CN103932977A - 一种塞来昔布制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种塞来昔布凝胶制剂的制备方法，本发明凝胶制剂的组成包括1-5%的塞来昔布，1-5%的凝胶基质，5-30%的促渗透剂，0.5-1.0%的pH调节剂，50-80%的67%的乙醇。本发明的凝胶制剂为透皮吸收半固体状凝胶，从而避免口服吸收所引起的恶心、呕吐、胃肠道刺激、溃疡等副作用,同时避免胃肠道反应及药物首过作用，提高了病灶部位的浓度，减少不良反应的效果，利于患者缓解疼痛。本制剂的制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
Description
技术领域
本发明是对塞来昔布药物剂型的改进，进一步讲是公开一种塞来昔布凝胶制剂，本发明还提供了所述制剂的制备方法，属于医学制药技术领域。
背景技术
塞来昔布(celecoxib)是美国辉瑞公司开发的新一代的非甾体抗炎药（NSAIDs），能选择性抑制COX-2环氧化酶，阻止前列腺素的产生，从而达到抗炎，镇痛和退热作用。临床主要用于骨关节炎和风湿性关节炎，也可用于外周和中枢镇痛。
目前市场上剂型只有胶囊。由于其具有一定的胃肠道反应，限制了在临床上的应用。外用给药药物直接在病灶部位的毛细血管吸收、减少进入体循环的药量，从而避免口服吸收所引起的恶心、呕吐、胃肠道刺激、溃疡等副作用, 同时避免胃肠道反应及药物首过作用，提高了病灶部位的浓度，减少不良反应的效果。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种塞来昔布的凝胶制剂及其制备方法。
本发明提供的一种塞来昔布凝胶制剂，其特征在于：1-5%的塞来昔布，1-5%的凝胶基质，5-30%的促渗透剂，0.5-1.0%的pH调节剂，50-80%的67%的乙醇。专利使用卡波姆940作为凝胶基质，加入适量的羟丙甲纤维素（HPMC），从而有效解决单独使用卡波姆作为凝胶基质而存在的药物易析出问题。同时选择甘油，PEG-400，丙二醇作为促渗剂。通过筛选不同比例的上述促渗剂以提高产品的渗透效率，使得塞来昔布有着较好的溶出和生物利用度。
本发明的塞来昔布凝胶制剂，按照重量百分比包括以下组分：
表1、塞来昔布凝胶制剂的处方组成
本发明对不同比例的促渗剂采用正交设计试验，以促渗剂甘油，PEG-400，丙二醇的用量为考察因素，每个设计3个水平，按L9(34)表进行正交实验，以Qi（单位面积累积渗透量，μg·cm-2）为评价指标，设计方案见表2，实验结果见表3。
表2 正交因素水平设计表
表3 正交设计及实验结果
由上述试验结果可知，各考察因素对凝胶透皮速率影响大小顺序为A>C>B，即甘油对塞来昔布凝胶剂的促渗效果影响最大，其次是丙二醇以及PEG-400。
最优选的促渗剂的比例为 10%的甘油，2%的PEG-400，10%的丙二醇。
本发明的塞来昔布凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
1、称取卡波姆940， HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。
2、称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，处方量的甘油，PEG-400，丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。
3、三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。
该发明相对于其他的方法的特点在于：
1、由于药物水溶性较差，专利以67%的乙醇作为卡波姆的溶胀溶剂，而HPMC的引入，可以有效解决单独使用卡波姆作为凝胶基质而存在的药物易析出问题，明显提高了塞来昔布凝胶剂的稳定性。
2、在促渗剂的选择方面，选择5-15%甘油，0-2%PEG-400，2-10%丙二醇，最优选10%甘油，2%PEG-400，10%丙二醇作为促渗剂。本发明的凝胶制剂为透皮吸收半固体状凝胶，塞来昔布完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。
3、本制剂的制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
附图说明：图1为塞来昔布自制凝胶与市售塞来昔布胶囊分别给药后血药浓度时间曲线图。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例一
称取0.4g卡波姆940，1.2g的HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，10g的甘油，2g的PEG-400，10g的丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。1.0g的三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。本处方的单位面积累积渗透量为20.38。
实施例二
称取0.4g卡波姆940，1.2g的HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，10g的甘油，5g的PEG-400，15g的丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。1.0g的三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。本处方的单位面积累积渗透量5.966。
实施例三
称取0.4g卡波姆940，1.2g的HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，15g的甘油，5g的PEG-400，5g的丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。0.5g的三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。本处方的单位面积累积渗透量3.208。
实施例四
称取0.4g卡波姆940，1.2g的HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，10g的甘油，5g的PEG-400，2g的丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。1.0g的三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。本处方的单位面积累积渗透量18.79。
实施例五
称取0.4g卡波姆940，1.2g的HPMC，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质。称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，10g的甘油，5g的PEG-400，2g的丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀。1.0g的三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。本处方的单位面积累积渗透量13.30。
实施例六
按优选的处方，即下表的处方，来制备3批塞来昔布凝胶剂，进行体外透皮试验操作，计算3批样品中塞来昔布的累积渗透量，RSD%为0.84，3批样品的经皮渗透均一性良好，表明经筛选的处方工艺合理。
实施例七
按照最有处方得到的塞来昔布初步药动学研究结果如下：
1、色谱条件
色谱柱为Gracesmart C18（150mm×4.6mm，5μm）；流动相为甲醇:水（66:34，V/V）；流速1mL·min-1；检测波长235nm；柱温为30℃；进样量20μL。
2、血浆处理方法
精密吸取血浆样品0.5mL,加入内标物曲安奈德(IS，20mg/mL)25μL，涡旋混匀加入乙酸乙酯3mL，涡旋振荡1min，3000rpm离心5min，取上清液2.7mL，50℃水浴下氮气吹干，残渣用100μL甲醇复溶，20μL进样分析。
3、给药方案
家兔8只，随机分成塞来昔布凝胶组与西乐葆胶囊组。每组4只，雌雄各半。凝胶组在给药前一天背部剃毛保用，剃毛部位大小为10×10cm2。禁食16h后，凝胶组给予塞来昔布凝胶4g（自制，含药量1%），西乐葆组给予胶囊中40mg塞来昔布（约20mg/kg）。实验过程中，家兔禁食不禁水。
4、血浆采集及数据处理
给药前采集空白血样，给药后分别于1,2,3,4,8,12,24h耳缘静脉取血3mL，肝素抗凝，3000rpm离心10min，取上层血清，于-80℃保存。按血浆处理方法得出药物浓度随时间的变化曲线见图1。
药时曲线用DAS 2.0药动学软件处理，计算药代动力学参数，具体见表4。其中AUC采用统计矩法计算,Cmax、tmax采用实测值对主要药动学参数进行方差分析单双侧ｔ检验及秩和检验，结果见下表。
表4 家兔平均动力学参数 (± s，n=3)
Claims (4)
1.一种塞来昔布凝胶制剂，其特征在于：1-5%的塞来昔布，1-5%的凝胶基质，5-30%的促渗透剂，0.5-1.0%的pH调节剂，50-80%的67%的乙醇。
2.按照权利要求1所述的处方组成，凝胶基质为卡波姆940和羟丙甲纤维素，促渗透剂包括甘油、PEG-400和丙二醇，pH调节剂为三乙醇胺。
3.按照权利要求1或2的说明，一种塞来昔布凝胶制剂按照重量百分比包括以下组分：
。
4.如权利要求1 或3所述的塞来昔布凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）称取卡波姆940， 羟丙甲纤维素，均匀洒入67%的乙醇中，加热回流3小时，溶胀完全后冷却得到凝胶基质；
2）称取1g塞来昔布，以适量乙醇溶解，处方量的甘油，PEG-400，丙二醇作为促渗剂依次加入到凝胶基质中，搅拌均匀；
3）三乙醇胺调节pH6~7，补加67%乙醇至100g，搅拌均匀，离心除气泡，即得。
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