CN102973589A

CN102973589A - 海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用

Info

Publication number: CN102973589A
Application number: CN2012104859180A
Authority: CN
Inventors: 董磊
Original assignee: Hefei Botai Pharmaceutical Biotechnology Development Co Ltd
Current assignee: Hefei Botai Pharmaceutical Biotechnology Development Co Ltd
Priority date: 2012-11-26
Filing date: 2012-11-26
Publication date: 2013-03-20

Abstract

本发明公开了海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的新的应用，该药物能够保护机体免受肥胖等原因产生的活化巨噬细胞引起的慢性炎症导致的胰岛素抵抗，从而抑制糖尿病的发作或症状加重。海藻酸在高糖高脂诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

Description

海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用

技术领域

本发明涉及海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

糖尿病是严重影响人民生命健康的疾病。近年来随着人们生活方式，饮食习惯的变化，糖尿病发病率有不断上升，发病年龄有不断年轻化的趋势。糖尿病总体上分为胰岛素依赖型（I型）和非胰岛素依赖型（II型）两大类，糖尿病患者中，90%以上是II型糖尿病患者。

海藻酸又称藻酸、褐藻酸、海藻素，是存在于褐藻细胞壁中的一种天然多糖。通常纯品为白色到棕黄色纤维、颗粒或粉末。海藻酸是由单糖醛酸线性聚合而成的多糖，单体为β-D-甘露醛酸（M）和 α-L-古罗糖醛酸（G）。M和G单元以M-M，G-G或M-G的组合方式通过1，4糖苷键相连成为嵌段共聚物。海藻酸的实验式为(C6H8O6)n，摩尔质量范围从10000g/mol到600000g/mol不等，其结构式如下：

Figure 2012104859180100002DEST_PATH_IMAGE001

海藻酸易与阳离子形成凝胶，如海藻酸钠等，被称为海藻胶、褐藻胶或藻胶。常见的褐藻如海带、马尾藻、泡叶藻、巨藻都是海藻酸的主要来源。海藻用氢氧化钠处理后抽提液与硫酸等强酸反应制得海藻酸。固氮菌和伪单胞菌也可以用于生物合成海藻酸，通常细菌合成的海藻酸可以产生微米级或纳米级结构用于生物医学工程领域。海藻酸可以快速的吸收水分，可以在造纸和纺织行业中用作脱水剂和上浆剂。它的主要功用是以海藻酸钠或海藻酸钾的形式在食品工业和日用化学品工业中被用作乳化剂或增稠剂，是冰激凌、奶昔等食品及化妆品的常见成分。在制药业中，海藻酸是常用的辅料：它的粘性使它成为片剂的粘合剂；由于它遇水膨胀，又被用作崩解剂将片剂分散在人体内；或是用作分散剂分散有效成分到液体中成为悬浊液；海藻酸盐被用作药物缓释剂。牙科用它来替代石膏及橡胶，制作牙模。海藻酸本身可以作为吸收剂来治疗重金属中毒。

最近的基础研究证明，伴随肥胖等生理因素产生的脂质过氧化会导致长期，低水平的慢性炎症，其中分布于脂肪组织中的活化巨噬细胞可以通过长期表达某些炎症因子导致显著的胰岛素抵抗，使机体对胰岛素不敏感，继而引发糖尿病症状。因此针对这一发病机制，可以开发有针对性的治疗手段和治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用，本发明的实验表明海藻酸能够强烈抑制巨噬细胞活化的性质，抑制相关炎症因子的表达，从而可以缓解II型糖尿病发病过程中的胰岛素抵抗，减轻糖尿病症状。因此，原理上海藻酸可以发展成为一种治疗II型糖尿病的药物。

本发明的海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用，其中，所述海藻酸分子量优选为7.2KD–120KD。

使用商业上可购得的海藻酸原料通过常用的酸水解（或酸降解）得到较小分子量的海藻酸，可能是获得该小分子化合物最便捷的方法，本发明可通过盐酸水解市售的海藻酸原料获得不同分子量大小的海藻酸，如将市售的海藻酸或海藻酸钠（购自Sigma公司，摩尔质量500000g/mol）按20%体积比溶解于pH 为1.0的盐酸溶液，在70摄氏度水浴中，30 分钟后可获得120kD的海藻酸，2小时后可获得70 kD的海藻酸，4小时后获得40 kD的海藻酸，6小时后获得13 kD的海藻酸,10 小时后获得7.2 kD的海藻酸。经过透析冻干备用，降解后的海藻酸的分子量通过凝胶层析法检测获得。但是，本发明采用酸降解后得到的小分子量的海藻酸进行试验验证是为小分子量的海藻酸较大分子量的更易于溶解或动物体吸收之原因，并不是说明大分子量的海藻酸不具有本发明所述治疗糖尿病的功能。

采用本发明的海藻酸当然也可以为海藻酸的可溶盐如海藻酸钠，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使糖尿病症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。本发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如常规降糖药治疗药物联合给药，以使糖尿病发病程度有效降低。

本发明通过体内对高糖高脂诱导的糖尿病模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。

本发明提出了海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的新的应用，该药物能够保护机体免受肥胖等原因产生的活化巨噬细胞引起的慢性炎症导致的胰岛素抵抗，从而抑制糖尿病的发作或症状加重。海藻酸在高糖高脂诱导的动物模型中取得很好的疗效，同时，本发明所使用的药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

动物实验例

（海藻酸注射溶液制剂对高糖高脂诱导的糖尿病模型的治疗）

将不同分子量的海藻酸用生理盐水溶解配成2.0mg/ml注射液备用，用10 mol/L NaOH溶液调节pH值至7.0。取雌性新西兰大白兔42只，体重1.8 kg-2.0 kg，将动物随机分成7组，每组6只，即正常对照组，糖尿病模型组、分别用不同分子量的海藻酸治疗的治疗组。正常对照组利用常用饲料（兔用标准常用饲料，Standard Laboratory Chow for Rabbits，Shanghai Shengwang Experimental Animal Ranch （P.R.China）公司）进行饲养。模型组动物和各治疗实验组供给在上述兔用标准实验饲料中含有10%的猪油和37%的蔗糖的高脂糖饲料，腹腔注射海藻酸进行治疗，不给药治疗的模型组注射等体积的生理盐水。在实验开始后（0周后）、4周后、8周后、12周后、16周后、20周后及24周后，使各组兔绝食一夜，从耳动脉进行采血，使用市售的利用酶法的葡萄糖测定试剂盒（Glucose Determination Kit（Glucose oxidase-peroxidase method），Shanghai Rongsheng Biotech Inc.（P.R.China）公司制造），测定血浆中的葡萄糖浓度（mg/dl），实验结果如表1所示：

表1：海藻酸的药效测定

组别	0周	4周	8周	12周	16周	20周	24周
								正常组	52	63	47	72	57	69	54
模型组	50	111	119	127	125	133	138
								5.3 KD 海藻酸	57	122	102	113	114	158	142
11 KD海藻酸	51	87	81	95*	90*	83*	70*
								32 KD 海藻酸	62	99	85	79*	73*	68*	71*
68 KD 海藻酸	54	92	92	68*	86*	68*	67*
								143 KD海藻酸	63	107	98	87*	82*	83*	82*

数据均以平均值的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05治疗结果表明，经海藻酸治疗后的糖尿病动物模型血糖水平明显降低，说明使用海藻酸能较好的治疗糖尿病。

Claims

1.海藻酸在制备治疗糖尿病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述海藻酸分子量为7.2KD–120KD。