CN104721805A - 一种用于缓解和预防关节疾病的颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种用于缓解和预防关节疾病的颗粒剂及其制备方法。本发明涉及一种组合物，具体是由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸制成的颗粒剂在防治骨关节病中的应用。

Description

一种用于缓解和预防关节疾病的颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物制药的领域，尤其涉及一种用于缓解和预防关节炎的氨基葡萄糖颗粒剂及其制备方法。

背景技术

骨关节炎是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，其病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。最近的调研数据显示，全球风湿病患者约有4亿人，是医学领域中最为庞大的一个疾病族群。

近年来，随着人们对骨质疏松发病机制研究的深入，具有增加骨密度、防止软骨细胞损伤、促进软骨基质的修复和重建、改善关节活动、抗炎镇痛作用的物质，因其独特、安全可靠的作用机制，越来越受到人们青睐。

发明内容

本发明的目的是提供一种缓解和预防关节炎的氨基葡萄糖颗粒剂及其制备方法。

本发明组合物由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸组成。各种组分之间有显著的协同作用。优选各组分按常规技术筛分、制粒，最后制成颗粒剂。

本发明配方中各原料的主要作用阐述如下：

1、氨基葡萄糖：它是人体内合成的物质，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关节软骨的天然组织成份。随着年龄的增长，人体内的氨基葡萄糖的缺乏越来越严重，关节软骨不断退化和磨损。大量医学研究表明：氨基葡萄糖可以帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长，从而可延缓或逆转骨性关节炎的病理过程和疾病的进展，改善关节活动，缓解疼痛。

2、小分子透明质酸及其盐(hyaluronan，HA)：透明质酸钠是广泛存在于人及动物各种组织的高分子物质，是一种高黏性物质，HA具有非常好的生物相容性，是构成关节软骨和滑液的主要成分，对关节生理功能的发挥起着至关重要的作用。

HA在临床上的应用主要依赖于其分子量的大小，平均相对分子量为几千-400万。近年来小分子透明质酸日益受到重视，其相对于高、中分子量的HA有其特点和优势：主要体现在：

1）小分子透明质酸能渗入真皮，具有轻微扩张毛细血管，增加血液循环、改善中间代谢、促进皮肤营养吸收作用，具有较强的消皱功能，可增加皮肤弹性，延缓皮肤衰老。

2）小分子透明质酸还能促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基，可预防和修复皮肤损伤。

3）小分子HA具有更强的渗透性和可吸收性，对内源性透明质酸的补充更为方便，营养价值高。

本发明使用的透明质酸使用的是小分子透明质酸，其分子量范围为5000～500000。

3、硫酸软骨素：是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺（又称N-乙酰氨基半乳糖）二糖单位组成，通过一个似糖链接区连接到核心蛋白的丝氨酸残基上。在医学上主要的应用途径是作为治疗关节疾病的药品，与氨基葡萄糖配合使用，具有止痛，润滑及支撑关节、促进软骨再生的功效，可以从根本改善关节问题。

4、乳矿物盐：乳矿物盐是一种新资源食品，是指以乳清为原料，经去除蛋白质、乳糖等成分牛奶碱性蛋白而制成的利于人体吸收的营养补充剂。乳矿物盐从牛奶中分离，天然、安全，自然的奶香味更容易被消费者接受。对肠胃刺激小，可被人体有效吸收与利用。与人体骨骼牙齿的组成接近，合理的钙磷比使补钙效果更好。补钙效果不会发生逆转，增加的骨密度即使在停止补充乳矿物盐三年后依然保持，而无机钙停止补充后已增加的骨密度会逐渐消失。

5、酪蛋白磷酸肽（Casein Phosphopeptides,简称CPP）：酪蛋白磷酸肽是牛奶酪蛋白中经蛋白酶解分离提纯，进而喷雾干燥而成的多肽物质。它可以有效提高人体钙、铁、锌等二价矿物质的摄入量以及吸收和利用率，能预防和改善骨质疏松症，促进骨折患者的康复。

关于氨基葡萄糖类保健品，前人也做了大量的研究，如专利CN200410025589报道了一种氨基葡萄糖及其盐与透明质酸及其盐组合，使用效果好于单独使用氨基葡萄糖或透明质酸；CN101690727也提供了透明质酸和氨基葡萄糖口服制剂来治疗关节炎；专利CN102224896提供了一种由透明质酸、氨基葡萄糖、胶原蛋白、葛根提取物、硫酸软骨素、维生素、钙等成分组成的制剂，用于增加人体免疫力及增加骨密度；CN201410353807公开了一种包括氨基葡萄糖、乳矿物盐、水解胶原蛋白、姜黄提取物、酪蛋白磷酸肽等组合物，来保护骨骼、强健骨骼。

但目前市场上销售的含氨基葡萄糖等治疗关节炎的药物，几乎都是片剂或硬胶囊的形式，产品存在口感差、难崩解、起效慢，生物利用度低，难以被人体吸收等问题。这些传统剂型如片剂一般1g左右的片重，给人的吞咽造成困难，胶囊剂需要同时服用3~6粒胶囊，同样造成服用的不方便。本发明将上述组合物制备成颗粒剂的形式，解决普通片剂药物达到肠胃时才缓慢崩解释放和吸收慢的问题，提高了有效药物的药效，减少了胃肠负担造成的不适，具有口感好、生物利用度高，服用方便，能充分发挥产品功效。

综上所述，盐酸氨基葡萄糖、透明质酸钠、乳矿物盐、硫酸软骨素、酪蛋白磷酸肽五种成分，在增加骨密度方面均能起到较好的疗效。相关文献报道，若配合使用会起到更好的协同作用，更容易促进钙的吸收，能够更好地增加骨密度，本发明即将上述五种成分制备成颗粒剂，用于缓解和预防骨关节疾病。

有鉴于此，我们经过反复深入的研究对比试验，确定了将上述小分子透明质酸（分子量范围为5000～500000）、氨基葡萄糖、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、硫酸软骨素结合，按照一定比例组合在一起，完成了具有缓解和预防关节炎的本发明组合物，所述的内容物的配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖1-90％

硫酸软骨素1-90％

乳矿物盐1-90％

酪蛋白磷酸肽1-90％

小分子透明质酸钠1-50％

其他辅料0-50%

本发明组合物各组分的优选配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖10-45％

硫酸软骨素10-25％

乳矿物盐10-50％

酪蛋白磷酸肽5-20％

小分子透明质酸钠1-10％

其他辅料0-30%

本发明组合物各组分进一步的优选配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖20.0％

硫酸软骨素12.5％

乳矿物盐30.0％

酪蛋白磷酸肽15.0％

小分子透明质酸钠1.6％

其他辅料20.9%

本发明组合物各组分进一步优选配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖20.0％

硫酸软骨素12.5％

乳矿物盐30.0％

酪蛋白磷酸肽15.0％

小分子透明质酸钠1.6％

木糖醇18.5%

三氯蔗糖1.4%

香精1.0%

本发明组合物各组分进一步优选配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖25.3％

硫酸软骨素15.8％

乳矿物盐37.9％

酪蛋白磷酸肽19.0％

小分子透明质酸钠2.0％

本组合物的氨基葡萄糖包括氨基葡萄糖或其盐酸盐、硫酸盐单体或硫酸钾盐、硫酸钠盐等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物。

本组合物小分子透明质酸包括小分子透明质酸或其金属盐，尤以钠盐为佳。

本发明组合物按照上述比例混合后，按照一定的制剂工艺，加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、黏合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等辅料，过筛、制粒、装袋，进一步制成药品或保健食品。

以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例一

以下实施例来说明和对比本发明的实际效果

将上述配方制成颗粒剂，1.6g每袋，每次2袋，一天两次。

应用上述处方实施防治骨关节病效果。

选择骨关节病患者180人，随机分为制剂A 组、制剂B 组、制剂C 组、制剂D 组、制剂E 组，制剂F组，每组30 例，各组患者之间性别、年龄、病情等一般资料没有统计学差异(P>0.05)，具有可比性。每组服用相应制剂，每次2袋，每天2 次，疗程6 周。利用骨关节炎指数(WOMAC) 进行评价，包括疼痛、僵硬及关节功能，各项评分分值为0-4 分。

结果如下表所示，表中数字表示治疗后各指标下降百分比

组别	疼痛	僵硬	关节功能
				A组	16	19	18
B组	35	36	32
				C组	23	24	19
D组	55	52	40
				E族	52	51	38
F组	56	52	40

结论：从上表看出，氨基葡萄糖和硫酸软骨素制剂对骨科疾病均有良好的效果，但A组和B组的效果比较，B组加入了透明质酸钠明显改善了患者的临床症状，C组没加透明质酸钠，效果和A组比较，有所提高，但不及加入透明质酸效果明显，D组、E组、F组为五种成分，效果比前面三组更为明显，充分说明五种成分有明显的协同作用，对改善骨疾病有明显作用。

实施例二

氨基葡萄糖颗粒剂 处方（制备1250袋）

氨基葡萄糖       400g

硫酸软骨素       250g

乳矿物盐         600g

酪蛋白磷酸肽     300g

小分子透明质酸钠 32g

聚维酮K30       38g

乳糖             380g

制备工艺：1）称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸钠、乳糖、混合均匀；2）粉碎过筛，再次混合均匀；3）用10%的聚维酮K30乙醇溶液制成适宜软材，过筛；4）60℃以下干燥、整粒、装袋。

实施例三

氨基葡萄糖颗粒剂 处方（制备1250袋）

氨基葡萄糖       400g

硫酸软骨素       250g

乳矿物盐         650g

酪蛋白磷酸肽     250g

小分子透明质酸   32g

木糖醇           388g

三氯蔗糖         10g

香料             20g

制备工艺：1）称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸钠、木糖醇、混合均匀；2）粉碎过筛，再次混合均匀；3）将三氯蔗糖溶于50%乙醇中，加入上述粉碎过筛过的物料，制成适宜软材，过筛制粒；4）50-60℃干燥、过筛、整粒、装袋。

实施例四

氨基葡萄糖颗粒剂 处方（制备1000袋）

氨基葡萄糖       400g

硫酸软骨素       250g

乳矿物盐         650g

酪蛋白磷酸肽     250g

小分子透明质酸   32g

制备工艺：1）称取氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸钠，混合均匀；2）粉碎过筛，再次混合均匀；3）将上述物料加入80%乙醇中，制成适宜软材，过筛、制粒；4）50-60℃干燥、过筛、整粒、装袋。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于该组合物由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐钙、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸组成。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于氨基葡萄糖包括氨基葡萄糖或其盐酸盐、硫酸盐单体或硫酸钾盐、硫酸钠盐等，也可以是N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物。

3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于小分子透明质酸包括小分子透明质酸或其金属盐，尤以钠盐为佳，小分子透明质酸的分子量范围为5000～500000。

4.按照权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物各组分的配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖1-90％

硫酸软骨素1-90％

乳矿物盐1-90％

酪蛋白磷酸肽1-90％

小分子透明质酸钠1-50％

其他辅料0-50%。

5.按照权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物各组分的配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖10-45％

硫酸软骨素10-25％

乳矿物盐10-50％

酪蛋白磷酸肽5-20％

小分子透明质酸钠1-10％

其他辅料0-30%。

6.按照权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物各组分的配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖20.0％

硫酸软骨素12.5％

乳矿物盐30.0％

酪蛋白磷酸肽15.0％

小分子透明质酸钠1.6％

其他辅料20.9%。

7.按照权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物各组分的配比（以重量计）为：

氨基葡萄糖20.0％

硫酸软骨素12.5％

乳矿物盐30.0％

酪蛋白磷酸肽15.0％

小分子透明质酸钠1.6％

木糖醇18.5%

三氯蔗糖1.4%

香精1.0%。

8.按照权利要求1所述组合物，其特征在于该组合物各组分的配比（以重量计）为

氨基葡萄糖25.3％

硫酸软骨素15.8％

乳矿物盐37.9％

酪蛋白磷酸肽19.0％

小分子透明质酸钠2.0％。

9.本发明组合物按照上述比例混合后，按照一定的制剂工艺，加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、黏合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等辅料，制成颗粒剂，进一步制成药品或保健食品。

10.由氨基葡萄糖、硫酸软骨素、乳矿物盐、酪蛋白磷酸肽、小分子透明质酸制成的组合物在制备防治骨关节病制剂中的应用。