CN103169680A - 一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 - Google Patents
一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法，以重量百分含量的双氯芬酸钠15.0％～60.0％，阻滞剂18.0％～60.0％，填充剂15.0％～40.0％，致孔剂3.0％～20.0％，润滑剂0.1％～4.0％为组分，通过对组分的混合、制粒、对制得的颗粒热包裹阻滞剂、压片、热处理、包衣等工艺制备而成。本发明的双氯芬酸钠缓释片避免了对国外进口羟丙基甲基纤维素的使用依赖，制得的缓释片能够持续释放24h，适宜不同年龄人群及体内环境，提高了临床用药的便利性同时制得的产品降低了对胃的刺激性，减少了副作用。本产品生产工艺降低了生产强度，制得的产品安全有效，便利性强。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺。
背景技术
双氯芬酸钠(diclofenacsodium)属第二代强效非甾体抗炎药，有明显的镇痛、消炎及解热作用。本品通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成减少，从而起到抗风湿、消炎、镇痛和解热作用。
我国目前仅类风湿性关节炎的患病率就达5‰左右，风湿及类风湿病患者人数超过1000万人。全国抗关节炎药物市场规模为13～15亿元，年增长率为6％左右，2006年达到18亿元，其中零售市场占有相当的市场份额，而风湿和类风湿性关节炎药物市场占关节炎药物市场的40～50％左右。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非甾体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为5256万元，2006年上升到7887万元，2007年又上升到9641万元，2008年突破亿元大关。现在我国抗炎解热镇痛药品种中，双氯芬酸和扑热息痛、阿司匹林、布洛芬一起成为销售额领先的四大品种。2009年我国重点城市主要医院用药品种按使用金额排序前200名中，双氯芬酸列第50位，扑热息痛列第64位，在消炎解热镇痛药中分别列第一和第二。在2010年3季度我国医院用药前100名中，双氯芬酸列第68位，其它消炎解热镇痛药均未进入前100名。然而双氯芬酸钠口服吸收快，生物半衰期短，只有1.5-2小时，副作用多，极大地妨碍了临床应用。只有将其制成特殊的缓控释剂型，才能控制药物的释放速度，达到长时间保持在最低的有效血液浓度下的给药模式，从而大大降低该药的副作用。
目前，双氯芬酸钠缓释片多以羟丙基甲基纤维素为骨架材料，目前国内生产的羟丙基甲基纤维素批间稳定性差，使用少，目前应用于该产品中的羟丙基甲基纤维素均为进口辅料，价格昂贵，超过300元/kg，通过这种骨架材料制得的双氯芬酸钠缓释片一般经12小时溶蚀完毕。在制备过程中，湿法制粒由于羟丙基甲基纤维素的粘性加大且容易成膜，因此制粒困难且颗粒不易干燥。粉末直接压片工艺便利，但是在压片过程中易造成粉尘飞扬，双氯芬酸钠对生产人员的眼睛、鼻腔等粘膜刺激性大，容易造成生产人员流泪、打喷嚏等，生产人员劳动强度大且容易因为视觉影响而造成生产事故。双氯芬酸钠同样对胃黏膜刺激性较大，目前有双氯芬酸钠的肠溶制剂，通过包裹肠溶衣来实现制剂的肠道定位释放，但是肠溶衣耐机械磨损差，因运输工程中及胃的蠕动带来的机械磨损强度大，不能确保进入肠道时薄膜衣的完整性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供了一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法。本发明的双氯芬酸钠缓释片通过合理选用阻滞剂，对双氯芬酸钠原料、阻滞剂、填充剂、致孔剂及润滑剂的合理组方，通过一定的工艺制备而成，避免了对国外进口使用依赖，本发明采用的阻滞剂材料价格为羟丙基甲基纤维素的1/8～1/10，降低了制剂成本，制得的双氯芬酸钠缓释片进入肠道后15min药物就可以达到有效治疗浓度，且能够持续释放24h后骨架保持良好，提高了临床用药的便利性，其耐机械磨损，不需要包裹肠溶衣就能够准确实现肠道定位释放，减少了对胃的刺激性，其适宜不同年龄人群的肠道蠕动与pH环境且能够避免 饮食等对药物释放的影响。同时该制备方法避免了双氯芬酸钠缓释片压制时对生产人员的的身体损害及生产事故的发生，安全性高，便利性强。
本发明的实现通过下述方案而成：
本发明提供了一种双氯芬酸钠缓释片缓释片，包括如下重量百分含量的组分：
本发明一种双氯芬酸钠缓释片制备方法，包括如下步骤：
(1)按重量百分含量称取以下组分：
(2)取处方量的双氯芬酸钠、填充剂、致孔剂过80～200目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取处方量75％的阻滞剂，于60～90℃热融化，备用；
(4)取处方量25％的阻滞剂，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的阻滞剂中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度50～80℃，转速3～15r/min，待颗粒表面温度达到40～70℃时，将上述(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度40～70℃旋转15～30min，冷却至室温，整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度40～100℃，放置12～48小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得。
本发明一种双氯芬酸钠缓释片采用棕榈蜡、十八醇、硬脂酸、十六醇、山嵛酸甘油酯、十八十六醇中的一种或两种以上的混合物作为骨架材料调节双氯芬酸钠的释放速度及部位；采用乙基纤维素、滑石粉、硫酸钙、氧化镁、磷酸二氢钙及碳酸镁的一种或两种以上的混合物作为填充剂，其为疏水性物料，利于制剂成型与分剂量准确，通过减少制剂中物料对水溶液的亲和力而间接降低双氯芬酸钠的释放速率；采用聚维酮、淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、糊精、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物作为致孔剂，其主要为亲水性物料，通过与水溶液的作用形成通道而释放双氯芬酸钠；采用硬脂酸镁、 二氧化硅、硬脂富马酸镁及硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的混合物作为润滑剂，降低颗粒间的摩擦力，提高了颗粒的流动性以利于片重稳定，降低药片与冲头间的摩擦力，减少了出片阻力，提高了冲模的使用寿命。
本发明一种双氯芬酸钠缓释片的制备方法中，采用双氯芬酸钠、填充剂、致孔剂混匀后加入到熔融的阻滞剂中制粒，使阻滞剂有效包裹双氯芬酸钠，使制得的制剂缓慢释放，同时，将一部分阻滞剂热包裹制得的颗粒，使得颗粒外围均匀包裹一层阻滞剂，使颗粒中裸露的部分双氯芬酸钠包裹阻滞剂，有效实现本发明双氯芬酸钠缓释片持续释放24小时。本发明制备方法采用棕榈蜡、十八醇、硬脂酸、十六醇、山嵛酸甘油酯、十八十六醇中的一种或两种以上的混合物作为骨架材料制得的双氯芬酸钠缓释片控制pH值为4～8，不需要包裹肠溶衣在胃液中几乎不溶，减少对胃的刺激性，进入肠道后15min药物就可以达到有效治疗浓度，且能够持续释放24h后骨架保持良好，同时，此法避免了压制过程中双氯芬酸钠对生产人员眼睛、鼻腔的刺激，降低了生产隐患。采用将制得的片置恒温箱中，设置温度40～100℃，放置12～48小时，使骨架间的孔隙率均匀一致，维持双氯芬酸钠缓慢均匀释放。
本发明有益效果：
本发明的双氯芬酸钠缓释片通过合理选用阻滞剂，对双氯芬酸钠原料、阻滞剂、填充剂、致孔剂及润滑剂的合理组方，通过一定的工艺制备而成，避免了对国外进口使用依赖，本发明采用的阻滞剂材料价格为羟丙基甲基纤维素的1/8～1/10，降低了制剂成本，制得的双氯芬酸钠缓释片进入肠道后15min药物就可以达到有效治疗浓度，且能够持续释放24h后骨架保持良好，迅速起效并维持血药浓度稳定，提高了临床用药的便利性，其耐机械磨损，不需要包裹肠溶衣就能够准确实现肠道定位释放，减少了对胃的刺激性，其适宜不同年龄人群的肠道蠕动与pH环境且能够避免饮食等对药物释放的影响。同时该制备方法避免了双氯芬酸钠缓释片压制时对生产人员的身体损害及生产事故的发生，安全性高，便利性强。
具体实施方式
以下是本发明内容的具体实施方式，用于阐述本发明申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容。但本发明技术方案的实现不限于这些实施例。
实施例1
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠250g、氧化镁130g、甘露醇24g过80目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取棕榈蜡71.25g，于90℃热融化，备用；
(4)取棕榈蜡23.75g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的棕榈蜡中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度80℃，转速12r/min，待颗粒表面温度达到70℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度65℃旋转30min，冷却至室温，整粒，加入1g二氧化硅，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度95℃，放置12小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例2
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠500g、磷酸二氢钙255g、滑石粉50g、乳糖150g过100目筛，混匀， 得混合物料，备用；
(3)取山嵛酸甘油酯240g，于80℃热融化，备用；
(4)取十六醇80g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的山嵛酸甘油酯中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度55℃，转速8r/min，待颗粒表面温度达到48℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度48℃旋转25min，冷却至室温，整粒，加入5g二氧化硅及10g硬脂酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度55℃，放置36小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例3
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠750g、乙基纤维素185g、硫酸钙100g、微晶纤维素60g、蔗糖180g过120目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取十八十六醇540g，于65℃热融化，备用；
(4)取硬脂酸180g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的十八六醇中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度58℃，转速4r/min，待颗粒表面温度达到42℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度42℃旋转30min，冷却至室温，整粒，加入20g二氧化硅及10g硬脂富马酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度60℃，放置48小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例4
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠1000g、碳酸镁285g、滑石粉95g、聚维酮220g、硅化微晶纤维素35g过100目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取十八醇600g，于65℃热融化，备用；
(4)取十六醇200g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的十八醇中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度55℃，转速8r/min，待颗粒表面温度达到58℃时，取(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度58℃旋转18min，冷却至室温，整粒，加入25g硬脂酸镁及40g硬脂富马酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度51℃，放置36小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例5
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠750g、乙基纤维素385g、羟丙基甲基纤维素60g、糊精30g过200目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取十八醇607.5g，于65℃热融化，备用；
(4)取十八醇202.5g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的十八醇中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度65℃，转速5r/min，待颗粒表面温度达到60℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度60℃旋转22min，冷却至室温，整粒，加入5g二氧化硅及5g硬脂富马酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度56℃，放置30小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例6
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠750g、滑石粉350g、交联聚维酮25g、羧甲基淀粉钠30g过100目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取十六醇810g，于60℃热融化，备用；
(4)取十六醇270g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的十六醇中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度60℃，转速12r/min，待颗粒表面温度达到56℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度56℃旋转17min，冷却至室温，整粒，加入15g二氧化硅及9g硬脂酸镁，混匀，压片，备用；
(6)将上述(5)中制得的片置恒温箱中，设置温度53℃，放置45小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例7
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠750g、硫酸钙485g、聚乙烯醇160g、羧甲基纤维素钠30g过150目 筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取硬脂酸720g，于68℃热融化，备用；
(4)取硬脂酸240g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的硬脂酸中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度58℃，转速10r/min，待颗粒表面温度达到46℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度46℃旋转28min，冷却至室温，整粒，加入35g硬脂富马酸钠及20g硬脂酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度65℃，放置12小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例8
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠1000g、碳酸镁545g、滑石粉355g、乳糖260g、甘露醇155g过100目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取棕榈蜡1200g，于88℃热融化，备用；
(4)取十六醇400g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的棕榈蜡中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度78℃，转速14r/min，待颗粒表面温度达到58℃时，将(4)中粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度58℃旋转15min，冷却至室温，整粒，加入40g二氧化硅及45g硬脂酸镁，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度68℃，放置18小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
实施例9
组分：
制备方法：
(1)按重量称取以下组分：
(2)取双氯芬酸钠250g、氧化镁550g、蔗糖180g过120目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取十八醇375g，于65℃热融化，备用；
(4)取十八醇125g，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的十八醇中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度60℃，转速9r/min，待颗粒表面温度达到56℃时，将(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度56℃旋转25min，冷却至室温，整粒，加入20g二氧化硅，混匀，压片，备用；
(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度45℃，放置48小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得本发明双氯芬酸钠缓释片。
为证明本发明一种双氯芬酸钠缓释片及其制备工艺的有益效果，本发明进行了以下试验：
试验例1本发明提供的双氯芬酸钠缓释片pH值测定
pH值检测：
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片，照pH值测定法(中国药典2010年版二部附录VI H)，取双氯芬酸钠缓释片，研细，取适量加水制成1mg/ml的溶液，测定pH值。
表1本发明提供的双氯芬酸钠缓释片测定结果
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 浓度(mg/ml) | 1.005 | 1.0173 | 1.0047 | 1.0203 | 1.0028 | 1.0314 | 1.0046 | 1.0259 | 1.0131 |
| pH值 | 4.6 | 5.1 | 4.8 | 6.4 | 4.5 | 7.2 | 5.8 | 6.1 | 4.9 |
试验例2本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片各6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以模拟胃液(取9ml盐酸加水稀释至1000ml，再加入胃蛋白酶10g，混匀，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表2本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验例3本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片各6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L的氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表3本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验例4本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片各6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L的氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述 两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表4本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验例5本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片各6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L的氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表5本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验例6本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例1至9制得的双氯芬酸钠缓释片各6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L的氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表6本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验1，2，3，4，5，6结果表明，本发明样品耐胃蠕动机械磨损，在胃液环境中骨架完好，对胃刺激性低微，进入肠道后迅速释放达到治疗浓度，且样品在不同的转速下体外释放一致，24h后骨架完好，不同年龄人群肠道蠕动程度对本发明双氯芬酸钠释放没有影响。
试验例7本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例5、6、7制得的双氯芬酸钠缓释片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH7.0：取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L的氢氧化钠溶液29.1ml，用水稀释至1000ml，即得；pH7.2：取0.2mol/L的磷酸二氢钾溶液50ml与0.2mol/L的氢氧化钠溶液35ml，加新沸过的冷水稀释至200ml，摇匀，即得；pH7.3：取磷酸二氢钠1.9734g与磷酸二氢钾0.2245g，加水使溶解成1000ml，调剂pH至7.3，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表7本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验7结果表明，肠道pH环境的波动对本发明样品中双氯芬酸钠的释放没有影响。
试验例8本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定
取本发明实施例5、6、7制得的双氯芬酸钠缓释片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以水溶液(水溶液：取新鲜纯化水：5％乙醇水溶液：取无水乙醇50ml，加纯化水稀释至1000ml，摇匀，即得；0.01％十二烷基硫酸钠(SD)水溶液：取十二烷基硫酸钠1g至1000ml纯化水中，摇匀，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37度，依法操作，分别在15min，30min，45min，1h，2h，3h，5h，6h，8h，10h，12h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。
表8本发明提供的双氯芬酸钠缓释片释放度测定结果
试验8结果表明，患者饮食、饮料的服用(如乙醇等)对本发明样品中双氯芬酸钠的释放没有影响。
试验例9稳定性试验
取本发明试验例5至7项下双氯芬酸钠缓释片，模拟上市包装，置于40℃±2℃及相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样检测其溶出度、有关物质、含量，与0个月检测结果相比较。
溶出度测定方法：取双氯芬酸钠缓释片6片，照释放度检查法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以磷酸盐缓冲溶液(pH6.8磷酸盐缓冲溶液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L的氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度37度，依法操作，分别在0.25h，1h，2h，4h，6h，8h，16h，24h时，取溶剂10ml，滤过，并及时在操作容器中补充等体积等温的溶出介质。分别精密称取滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为供试品溶液；另精密称取双氯芬酸钠对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在276nm波长处分别测定吸光度，计算每片的释放量。0.25小时控制在8％～22％，1小时控制在18％～36％，2小时控制在30％～45％，4小时控制在40％～58％，6小时控制在52％～70％，8小时控制在64％～80％，16小时控制在72％～88％，24小时控制在不低于85％。
有关物质检测方法：色谱条件与系统适用性试验：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH为4.0±0.05)(65∶35)为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长242nm，柱温50℃。理论板数按邻苯二甲酸二丁酯计算应不低于5000。
取本品20片，研细，称取细粉280mg(相当于双氯芬酸钠100mg)，置50ml容量瓶中，加氢氧化钠甲醇溶液(取0.1mol/L氢氧化钠溶液100ml，用甲醇稀释至1000ml)约40ml，超声10分钟，用氢氧化钠甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，过滤。取续滤液作为供试品溶液。另取邻苯二甲酸二乙酯5mg，置200ml量瓶中，加氢氧化钠甲醇使溶解，精密加入供试品溶液1ml，用氢氧化钠甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤。取续滤液作为对照溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)，取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，至少为双氯芬酸钠色谱峰保留时间的3倍。供试品溶液如有杂质峰，量取各杂质峰面积，与双氯芬酸钠峰面积相比较，单一杂质不得高于0.5％，总杂质量不得高于1.0％。相对于双氯芬酸钠的相对保留时间约为2.5的色谱峰为邻苯二甲酸二丁酯，不计在内。
含量测定方法：对照品溶液的配制：取双氯芬酸钠对照品100mg，精密称定，置100ml容量瓶中，以氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，取此溶液2.0ml，置100ml容量瓶中，用氢氧化钠甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液的配制：取本品20片，研细，取细粉280mg(相当于双氯芬酸纳100mg)，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇70ml，超声10分钟，用氢氧化钠甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜过滤，取续滤液2.0ml，置100ml容量瓶中，以氢氧化钠甲醇溶液稀释至刻度，作为供试品溶液。
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，照紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在281nm的波长处测定吸收度，按标准品对照法计算，即得。
表9本发明双氯芬酸钠缓释片稳定性试验考察结果
试验9结果表明，本发明制得的双氯芬酸钠缓释片样品经过6个月加速试验，样品释放度、有关物质及含量均无显著差异，表明产品工艺、质量稳定。
试验例10：生物利用度试验
受试制剂(T)：按照实施例5的处方及制备方法生产双氯芬酸钠缓释片。
参比制剂(R)：市售双氯芬酸钠缓释片，商品名：扶他林。
受试制剂及参比制剂溶出度、重量差异等各项检查均符合规定。
试验目的：本发明实施例5的产品为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与参比制剂进行单次及多次给药后的人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性。
志愿受试者例数：健康志愿者受试者，30例。
试验药物：受试制剂(T)、参比制剂(R)。
给药剂量：单次给药：服用受试制剂1片、参比制剂1片。
多次给药：每次一片，每日一次，连续用药7天。
服药方法：志愿受试者按照随机表在第一天空腹接受下列两种药物之一。
受试制剂(T)：单次给药组志愿受试者禁食过夜至少12小时后，次日晨以200ml温水送服1片(75mg/片)双氯芬酸钠缓释片。
参比制剂(R)：志愿受试者禁食过夜至少12小时后，次日晨以200ml温水送服1片(75mg/片)双氯芬酸钠缓释片。
试验方法：采用开放随机的平行试验设计；单次给药分别于给药前(0h)及给药后1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、14h、24h、36h、48h采集静脉血，总计采集14个点(每点采血5ml，遮光)；连续给药分别与用药的第4、5、6天用药前采集谷浓度，第7天用药与采集同单次给药。测定健康男性志愿受试者口服受试制剂或参比制剂后血浆中双氯芬酸钠的浓度。
结果显示：本发明制剂(T)和参比制剂(R)口服交叉试验双氯芬酸钠主要药代动力学参数显著性差异(P＜0.05)，本发明缓释片与参比制剂(R)的相对生物利用度为(135.048±1.013)％，明显高于参比制剂。
Claims (8)
1.一种双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，包括如下重量百分含量的组分：
2.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，其所述的阻滞剂包括：棕榈蜡、十八醇、硬脂酸、十六醇、山嵛酸甘油酯、十八十六醇中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，其所述的填充剂包括：乙基纤维素、滑石粉、硫酸钙、氧化镁、磷酸二氢钙、碳酸镁中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，其所述的致孔剂包括：聚维酮、淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、糊精、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，其所述的润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的混合物。
6.一种双氯芬酸钠缓释片制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按重量百分含量称取以下组分：
(2)取处方量的双氯芬酸钠、填充剂、致孔剂过80～200目筛，混匀，得混合物料，备用；
(3)取处方量75％的阻滞剂，于60～90℃热融化，备用；
(4)取处方量25％的阻滞剂，粉碎，过120目筛，备用；
(5)将上述(2)中混合物料加入到(3)融化的阻滞剂中，搅拌均匀，制颗粒，冷却至室温，备用；
(6)取上述(5)中颗粒，置包衣锅中，开启热风温度50～80℃，转速3～15r/min，待颗粒表面温度达到40～70℃时，将上述(4)的粉末逐渐加入包衣锅中，保持颗粒表面温度40～70℃旋转15～30min，冷却至室温，整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，备用；(7)将上述(6)中制得的片置恒温箱中，设置温度40～100℃，放置12～48小时，冷却至室温，包薄膜衣，即得。
7.如权利要求1-6所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于pH6.8磷酸盐缓冲液中体外释放度0.25小时控制在8％～22％，1小时控制在18％～36％，2小时控制在30％～45％，4小时控制在40％～58％，6小时控制在52％～70％，8小时控制在64％～80％，16小时控制在72％～88％，24小时控制在不低于86％。
8.如权利要求1-6所述的双氯芬酸钠缓释片，其特征在于，取双氯芬酸钠缓释片，研细，取适量加水制成1mg/ml的溶液，pH值为4～8。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHENZHEN GUOYUAN CHINESE MEDICINE CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHENZHEN GUOYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 518112, Guangdong District, Shenzhen, Longgang Province on the South Bay Street Li Long community, Li Lang North Road No. 5 workshop 4-5, building 101, 3, B District Patentee after: SHENZHEN GUOYUAN MEDICINES Co.,Ltd. Address before: 518112, Guangdong District, Shenzhen, Longgang Province on the South Bay Street Li Long community, Li Lang North Road No. 5 workshop 4-5, building 101, 3, B District Patentee before: Shenzhen Guoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190920 Address after: 528449 Guangdong province Zhongshan Nanlang town of Southern China City, modern Chinese medicine Kang Street No. 12 Patentee after: GUANGDONG GUOYUAN GUOYAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 518112, Guangdong District, Shenzhen, Longgang Province on the South Bay Street Li Long community, Li Lang North Road No. 5 workshop 4-5, building 101, 3, B District Patentee before: SHENZHEN GUOYUAN MEDICINES Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 528449 12 Southern China modern Chinese medicine city, Nan Lang Town, Zhongshan, Guangdong. Patentee after: Guoyuan Guoyao (Guangdong) Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 528449 12 Southern China modern Chinese medicine city, Nan Lang Town, Zhongshan, Guangdong. Patentee before: GUANGDONG GUOYUAN GUOYAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220715 Address after: 528400 floor 1, building a, No. 12, Kangke street, South China Modern Traditional Chinese medicine city, Nanlang Town, Zhongshan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Quanrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 528449 12 Southern China modern Chinese medicine city, Nan Lang Town, Zhongshan, Guangdong. Patentee before: Guoyuan Guoyao (Guangdong) Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |