CN103142558B - 一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法。以重量百分含量的微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S1001％～6％，尤特奇RL PO2％～16％，尤特奇RS PO2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％为组分，分别制得A、B两种释放机理药丸，制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂。其中，制成的中间产品在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm条件下其荧光强度为330～380。本发明的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂质量符合标准，在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及双氯芬酸钠双释放肠溶制剂及其制备方法和控制方法。
背景技术
双氯芬酸钠(diclofenacsodium)属第二代强效非甾体抗炎药，有明显的镇痛、消炎及解热作用。本品通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少，从而起到抗风湿、消炎、镇痛和解热作用。
我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5‰左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。全国抗关节炎药物市场规模为13～15亿元，年增长率为6％左右，2006年达到18亿元，其中零售市场占有相当的市场份额，而风湿和类风湿性关节炎药物市场占关节炎药物市场的40～50％左右。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非甾体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为5256万元，2006年上升到7887万元，2007年又上升到9641万元，2008年突破亿元大关。现在我国抗炎解热镇痛药品种中，双氯芬酸和扑热息痛、阿司匹林、布洛芬一起成为销售额领先的四大品种。2009年我国重点城市主要医院用药品种按使用金额排序前200名中，双氯芬酸列第50位，扑热息痛列第64位，在消炎解热镇痛药中分别列第一和第二。在2010年3季度我国医院用药前100名中，双氯芬酸列第68位，其它消炎解热镇痛药均未进入前100名。然而双氯芬酸钠口服吸收快，生物半衰期短，只有1.5-2小时，副作用多，极大地妨碍了临床应用。只有将其制成特殊的缓控释剂型，才能控制药物的释放速度，达到长时间保持在最低的有效血液浓度下的给药模式，从而大大降低该药的副作用。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种胃肠道刺激性小，生物利用度高和患者顺应性好的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂。
本发明的第二目的在于提供一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法。
本发明的实现通过下述方案而成：
一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，由20％～30％A释放机理的药丸与70％～80％B释放机理的药丸组成，其中A释放机理的药丸于水中体外释放度10分钟控制在15％～40％，15分钟控制在30％～65％，30分钟控制在不低于85％；B释放机理的药丸于水中体外释放度0.5小时控制在8％～22％，1小时控制在18％～36％，3小时控制在28％～42％，5小时控制在38％～60％，8小时控制在55％～70％，24小时控制在不低于90％。
根据所述的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，将A、B两种不同释放机理的药丸制成胶囊剂、双层片剂或者颗粒剂。
根据所述的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，包括下述重量百分比组分：双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S1001％～6％，尤特奇RL PO2％～16％，尤特奇RS PO2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％。
根据所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备制备10000袋双释放肠溶颗粒的配方：双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素，656.1g，乙基纤维素82.0g，聚维酮138.2g，尤特奇S10055.5g，尤特奇RL PO182.5g，尤特奇RS PO106.6g，柠檬酸三丁酯46.0g，氢氧化钠0.50g，丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。
根据所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于制备10000片双层片的配方：双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素603.75g，乙基纤维素57.5g，聚维酮115g，尤特奇S69g，尤特奇RL PO207g，尤特奇RS PO161g，柠檬酸三丁酯92g，氢氧化钠1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。
本发明还公开了一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)按比例称取以下组分：双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S1001％～6％，尤特奇RL PO2％～16％，尤特奇RS PO2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％；
(2)双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，将制得的含药丸干燥，备用；
(3)将氢氧化钠配置成2～11％的水溶液，备用；
(4)将尤特奇S100缓慢加入到2～5倍量蒸馏水中，加入1％～7％的滑石粉及0.1％的二氧化钛，搅拌10～30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.05％～1％的丙二醇，搅拌均匀，滴加0.1％的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇RL PO与尤特奇RS PO混匀，缓慢加入到8～22倍量95％乙醇中，加入5％～8％的滑石粉及0.2％的二氧化钛，搅拌20～40分钟后，加入1.5％～12％的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.2％的二甲硅油，备用；
(6)取20％～30％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取70％～80％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.1％的二氧化硅，混合均匀，置33～55℃温度热处理10～36小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂，即得。
本发明还公开了一种控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，所述方法为双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0～10.0nm，发射光谱通带为5.0～10.0nm，激发波长310～420nm，发射波长480～550nm条件下其荧光强度为290～480。
根据所述控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂释放的方法，双氯芬酸钠双释放肠溶制剂在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm条件下其荧光强度为330～380。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供了一种全新的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，通过A、B两种释放机理的药丸合理搭配，其能够在肠道中迅速达到血药浓度要求同时持续释放24小时，减少了胃肠道刺激和服药次数，生产工艺简便可控、质量稳定可靠。
(2)生产前进行质量控制与分析，通过分析荧光强度来控制双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的释放，能够减少返工与不合格品的数量，节约生产成本、降低能耗，提高生产效率。
具体实施方式
以下是本发明内容的具体实施方式，通过如下试验例和实施例，用于阐述本发明申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容。
试验例1：释放曲线测定方法
取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在10分钟、15分钟、30分钟、1小时、3小时、5小时、8小时和24小时分别取溶液5ml，滤过，作为供试品溶液。另取双氯芬酸钠对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，纯化水定量稀释至约含双氯芬酸钠20ug/ml的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液及上述供试品溶液，在276nm波长处分别测定吸收度，计算其在不同时间的释放量。
试验例2：荧光强度测定方法
取本品，照荧光分析法(中国药典2010年版二部附录IV E)测定。将A、B释放机理药丸混匀，取混合均匀的A、B释放机理药丸，研细，精密称取3份，每份重230mg(约相当于1粒/片/袋剂量)，分别置50ml容量瓶中，精密加入10mL无水甲醇，称重，超声处理15min，超声后静置30min，再称重补足重量，过滤，在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm的条件下分别测定样品溶液的荧光强度，计算平均值，即得。
试验例3
1)制备方法：
(1)按上述重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、92.55g微晶纤维素、4.6g乙基纤维素及6.9g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.023g氢氧化钠配置成2％的水溶液，备用；
(4)将2.3g尤特奇S100缓慢加入到2倍量蒸馏水中，加入16.1g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌10分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.115g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇4.6g RL PO与尤特奇4.6g RS PO混匀，缓慢加入到8倍量95％乙醇中，加入18.4g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌20分钟后，加入4.6g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取20％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取80％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置33℃温度热处理10小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成胶囊剂即得。
2)A、B释放机理药丸释放曲线测定
按照试验例1测定方法测定样品释放曲线，A释放机理药丸的取样时间点为10分钟、15分钟、30分钟、1小时；B释放机理药丸的取样时间点为30分钟、1、3、5、8、24小时。测定结果见表1。
表1A、B释放机理药丸的释放度
| 时间(h) | A药丸释放度(％) | B药丸释放度(％) |
| 0.17 | 30.5 | -- |
| 0.25 | 55.6 | -- |
| 0.5 | 90.1 | 16.4 |
| 1 | -- | 28.3 |
| 3 | -- | 38.2 |
| 5 | -- | 55.6 |
| 8 | -- | 68.1 |
| 24 | -- | 100.5 |
3)混合均匀的A、B释放机理药丸荧光强度测定
按照试验例2测定方法测定混合均匀的A、B释放机理药丸的荧光强度，测定其在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm的条件下荧光强度，样品溶液的荧光强度为330。
试验例4
1)制备方法：
(1)按上述重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、27.95g微晶纤维素、6.9g乙基纤维素及9.2g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.115g氢氧化钠配置成5％的水溶液，备用；
(4)将4.6g尤特奇S100缓慢加入到3倍量蒸馏水中，加入2.3g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌20分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.23g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇36.8g RLPO与尤特奇27.6g RS PO混匀，缓慢加入到22倍量95％乙醇中，加入11.5g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌40分钟后，加入27.6g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取30％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取70％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置55℃温度热处理36小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成胶囊剂即得。
2)A、B释放机理药丸释放度测定
按照试验例1测定方法测定样品释放度，A释放机理药丸的取样时间点为10分钟、15分钟、30分钟、1小时；B释放机理药丸的取样时间点为30分钟、1、3、5、8、24小时。测定结果见表2。
表2A、B释放机理药丸的释放度
| 时间(h) | A药丸释放度(％) | B药丸释放度(％) |
| 0.17 | 38.2 | -- |
| 0.25 | 63.4 | -- |
| 0.5 | 95.8 | 10.6 |
| 1 | -- | 23.5 |
| 3 | -- | 32.1 |
| 5 | -- | 48.9 |
| 8 | -- | 60.2 |
| 24 | -- | 101.1 |
3)混合均匀的A、B释放机理药丸荧光强度测定
按照试验例2测定方法测定混合均匀的A、B释放机理药丸的荧光强度，测定其在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm的条件下荧光强度，样品溶液的荧光强度为380。
试验例5
1)制备方法：
(1)按重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、68.89g微晶纤维素、9.2g乙基纤维素及13.8g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.115g氢氧化钠配置成11％的水溶液，备用；
(4)将13.8g尤特奇S100缓慢加入到5倍量蒸馏水中，加入2.3g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.69g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇13.8g RL PO与尤特奇9.2g RS PO混匀，缓慢加入到15倍量95％乙醇中，加入11.5g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入11.5g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取25％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取75％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置45℃温度热处理24小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成胶囊剂即得。
2)A、B释放机理药丸释放度测定
按照试验例1测定方法测定样品释放度，A释放机理药丸的取样时间点为10分钟、15分钟、30分钟、1小时；B释放机理药丸的取样时间点为30分钟、1、3、5、8、24小时。测定结果见表3。
表3A、B释放机理药丸的释放度
| 时间(h) | A药丸释放度(％) | B药丸释放度(％) |
| 0.17 | 35.1 | -- |
| 0.25 | 60.8 | -- |
| 0.5 | 92.5 | 14.2 |
| 1 | -- | 26.5 |
| 3 | -- | 35.1 |
| 5 | -- | 52.6 |
| 8 | -- | 64.7 |
| 24 | -- | 98.9 |
3)混合均匀的A、B释放机理药丸荧光强度测定
按照试验例2测定方法测定混合均匀的A、B释放机理药丸的荧光强度，测定其在激发光谱通带为5.0nm，发射光谱通带为10.0nm，激发波长340nm，发射波长510nm的条件下荧光强度，样品溶液的荧光强度为348。
试验例6稳定性试验
取本发明试验例3至5项下双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，模拟上市包装，置于40℃±2℃及相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样检测其释放度、有关物质、含量，与0个月检测结果相比较。测定结果见表4。
释放度：按照试验例1测定方法测定样品释放度，取样时间点为1、3、8、24小时。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定
供试品溶液：取含量测定项下的细粉300mg(约相当于双氯芬酸钠100mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声振荡10分钟使双氯芬酸钠溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。
对照溶液：取邻苯二甲酸二乙酯5mg，置200ml量瓶中，加甲醇使溶解，精密加入供试品溶液1ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。
系统适应性溶液：取双氯芬酸钠对照品10mg置于10ml量瓶中，加水溶解，定容。取该溶液暴露于紫外灯(254nm)下照射15分钟，即得。
流动相：甲醇-4％冰醋酸溶液(65∶35)
色谱柱：十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂；
进样量：20μl；检测波长：254nm；运行时间：30min；柱温：室温。
判定标准：系统适应性：在与双氯芬酸钠相对保留时间约0.8处出现一杂质峰，杂质峰和双氯芬酸钠峰之间的分离度应不小于6.0，理论塔板数按双氯芬酸钠峰计算应不低于5000。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除邻苯二甲酸二乙酯及其之前的色谱峰外，如有相对保留时间为1.2～1.3的峰(杂质III)，其峰面积乘以0.5后不得大于对照溶液主峰面积0.5％，其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积0.5％，各杂质峰面积的和(杂质III按校正后的峰面积计)不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定
供试品溶液：取含量测定项下的细粉70mg(约相当于双氯芬酸钠25mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加70％甲醇适量，超声振荡10分钟使双氯芬酸钠溶解，放冷，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。
对照溶液：取双氯芬酸钠约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70％甲醇适量，超声振荡10分钟使双氯芬酸钠溶解，放冷，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。
系统适应性溶液：取双氯芬酸钠对照品10mg置于10ml量瓶中，加水溶解，定容。取该溶液暴露于紫外灯(254nm)下照射15分钟，即得。
流动相：甲醇-4％冰醋酸溶液(70∶30)
色谱柱：十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂；
进样量：10μl；检测波长：254nm；运行时间：15min；柱温：室温。
系统适应性：在与双氯芬酸钠相对保留时间约0.8处出现一杂质峰，杂质峰和双氯芬酸钠峰之间的分离度应不小于4.0。
表4本发明双氯芬酸钠双释放胶囊稳定性试验考察结果
试验例6结果表明，本发明制得的双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊样品经过6个月加速试验，样品释放度、有关物质及含量均无显著差异，表明产品工艺、质量稳定。
试验例7释放度方法学研究
1.测定波长的确定
双氯芬酸钠溶液及双氯芬酸钠对照品溶液在276nm±2nm处有最大吸收峰，纯化水(pH7.0)、空白辅料在此波长处无吸收，所以选择在276nm波长处采用紫外分光光度法测定双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊释放度。
2.专属性试验
分别配置纯化水、空白辅料纯化水溶液、含双氯芬酸钠20ug/ml的双氯芬酸钠双释放胶囊纯化水溶液，分别置190-400nm波长处扫描。结果表明，空白辅料纯化水溶液及纯化水在276nm处无吸收，表明本方法专属性良好。
3.线性试验
精密称取双氯芬酸钠对照品20.02mg，置100ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密量取上述溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0ml置50ml容量瓶中，加纯化水稀释到刻度，摇匀，于276nm处测定吸收度A。以样品浓度C为横坐标，A为纵坐标，绘制曲线。结果见表5。
表5双氯芬酸钠释放度方法学的线性试验测定结果
| C(μg/ml) | 4.024 | 8.048 | 16.096 | 24.144 | 32.192 | 40.24 |
| A | 0.125 | 0.256 | 0.518 | 0.775 | 1.036 | 1.288 |
分别以浓度为横坐标，吸收值为纵坐标，得到双氯芬酸钠的回归方程为：Y＝32.15x-0.002；r＝0.99。结果表明，双氯芬酸钠在4.024～40μg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好线性关系。
4.准确度试验
精密称取双氯芬酸钠对照品20mg，置100ml容量瓶中，加纯化水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该液5ml，置50ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，在276nm处测吸收度。
精密称取约20mg双氯芬酸钠，置于100ml容量瓶中，再按处方量加入相应辅料，振摇，加纯化水定容，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml容量瓶中，加纯化水，定容，混匀，在276nm的波长处测吸收度，共做平行样品3次。
分别取10mg和30mg双氯芬酸钠，依上法操作。测定结果见表12。表12吲哚美辛释放度回收率测定结果见表6。
表6双氯芬酸钠释放度方法学的准确度试验测定结果
由上表可知，双氯芬酸钠释放度回收率良好，方法准确。
5.溶液的稳定性试验
将测定溶液放置在室温自然条件下，从0小时起，在276nm波长于不同放置时间测定测吸收度，测定至30小时，结果见表7。
表7释放度方法学溶液稳定性测定结果
| 时间(h) | 0 | 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 30 |
| 吸收度 | 0.516 | 0.520 | 0.518 | 0.516 | 0.519 | 0.521 | 0.513 | 0.518 |
由上表可知，测定溶液在室温下放置下30小时稳定。
下列具体的实施例进一步描述本发明，但本发明技术方案的实现不限于这些实施例。
实施例1
1)制备方法：
(1)按上述重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、43.08g微晶纤维素、9.2g乙基纤维素及16.1g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.161g氢氧化钠配置成5％的水溶液，备用；
(4)将9.2g尤特奇S100缓慢加入到4倍量蒸馏水中，加入6.9g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌28分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入1.15g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇27.6g RL PO与尤特奇13.8g RS PO混匀，缓慢加入到20倍量95％乙醇中，加入13.8g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌35分钟后，加入13.8g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取28％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取72％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置50℃温度热处理30小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成双层片剂即得。
实施例2
1)制备方法：
(1)按上述重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、37.7g微晶纤维素、11.5g乙基纤维素及18.4g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.21g氢氧化钠配置成4％的水溶液，备用；
(4)将6.9g尤特奇S100缓慢加入到3倍量蒸馏水中，加入6.9g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌20分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入1.84g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇20.7g RL PO与尤特奇18.4g RS PO混匀，缓慢加入到18倍量95％乙醇中，加入11.5g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入20.7g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取28％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取72％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置45℃温度热处理25小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成双层片剂即得。
实施例3
1)制备方法：
(1)按重量称取组分；
(2)将73.6g双氯芬酸钠、48.76g微晶纤维素、11.5g乙基纤维素及23g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.23g氢氧化钠配置成8％的水溶液，备用；
(4)将11.5g尤特奇S100缓慢加入到5倍量蒸馏水中，加入16.1g滑石粉及0.23g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入2.3g丙二醇，搅拌均匀，滴加0.23g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇6.9g RL PO与尤特奇6.9g RS PO混匀，缓慢加入到10倍量95％乙醇中，加入16.1g的滑石粉及0.46g的二氧化钛，搅拌25分钟后，加入11.5g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.46g的二甲硅油，备用；
(6)取28％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取72％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.23g的二氧化硅，混合均匀，置35℃温度热处理15小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成颗粒剂即得。
实施例4
1)制备方法：
(1)按重量称取组分；
(2)将736g双氯芬酸钠、656.1g微晶纤维素、82.0g乙基纤维素及138.2g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将0.50g氢氧化钠配置成8％的水溶液，备用；
(4)将55.5g尤特奇S100缓慢加入到5倍量蒸馏水中，加入115g滑石粉及2.3g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入15.9g丙二醇，搅拌均匀，滴加2.3g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇182.5g RL PO与尤特奇106.6g RS PO混匀，缓慢加入到10倍量95％乙醇中，加入149.5g的滑石粉及4.6g的二氧化钛，搅拌25分钟后，加入46.0g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加4.6g的二甲硅油，备用；
(6)取25％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取75％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入2.3g的二氧化硅，混合均匀，置35℃温度热处理15小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成颗粒剂即得。
实施例5
1)制备方法：
(1)按重量称取组分；
(2)将736g双氯芬酸钠、656.1g微晶纤维素、57.5g乙基纤维素及115g聚维酮混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，制得的含药丸干燥，备用；
(3)将1.15g氢氧化钠配置成8％的水溶液，备用；
(4)将69g尤特奇S100缓慢加入到5倍量蒸馏水中，加入92g滑石粉及2.3g的二氧化钛，搅拌30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入11.5g丙二醇，搅拌均匀，滴加2.3g的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇207g RLPO与尤特奇161g RS PO混匀，缓慢加入到10倍量95％乙醇中，加入138g的滑石粉及4.6g的二氧化钛，搅拌25分钟后，加入92g的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加4.6g的二甲硅油，备用；
(6)取26％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取74％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入2.3g的二氧化硅，混合均匀，置35℃温度热处理15小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸混匀，制成颗粒剂即得。
Claims (5)
1.一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，由20％～30％A释放机理的药丸与70％～80％B释放机理的药丸组成，其特征在于，A释放机理的药丸于水中体外释放度10分钟控制在15％～40％，15分钟控制在30％～65％，30分钟控制在不低于85％；B释放机理的药丸于水中体外释放度0.5小时控制在8％～22％，1小时控制在18％～36％，3小时控制在28％～42％，5小时控制在38％～60％，8小时控制在55％～70％，24小时控制在不低于90％；
所述双氯芬酸钠双释放肠溶制剂包括；双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S100 1％～6％，尤特奇RL PO 2％～16％，尤特奇RS PO 2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％；
所述A释放机理的药丸和B释放机理的药丸按照如下步骤进行制备：
将双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，将制得的药丸干燥，备用；
将氢氧化钠配置成2～11％的氢氧化钠溶液，备用；
将尤特奇S100缓慢加入到2～5倍量蒸馏水中，加入1％～7％的滑石粉及0.1％的二氧化钛，搅拌10～30分钟后，加入所述2～11％的氢氧化钠溶液，再加入0.05％～1％的丙二醇，搅拌均匀，滴加0.1％的二甲硅油，得第一包衣溶液备用；
将20％～30％干燥后的所述药丸用所述第一包衣液包衣得A释放机理药丸；
将尤特奇RL PO与尤特奇RS PO混匀，缓慢加入到8～22倍量95％乙醇中，加入5％～8％的滑石粉及0.2％的二氧化钛，搅拌20～40分钟后，加入1.5％～12％的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.2％的二甲硅油，得第二包衣溶液备用；
将70％～80％干燥后的所述药丸用所述第二包衣液包衣后，加入0.1％的二氧化硅，混合均匀，置33～55℃温度热处理10～36小时，得B释放机理药丸。
2.据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于，将A、B两种不同释放机理的药丸制成胶囊剂、双层片剂或者颗粒剂。
3.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于，制备10000袋双释放肠溶颗粒的配方：双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素656.1g，乙基纤维素82.0g，聚维酮138.2g，尤特奇S100 55.5g，尤特奇RL PO 182.5g，尤特奇RS PO 106.6g，柠檬酸三丁酯46.0g，氢氧化钠0.50g，丙二醇15.9g，滑石粉264.5g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。
4.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠双释放肠溶制剂，其特征在于，制备10000片双层片的配方：双氯芬酸钠736.0g，微晶纤维素603.75g，乙基纤维素57.5g，聚维酮115g，尤特奇S 69g，尤特奇RL PO 207g，尤特奇RS PO 161g，柠檬酸三丁酯92g，氢氧化钠1.15g，丙二醇11.5g，滑石粉230g，二氧化硅2.3g，二氧化钛6.9g，二甲硅油6.9g。
5.一种如权利要求1或2任一项所述的双氯芬酸钠双释放肠溶制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按比例称取以下组分：双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％，尤特奇S100 1％～6％，尤特奇RL PO 2％～16％，尤特奇RS PO 2％～12％，柠檬酸三丁酯1.5％～12％，氢氧化钠0.01％～0.1％，丙二醇0.05％～1％，滑石粉6％～15％，二氧化硅0.1％，二氧化钛0.3％，二甲硅油0.3％；
(2)双氯芬酸钠32％，微晶纤维素11％～44％，乙基纤维素2％～5％，聚维酮3％～10％混合均匀，以蒸馏水为润湿剂制软材，将制得的软材放入挤出滚圆制粒机中，将制得的含药丸干燥，备用；
(3)将氢氧化钠配置成2～11％的水溶液，备用；
(4)将尤特奇S100缓慢加入到2～5倍量蒸馏水中，加入1％～7％的滑石粉及0.1％的二氧化钛，搅拌10～30分钟后，加入上述(3)中氢氧化钠溶液，再加入0.05％～1％的丙二醇，搅拌均匀，滴加0.1％的二甲硅油，备用；
(5)将尤特奇RL PO与尤特奇RS PO混匀，缓慢加入到8～22倍量95％乙醇中，加入5％～8％的滑石粉及0.2％的二氧化钛，搅拌20～40分钟后，加入1.5％～12％的柠檬酸三丁酯，搅拌均匀，滴加0.2％的二甲硅油，备用；
(6)取20％～30％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(4)中溶液包衣，得A释放机理药丸，备用；
(7)取70％～80％上述(2)中含药丸，置包衣锅中，用上述(5)中溶液包衣，加入0.1％的二氧化硅，混合均匀，置33～55℃温度热处理10～36小时，得B释放机理药丸，备用；
(8)将A、B释放机理药丸制成双层片剂、胶囊剂或颗粒剂，即得。
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