CN109833309A - 美金刚缓释微片胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分美金刚的缓释微型骨架片胶囊及其制备方法。盐酸美金刚缓释胶囊在服用时，需要逐渐递加剂量，有很强的分剂量要求，而缓释微型骨架片体积小，每个只有约20～30mg，总共4个微片，4个分剂量单位，可装入很小的4号胶囊，这对患阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)的老年人有更好的顺应性。因此若能成功开发盐酸美金刚缓释微片胶囊，则这一剂型将会获得较好的临床优势。基于上述原因，首先进行了盐酸美金刚缓释微片胶囊的处方研究，但因盐酸美金刚原料水溶性较好，开发骨架型缓释微片遇到了较大困难，因此考虑将盐酸美金刚还原成美金刚(碱基)，然后制成美金刚缓释微片胶囊，这样基本上就克服了处方和工艺设计上的困难，使美金刚缓释微片胶囊得以成功开发。

Description

美金刚缓释微片胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分美金刚的缓释微型骨架片胶囊及其制备方法。

背景技术

美金刚化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺，结构式如下：

美金刚分子量：179.26，美金刚盐酸盐分子量：215.76。从Drugbank数据库可查到，美金刚的溶解度为0.9mg/mL，美金刚盐酸盐的溶解度为35mg/mL，这表明美金刚在水中极微溶解，而美金刚盐酸盐在水中溶解。

盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物，是第一个用于治疗晚期阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)的药物。

盐酸美金刚由德国Merz公司研发，于1997年在德国上市，并分别于2002年2月和2003年10月获准在欧洲和美国销售，用于治疗中至重度AD，有常规片剂、胶囊和口服液。

2012年12月，中国批准丹麦灵北制药公司进口本品，商品名易倍申，规格10mg/片，每日服用2次。2013年7月，珠海联邦制药股份有限公司在国内首先上市了盐酸美金刚片和盐酸美金刚口服溶液两种剂型，规格分别为10mg和120ml:240mg。

2010年6月，美国FDA批准了Forest和Merz两制药公司联合开发的盐酸美金刚缓释胶囊(Namenda XR)，用于治疗中至重度阿尔茨海默病，每日只需服用1次。盐酸美金刚缓释胶囊上市的4个规格分别为7mg，14mg，21mg和28mg，起始剂量为7mg/日，剂量增加的最少间隔为1周，如果有良好的耐受性，可逐渐增加至推荐剂量28mg/日。

微片胶囊如果以分剂量为目的，每粒胶囊当以装4微片为最优，最小分剂量单位应是1个微片，并恰好能装入4号空心胶囊。微片大小应以片直径×片高度为3～3.5mm×3mm为宜，形状以类球形为优。因为微片需装入胶囊服用，就分剂量和装填方便性而言，以这一规格和形状最合适，太小则加大开发和生产难度，再大基本就跨入普通片范畴，而无法体现微片的优越性。

微片胶囊总剂量一般不宜超过50mg，因为每个微片除原料药外还需要加入其它辅料才能成形，所以每个微片总重量一般不会超过30mg，而更高剂量的药物制成片剂可考虑分规格，从而失去开发微片胶囊的必要性。

就分剂量服用单个微片而言，较普通片更易于吞服，所以分剂量时服用单个微片比普通片顺应性更好，且将4个微片装入1粒4号空心胶囊后，微片胶囊的体积仍然很小。

盐酸美金刚缓释胶囊在服用时，需要逐渐递加剂量，有很强的分剂量要求，而缓释微型骨架片体积小，每个只有约20～30mg，总共4个微片，4个分剂量单位，可装入很小的4号胶囊，这对患AD的老年人有更好的顺应性。因此若能成功开发盐酸美金刚缓释微片胶囊，则这一剂型将会获得较好的临床优势。

基于上述原因，首先进行了盐酸美金刚缓释微片胶囊的处方研究，但因盐酸美金刚原料水溶性较好，开发骨架型缓释微片遇到了较大困难，因此考虑将盐酸美金刚还原成美金刚(碱基)，然后制成美金刚缓释微片胶囊，这样基本上就克服了处方和工艺设计上的困难，使美金刚缓释微片胶囊得以成功开发。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种以骨架材料控制药物释放的美金刚缓释微片胶囊，用于治疗中至重度阿尔茨海默病，其生产工艺简单，释放度重现性好，不良反应更少，患者顺应性也更好，因此将会获得更好的临床优势。

本发明的另一目的是提供一种美金刚缓释微片胶囊的制备方法。

本发明美金刚缓释微型骨架片由原料药、骨架材料、稀释剂、粘合剂(湿法制粒)、助流剂和润滑剂组成。

其中原料药是指美金刚(碱基)，而非盐酸美金刚；

骨架材料是指BASF公司产品 SR；

稀释剂是指甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素或乳糖中的一种或两种；

粘合剂是指聚维酮(骨架材料 SR中含聚维酮，所以粘合剂首选聚维酮)，湿法制粒时会使用粘合剂，直接压片则不需要粘合剂；

助流剂是指微粉硅胶，润滑剂是指硬脂酸镁。

本发明美金刚缓释微片胶囊的制备方法如下：

(1)美金刚缓释微型骨架片的制备

可采用湿法制粒或直接压片两种方法，具体步骤分别如下：

a.湿法制粒：原料药美金刚应能通过150目筛。将美金刚原料药和稀释剂混匀后，加入粘合剂聚维酮溶液，湿法制粒，干燥后，加入 SR、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀后，以3～3.5mm的微型冲头压片。

b.直接压片：原料药美金刚应能通过150目筛。将美金刚原料药、 SR、稀释剂、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，以3～3.5mm的微型冲头进行直接压片。

(2)胶囊填充

将检验合格的美金刚缓释微片装入4#胶囊，每粒胶囊恰好装4个微片。

美金刚缓释微片胶囊含美金刚23.26mg/粒，相当于盐酸美金刚28mg/粒，每粒胶囊装4个微片，每个微片含美金刚5.8mg，相当于盐酸美金刚7mg。

所述 SR为巴斯夫(BASF)公司产品，主要由聚醋酸乙烯酯和聚维酮组成，其中聚醋酸乙烯酯含量为80％，聚维酮含量为19％，还含有十二烷基硫酸钠约0.8％和二氧化硅约0.2％。本品流动性好，休止角在30°以下，平均粒径约100μm，堆密度约0.45g/mL，玻璃化温度约35℃。

具体实施方式

以下实施例按1000粒胶囊处方量投料，规格为美金刚23.26mg(内含4个微片，每个微片含美金刚5.8mg)。

以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。

实施例1

制备方法：(1)首先进行检验，原料药美金刚应能通过150目筛；(2)将原料药美金刚、甘露醇、预胶化淀粉混合均匀，以聚维酮溶液制粒；(3)将湿颗粒在50℃的烘箱里进行干燥；(4)过筛整粒，加入处方量的 SR、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，以3～3.5mm的微型冲头压片；(5)将微片装入4号胶囊，每粒胶囊装4个微片。

实施例2

制备方法：同实施例1。

实施例3

制备方法：同实施例1。

实施例4

制备方法：同实施例1。

实施例5

制备方法：同实施例1。

实施例6

制备方法同实施例1。

实施例7

制备方法：(1)原料药美金刚应能通过150目筛；(2)采用直接压片法，将美金刚原料药、 SR、微晶纤维素、甘露醇、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，以3～3.5mm的微型冲头进行直接压片。(3)将微片装入4号胶囊，每粒胶囊装4个微片。

实施例8

制备方法：同实施例7。

实施例9

制备方法：同实施例7。

释放度试验

释放度试验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH 6.8的缓冲盐100ml为溶剂，转速为每分钟50转，在1，4，8，12h取溶液10ml滤过，并及时补充相同温度相同体积的释放介质；分别精密量取续滤液适量，作为供试品溶液；另取干燥至恒重的美金刚对照品适量，精密称定，用流动相制成每1ml中含美金刚0.25mg溶液，作为对照品溶液。释放度试验中供试样品的含量测定采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.5％五氟丙酸溶液(70:30)为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论塔板数按美金刚峰计算应不低于1500。分别精密取对照品溶液10μl、20μl及供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定。用外标两点法对数方程计算美金刚的含量，即得释放度。结果见表1。

表1美金刚缓释微片胶囊的释放度

Claims (5)

1.一种含活性药物成分美金刚的缓释微片胶囊，其特征在于每粒胶囊含美金刚23.26mg，每粒胶囊装4个微片，每个微片含美金刚5.8mg。

2.根据权利要求1所述的美金刚缓释微片胶囊，其特征在于其活性药物成分美金刚是指美金刚(碱基)，化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺。

3.根据权利要求1所述的美金刚缓释微片胶囊，其特征在于处方中使用的缓释骨架材料是指BASF公司产品 SR。

4.根据权利要求1所述的美金刚缓释微片胶囊，其特征在于处方中使用的稀释剂是指甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素或乳糖中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的美金刚缓释微片胶囊，其特征在于本发明美金刚缓释微片的两种制备方法如下：

①湿法制粒：将美金刚和稀释剂混匀后，加入粘合剂聚维酮溶液，湿法制粒，干燥后，加入 SR、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀后，以3～3.5mm的微型冲头压片；

②直接压片：将美金刚、 SR、稀释剂、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，以3～3.5mm的微型冲头进行直接压片。