施例治疗14d水溶液剂量组后肢图;
图14为本发明的实施例治疗14d单纯塞来昔布剂量组后肢图;
图15为本发明的实施例的中剂量组塞来昔布剂量组左右后肢对比图;
图16为本发明的实施例的高剂量组病理切片图;
图17为本发明的实施例的中剂量组和低剂量组病理切片图;
图18为本发明的实施例的水溶液组病理切片图;
图19为本发明的实施例的单纯塞来昔布组病理切片图;
图20为本发明的实施例的空白凝胶组病理切片图;
图21为本发明的实施例的生理对照组病理切片图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,下面结合实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明,并不作为对本发明的限定。
实施例:
本实施例提供兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶,包括如下质量的组分:卵磷脂250mg,胆固醇150mg,DMSO 0.35mg,聚乙二醇4001000mg,PBS 965mg,卡波姆300mg,无菌蒸馏水3500mg,薄荷醇100mg,塞来昔布0.15mg,氨基葡萄糖0.065mg,硫酸软骨素0.45mg。
上述兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶的制备方法,包括如下步骤:
S1:称取卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇400、DMSO和塞来昔布溶解在甲醇中,作为脂相;
S2:称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素和PBS作为水相;
S3:将步骤S1中的脂相加入旋转蒸发器中处理10min,蒸发甲醇,当圆底烧瓶中形成膜时,加入水相将其水合;
S4:继续通过旋转蒸发器搅拌45min后超声处理1h;
S5:用薄膜挤出器挤出溶液,重复15次,即得复方塞来昔布纳米脂质体溶液;
S6:称取卡波姆,加入无菌蒸馏水,随后室温浸泡24h后加入薄荷醇,完全溶胀后加入步骤S5中的复方塞来昔布纳米脂质体溶液,充分混合后即得复方塞来昔布纳米脂质体凝胶。
本实施例制备的纳米脂质体凝胶可直接涂于患处完整性完好的皮肤处,纳米脂质体凝胶内的活性成分通过脂质体穿透表皮进入皮下释放,从而发挥防治关节炎等多种疾病得作用。本实施例所使用的卵磷脂可增加药物亲脂性及透皮能力,加强了塞来昔布的溶解度,对塞来昔布具有吸收促进的作用,提高了本实施例的药效。硫酸软骨素钠可治疗活动性关节炎,与氨基葡萄糖合用可保护骨、关节和结缔组织的软骨部分,塞来昔布、氨基葡萄糖和硫酸软骨素协同作用,提高了本发明的作用效果。
该兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶可应用于制备治疗关节炎的产品中,所述产品可以是药物,所述关节炎包含骨折术后、骨关节炎、类风湿性关节炎及其他各类关节功能障碍性疾病。
本实施例对制备的纳米脂质体凝胶药物的质量进行了评价。本实施例制备了三批复方塞来昔布纳米脂质体凝胶,将他们置于4℃、25℃和37℃条件下分别放置1d、5d、10d、20d、30d、60d,观察各个条件下的纳米脂质体凝胶药物的表观性质(沉淀、变色、膨胀),结果表明相关表观性状无明显改变。
本实施例的ZEAT电位结果显示为6.74,显示复方塞来昔布纳米脂质体凝胶的稳定性较好。
本实施例还用高效液相色谱法测定了塞来昔布、氨基葡萄糖、硫酸软骨素的标准曲线、载药量,实验结果见附图1、附图2和附图3,实验结果表明塞来昔布载药量为75.45%、氨基葡萄糖载药量为97.52%、硫酸软骨素载药量为96.18%。
本实施例使用透射电镜观察复方塞来昔布纳米脂质体凝胶脂质体的形态,并使用纳米粒经分析各粒径范围大小。结果见附图4、附图5,结果表明TEM视野下的颗粒粒径达到纳米级,形态结构良好,直径范围为113.9±32nm,纳米粒经分析结果显示呈正态分布,其中直径107.4nm的粒子比例达94.1%;粒径符合预期值,较小的粒径更易于透过皮肤屏障。
本实施例使用如下方法检测药物的透皮吸收能力:脱颈处死小鼠,用脱毛膏脱去腹部被毛后剥取皮肤,选择无肉眼可见伤痕的皮肤,剔除皮下组织和脂肪,用生理盐水反复冲洗,直至无浑浊为止;用改良Franz扩散池,将小鼠皮肤固定在给药池与接受池之间,有效扩散面积约3.526cm2,角质层面向供给室,真皮层面向接收室;称取供试品各0.5g,置于给药池中,在鼠皮上涂匀;将上下两室固定,在接受室内注满含体积分数30%甲醇的PBS(pH6.5)溶液,驱除气泡;在恒温(32℃)持续搅拌下,于给药1.5、3.0、6.0、9.0、12.0h抽取接收液各20mL(同时补充同温、等体积接收液),真空冷冻干燥去除溶剂,用甲醇溶解干燥残留物并定容于10mL量瓶中,取溶液用0.45um微孔滤膜过滤,取滤液测定药物浓度。
其中Cn、Ci为第n个和第i个取样点测得的药物浓度;V0为扩散池体积;Vi为每次取样的体积;A为皮肤扩散面积。以单位时间t(h)对单位面积累积透皮量Qn(μg/cm2)作图,可得到累积渗透曲线,求其斜率即为稳态透皮速率Ja(μg·cm-2·h-1)。
按上述方法进行体外经皮渗透实验,比较水混悬液凝胶剂和纳米脂质体凝胶的单位面积累积体外渗透量分别为16.3215±1.14和74.4575±3.15。实验结果表明纳米脂质体凝胶载体与水混悬液凝胶剂相比改善了塞来昔布的透皮效果,能够显著促进(P≤0.05)药物经皮的渗透量和皮肤中的滞留量。
本实施例选择健康6周龄雌性wistar大鼠35只进行了动物实验,大鼠体重180±2g。实验期间提供足够饮水,自由采食,实验前适应性饲养2周。适应性饲养结束后,尾根注射0.1ml完全弗氏佐剂,每周记录后肢关节肿胀程度,造模周期共2周。使用关节炎评分挑选合格大鼠进行分组,共分为七组:生理对照组(不做任何处理)、高剂量组(使用1.5倍剂量)、中剂量组(使用1倍剂量)、低剂量组(使用0.5倍剂量)、水溶液组(口服1倍剂量复方塞来昔布水溶液)、空白凝胶组(使用1倍剂量不含药物凝胶)、单纯塞来昔布组(使用1倍剂量只含有塞来昔布的凝胶)。造模后连续对左后肢用药,观察十五分钟,避免药物损耗或被舔舐,每日记录双侧后肢关节肿胀程度。连续给药14d后抽取血液,并将大鼠处死,对双侧后肢进行关节肿胀度测量、组织病理学检查,对血液进行生化和炎性因子的测定。
结果见附图6至附图15,结果显示复方塞来昔布纳米脂质体凝胶对大鼠的左后肢关节肿胀程度相比右后肢关节肿胀程度及生理对照组及本实验其他剂型治疗效果更好,其中中剂量组和高剂量组效果较好且两组之间无显著性差异(P≥0.05)。
见附图16至附图21,切片结果显示生理对照组和空白凝胶组有明显的炎性细胞浸润,软骨外滑膜组织增生明显;水溶液组关节样本见炎性细胞浸润、滑膜组织增生病理改变,损伤程度较生理对照组轻微,此外见有血管充血或淤血。单纯塞来昔布组关节未见明显大量的炎性细胞浸润,局部见肥大细胞脱颗粒增多,肥大细胞深染,局部血管充血或淤血。低剂量组局部见炎性细胞浸润;中剂量组和高剂量组织内未见明显的炎性细胞浸润,组织结构较正常。表明塞来昔布纳米脂质体凝胶对关节炎有一定的治疗效果。
本试验选择了5种炎性因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-17、IL-10)进行血液含量测定。可能是由于该模型是局部性炎症,但血液炎性因子测量代表全身炎症情况,大鼠关节滑液较难采取。故仅发现IL-1的治疗前后含量出现显著差异(p≤0.01)。
如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程,并非用以限制本发明的专利保护范围,本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准,凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化,同理均应包含在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶,其特征在于,包括如下质量的组分:
卵磷脂250mg,胆固醇150mg,DMSO 0.35mg,聚乙二醇400 1000mg,PBS 965mg,卡波姆300mg,无菌蒸馏水3500mg,薄荷醇100mg,塞来昔布0.15mg,氨基葡萄糖0.065mg,硫酸软骨素0.45mg;
所述兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶的制备方法,包括如下步骤:
S1:称取卵磷脂、胆固醇、聚乙二醇400、DMSO和塞来昔布溶解在甲醇中,作为脂相;
S2:称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素和PBS作为水相;
S3:将步骤S1中的脂相加入旋转蒸发器中处理10min,蒸发甲醇,当圆底烧瓶中形成膜时,加入水相将其水合;
S4:继续通过旋转蒸发器搅拌45min后超声处理1h;
S5:用薄膜挤出器挤出溶液,重复15次,即得复方塞来昔布纳米脂质体溶液;
S6:称取卡波姆,加入无菌蒸馏水,随后室温浸泡24h后加入薄荷醇,完全溶胀后加入步骤S5中的复方塞来昔布纳米脂质体溶液,充分混合后即得复方塞来昔布纳米脂质体凝胶。
2.权利要求1所述的兽用复方塞来昔布纳米脂质体凝胶在制备治疗关节炎的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述关节炎包含骨折术后、骨关节炎、类风湿性关节炎及其他各类关节功能障碍性疾病。
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