CN105920031A - 一种用于关节修复的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于关节修复的组合物及其制备方法。该组合物主要包括活性成分氨基葡萄糖和硫酸软骨素以及生物可降解材料，其制备方法包括：制备凝胶；加入活性成分氨基葡萄糖和硫酸软骨素以及其他成分；造粒灭菌。本发明提供的组合物可控降解、长效缓释，可用于关节炎治疗，以及关节软骨、半月板等损伤修复，属于生物医药技术领域。

Description

一种用于关节修复的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种凝胶及其制备方法，特别涉及用于关节修复的凝胶，可应用于生物医药技术领域。
背景技术
关节炎是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，其病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。在我国，关节软骨退化、关节疼痛和关节炎的发病率非常高。骨性关节炎(Osteoarthritis OA)是严重影响中老年生活质量的常病、多发病，以关节软骨退变为主，伴关节内滑膜及关节周围软组织病变为特征，一般认为与年龄、损伤、肥胖相关，生物酶、自由基等多种因素在其发病中起重要作用。目前，研究发现氨基葡萄糖和硫酸软骨素对于预防和治疗关节炎、软骨损伤有非常明显的作用。
氨基葡萄糖的全称D-氨基葡萄糖，属单糖成份，可从蟹虾壳中萃取，是一种亲水性极强的蛋白多糖，分为D-氨基葡萄糖盐酸盐和D-氨基葡萄糖硫酸盐，N-乙酰氨基葡萄糖也是氨基葡萄糖的一种形式。氨基葡萄糖是形成软骨细胞的重要营养素之一，也是软骨基质和关节液的基本成分，不仅影响着人体骨关节的健康，还对关节软骨滑膜的代谢平衡有重要的影响。氨基葡萄糖能为人体大量催生和补充关节滑液，从而不断润滑关节软骨面，减少磨损，使关节部位灵活自如。
硫酸软骨素是一种黏多糖类物质，是人体内的骨、角膜和血管壁等结缔组织的主要组成部分，广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，是由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又称N-乙酰氨基半乳糖)二糖单位组成，通过一个似糖链接区连接到核心蛋白的丝氨酸残基上。硫酸软骨素可以刺激结缔组织细胞复原再生，促进胶原基础物质生成，从而加速软组织的重建和恢复；可以补充软骨营养，保持关节润滑，减缓关节软骨的磨损，促进退化软骨的修复，延缓或逆转骨关节及软骨损伤；硫酸软骨素具有抑制微血管衍生的因子，还可增加抗体的产生，提高免疫能力，具有消炎和止痛的功效，可以减轻疼痛，改善运动能力；另外，还可以抑制软骨降解酶的活性，从而起到预防和治疗关节退行性变的作用。
目前，以氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素作为治疗或预防关节修复的研究很多。在保健食品领域，专利号CN200910169810.9公开了一种用于关节保健的复合制剂及其制备方法，专利号CN201110123161.6公开了一种用于增加人体免疫力及增加骨密度的保健食品及制备方法，专利申请号CN201310723865.6公开了一种由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、钙、酪蛋白磷酸肽或非甾体抗炎药制成的组合物在防治骨病中的应用。在医药领域，专利申请号200610057274.X公开了一种盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素组成的药用组合物，用于治疗全身各个部位的关节炎，专利号CN200710105249.9公开了一种盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和磷酸氢钙组成的、防治老年性骨关节病的药物组合物，专利号CN200810104117.9公开了一种防治运动劳损引起的慢性损伤及关节、软组织急性损伤的药物，专利号CN200910208657.6公开了一种治疗关节炎的膏药贴片制剂及其制备方法，专利号CN201310723865.6共来了一种由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、钙、酪蛋白磷酸肽或非甾体抗炎药制成的组合物在骨关节病和骨质疏松防治中的应用，专利申请号CN201510099370.X公开了一种用于缓解和预防关节炎的氨基葡萄糖咀嚼片及其制备方法，专利申请号CN201510101896.7公开了一种用于缓解和预防关节炎的氨基葡萄糖颗粒剂及其制备方法，专利申请号CN201510412697.8公开了一种含中药成分的、保护骨关节组合物，专利申请号CN201510590211.X公开了一种预防与治疗关节疾病的霜剂及其制备方法。
虽然这些发明提供的产品对关节修复或治疗有很大帮助，但是，这些发明提供的产品是口服、注射液注射或者涂抹方式给药，存在一些问题：硫酸软骨素对酸非常不稳定，经胃酸硫酸软骨素已几乎全部降解，很难达到预防和治疗效果；口服和涂抹需要长期的给药才能达到预防和治疗效果，给患者的生活增加很大不便；我们知道，软骨可以减少关节间骨骼摩擦的作用，类似垫片起缓冲的作用，注射液注射不能给关节软骨提供协助缓冲作用、也无法达到缓释效果。
发明内容
本发明提供的组合物，是以凝胶的形式存在，可以将药物功效成分直接注射至治疗部位，可以解决现有发明产品给药方式的缺点，凝胶类似软骨可以作为关节两骨之间的“垫片”其缓冲作用，同时，本发明的组合物具有可控降解、长效缓释的优点。
本发明提供的组合物，活性成分主要包括氨基葡萄糖和硫酸软骨素。氨基葡萄糖可以是硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖其中一种或多种组合，优选盐酸氨基葡萄糖。每个最小制剂单元中氨基葡萄糖的含量氨基葡萄糖的含量范围在50mg-5000mg，也可以是100mg-4000mg或者200mg-3000mg，还可以是300mg-2500mg或者500mg-2000mg，优选600mg-1500mg或者800mg-1200mg，推荐1000mg。当然，其他合适的含量范围，只要满足本发明主旨的也是可以的。
硫酸软骨素可以选自陆地动物或/和海洋动物提取的硫酸软骨素，比如鲨鱼、牛、猪、鸡等动物的软骨，也可以选自微生物发酵提取的硫酸软骨素或者体外培养的自体/异体软骨中提取的硫酸软骨素。硫酸软骨素可以是硫酸软骨素钠盐、硫酸软骨素钙盐、硫酸软骨素钾盐其中一种或多种组合。硫酸软骨素的含量范围在50mg-3000mg，也可以是100mg-2500mg或者200mg-2000mg，还可以是300mg-1500mg或者500mg-1200mg，优选600mg-1000mg。当然，其他合适的含量范围，只要满足本发明主旨的也是可以的。
本发明组合物的载体选择生物可降解材料，可以是下列材料中的一种或多种组合：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶，以及它们的衍生物。本发明组合物的载体可以是交联衍生物一种或多种组合，也可以是交联衍生物与自由凝胶的混合物。
大家知道，生物可降解材料的降解速率往往与分子量大小有关，分子量越大往往降解越慢、缓释效果越好，分子量越小降解越快、缓释效果越差。生物可降解材料可选择在光、热、高能辐射、机械力、超声波和交联剂等作用下形成大分子量的交联衍生物。透明质酸、胶原蛋白、明胶是最普遍的生物可降解材料。本发明推荐选择平均分子量在0.2MDa-4.0MDa的透明质酸，也可以是0.4-3.0MDa的透明质酸或者0.5-2.0MDa的透明质酸，还可以是0.6-1.5MDa的透明质酸或者0.8-1.0MDa的透明质酸。透明质酸、胶原蛋白、明胶可通过交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)-碳二亚胺、二乙烯基砜、京尼平、聚乙二醇、1,3-二环氧丁烷、N-羟基琥珀酰亚胺、1,2,7,8-二环氧辛烷的一种或几种来实现。
组合物的颗粒往往也与推挤力、柔软度有关，粒径大的凝胶注射时阻力大、推挤力大、柔软度低，粒径小的注射时阻力小、推挤力小、柔软度高。但是粒径大的凝胶降解周期较长，粒径小的则降解周期较短。对于关节软骨修复而言，凝胶注射至关节腔内，除了作为载体长期缓释药物外，另外一个很重要的作用是辅助关节软骨，起到润滑关节、“垫片”缓冲的作用，而这些作用与颗粒大小密切相关。因此，本发明的组合物粒径范围是1-1500μm，可以是5-1200μm或者50-1000μm，也可以是100-800μm或者200-600μm，优选300-500μm。
本发明组合物的凝胶中除了氨基葡萄糖和硫酸软骨素，含有一些稳定剂或/和润滑剂。由于组合物使用前必须灭菌，灭菌方式可以是湿热灭菌、辐照、环氧乙烷灭菌或者其他灭菌方式。高温湿热灭菌是最常见的灭菌方式，但其可加快可降解材料的降解速率，减弱了长效缓释的效果。本发明凝胶中的保护剂提高了组合物的热稳定性，水溶性维生素及其衍生物可以作为热稳定剂，比如水溶性维生素B和硫辛酸，维生素C糖苷(ascorbyl-2-glucoside)、维生素C磷酸酯盐，维生素E衍生物TPGS等等。组合物中也含有润滑成分，比如聚乙二醇400、甘油三酯、二甲基砜等等。除此之外，组合物的凝胶中还含有抗炎、消炎、麻醉镇痛、活化血液微循环、改善细胞生长微环境等成分，添加量为临床使用浓度范围的0.1倍至20倍之间。非甾体抗炎消炎成分比如：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等等。麻醉镇痛成分比如：利多卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、羟考酮、甲卡因、阿替卡因、左布比卡因、可卡因、丙美卡因、丁卡因、苯佐卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、拉罗卡因，奥布卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、三卡因等等。活化血循环成分比如：右旋糖酐，氯吡格雷，前列地尔，双嘧达莫，尼莫地平，胰激肽原酶等等。改善细胞生长微环境成分比如：人类生长素、骨形态发生蛋白(BMP)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Fe2+等等。
一种用于关节修复组合物的制备方法，步骤包括：
将生物可降解材料制备成凝胶，将生物可降解材料溶解于水中形成凝胶。生物可降解材料可以是下列材料中的一种或多种组合：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶，可以通过紫外、交联剂来交联生物可降解材料来形成降解周期更长的衍生物；
向凝胶中加入氨基葡萄糖和硫酸软骨素，向凝胶中添加一定量的氨基葡萄糖和硫酸软骨素，然后搅拌均匀；
均匀后造粒，最后灭菌，灭菌方式可以是湿热灭菌、辐照灭菌、环氧乙烷灭菌其中一种或多种组合。
凝胶中除了加入氨基葡萄糖和硫酸软骨素，还添加一些稳定剂、润滑剂。因为组合物使用前必须灭菌，灭菌方式可以是湿热灭菌、辐照、环氧乙烷灭菌或者其他灭菌方式。高温湿热灭菌是最常见的灭菌方式，但其可加快可降解材料的降解速率，减弱了长效缓释的效果。本发明是通过凝胶中添加保护剂来提高其热为定性，水溶性维生素及其衍生物可以作为热稳定剂，比如水溶性维生素B和硫辛酸，维生素C糖苷(ascorbyl-2-glucoside)、维生素C磷酸酯盐，维生素E衍生物TPGS等等。凝胶中也可以添加润滑剂，比如聚乙二醇400、甘油三酯、二甲基砜等等，以增加注射时的推挤力。除此之外，凝胶中还可以添加一定量的其它功效成分，抗炎、消炎、麻醉镇痛、活化血液微循环、改善细胞生长微环境等成分，添加量为临床使用浓度范围的0.1倍至20倍之间。非甾体抗炎成分比如：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等等。麻醉镇痛成分比如：利多卡因、布比卡因、辛可卡因、依替卡因、甲哌卡因、羟考酮、奥昔卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、甲卡因、阿替卡因、左布比卡因、可卡因、丙美卡因、丁卡因、苯佐卡因、布大卡因、氯普鲁卡因、拉罗卡因、奥布卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、三卡因等等。活化血循环成分比如：右旋糖酐、氯吡格雷、前列地尔、双嘧达莫、尼莫地平、胰激肽原酶等等。改善细胞生长微环境成分比如：人类生长素、骨形态发生蛋白(BMP)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、表皮生长因子(EGF)、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Fe2+等等。
本发明提供的组合物，可以用于骨关节疾病的预防与治疗，关节软骨、半月板的加强与损伤修复。
实施例
实施例一：组合物的性能对比
在本实验中，对比了几种组合物性能，活性成分是盐酸氨基葡萄糖和鲨鱼硫酸软骨素，透明质酸平均分子量1.0MDa，不含其它功效成分，具体参数见表1。
表1.
实施例二：组合物的性能对比
在本实验中，对比了几种组合物性能，氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖，硫酸软骨素来源于猪，透明质酸平均分子量0.2MDa，具体性能参数见表2。
表2.
实施例三：组合物的性能对比
在本实验中，对比了几种组合物性能，氨基葡萄糖是N-乙酰氨基葡萄糖，硫酸软骨素来源于鸡，生物可降解材料是胶原蛋白、明胶、透明质酸(平均分子量1.2MDa)及其衍生物，其他性能参数见表3。
表3.
实施例四：制备组合物
向100ml生理盐水中添加10.0g平均分子量4.0MDa的透明质酸形成凝胶，分成4等份。然后向其中一份凝胶中添加200mg盐酸氨基葡萄糖和100mg微生物发酵硫酸软骨素，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表4。
表4.
实施例五：制备组合物
向实施例四制备的另一份凝胶中添加3000mg硫酸氨基葡萄糖和2000mg鲨鱼硫酸软骨素，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表5。
表5.
实施例六：制备组合物
向实施例四制备的凝胶剩余的其中一份添加1000mg盐酸氨基葡萄糖和800mg猪来源的硫酸软骨素，再添加30mg利多卡因、0.05mgBMP和50mg甘油三脂，混匀后均质，接着Co60辐照灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表6。
表6.
实施例七：制备组合物
向实施例四制备的最后一份凝胶添加0.1mg 1,4-丁二醇缩水甘油醚，在碱性条件室温静置4小时，然后用水中和，然后向凝胶加入800mg盐酸氨基葡萄糖和1000mg鲨鱼硫酸软骨素，再添加100mg右旋糖酐、0.1mg羟考酮以及50mg聚乙二醇，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表7。
表7.
实施例八：制备组合物
向200ml水中添加10.2g胶原蛋白和5.1g平均分子量1.0MDa的透明质酸，形成凝胶，分成四等份。向其中一份加入再3.0g聚乳酸，搅拌均匀。然后向凝胶加入1200mg盐酸氨基葡萄糖和1500mg鲨鱼硫酸软骨素，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表8。
表8.
实施例九：制备组合物
向实施例八制备的另一份凝胶中添加2000mg硫酸氨基葡萄糖和1500mg异体软骨体外培养的硫酸软骨素提取物，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表9。
表9.
实施例十：制备组合物
向实施例八制备的剩余一份凝胶最后一份添加0.3mg N-羟基琥珀酰亚胺、0.2mg乙二醇二缩水甘油醚，37℃中性条件静置24小时，然后向凝胶加入1800mg N-乙酰氨基葡萄糖和1200mg鸡来源的硫酸软骨素，再添加800mg可卡因、20mg硫酸亚铁以及300mg尼美舒利，混匀后均质，接着环氧乙烷灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表10。
表10.
实施例十一：制备组合物
向实施例八制备的最后一份凝胶添加0.5g羧甲基纤维素钠和0.2g微晶纤维素，混匀，然后再加入2500mg盐酸氨基葡萄糖和2000mg鲨鱼硫酸软骨素，再添加2500mg田七、150mg VC糖苷以及25mg甘油三酯，混匀后均质，接着121℃、15min湿热灭菌。本方法制备的微结构体的性能参数见表11。
表11.
实施例十二：组合物的降解性能
在本实验中，对比了实施例四到实施例十一的组合物的体外降解性能，试验方法如下：
取各样品1.0ml装入1ml离心管，离心甩平管内液面，然后向各管内加入20μl透明质酸酶溶液和50μl胶原酶溶液，使透明质酸酶和胶原酶的作用浓度分别是30IU/ml和0.5mg/ml。以不加酶、其他操作保持一致的样品为对照品。37℃恒温6小时。反应后将各管倒立，将液态样品用纸吸收，测定残留在管底部的样品重量。将各试样的试验品以及对照品的样品重量测定结果以理论残留样品百分率(％)的计算，具体数据见表12。
表12.
编号 百分比(％)
4-1 36.6
5-1 37.2
6-1 25.7
7-1 42.5
8-1 24.6
9-1 25.1
10-1 38.4
11-1 22.7
从表12的结果可以看出，交联的组合物降解较慢，说明缓释效果更好，辐照后降解速率最快，加热降解的降解速率次之，环氧乙烷灭菌方式的降解速率最小。

Claims (10)

1.一种用于关节修复的组合物，其活性成分主要包括氨基葡萄糖和硫酸软骨素，其特征在于，生物可降解材料凝胶作为活性成分的载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述载体选自下列材料中的一种或多种组合：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶，以及它们衍生物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖其中一种或多种组合。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的硫酸软骨素选自动物、微生物发酵、体外自体/异体培养的软骨其中一种或多种组合。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，氨基葡萄糖的含量在200mg-3000mg，硫酸软骨素的含量100mg-2000mg。
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于，组合物的粒径范围是5-500μm。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，该组合物用于注射治疗关节炎，以及关节软骨、半月板的损伤修复。
8.一种用于关节修复组合物的制备方法，步骤包括：
将生物可降解材料制备成凝胶；
向凝胶中加入氨基葡萄糖和硫酸软骨素；
均匀后造粒，最后灭菌。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括向凝胶中加入稳定剂、润滑剂、抗炎消炎、麻醉镇痛、活化血液微循环、改善细胞生长微环境其中一种或多种组合的步骤。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述生物可降解材料主要由下述材料中的一种或多种组成：聚羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-羟基乙酸、糊精、聚氯乙烯、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白、明胶，以及它们衍生物。
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