CN1575182A - 用于治疗和预防疼痛和炎症的含环加氧酶－2选择性抑制剂和硫酸软骨素的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种治疗、预防或抑制需要这样治疗或预防的患者的疼痛、炎症或炎症相关性疾病的方法，该方法用硫酸软骨素和环加氧酶－2选择性抑制剂或其前体药物治疗患者，其中硫酸软骨素用量和环加氧酶－2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的用量一起构成疼痛或炎症抑制性治疗或预防有效量。可以任选存在氨基葡萄糖。本发明还公开包含硫酸软骨素和环加氧酶－2选择性抑制剂以及任选氨基葡萄糖的药用组合物。

Description

用于治疗和预防疼痛和炎症的含环加氧酶-2选择性抑制剂和硫酸软 骨素的组合物
                     发明背景
(1)发明领域：
本发明涉及治疗和预防疼痛及炎症的方法以及用于这样治疗的组合物，更特别涉及治疗和预防需要这种治疗和预防的患者的疼痛和炎症以及用于这样的方法的包含环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物。
(2)相关领域：
炎症是身体对组织损害和感染进行反应的表现。尽管没有完全阐明炎症的复杂机制，但是已知炎症与免疫反应有紧密的联系并且与患者疼痛和发热也有关。
已知前列腺素是炎症的重要介导剂以及具有调节其它重要与炎症无关的功能。调节前列腺素的产生和活性已成为发现抗炎药物活性的通常目标。然而，具有降低前列腺素诱发的疼痛以及炎症病变性肿胀活性的常用非类固醇抗炎药物(NSAID)也会对其它前列腺素调节的与炎症病变无关的过程产生影响，并且这种影响常常是有害的。
许多常见NSAID的机制是通过抑制环加氧酶调节前列腺素合成，所述环加氧酶催化花生烯酸的转化，而这种转化是前列腺素合成途径中的第一步。最近发现两种环加氧酶参与这种转化。这些酶被称为环加氧酶-1(Cox-1)和环加氧酶-2(Cox2)。参见Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.49：6-8(1997)。参见Fu，J.Y.等，J.Biol.Chem.，265(282：16737-40(1990)。已经证实Cox-1为一种参与许多前列腺素性与炎症无关的调节功能的组成性产生的酶。而另一方面，Cox-2是一种重要的参与炎症病变的诱导性酶。炎症引起Cox-2的诱导作用，导致释放前列腺素类化合物，这类化合物敏化外周伤害感受器末端并产生局部疼痛过敏。参见例如Samad，T.A.等，Nature，410(6827)：471-5(2001)。现在，已知许多常规NSAID既为Cox-1的抑制剂，又为Cox-2的抑制剂。因此，给予足够高的剂量时，这些NSAID不仅影响因为Cox-2活性的炎症，而且影响有益的Cox-1活性。
最近，已经发现选择性抑制环加氧酶-2的化合物。这些化合物选择性对Cox2活性的抑制程度大于对Cox-1活性的抑制程度。新的Cox-2选择性抑制剂具有的优点包括能够预防或减少炎症，同时又避免与抑制Cox-1相关的有害副作用。由此，环加氧酶-2选择性抑制剂有很大希望用于例如疼痛和关节炎的炎症控制的治疗，尤其是需要长期用药的治疗。鉴定环加氧酶-2-选择性抑制剂的其它知识可以参考以下文献：(1)Buttgereit，F.等，Am.J.Med.，110(3Suppl.1)：13-9(2001)；(2)Osiri，M.等，Arthritis Care Res.，12(5)：351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等，Mayo Clin.Proc.，75(10)：1027-38(2000)；(4)Wollheim，F.A.，Current Opin.Rheumatol.，13：193-201(2001)；(5)美国专利5,434,178(1，3，5-三取代的吡唑化合物)；(6)5,476,944(环苯酚硫醚衍生物)；(7)5,643,933(取代的磺酰基苯基杂环)；(8)5,859,257(异噁唑化合物)；(9)5,932,598(含苯磺酰胺的Cox-2抑制剂的前体药物)；(10)6,156,781(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(11)6,110,960(二氢苯并吡喃和相关化合物)。
治疗炎症的新环加氧酶-2选择性抑制剂的特征、效能和副作用已有报道。示例性参考文献包括：(1)Hillson，J.L等，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)：1053-66(2000)，(罗非考昔，Vioxx，Merck &Co.，Inc.)；(2)Everts，B.等，Clin.Rheumatol.，19(5)：331-43(2000)，(塞来考昔，Celebrex，Pharmacia Corporation，和罗非考昔)；(3)Jamali，F.，J.Pharm.Pharm.Sci.，4(1)：1-6(2001)，(塞来考昔)；(4)美国专利5,521,207和5,760,068(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(5)Davies，N.M.等，Clinical Genetics，Abstr.在http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、地拉考昔和罗非考昔)；http://www.celebrex.com(塞来考昔)；(6)http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B0094085256 98F00742187，5/9/2001(艾托考昔、MK-663，Merck & Co.，Inc.)；(7)Saag，K.等，Arch.Fam.Med.，9(10)：1124-34(2000)，(罗非考昔)；(8)国际专利申请WO 00/24719(ABT963，Abbott Laboratories)。
尽管最近已有针对环加氧酶-2-选择性抑制剂在治疗和预防炎症领域、尤其是涉及关节炎治疗方面的大量研究，但是也有报道用于抗炎应用的其它化合物。例如，已有报道口服给予硫酸软骨素使大鼠的软骨组织和人的膝组织具有向性并且显著减少大鼠中因为海绵植入物形成的肉芽肿。Palmieri，L.等，Osteoarthritis Cartilage，6(Suppl.A)：14-21(1998)。Soll等在美国专利5,498,606中介绍了一种将硫酸软骨素注射到关节腔保护或改善人或动物关节腔使其免于受到创伤影响(例如炎症)的方法。欧洲专利申请EP 0 911 025 A1也介绍了直接注射到关节，其中微胶囊剂包含高分子量可生物降解的生物相容性材料以及据报道可用于治疗关节病的药物。美洛昔康是许多可用作所述药物的其中一种。据报道当所述制剂以注射液形式使用时，微胶囊剂可以悬浮于分散溶媒中，分散溶媒可以包含透明质酸、硫酸软骨素或其盐。
在欧洲专利申请EP 0 855 179 A2中报道了包含脂质体粉末的包衣胶囊剂，脂质体粉末中封装了用于改善难于吸收药物口服生物利用度的药物。4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素是大量可根据上述方法被封装的潜在药物的其中两种，封装制成尼美舒利。但是，该申请中没有提到任何药物混合物。
氨基葡萄糖是已报道的有利于治疗骨关节炎的另一种化合物。参见例如Walker-Bone，K.等，BMJ 322：673(2001)。参见例如Creamer，P.，Curr.Opin.Rheumatol.，12(5)：450-5(2000)。参见例如McAlindon，T.E.等，JAMA 283(11)：1469-75(2000)。Shikhman，A.R.等在J.Immunol.，166(8)：5155-60(2001)报道了N-乙酰基氨基葡萄糖防止il-1 β-介导性人软骨细胞活化从而产生抗炎活性。Rubin，B.R.等，Adv.Chitin Sci.，4(EUCHIS′99)：266-269(2000)，报道使用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖作为氨基葡萄糖的持续释放源。Reginster，J.Y.等在Lancet，357：251-6(2001)中报道了硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎进程的长期作用。研究小组报道一群患有膝骨关节炎的患者每天服用1500mg硫酸氨基葡萄糖，在3年内没有明显的关节间隙损失。McAlindon，T，Lancet，357(9252)：247-8在对该文章的有关评论中建议医疗专业人员应该考虑营养补充(例如氨基葡萄糖)可能对骨关节炎具有重要治疗作用的可能性。
也有报道指出氨基葡萄糖联合其它物质可用于治疗关节炎和炎症。Zhong等在WO 00/74696中阐述了使用氨基葡萄糖与至少一种选自雷公藤(Tripterygium wilfordii)、女贞(Ligustrum lucidum)和Erycibeschmidtii的中药缓解涉及关节组织的炎症或变性的疾病(例如关节炎)的症状。该公开文献推测女贞和雷公藤可影响Cox-2酶的活性。为女贞提取物的三萜系化合物、乌索酸和齐墩果酸是所述酶抑制化合物，但是已知这些化合物对Cox-2抑制的选择性并不显著大于对Cox-1抑制的选择性。参见例如Ringbom，T.等，J.Nat.Prod.，61(10)：1212-1215(1998)。此外，已知雷公藤提取物主要通过抑制Cox-2mRNA的表达起作用，而不是通过抑制Cox-2酶活性起作用。参见例如Tao，X.等，Arthritis Rheum.，41(1)：130-138(1998)；Maekawa，K.等，Inflamm.Res.，48(11)：575-581(1999)；Tao，X.等，Inflamm.Res.，48(3)：139-148(1999)。
Towheed，T.E.等在JAMA 283(11)：1483-1484(2000)中介绍了硫酸软骨素与氨基葡萄糖并且包含或不包含其它物质的联合药物。Canapp，S.O.等在Am.J.Vet.Res.，60(12)：1552-7(1999)中报道了相同的联合药物，作者认为口服给予氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸软骨素具有保护作用，防止狗的化学诱导性滑膜炎以及相关骨重建。美国专利6,162,787；6,136,795；5,929,050；5,916,565；5,888,514；5,840,715；4,772,591；4,473,551也报道了氨基葡萄糖与硫酸软骨素的联合应用。Henderson，R.W.在WO 9827988介绍了氨基糖和糖胺聚糖的组合物用于治疗和修复结缔组织。据报道一种商业食品强化剂Flex-A-Min提供氨基葡萄糖、硫酸软骨素和甲磺酰基甲烷的组合，它针对患有关节炎和关节疼痛的患者。
标记的硫酸软骨素和氨基葡萄糖也已经被广泛用于检测蛋白聚糖代谢。例如Blot等(Br.J.Pharmacol.，131(7)；1413-1421(2000))通过体外给予各种NSAID至外植体研究了美洛昔康、醋氯芬酸和双氯芬酸对在骨关节炎软骨外植体中新合成的蛋白聚糖和透明质酸代谢的影响。例如Sasaki，T.等在J.Appl.Physiol.，66(2)：764-70(1989)中报道了氨基葡萄糖的类似用途。
尽管在过去几年中治疗和预防疼痛和炎症(例如由关节炎和其它炎症相关性疾病引起的炎症)已经取得了很大的进展，但是仍然需要预防和/或治疗疼痛和炎症的改进方法和组合物，特别需要以生理学上可接受的剂量进行这样的应用是有效的并且它们的生理学影响是选择性的方法和组合物。
                       发明概述
简单地讲，本发明涉及一种治疗、预防或抑制需要这种治疗、预防或抑制的患者的疼痛、炎症或炎症相关性疾病的新方法，该方法包括给予所述患者硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物。
本发明还涉及一种治疗需要治疗或预防炎症性疾病患者的新方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物。在所述新方法的一个实施方案中，还存在氨基葡萄糖。
本发明还涉及一种治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的新组合物，该组合物包含硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物。
本发明还涉及一种新的药用组合物，该组合物包含硫酸软骨素；环加氧酶-2特异性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及一种适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的新药盒，该药盒包括含硫酸软骨素的第一种剂型以及含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物的第二种剂型，它们的剂量构成所述化合物用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的治疗有效量。所述药盒还可任选包括含氨基葡萄糖的第三种剂型。
本发明具有很多优点，包括提供预防和/或治疗疼痛和/或炎症的改进方法和组合物，还提供以生理学可接受的剂量进行所述应用是有效的并且它们的生理学影响是选择性的方法和组合物。
               优选实施方案的详细说明
根据本发明，已经发现通过将硫酸软骨素与环加氧酶-2选择性抑制剂的联合药物给予需要这种预防或治疗的患者可以预防和/或治疗疼痛、炎症和炎症相关性疾病。联合药物中可任选存在氨基葡萄糖。
选择用于所述治疗的硫酸软骨素用量和环加氧酶-2-选择性抑制剂用量使得它们一起构成疼痛或炎症的抑制性治疗或预防有效量。在存在氨基葡萄糖的实施方案中，选择氨基葡萄糖用量使得它与环加氧酶-2-选择性抑制剂和硫酸软骨素联合应用时，联合药物的剂量提供疼痛或炎症的抑制性治疗或预防有效量。
联合硫酸软骨素和环加氧酶-2-选择性抑制剂治疗患者的新方法提供一种安全有效的预防和减缓疼痛和炎症以及预防和治疗炎症相关性疾病的方法。此外，作为有效预防和/或减缓所治疗患者疼痛和炎症的方法和组合物，这样的方法和组合物也可提供所需的性质，例如稳定性、易于处理、易于混合、没有副作用、易于制备或给药等。
所述新方法和组合物包括使用硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂。
可用于本发明方法和组合物的硫酸软骨素是以N-乙酰基软骨胶素为二糖重复单元的糖胺聚糖。硫酸软骨素可以通过任何包含硫酸软骨素A(β-葡萄糖醛酸-[1→3]-N-乙酰基-β-半乳糖胺-4-硫酸酯-[1→4]的交替共聚物)、硫酸软骨素C(β-葡萄糖醛酸-[1→3]-N-乙酰基-β-半乳糖胺-6-硫酸酯-[1→4]的交替共聚物)或它们的混合物的物质提供。用于本发明方法和组合物的硫酸软骨素应该具有药学上可接受的质量。
硫酸软骨素可以提供为纯净形式，或者提供为软骨或其它天然物质的分馏物、水解产物、分离物或提取物，其中分馏物、水解产物、分离物或提取物包含硫酸软骨素A或硫酸软骨素C或两者的混合物。生产硫酸软骨素的常规方法涉及提纯牛、鲸和鲨鱼的软骨。硫酸软骨素可以为其盐的形式，特别地，当提供为天然原料的分离物时，可以伴有其它天然物质，只要这些物质也是药学上可接受的。
人们认为具有较低相对分子量的硫酸软骨素比较高分子量的产品口服吸收更好。优选的硫酸软骨素的重均分子量小于约16.9千道尔顿，更优选分子量小于约10千道尔顿。
硫酸软骨素A的一个优选类型是Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO的产品，产品编号为C-8529。硫酸软骨素C的一个优选类型是Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO的产品，产品编号为C-4384。此外，硫酸软骨素可以为Sigma商品目录中任何一种或多种以下产品编号的软骨素二糖：C-3920、C-4045、C-4170、C-5820、C-3670、C-5445、C5320和C-5945，2000-2001，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。
本发明方法的硫酸软骨素与环加氧酶-2选择性抑制剂一起给予。满足下述标准的任何环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物可以用于主题方法。
本发明联合药物的另一组分是环加氧酶-2选择性抑制剂。本文中可以互换使用的术语“环加氧酶-2选择性抑制剂”或“Cox-2选择性抑制剂”包括选择性抑制环加氧酶-2而不会抑制环加氧酶-1的化合物，还包括这些化合物的药学上可接受的盐。
事实上，Cox-2抑制剂的选择性随着进行测试的条件以及所测试的抑制剂的不同而不同。然而，对于本说明书的目的，选择性的Cox-2抑制剂可以测定为体外或体内抑制Cox-1的IC50值除以抑制Cox-2的IC50值的比值(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2选择性抑制剂为Cox-1 IC50对Cox-2 IC50的比大于1的任何抑制剂。在优选实施方案中，此比值大于2、更优选大于5、更优选大于10、更优选大于50、最优选大于100。
本文使用的术语“IC50”是指需要产生环加氧酶活性的50％抑制作用的化合物浓度。优选的本发明环加氧酶-2选择性抑制剂具有的环加氧酶-2 IC50小于约1μM、更优选小于约0.5μM、最优选小于约0.2μM。
优选的环加氧酶-2选择性抑制剂具有的环加氧酶-1 IC50大于约1μM、更优选大于20μM。这样的优选选择性可以预示降低常见NSAID-诱导性副作用的能力。
也包括在本发明范围内的是作为环加氧酶-2-选择性抑制剂前体药物的化合物。本文中有关Cox-2选择性抑制剂时，术语“前体药物”是指能够通过在患者体内的代谢或简单化学过程转化为活性Cox-2选择性抑制剂的化合物。一个Cox-2选择性抑制剂的前体药物例子是帕瑞考昔，它是三环环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔的治疗有效的前体药物。一个Cox-2选择性抑制剂前体药物的优选实例是帕瑞考昔钠。在美国专利5,932,598介绍了一组Cox-2抑制剂的前体药物。
本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂可以为例如Cox-2选择性抑制剂美洛昔康，结构式B-1(CAS注册号71125-38-7)，或其药学上可接受的盐或前体药物。
Figure A0282012100341
本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂可以为Cox-2选择性抑制剂RS 57067，6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，结构式B-2(CAS注册号179382-91-3)，或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂为取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物的具有色烯/色满结构类型的化合物，甚至更优选取代的苯并噻喃、二氢喹啉或二氢萘，具有以下通式I、II、III、IV、V和VI的结构任意一种化合物的结构以及具有(用作例子而非限制作用)表1公开的结构，包括它们的非对映异构体、对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺以及前体药物。
可以用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的苯并吡喃包括美国专利6,271,253介绍的取代的苯并吡喃衍生物。这样的一类化合物为具有以下通式I定义的化合物或其异构体或药学上可接受的盐：
其中X1选自O、S、CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中各个Rb和Rc独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc构成3-6元环烷基环；
其中R1选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
其中R2选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-烯基；
其中R3选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R4为一个或多个独立选自以下的基团：氢、卤基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；
其中A环原子A1、A2、A3和A4独立选自碳和氮，条件是A1、A2、A3和A4其中至少两个为碳；或者
其中R4与环A一起构成选自以下的基团：萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
可以用作本发明Cox-2选择性抑制剂的另一类苯并吡喃衍生物包括具有式II结构的化合物或者其异构体或药学上可接受的盐：
其中X2选自O、S、CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中各个Rb和Rc独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者
其中CRcRb构成环丙基环；
其中R5选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
其中R6选自氢、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-烯基；
其中R7选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R8为一个或多个独立选自以下的基团：氢、卤基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基)、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；
其中D环原子D1、D2、D3和D4独立选自碳和氮，条件是D1、D2、D3和D4其中至少两个为碳；或者
其中R8与环D一起构成选自以下的基团：萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
美国专利6,034,256和6,077,850中介绍了可用于实现本发明的其它苯并吡喃Cox2选择性抑制剂。这些化合物为以下通式III的化合物或者其异构体或药学上可接受的盐；并且包括其非对映异构体、对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前体药物：
式III为：
其中X3选自O、S或NRa；
其中Ra为烷基；
其中R9选自H和芳基；
其中R10选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R11选自以下基团：卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷硫基、硝基和烷基磺酰基；
其中R12选自一个或多个以下的基团：H、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R12与环E一起构成萘基。
一种相关类型的可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物为式IV和V描述的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0282012100381
其中X4选自O、S或NRa；
其中Ra为烷基；
其中R13选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R14选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；
其中R15为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R15与环G一起构成萘基；
式V：
Figure A0282012100391
其中：
X5选自O、S或NRb；
Rb为烷基；
R16选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
R17选自以下基团：卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自独立任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为式V化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为式V化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
X5选自氧和硫；
R16为羧基；
R17为低级卤代烷基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为式V化合物或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基；或者
其中R2与环A一起构成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为式V化合物或其异构体或前体药物，其中：
X5选自O和S；
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自三氟甲基和五氟乙基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基；或者
其中R18与环A一起构成萘基。
本发明环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为下式VI化合物或其异构体或前体药物：
Figure A0282012100421
其中：
X6选自O和S；
R19为低级卤代烷基；
R20选自氢和卤基；
R21选自以下基团：氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基和6-元含氮杂环磺酰基；
R22选自氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基和芳基；
R23选自氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
环加氧酶-2选择性抑制剂还可以为具有结构式VI的化合物或其异构体或前体药物，其中：
X6选自O和S；
R19选自三氟甲基和五氟乙基；
R20选自氢、氯和氟；
R21选自以下基团：氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基和吗啉基磺酰基；
R22选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；
R23选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
表1.Cox-2选择性抑制剂色烯的实例
Figure A0282012100451
Figure A0282012100471
可用作环加氧酶-2选择性抑制剂的具体化合物的实例包括(但不限于)以下化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
a1)8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；
a2)5，5-二甲基-4(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；
a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a6)4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a8)4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b2)4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c8)4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；
d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d4)5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d6)4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；
e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；
e4)2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；
e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e6)1-甲基磺酰基-4[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；
e7)4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；
e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；
e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；
e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；
f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g1)2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；
g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；
g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g7)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h4)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
h10)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；
i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；
i7)4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；
j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；
j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；
j5)4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j7)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j8)4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j9)1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k1)1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k2)1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k4)1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k5)1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k6)4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k7)1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k8)4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k9)4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k10)4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l2)1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；
l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；
l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；
l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；
m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；
m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；
m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m6)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；
m9)7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n3)5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n5)7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n6)6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o2)6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o3)6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；
o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p5)6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p6)6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p7)6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p8)6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p10)6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q2)6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q3)6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q4)8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q5)6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q6)6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q10)7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
r1)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺酰基-2(5H)-呋喃酮；
r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；
r3)4[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r4)4[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
r9)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
r10)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
s1)[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；
s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或
s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在进一步的本发明优选实施方案中，环加氧酶抑制剂可以选自以下通用结构式VII表示的三环环加氧酶-2选择性抑制剂类化合物或其前体药物：
Figure A0282012100551
其中：
Z1选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；
R24选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R24在可取代位置任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；
R25选自甲基或氨基；
R26选自以下的基团：H、卤基、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在本发明一个优选实施方案中，上式VII表示的环加氧酶-2选择性抑制剂选自表2中举例说明的化合物或其前体药物，表中化合物包括塞来考昔(B-18)、伐地考昔(B-19)、地拉考昔(B-20)、罗非考昔(B-21)、艾托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)。
所选的上述Cox-2选择性抑制剂实例的其它信息可以参考以下文献：塞来考昔(CAS RN 169590-42-5，C-2779，SC-58653，美国专利5,466,823)；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；罗非考昔(CAS RN162011-90-7)；化合物B-24(美国专利5,840,924)；化合物B-26(WO00/25779)；艾托考昔(CAS RN 202409-33-4，MK-663，SC-86218，WO98/03484)。
表2.三环COX-2选择性抑制剂的实例
Figure A0282012100591
在本发明的一个更优选实施方案中，Cox-2选择性抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔和艾托考昔。
在本发明的一个优选实施方案中，具有B-24所示结构的帕瑞考昔(参见例如美国专利5,932,598)为三环环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔B-19的治疗有效前体药物(参见例如美国专利5,633,272)，它可以有利地用作环加氧酶抑制剂来源。
帕瑞考昔的优选形式是帕瑞考昔钠。
在本发明另一个实施方案中，具有结构式B-25的化合物ABT-963已经在以前的国际专利WO 00/24719中介绍，它是另一种可以有利地用作三环环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物。
Figure A0282012100601
在本发明进一步的实施方案中，环加氧酶抑制剂可以选自苯基乙酸衍生物类环加氧酶-2选择性抑制剂，由以下通用结构式VIII表示：
其中：
R27为甲基、乙基或丙基；
R28为氯或氟；
R29为氢、氟或甲基；
R30为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R31为氢、氟或甲基；
R32为氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，
条件是当R27为乙基且R30为H时，R28、R29、R30和R31不全为氟。
WO 99/11605中介绍的苯基乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有式VIII结构的化合物，其中：
R27为乙基；
R28和R30为氯；
R29和R31为氢；
R32为甲基。
另一种苯基乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有式VIII结构的化合物，其中：
R27为丙基；
R28和R30为氯；
R29和R31为甲基；
R32为乙基。
WO 02/20090中介绍的另一种苯基乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂是称为COX-189(也称为lumiracoxib)的化合物，它的CAS注册号为220991-20-8，具有下式VIII的结构，其中：
R27为甲基；
R28为氟；
R32为氯；
R29、R30和R31为氢。
美国专利6,310,099、6,291,523和5,958,978中介绍了类似式VIII结构的化合物，它也可用作本发明Cox-2选择性抑制剂。
其它可用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂具有下式IX的结构，其中基团J为碳环或杂环。优选的实施方案具有以下结构：
其中：
X为O；J为1-苯基；R33为2-NHSO2CH3；R34为4-NO2；并且没有R35基团，(尼美舒利)；
X为O；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；R35为6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；
X为O；J为环己基；R33为2-NHSO2CH3；R34为5-NO2；并且没有R35基团，(NS-398)；
X为S；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；R35为6-N-SO2CH3·Na+，(L-745337)；
X为S；J为噻吩-2-基；R33为4-F；没有R34基团；R35为5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；
X为O；J为2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-呋喃-(5H)-3-基；R33为3-F；R34为4-F；R35为4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
具有式B-26结构的Cox-2选择性抑制剂N-(2-环己氧基硝基苯基)甲磺酰胺(NS-398，CAS RN 123653-11-2)的应用的进一步信息已有介绍，例如Yoshimi，N.等，Japanese J.Cancer Res.，90(4)：406-412(1999)；Falgueyret，J.-P.等，Science Spectra，可在以下网址获得：http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)；Iwata，K.等，Jpn.J.Pharmacol.，75(2)：191-194(1997)。
Kirchner等在J Pharmacol Exp Ther282，1094-1101(1997)介绍了用炎症犬科模型评价环加氧酶-2选择性抑制剂RWJ63556的抗炎活性的方法。
美国专利6,180,651中介绍了可以用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质二芳基亚甲基呋喃衍生物。这样的二芳基亚甲基呋喃衍生物具有以下通式X：
Figure A0282012100631
其中：
环T和M独立为：苯基、萘基、衍生自具有1-4个杂原子的5-6元杂环的基团或衍生自3-7个碳原子的饱和烃环的基团；
至少一个取代基Q1、Q2、L1或L2为：-S(O)n-R基团，其中n为整数0、1或2且R为：1-6个碳原子的低级烷基、1-6个碳原子的低级卤代烷基或-SO2NH2；并且该取代基位于对位，其余的取代基独立为：氢原子、卤素原子、1-6个碳原子的低级烷基、三氟甲基或1-6个碳原子的低级O-烷基，或者Q1与Q2或L1与L2为亚甲二氧基；
R36、R37、R38和R39独立为：氢原子、卤素原子、1-6个碳原子的低级烷基、1-6个碳原子的低级卤代烷基或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基；或者
R36、R37或R38、R39为氧原子，或者
R36、R37或R38、R39一起与它们所连接的碳构成3-7个碳原子的饱和烃环；
或其异构体或前体药物。
包括在此类化合物中并且可以用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的特别物质包括N-(2-环己氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-亚呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
可用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂包括达布非酮(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia介绍于美国专利6,034,256)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb介绍于美国专利6,180,651)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroseience)、L-748731(Merck)、CT3(AtlanticPharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(GlaxoWellcome)和S-2474(Shionogi)。
上述S-33516的有关信息可以参考Current Drugs HeadlineNews，http://www.current-drugs.com/NEWS/inflaml.htm，10/04/2001，文中报道S-33516为tetrahydroisoinde衍生物，针对环加氧酶-1和环加氧酶-2的IC50值分别为0.1和0.001mM。在人的全血中，据报道S-33516具有ED50＝0.39mg/kg。
可用作环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物包括含2-10个配体共价连接一个或多个连接基的多结合化合物，参见美国专利6,395,724。
可用作环加氧酶-2抑制剂的化合物包括美国专利6,077,868中介绍的共轭亚油酸。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利5,994,381和6,362,209介绍的杂环芳族噁唑化合物。这样的杂环芳族噁唑化合物具有下式XI的结构：
其中：
Z2为氧原子；
R40和R41之一为下式的基团：
其中：
R43为低级烷基、氨基或低级烷基氨基；
R44、R45、R46和R47为相同或不同基团且各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，条件是至少一个R44、R45、R46和R47不为氢原子，其余基团为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R30为低级烷基或卤化低级烷基；
以及其药学上可接受的盐。
可用于主题方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可以包括美国专利6,080,876和6,133,292介绍的化合物，为下式XII的化合物：
Figure A0282012100652
其中：
Z3选自以下基团：
(a)直链或支链C1-6烷基，
(b)直链或支链C1-6烷氧基，
(c)未取代、单-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基选自以下基团：
(1)氢，
(2)卤基，
(3)C1-3烷氧基，
(4)CN，
(5)C1-3氟烷基，
(6)C1-3烷基，
(7)-CO2H；
R48选自NH2和CH3，
R49选自以下基团：
未取代或被C3-6环烷基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；
R50选自以下基团：
未取代或被1-3个氟原子取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；
条件是R49和R50不相同。
可用作环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,369,275、6,127,545、6,130,334、6,204,387、6,071,936、6,001,843和6,040,450介绍的吡啶，它具有式XIII的通式：
其中：
R51选自以下基团：
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；
Z4为单-、二-或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中取代基选自以下基团：
(a)氢，
(b)卤基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-6烷基，
(g)C1-6氟烷基，
(h)N3，
(i)-CO2R53，
(j)羟基，
(k)-C(R54)(R55)-OH，
(l)-C1-6烷基-CO2-R56，
(m)C1-6氟烷氧基；
R52选自以下基团：
(a)卤基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)CN，
(e)C1-6烷基，
(f)C1-6氟烷基，
(g)N3，
(h)-CO2R57，
(i)羟基，
(j)-C(R58)(R59)-OH，
(k)-C1-6烷基-CO2-R60，
(l)C1-6氟烷氧基，
(m)NO2，
(n)NR61R62，
(o)NHCOR63；
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63各自独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基；
或者R54和R55、R58和R59或者R61和R62与它们所连接的原子一起构成3-7个原子的饱和单环。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,340,694中介绍的二芳基苯并吡喃衍生物。这样的二芳基苯并吡喃衍生物具有以下通式XIV的结构：
Figure A0282012100681
其中：
X8为氧原子或硫原子；
R64和R65可以彼此相同或不同且独立选自氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、腈基或羧基；
R66为下式基团：S(O)nR68，其中n为整数0-2，R68为氢原子、C1-C6低级烷基或下式基团：NR69R70，其中R69和R70可以彼此相同或不同且独立为氢原子或C1-C6低级烷基；
R67为噁唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基、C1-C6低级烷基取代的吡唑基、茚满基、吡嗪基或以下结构的取代的基团：
Figure A0282012100691
其中：
R71-R75可以彼此相同或不同且独立为以下基团：氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、式S(O)nR68的基团、式NR69R70的基团、三氟甲氧基、腈基、羧基、乙酰基或甲酰基，其中n、R68、R69和R70具有以上R66中定义的相同含义；
R76为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基或乙酰基。
可用作本发明本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,376,519介绍的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉。这样的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉具有下式XV的结构：
其中：
X9选自C1-C6三卤代甲基，优选三氟甲基；C1-C6-烷基；下式XVI的任选取代或二取代的苯基：
Figure A0282012100702
其中：
R77和R78独立选自以下基团：氢；卤素，优选氯、氟和溴；羟基；硝基；C1-C6烷基，优选C1-C3烷基；C1-C6-烷氧基，优选C1-C3烷氧基；羧基；C1-C6三卤代烷基，优选三卤代甲基，最优选三氟甲基；氰基；
Z5选自取代和未取代的芳基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,153,787介绍的杂环。这样的杂环具有下式XVII和XVIII的通式：
Figure A0282012100711
其中：
R79为单-、二-或三-取代的C1-12烷基；未取代的或单-、二-或三-取代的直链或支链C2-10烯基；未取代的或单-、二-或三-取代的直链或支链C2-10炔基；未取代的或单-、二-或三-取代的C3-12环烯基；或未取代的或单-、二-或三-取代的C5-12环炔基；其中各取代基选自以下基团：
(a)卤基，选自F、Cl、Br和I，
(b)OH，
(c)CF3，
(d)C3-6环烷基，
(e)＝O，
(f)二氧戊环，
(g)CN；
R80选自以下基团：
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；
R81和R82独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)C1-10烷基；或者
R81和R82与它们连接的碳一起构成3、4、5、6或7个原子的单环饱和碳环。
式XVIII为：
Figure A0282012100721
X10为氟或氯。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,046,217介绍的2，3，5-三取代的吡啶。这样的吡啶为具有以下通式XIX的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X11选自以下基团：
(a)O，
(b)S，
(c)化学键；
n为0或1；
R83选自以下基团：
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3；
R84选自以下基团：
(a)卤基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)CN，
(e)C1-6烷基，
(f)C1-6氟烷基，
(g)N3，
(h)-CO2R92，
(i)羟基，
(j)-C(R93)(R94)-OH，
(k)-C1-6烷基-CO2-R95，
(l)C1-6氟烷氧基，
(m)NO2，
(n)NR96R97，
(o)NHCOR98；
R85-R98独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基；或者
R85和R89或R89和R90与它们所连接原子一起构成3-7个原子的碳环，或者R85和R87合并构成化学键。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的一个优选实施方案为X是化学键的化合物。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选实施方案为X是O的化合物。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选实施方案为X是S的化合物。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选实施方案为R83是CH3的化合物。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选实施方案为R84是卤基或C1-6氟烷基的化合物。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,329,421介绍的二芳基二环杂环。这样的二芳基二环杂环为具有以下通式XX结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
-A5＝A6-A7＝A8-选自以下基团：
(a)-CH＝CH-CH＝CH-，
(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2、-C(O)-CH2-CH2-CH2，
(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2，
(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-，
(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-，
(f)-O-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-，
(g)-N＝CH-CH＝CH-，
(h)-CH＝N-CH＝CH-，
(i)-CH＝CH-N＝CH-，
(j)-CH＝CH-CH＝N-，
(k)-N＝CH-CH＝N-，
(l)-N＝CH-N＝CH-，
(m)-CH＝N-CH＝N-，
(n)-S-CH＝N-，
(o)-S-N＝CH-，
(p)-N＝N-NH-，
(q)-CH＝N-S-，
(r)-N＝CH-S-；
R99选自以下基团：
(a)S(O)2CH3，
(b)S(O)2NH2，
(c)S(O)2NHCOCF3，
(d)S(O)(NH)CH3，
(e)S(O)(NH)NH2，
(f)S(O)(NH)NHCOCF3，
(g)P(O)(CH3)OH，
(h)P(O)(CH3)NH2；
R100选自以下基团：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-7环烷基，
(c)单-或二-取代的苯基或萘基，其中取代基选自以下基团：
(1)氢，
(2)卤基，包括F、Cl、Br、I，
(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，
(7)C1-6烷基，
(8)N3，
(9)-CO2H，
(10)-CO2-C1-4烷基，
(11)-C(R103)(R104)-H，
(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基，
(13)-C1-6烷基-CO2-R106；
(d)单-或二-取代的杂芳基，其中杂芳基为5个原子的单环芳族环，所述环含有一个S、O或N杂原子，并且任选1、2或3个额外的N原子；或者杂芳基为6个原子的单环，所述环含有一个N杂原子，并且任选1、2、3或4个额外的N原子；所述取代基选自以下基团：
(1)氢，
(2)卤基，包括氟、氯、溴和碘，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)C1-6烷硫基，
(6)CN，
(7)CF3，
(8)N3，
(9)-C(R103)(R104)-OH，
(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基；
(e)苯并杂芳基，包括(d)的苯并稠合类似物；
R101和R102为存在于-A5＝A6-A7＝A8-任何位置上的取代基并且独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)CN，
(d)C1-6烷基，
(e)-Q3，其中Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，
(f)-O-Q4，
(g)-S-Q4，
(h)任选取代的以下基团：
(1)-C1-5烷基-Q3，
(2)-O-C1-5烷基-Q3，
(3)-S-C1-5烷基-Q3，
(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q3，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q3，
(6)-C1-5烷基-O-Q4，
(7)-C1-5烷基-S-Q4，
其中取代基位于烷基链且取代基为C1-3烷基，Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，Q4为CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基或C(R103)(R104)O-C1-4烷基；
R103、R104和R105各自独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基；或者
R103和R104与它们所连接的碳一起构成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环，或者两个在同一碳的R105基团构成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；
R106为氢或C1-6烷基；
R107为氢、C1-6烷基或芳基；
X7为O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-；C(R107)＝N-；-N＝C(R107)-。
可用作环加氧酶-2抑制剂的化合物包括美国专利6,239,137介绍的5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐。所述盐为式XXI类化合物：
其中：
R108为：
Figure A0282012100782
其中：
p为0-2；m为0-4；n为0-5；X13为O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR113，其中R113为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基或氰基；
R111和R112独立为卤素、氰基、三氟甲基、低级链烷酰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；R109为氨基、单或二低级烷基氨基、乙酰氨基、亚乙酰氨基、脲基、甲酰氨基、甲酰氨基或胍基；R110为氨基甲酰基、氰基、肼基羰基(carbazoyl)、脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中所述低级烷基、所含的低级烷基、低级烷氧基和低级链烷酰基包含1-3碳原子。
可用作苯发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,136,831介绍的吡唑衍生物。这样的吡唑衍生物具有下式XXII的结构：
其中：
R114为氢或卤素，R115和R116各自独立为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级链烷酰氧基；
R117为低级卤代烷基或低级烷基；
X14为硫、氧或NH；
Z6为低级烷硫基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,297,282介绍的苯并磺酰胺的取代衍生物。这样的苯并磺酰胺衍生物具有下式XXIII的结构：
Figure A0282012100792
其中：
X15为氧、硫或NH；
R118为任选不饱和的烷基或烷氧基烷基，任选被卤素、烷氧基、氧代或氰基单取代或多取代或混合取代；环烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、烷基、CF3、氰基或烷氧基单取代或多取代或混合取代；
R119和R120各自独立为氢、任选多氟代(polyfluorised)的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基，或基团(CH2)n-X16；或者
R119和R120与N原子一起为饱和、部分不饱和或完全不饱和的含一个或多个N、O或S杂原子的3-7元杂环，它可任选被以下基团取代：氧代、烷基、烷基芳基或芳基，或基团(CH2)n-X16；
X16为卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121；
n为整数0-6；
R123为1-10个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、烷基羧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，各基团任选被卤素或烷氧基单取代、多取代或混合取代；
R124为卤素；羟基；1-6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基，可任选被以下基团单取代或多取代：卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、NHS(O)2R121或多氟烷基；
R121和R122各自独立为氢、烷基、芳烷基或芳基；
m为整数0-2；
及其药学上可接受的盐。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,239,173介绍的3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。这样的3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮为具有下式XXIV结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0282012100811
其中：
X17-Y1-Z7-选自以下基团：
(a)-CH2CH2CH2-，
(b)-C(O)CH2CH2-，
(c)-CH2CH2C(O)-，
(d)-CR129(R129′)-O-C(O)-，
(e)-C(O)-O-CR129(R129′)-，
(f)-CH2-NR127-CH2-，
(g)-CR129(R129′)-NR127-C(O)-，
(h)-CR128＝CR128′-S-，
(i)-S-CR128＝CR128′-，
(j)-S-N＝CH-，
(k)-CH＝N-S-，
(l)-N＝CR128-O-，
(m)-O-CR4＝N-，
(n)-N＝CR128-NH-，
(o)-N＝CR128-S-，
(p)-S-CR128＝N-，
(q)-C(O)-NR127-CR129(R129′)-，
(r)-R127N-CH＝CH-，条件是R122不为-S(O)2CH3，
(s)-CH＝CH-NR127-，条件是R125不为-S(O)2CH3，
当b侧为双键时，则a侧和c侧为单键；
X17-Y1-Z7选自以下基团：
(a)＝CH-O-CH＝，
(b)＝CH-NR127-CH＝，
(c)＝N-S-CH＝，
(d)＝CH-S-N＝，
(e)＝N-O-CH＝，
(f)＝CH-O＝N＝，
(g)＝N-S-N＝，
(h)＝N-O-N＝，
当a侧和c侧为双键时，b侧为单键；
R125选自以下基团：
(a)S(O)2CH3，
(b)S(O)2NH2，
(c)S(O)2NHC(O)CF3，
(d)S(O)(NH)CH3，
(e)S(O)(NH)NH2，
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，
(g)P(O)(CH3)OH，
(h)P(O)(CH3)NH2；
R126选自以下基团：
(a)C1-6烷基，
(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，
(c)单、二或三-取代的苯基或萘基，其中取代基选自以下基团：
(1)氢，
(2)卤基，
(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，
(7)C1-6烷基，
(8)N3，
(9)-CO2H，
(10)-CO2-C1-4烷基，
(11)-C(R129)(R130)-OH，
(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基，
(13)-C1-6烷基-CO2-R129；
(d)单、二或三-取代的杂芳基，其中杂芳基为5个原子的单环芳族环，所述环含一个选自S、O或N的杂原子，并且任选1、2或3个额外N原子；或者杂芳基为6个原子的单环，所述环含一个N杂原子，并且任选1、2、3或4个额外N原子；所述取代基选自以下基团：
(1)氢，
(2)卤基，包括氟、氯、溴和碘，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)C1-6烷硫基，
(6)CN，
(7)CF3，
(8)N3，
(9)-C(R129)(R130)-OH，
(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基；
(e)苯并杂芳基，包括(d)的苯并稠合类似物；
R127选自以下基团：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)CN，
(d)C1-6烷基，
(e)羟基C1-6烷基，
(f)-C(O)-C1-6烷基，
(g)任选取代的以下基团：
(1)-C1-5烷基-Q5，
(3)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，
(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，
(4)-C1-5烷基-O-Q5，或
(5)-C1-5烷基-S-Q5，
其中取代基位于烷基且取代基为C1-3烷基；
h)-Q5；
R128和R128′各自独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)CN，
(d)C1-6烷基，
(e)-Q5，
(f)-O-Q5
(g)-S-Q5，
(h)任选取代的以下基团：
(1)-C1-5烷基-Q5，
(2)-O-C1-5烷基-Q5，
(3)-S-C1-5烷基-Q5，
(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，
(6)-C1-5烷基-O-Q5，
(7)-C1-5烷基-S-Q5，
其中取代基位于烷基且取代基为C1-3烷基，
R129、R129′、R130、R131和R132各自独立选自以下基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基；或者
R129和R130或R131和R132与它们所连接的碳一起构成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；
Q5为CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基、C(R131)(R132)(OH)或C(R131)(R132)(O-C1-4烷基)；
条件是当X-Y-Z为-S-CR128＝CR128′时，则R128和R123不为CF3。可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,303,628介绍的二环羰基吲哚化合物。这样的二环羰基吲哚化合物为具有下式XXV结构的化合物或其药学上可接受的盐具：
Figure A0282012100851
其中：
A9为C1-6亚烷基或-HR133-；
Z8为C(＝L3)R134或SO2R135；
Z9为CH或N；
Z10和Y2独立选自-CH2-、O、S和-N-R133；
m为1、2或3；
q和r独立为0、1或2；
X18独立选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和氰基；
n为0、1、2、3或4；
L3为氧或硫；
R138为氢或C1-4烷基；
R134为羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基(C3-7环烷氧基)、-NR136R137、C1-4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和硝基；
R135为C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R136和R137独立选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,310,079介绍的苯并咪唑化合物。这样的苯并咪唑化合物为具有下式XXVI结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A10为选自以下的杂芳基：含一个选自O、S和N的杂原子并且除所述杂原子外还任选包含1-3个氮原子的5-元单环芳族环，或含一个N原子并且除所述氮原子外还任选包含1-4个氮原子的6-元单环芳族环；所述杂芳基通过杂芳基环上的碳原子连接到苯并咪唑的氮原子上；
X20独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4链烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)(C1-C4链烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4链烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；
X21独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4链烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4链烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4链烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、N-氨基甲酰基氨基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；
R138选自氢；
任选被1-3个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，其中所述取代基独立选自卤基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被1-3个取代基取代的C3-C8环烷基，其中所述取代基独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被1-3个取代基取代的C4-C8环烯基，其中所述取代基独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被1-3个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4链烷酰基)氨基、N-[C1-C4烷基](C1-C4链烷酰基)]氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4链烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫基、(C1-C4烷基)亚磺酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；
以及选自以下的杂芳基：
含一个选自O、S和N的杂原子并且除所述杂原子外还任选包含1-3个氮原子的5-元单环芳族环；或含一个N原子并且除所述氮原子外还任选包含1-4个氮原子的6-元单环芳族环；所述杂芳基任选被1-3个选自X20的取代基取代；
R139和R140独立选自以下基团：氢；卤基；C1-C4烷基；任选被1-3个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基；或者
R138和R139可以与它们所连接的碳原子一起构成C3-C7环烷基环；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4。
可以用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,300,363介绍的吲哚化合物。这样的吲哚化合物为具有下式XXVII结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
L4为氧或硫；
Y3为化学键或C1-4亚烷基；
Q6为：
(a)C1-6烷基或卤代C1-6烷基，所述烷基任选被独立选自以下的最多三个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氨基和单-或二-(C1-4烷基)氨基，
(b)C3-7环烷基，任选被独立选自以下的最多三个取代基取代：羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，
(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被独立选自以下的最多四个取代基取代：(c-1)卤基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-4烷基)2和-O-Y-苯基，所述苯基任选被独立选自以下的1-2个取代基取代：卤基、C1-4烷基、CF3、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和CN；
(d)5个原子的单环芳族基，所述芳族基含一个选自O、S和N的杂原子并且除所述杂原子外还任选包含最多3个氮原子，并且所述芳族基被独立选自以下的最多三个取代基取代：
(d-1)卤基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、苯基和单、二或三-取代的苯基，其中取代基独立选自卤基、CF3、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、氨基、C1-4烷基氨基和NHSO2R143；
(e)6个原子的单环芳族基，所述芳族基含一个N杂原子并且除所述杂原子外还任选包含最多三个原子，并且所述芳族基被独立选自以上(d-1)的最多三个取代基取代；
R141为氢或C1-6烷基，任选被独立选自以下的基团取代：羟基、OR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2；
R142为：
(a)氢，
(b)C1-4烷基，
(c)C(O)R145，其中R145选自以下基团：
(c-1)C1-22烷基或C2-22烯基，所述烷基或烯基任选被最多四个独立选自以下的取代基取代：(c-1-1)卤基、羟基、OR143、S(O)mR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143、噻吩基、萘基和以下结构式的基团：
和
(c-2)C1-22烷基或C2-22烯基，所述烷基或烯基任选被5-45个卤素原子取代，
(c-3)-Y5-C3-7环烷基或-Y5-C3-7环烯基，所述环烷基或环烯基任选被最多三个独立选自以下的取代基取代：
(c-3-1)C1-4烷基、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，
(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被最多七个(优选7个)独立选自以下的取代基取代：
(c-4-1)卤基、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、CN、硝基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143和任选被最多三个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C1-4烷基、羟基、OCH3、CF3、OCF3、CN、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)和CONH2，
(c-5)如以上(d)和(e)定义的单环芳族基，所述芳族基任选被最多三个独立选自以下的取代基取代：
(c-5-1)卤基、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO2H和CO2(C1-4烷基)和-Y-苯基，所述苯基任选被最多三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，
(c-6)下式结构的基团：
Figure A0282012100921
X22为卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、硝基、卤代C1-4烷基、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)或CON(C1-4烷基)2；
R143为C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为1、2、3、4或5；q为2或3；Z11为氧、硫或NR144；
R144为氢、C1-6烷基、卤代C1-4烷基或-Y5-苯基，所述苯基被最多2个独立选自以下的取代基取代：卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CF3、OCF3、CN和硝基；
条件是当X22为氢；L4为氧；R141为氢；以及R142为乙酰基时，式-Y5-Q的基团不为甲基或乙基。
可以用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,077,869介绍的芳基苯基酰肼。这样的芳基苯基酰肼具有下式XXVIII的结构：
其中：
X23和Y6选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基或其它含氧和硫的官能团(例如羟基、甲氧基和甲基磺酰基)。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,140,515介绍的2-芳氧基，4-芳基呋喃-2-酮。这样的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮为具有下式XXIX结构的化合物或其药用盐：
其中：
R146选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；
R147选自OR150，单或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基选自甲基、氯和F；
R150为未取代、单取代或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基选自甲基、氯和F；
R148为H、任选被1-3个F、Cl或Br取代的C1-4烷基；
R149为H、任选被1-3个F、Cl或Br取代的C1-4烷基，条件是
R148和R149不相同。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利5,994,379介绍的双芳基化合物。这样的双芳基化合物为具有下式XXX结构的化合物或其药学上接受的盐、酯或互变异构体：
其中：
Z13为C或N；
当Z13为N时，R151为H或不存在，或者如下所述与R152结合，
当Z13为C时，R151为H且R152为具有以下特征的基团：
(a)为含0-2个双键的3-4个原子的直链，它可以采取能量稳定的反式构型，如果存在双键，则该键为反式构型，
(b)除直接连接环A的原子可为亲油性或非亲油性外，该基团为亲油性，
(c)存在与环A在15度以内的能量稳定构型；
或R151和R152结合在一起构成与环A稠合的5-或6-元芳族或非芳族环D，所述环D包含0-3选自O、S和N的杂原子；
除直接连接环A的原子可为亲油性或非亲油性外，所述环D为亲油性，所述环D与环A有在约15度内的能量稳定构型的平面；
所述环D进一步被选自以下的1Ra基团取代：C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)C1-2烷基、-S-C1-2烷基和-C(S)C1-2烷基；
Y7为N、CH或C-OC1-3烷基，并且当Z13为N时，Y7也可以为羰基；
R153为H、Br、Cl或F；
R154为H或CH3。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,028,202介绍的1，5-二芳基吡唑。这样的1，5-二芳基吡唑为具有下式XXXI结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0282012100951
其中：
R155、R156、R157和R158为独立选自以下的基团：氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、卤基、羟基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基、三卤代C1-5烷基、氨基、硝基和2-喹啉基甲氧基；
R159为氢、C1-5烷基、三卤代C1-5烷基、苯基、取代的苯基，其中苯基的取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R159为至少一个环单元为氮、硫或氧的5-7元环的杂芳基；
R160为氢、C1-5烷基、苯基C1-5烷基、取代的苯基C1-5烷基，其中苯基的取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R160为C1-5烷氧基羰基、苯氧基羰基、取代的苯氧基羰基，其中苯基的取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基；
R161为C1-10烷基、取代的C1-10烷基，其中取代基为卤素、三卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、羧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基、C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基或4-8个环原子的杂环，其中一个以上环原子为氮、氧或硫，其中所述杂环可以任选被C1-5烷基取代；或者R161为苯基、取代的苯基(其中苯基的取代基为一个或多个C1-5烷基、卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基)；或者R161为5-7个环原子的杂芳基，其中一个或多个环原子为氮、氧或硫；稠合的杂芳基，其中一个或多个5-7元芳族环稠合到杂芳基；或者
R161为NR163R164，其中R163和R164独立选自氢和C1-5烷基，或者R163和R164可以与所述氮一起构成5-7元杂芳基环，其中一个或多个环单元为氮、硫或氧，其中所述杂芳基环可以任选被C1-5烷基取代；
R162为氢、C1-5烷基、硝基、氨基和卤素。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,040,320介绍的2-取代的咪唑。这样的2-取代的咪唑为具有下式XXXII结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0282012100961
其中：
R164为苯基；5-6个环原子的杂芳基；或取代的苯基，其中取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈基；
R165为苯基；5-6个环原子的杂芳基；取代的杂芳基，其中取代基独立选自一个或多个C1-5烷基和卤素基团；或取代的苯基，其中取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈基；
R166为氢、SEM、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-5烷氧基羰基、芳基C1-5烷基、苯二酰亚氨基C1-5烷基、氨基C1-5烷基、二氨基C1-5烷基、琥珀酰亚胺基C1-5烷基、C1-5烷基羰基、芳基羰基、C1-5烷基羰基C1-5烷基、芳氧基羰基C1-5烷基、杂芳基中含5-6个环原子的杂芳基C1-5烷基或取代的芳基C1-5烷基，其中所述芳基的取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、氨基、C1-5烷基氨基和二C1-5烷基氨基；
R167为(A11)n-(CH165)q-X24，其中：
A11为硫或羰基；
n为0或1；
q为0-9；
X24选自以下基团：氢；羟基；卤素；乙烯基；乙炔基；C1-5烷基；C3-7环烷基；C1-5烷氧基；苯氧基；苯基；芳基C1-5烷基；氨基；C1-5烷基氨基；腈基；苯二酰亚氨基；酰氨基；苯基羰基；C1-5烷基氨基羰基；苯基氨基羰基；芳基C1-5烷基氨基羰基；C1-5烷硫基；C1-5烷基磺酰基；苯基磺酰基；取代的磺酰胺基，其中磺酰基的取代基选自以下基团：C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的乙烯基，其中取代基独立选自一个或多个以下基团：氟、溴、氯和碘；取代的乙炔基，其中取代基独立选自一个或多个以下基团：氟、溴、氯和碘；取代的C1-5烷基，其中取代基选自一个或多个以下基团：C1-5烷氧基、三卤代烷基、苯二酰亚氨基和氨基；取代的苯基，其中苯基的取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基；取代的苯氧基，其中苯基的取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基；取代的C1-5烷氧基，其中烷基的取代基选自苯二酰亚氨基和氨基；取代的芳基C1-5烷基，其中烷基的取代基为羟基；取代的芳基C1-5烷基，其中苯基的取代基独立选自一个或多个C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基；取代的酰氨基，其中羰基的取代基选自以下基团：C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的苯基羰基，其中苯基的取代基独立选自一个或多个以下基团：C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基；取代的C1-5烷硫基，其中烷基的取代基选自羟基和苯二酰亚氨基；取代的C1-5烷基磺酰基，其中烷基的取代基选自羟基和苯二酰亚氨基；取代的苯基磺酰基，其中苯基的取代基独立选自一个或多个以下基团：溴、氟、氯、C1-5烷氧基和三氟甲基；
条件是：
如果A11为硫并且X24不为氢、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基，则q必须等于或大于1；
如果A11为硫且q为1，则X24不能为C1-2烷基；
如果A11为羰基且q为0，则X24不能为乙烯基、乙炔基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基；
如果A11为羰基、q为0且X24为H，则R166不为SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；
如果n为0且q为0，则X24不能为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,083,969介绍的1，3-和2，3-二芳基环链烷基和环链烯基吡唑。这样的1，3-和2，3-二芳基吡唑化合物为具有以下通式XXXIII和XXXIV结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前体药物形式：
Figure A0282012100991
其中：
R168和R169独立选自以下基团：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基、三氟、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；
稠合部分M选自任选取代的具有下式结构的环己基和环庚基：
Figure A0282012100992
其中：
R170选自氢、卤素、羟基和羰基；或
R170和R171一起构成选自以下的基团：-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.和-O-；
R171和R172独立选自以下基团：氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、＝NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、＝CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；
R173选自以下基团：氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和任选取代的羧基苯基，其中羧基苯基的取代基选自以下基团：卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或
R172和R173一起构成选自-O-和
R174选自以下基团：氢、OH、-OCOCH3、-COCH3和(C1-C6)烷基；
R175选自以下基团：氢、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)烷基、-CONH2和-SO2CH3；
条件是：
如果M为环己基，则R170-R173不全为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,306,890介绍的衍生自吲哚烷醇的酯以及衍生自吲哚烷基酰胺的新酰胺。这样的化合物具有以下通式XXXV的结构：
其中：
R176为C1-C6烷基、C1-C6支链烷基、C4-C8环烷基、C1-C6羟基烷基、支链C1-C6羟基烷基、羟基取代的C4-C8芳基、伯、仲或叔C1-C6烷基氨基、伯、仲或叔支链C1-C6烷基氨基、伯、仲或叔C4-C8芳基氨基、C1-C6烷基羧酸、支链C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基酯、支链C1-C6烷基酯、C4-C8芳基、C4-C8芳基羧酸、C4-C8芳基酯、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、杂环中含O、N或S的C4-C8杂环基烷基或芳基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环基烷基或芳基(杂环中含O、N或S)、或其卤素取代的基团，其中卤基为氯、溴、氟或碘；
R177为C1-C6烷基、C1-C6支链烷基、C4-C8环烷基、C4-C8芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6支链烷氧基、C4-C8芳氧基、或其卤基取代的基团，或R177为卤基，其中卤基为氯、氟、溴或碘；
R178为氢、C1-C6烷基或C1-C6支链烷基；
R179为C1-C6烷基、C4-C8芳酰基、C4-C8芳基、杂环中含O、N或S的C4-C8杂环基烷基或芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环基烷基或芳基(杂环中含O、N或S)、烷基取代的C4-C8芳酰基或烷基取代的C4-C8芳基、或者其卤基取代的基团，其中卤基为氯、溴或碘；
n为1、2、3或4；
X25为O、NH或N-R180，其中R180为C1-C6烷基或C1-C6支链烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括美国专利6,307,047介绍的哒嗪酮化合物。这样的哒嗪酮化合物为具有下式XXXVI结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
其中：
X26选自O、S、-NR185、-NORa和-NNRbRc；
R185选自以下基团：烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Ra、Rb和Rc独立选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；
R181选自以下基团：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟基烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环亚烷基烷基、卤代烯基、卤代烷氧基羟基烷基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基烷基、羟基亚氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、- R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26′ 3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26′ 2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26′)m(CH2)mR188；
R186选自以下基团：氢、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代烯基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；
R187选自以下基团：亚烯基、亚烷基、卤代亚烯基和卤代亚烷基；
R188选自以下基团：氢、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rd和Re独立选自以下基团：氢、烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
X26′为卤素；
m为整数0-5；
n为整数0-10；
p为整数0-10；
R182、R183和R184独立选自以下基团：氢、烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、芳基炔基、羧基烷基羰氧基烷氧基、氰基、环烯基、环烷基、环亚烷基烷基、卤代烯氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂环基、羟基烷氧基、羟基亚氨基烷氧基、羟基亚氨基烷基、巯基烷氧基、硝基、膦酸基烷氧基(phosphonatoalkoxy)、Y8和Z14；
条件是R182、R183或R184之一必须为Z14，进一步的条件是R182、R183或R184中只有一个为Z14；
Z14选自以下基团：
和
X27选自以下基团S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；
X28选自氢、烯基、烷基、炔基和卤素；
R190选自烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、炔基、氨基、环烯基、环烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R191)R192；
R191、R192、R193和R194独立选自氢、烷基和环烷基，或者R193和R194可以与它们所连接的氮一起构成包含1-2个选自O、S和NR188的杂原子的3-6元环；
Y8选自-OR195、-SR195、C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、NC(R197)R195和-N(R197)R195；
R195选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基和NR199R200；
R197、R198、R199和R200独立选自以下基团：氢、烯基、烷氧基、烷基、环烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
可用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂包括美国专利6,004,948介绍的苯氨磺酰衍生物。这样的苯氨磺酰衍生物为具有下式XXXVII结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
A12为氧、硫或NH；
R201为环烷基、芳基或杂芳基，任选被卤素、烷基、CF3或烷氧基单取代或多取代；
D5为下式XXXVIII或XXXIX的基团：
Figure A0282012101051
或
Figure A0282012101052
R202和R203各自独立为氢、任选多氟化烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X29；或者
R202和R203与氮原子一起为饱和、部分不饱和或完全不饱和的包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的3-7元杂环，它可任选被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或基团(CH2)n-X29取代，R202′为氢、任选多氟化烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X29，
其中：
X29为卤素、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204；
Z15为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N＝CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH＝CH-、＞N-R203、＞C＝O、＞S(O)m；
R204和R205各自独立为氢、烷基、芳烷基或芳基；
n为整数0-6；
R206为直链或支链C1-4-烷基，它可以任选被卤素或烷氧基单取代或多取代，或者R206为CF3；
m为整数0-2；
条件是当R206为CF3时，则A12不为O。
可用于主题方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂还包括以下文献介绍的化合物：美国专利6,169,188、6,020,343、5,981,576((甲基磺酰基)苯基呋喃酮)；美国专利6,222,048(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)；美国专利6,057,319(3，4-二芳基-2-羟基-2，5-二氢呋喃)；美国专利6,046,236(碳环磺酰胺)；美国专利6,002,014和5,945,539(噁唑衍生物)；美国专利6,359,182(C-亚硝基化合物)。
可用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂可以通过任何来源提供，只要该环加氧酶-2选择性抑制剂是药学上可接受的。环加氧酶-2选择性抑制剂可以从天然来源分离和提纯或者可以通过合成获得。环加氧酶-2-选择性抑制剂应该具有通常商业药品的品质和纯度。
在本发明某些实施方案中，氨基葡萄糖也可存在于联合药物中。用于本发明的氨基葡萄糖可以从任何氨基葡萄糖源获得。氨基葡萄糖为2-氨基-脱氧葡糖，并且是一种通常在壳多糖、细胞膜和粘多糖中发现的氨基糖(例如为软骨成分)。氨基葡萄糖可以从天然来源分离和提纯、从商业供货商购买或者通过任何适合合成药学上可接受的氨基葡萄糖的方法制备。氨基葡萄糖的有效来源包括但不限于：氨基葡萄糖；盐酸、碘酸、硫酸、磷酸或其它药学上可接受的酸的氨基葡萄糖盐，例如氨基葡萄糖-2-硫酸盐、氨基葡萄糖-3-硫酸盐、氨基葡萄糖-6-硫酸盐、氨基葡萄糖-2，3-二硫酸盐、氨基葡萄糖-2，6-二硫酸盐、氨基葡萄糖-3，6-二硫酸盐、氨基葡萄糖-3，4，6-三硫酸盐、氨基葡萄糖五乙酸盐、氨基葡萄糖-1-磷酸盐、氨基葡萄糖-6-磷酸盐、N-乙酰基氨基葡萄糖-6-磷酸盐、N-乙酰基氨基葡萄糖-1-磷酸盐；N-乙酰基-D-氨基葡萄糖；尿苷二磷酸(UDP)-N-乙酰基氨基葡萄糖。优选的氨基葡萄糖来源包括D(+)-氨基葡萄糖、氨基葡萄糖硫酸盐、氨基葡萄糖氢碘酸盐、氨基葡萄糖盐酸盐和N-乙酰基氨基葡萄糖。
也可以通过分离和纯化来自含有氨基葡萄糖的壳多糖的水解产物和其它衍生物提供氨基葡萄糖。氨基葡萄糖也可以包含两种或两种以上任何上述物质的混合物。用于本发明的氨基葡萄糖的优选类型包括基本纯净的D-氨基葡萄糖。一种所述纯净D-氨基葡萄糖的来源是D(+)-氨基葡萄糖，可从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO获得。
本文使用的术语“纯化(的)”是指部分纯化和/或完全纯化。因此“纯化的组分”可以是部分纯化或完全纯化的组分。例如，天然来源的硫酸软骨素或氨基葡萄糖，或天然环加氧酶-2抑制剂的提取物可以是部分纯化或完全纯化的。也可以合成这样的物质。
用于主题方法的硫酸软骨素和氨基葡萄糖可以为任何药学上可接受的纯度和质量。
在本发明方法中，需要预防或治疗疼痛、炎症或炎症相关性疾病的患者用一定量硫酸软骨素和一定量Cox-2选择性抑制剂治疗，其中所述硫酸软骨素用量在与一定量Cox-2选择性抑制剂给药时一起提供的联合药物剂量，该剂量足以构成疼痛或炎症的抑制性治疗或预防有效量。
本文使用的“有效量”是指普通技术人员运用已知技术通过观察在类情况下获得的结果很容易确定的给予患者的剂量或有效量以及给药的频率。普通技术人员运用已知技术通过观察在类情况下获得的结果很容易确定给予患者的剂量或有效量以及给药频率。在确定有效量或剂量时，临床医师要考虑很多因素，这些因素包括但不限于所用化合物的效能和作用作用持续时间；所治疗疾病的性质和严重程度；患者的性别、年龄、体重、一般健康状况和个体反应以及其它相关情况。
术语“治疗有效(的)”是指药物具有预防疾病或改善疾病的严重程度同时又避免通常与其它治疗相关的副作用的能力。
熟练技术人员将能够理解剂量可以在Goodman & Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版(1996)，附录II，PP.1707-1711的指导下确定。
在本发明方法中，硫酸软骨素的用量为这样的剂量：当与Cox-2选择性抑制剂一起用药时，其剂量足以构成联合药物的疼痛或炎症抑制性治疗或预防有效量。
用于治疗方法的硫酸软骨素用量优选为约5至约150mg/天/公斤患者体重(mg/d·kg)。更优选所述用量为约8至约100mg/d·kg，更优选约10至约30mg/d·kg，更优选约10至约20mg/d·kg。
当与硫酸软骨素一起给予时，用于主题方法的Cox-2选择性抑制剂用量可以为足以构成联合药物的疼痛或炎症的抑制性治疗或预防有效量的用量。在本发明中，用于治疗新方法的Cox-2选择性抑制剂用量优选为约0.01至约100mg/天/公斤患者体重(mg/d·kg)，更优选约0.1至约50mg/d·kg，更优选约1至约20mg/d·kg。
当Cox-2选择性抑制剂包含罗非考昔时，优选其用量为约0.15至约1.0mg/d·kg，更优选约0.18至约0.4mg/d·kg。
当Cox-2选择性抑制剂包含艾托考昔时，优选其用量为约0.5至约5mg/d·kg，更优选约0.8至约4mg/d·kg。
当Cox-2选择性抑制剂包含塞来考昔时，优选其用量为约1至约10mg/d·kg，更优选约1.4至约8.6mg/d·kg，更优选约2至约3mg/d·kg。
在本发明方法以及主题组合物中，硫酸软骨素与Cox-2选择性抑制剂一起给予，或者联合Cox-2选择性抑制剂。给予患者的硫酸软骨素用量与Cox-2选择性抑制剂用量的重量比优选为约0.05∶1至约15,000∶1、更优选约0.15∶1至约1000∶1、甚至更优选约0.5∶1至约20∶1。
在本发明方法的实施方案中，可以加入氨基葡萄糖作为环加氧酶-2选择性抑制剂与硫酸软骨素的联合药物的组分。用于新治疗方法的氨基葡萄糖用量范围优选为约0.1至约500mg/天/公斤患者体重(mg/d·kg)、更优选约0.5至约100mg/d·kg、更优选约1至约50mg/d·kg、更优选约5至约35mg/d·kg、甚至更优选约15至约25mg/d·kg。
硫酸软骨素和Cox-2选择性抑制剂以及任选氨基葡萄糖的联合药物可以提供为新治疗组合物的形式，相信这属于本发明范围。所述治疗组合物中各组分的相对用量可以变化并且可以为上述用量。上述的硫酸软骨素和Cox-2选择性抑制剂以及任选的氨基葡萄糖可以提供为治疗组合物，这样各组分的优选用量由一种单独剂型(例如单一胶囊剂)或最多四种或四种以上单独剂型提供。
当新的联合药物与药学上可接受的载体一起提供时，形成药用组合物。本发明药用组合物涉及适合预防或治疗疼痛、炎症和/或炎症相关性疾病的组合物。所述药用组合物包含药学上可接受的载体以及选自硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂以及任选氨基葡萄糖的联合药物。药学上可接受的载体包括但不限于生理盐水、Ringer氏溶液或缓冲剂、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水以及本领域已知的其它载体。药用组合物还包括稳定剂、抗氧剂、着色剂和稀释剂。药学上可接受的载体和添加剂的选用应使药用化合物的副作用最小并且化合物的效能没有丧失或没有受到使治疗无效的抑制。
术语“生理学有效量”是指将研究人员或临床医师寻找的引起动物或人的组织、系统产生生物学或医学反应的药物用量。此用量可以为治疗有效量。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指所修饰的名词适合用于药品。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于适当的碱金属盐、碱土金属盐以及其它生理学可接受的金属离子。示例性的离子包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的正常化合价离子。优选的有机离子包括质子化叔胺和季铵阳离子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性药学上可接受的酸包括但不限于盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本发明联合药物也包括硫酸软骨素、氨基葡萄糖和环加氧酶-2选择性抑制剂的异构体形式、互变异构体和药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐用以下酸制备：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、p-羟基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子盐包括但不限于合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属离子。这样的盐可以用铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制备。优选的有机盐可以用叔胺和季铵盐，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。熟练技术人员可以通过常规方法用本发明相应化合物制备所有上述盐。
本发明方法和联合药物可用于但不限于预防、抑制和治疗患者的疼痛和/或炎症、治疗炎症相关性疾病，例如用作治疗疼痛和头痛的镇痛剂或者用作治疗发热的退热剂。例如，本发明联合药物将用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和青少年关节炎。这样的本发明联合药物将用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛、腱炎、粘液囊炎、结缔组织损伤或疾病和皮肤相关性疾病(例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎)。
本发明联合药物还可用于治疗胃肠疾病，例如炎性肠病、胃溃疡、胃静脉曲张、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结膜炎；用于预防或治疗癌症，例如结肠直肠癌。本发明联合药物将用于治疗例如以下疾病和病症的炎症：单纯性疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰椎关节障碍(lumbarspondylanhrosis)、腰椎关节病、血管病、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、牙痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、肉样瘤病、肾病综合征、Behcet氏综合征、多肌炎、齿龈炎、过敏、损伤后肿胀、心肌缺血等。
新联合药物的组合物也将用于治疗眼科病，例如视网膜炎、视网膜病、结膜炎、眼色素层炎、眼睛畏光和眼组织的急性损伤。所述组合物还将用于治疗肺炎，例如与病毒感染和囊肿性纤维化有关的肺炎。所述组合物还将用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如皮质性痴呆(包括阿耳茨海默氏病)。本发明联合药物还用作抗炎药，例如用于治疗关节炎。
本文使用的术语“疼痛、炎症或炎症相关性疾病”和“环加氧酶-2介导性疾病”是指包括但不限于上述所有症状和疾病。
本发明方法包括治疗和/或预防患者的环加氧酶-2介导性疾病，该方法包括用治疗有效量本说明书描述的硫酸软骨素与任何环加氧酶-2选择性抑制剂化合物或其盐的联合药物治疗患有或易患所述疾病的患者。这种方法特别用于为炎症、关节炎、疼痛或发热的环加氧酶-2介导性疾病。
术语“治疗”是指缓解症状、暂时或永久消除病因、预防或减缓症状的出现。术语“治疗方法”包括疼痛和/或任何(包括但不限于)上述疾病或病症相关性炎症的减缓或预防方法，或者疼痛和/或任何(包括但不限于)上述疾病或病症相关性炎症的病因的消除方法。除了用于人类治疗以外，这些联合药物还可用于治疗哺乳动物，包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。
治疗对象的术语“患者”包括需要预防疼痛、炎症和/或任何已知的炎症相关性疾病的任何人或动物患者或者患有疼痛、炎症和/或任何已知的炎症相关性疾病的任何人或动物患者。所述患者通常为人。
对于预防方法，患者为任何人或动物患者，优选为需要预防和/或治疗疼痛、炎症和/或炎症相关性疾病的患者。患者可以有患例如上述疼痛和/或炎症或炎症相关性疾病风险的人。患者可能由于遗传性素质、静坐生活方式、饮食、暴露于诱病性试剂、暴露于致病性试剂等产生患病风险。
药用组合物可以肠内给予和胃肠外给予。胃肠外给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内以及本领域已知的其它给药方法。肠内给药包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂和糖浆剂。当给药时，药用组合物可以为体温或接近体温的温度。
在限定环加氧酶-2抑制剂和硫酸软骨素的使用时的术语“联合治疗”“联合给药”“与..一起给药”或“联合疗法”包括在将提供联合药物有益效果的方案中以序贯方式给予各种药物，还包括以基本同时的方式给予这些药物，例如以含有固定比例的上述药物的一种胶囊剂或剂量装置给药，或以多个各药物的单独胶囊剂或剂量装置给药，其中各单独的胶囊剂或剂量装置可以一起同时给药或者在足以使联合药物的两种药物组分都产生有益效果的一段时间内分开给药。
术语“治疗有效(的)”和“有效治疗、预防或抑制”是对用于联合疗法的每种药物用量的限定，通过该药物用量将实现改善炎症严重程度以及发病频率的目标，同时避免通常与其它疗法相关的副作用。
尽管本发明的联合药物可以包括在各组分有效时间内分别给予硫酸软骨素组分和环加氧酶-2选择性抑制剂组分，但是优选各组分同时给予，更优选各组分以单一药剂给予。
特别地，本发明联合药物可以口服给药，例如为片剂、包衣片剂、糖衣丸、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照制备药用组合物领域已知的任何方法制备，为了提供药学美观和适口的制剂，这样的组合物可以包含一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂包含活性成分并混合适合制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在更长时间内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服用途的制剂也可以为硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或为软质明胶胶囊剂，其中活性成分以其本身的形式存在或与水或油性溶媒(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
制备的水性混悬剂可以包含活性成分并混合适合制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润试剂可以为天然的磷脂(例如卵磷脂)、氧化乙烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳氧化乙烯鲸蜡醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
水性混悬剂也可以包含一种或多种防腐剂(例如乙基或正丙基的对羟基苯甲酸酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂或一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可以如下配制：将活性成分悬浮于ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(例如上述的甜味剂)和调味剂提供适口性口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂包含活性成分并混合分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文举例说明。还可使用其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
包含新的联合药物的糖浆剂和酏剂也可以用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
主题联合药物也可以以无菌注射水性或油性混悬剂形式胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内)给药或通过输注技术给药。这样的混悬剂可以按照已知技术用适当的分散剂或润湿剂以及上述混悬剂或其它可接受试剂配制。无菌注射制剂也可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如为1，3-丁二醇的溶液剂。可以使用的可接受溶媒和溶剂有水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油为通常使用的溶剂或悬浮溶媒。对于此目的，可以使用任何无刺激的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，n-3多不饱和脂肪酸可用于注射制剂。
主题联合药物还可以以气雾剂或喷雾器的溶液剂形式吸入给药，或以栓剂形式直肠给药，栓剂如下制备：将药物与在常温为固体但在直肠温度为液体的合适无刺激赋形剂混合，由此栓剂将在直肠熔化释放出药物。这样的物质有可可油和聚乙二醇。
新组合物也可以乳膏、软膏、凝胶、洗眼剂、溶液剂或混悬剂形式局部给药。
每天剂量可在很宽的范围内变化，将在每个特定情况下根据个体要求调整。通常，对于成人用药，合适的日剂量已在上文中说明，尽管所述范围被认为是优选的，但是如果有利的话日剂量也可超出该范围。日剂量可以每天以一剂或分为几剂用药。
各种给药体系包括例如胶囊剂、片剂和明胶胶囊剂。
本发明进一步包括适用于实现上述治疗、预防或抑制方法的药盒。在一个实施方案中，所述药盒包括含一种或多种上述形式的硫酸软骨素的第一种剂型以及含一种或多种上述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物的第二种剂型，其中各组分用量足以实现本发明。优选第一种剂型和第二种剂型一起包含治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的所述化合物。在另一实施方案中，还存在含氨基葡萄糖的第三种剂型。优选第一种剂型、第二种剂型和第三种剂型一起包含治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的所述化合物。
以下实施例说明本发明实施方案。根据本发明公开的具体说明或操作，权利要求范围内的其它实施方案对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。具体说明以及实施例应被认为仅是示例说明，而本发明的范围和实质由实施例后的权利要求书指出。除非另有说明，否则在各实施例中所有的百分数为重量百分数。
                     对比实施例1
此实施例指出塞来考昔的制备方法。
步骤1：制备1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮。
按照美国专利5,760,068提供的方法，在氩气氛下，将4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25mL甲醇，加入12mL(52.5mmol)甲醇钠的甲醇(25％)溶液。将混合物搅拌5min，加入5.5mL(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。在回流24h后，冷却混合物至室温，然后浓缩。加入100mL 10％HCl，混合物用4×75mL乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得8.47g(94％)褐色油状物，将其直接使用无需再提纯。
步骤2：制备4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
步骤1的二酮化合物(4.14g，18.0mmol)的75mL无水乙醇溶液中加入4.26g(19.0mmol)4-磺酰胺基苯肼盐酸盐。将反应物在氩气氛下回流24h。在冷却至室温并过滤后，浓缩反应混合物获得6.13g橙色固体。固体用二氯甲烷/己烷重结晶获得3.11g(8.2mmol，46％)浅黄色固体产物，熔点(mp)为157-159℃；C17H14N3O2SF3组成计算值：C，53.54；H，3.70；N，11.02。组成分析实测值：C，53.17；H，3.81；N，10.90。
                        实施例2
示例说明生产包含西乐葆和硫酸软骨素的组合物以及包含所述联合药物的药用组合物。
本发明治疗组合物可以如下制备：将硫酸软骨素A(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的产品编号C-8529)、硫酸软骨素C(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的产品编号C-4384)和4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，对比实施例1制备或购自Pharmacia Corporation，St.Louis，MO)在实验室研磨机或混合装置中混合，研磨或混合装置应适合使粉末紧密混合而基本不产生使两种所述化合物任何一种降解的剪切力或温度。在混合物后，塞来考昔和硫酸软骨素的联合药物形成足以制备约1000个用于人的一次剂量单位的治疗组合物。每一剂量单位包含约1200mg硫酸软骨素和约200mg塞来考昔。
如果需要，固体载体和其它物质可以与治疗组合物一起混合形成药用组合物，所得药用组合物可以通过例如常规胶囊剂制备设备制成用于人的胶囊剂，其中每个胶囊剂包含1200mg硫酸软骨素和200mg塞来考昔。
或者，硫酸软骨素和塞来考昔可以溶于液体载体(例如标准盐水溶液)中形成适合人的药用组合物。用于人的一剂液体药用组合物的体积将足以提供1200mg硫酸软骨素和200mg塞来考昔。
包含上述任何环加氧酶-2-选择性抑制剂以及任何硫酸软骨素源的治疗组合物和药用组合物可以按照类似方法制备。
                      实施例3
示例说明生产包含西乐葆、硫酸软骨素和氨基葡萄糖的组合物以及包含所述联合药物的药用组合物。
本发明治疗组合物可以如下制备：将硫酸软骨素A(600g，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO的产品编号C-8529)、硫酸软骨素C(600g，Sigma Aldrich，St.Louis，MO的产品编号C-4384)、氨基葡萄糖(1500g，D(+)-氨基葡萄糖盐酸盐，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)和4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，对比实施例1制备或购自Pharmacia Corporation，St.Louis，MO)在实验室研磨机或混合装置中混合，研磨或混合装置应适合使粉末紧密混合而基本不产生使三种所述活性化合物任何一种降解的剪切力或温度。在混合物后，塞来考昔、硫酸软骨素和氨基葡萄糖的联合药物形成足以制备约1000个用于人的一次剂量单位的治疗组合物。
如果需要，固体载体和其它物质可以与治疗组合物一起混合形成药用组合物，所得药用组合物可以通过例如常规胶囊剂制备设备制成用于人的胶囊剂，其中每个胶囊剂包含1200mg硫酸软骨素、1500mg氨基葡萄糖和200mg塞来考昔。
或者，硫酸软骨素、氨基葡萄糖和塞来考昔可以溶于液体载体(例如标准盐水溶液)中形成适合人的药用组合物。用于人的一剂液体药用组合物的体积将足以提供1200mg硫酸软骨素、1500mg氨基葡萄糖和200mg塞来考昔。
包含上述任何环加氧酶-2-选择性抑制剂以及任何硫酸软骨素源和氨基葡萄糖源的治疗组合物和药用组合物可以按照类似方法制备。
                      实施例4
示例说明评价硫酸软骨素和塞来考昔的治疗组合物的生物学效能的方法。
按照实施例2制备包含硫酸软骨素和塞来考昔的治疗组合物。所述组合物的生物学效能通过大鼠角叉菜胶足垫肿胀测试法和大鼠角叉菜胶诱导性止痛测试法检测。
大鼠角叉菜胶足垫肿胀测试：
使用Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))介绍的基本相同的材料、试剂和方法进行角叉菜胶足垫肿胀测试。选择雄性Sprague-Dawley大鼠使每组的平均体重尽量接近。大鼠在测试前16小时禁食，可自由饮水。口服给予大鼠悬浮了化合物且含0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的载体溶媒(1mL)，或仅给予所述载体溶媒。1小时后，足底注射0.1mL 1％角叉菜胶/0.9％无菌盐水至一只足，注射足的体积用连接压力传感器(带数字指示器)的置换器官充满度测量器检测。注射角叉菜胶3小时后，再次测量注射足的体积。药物处理组大鼠的平均足肿胀与安慰剂处理组大鼠的平均足肿胀相比较，确定肿胀抑制百分数(Otterness和Bliven，Laboratory Modelsfor Testing NSAIDS，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino，ed.1985))。抑制百分数显示用此方法检测的爪体积与对照相比减少的百分数。预计试验数据显示硫酸软骨素和塞来考昔的联合药物提供有效抗炎活性。
大鼠角叉菜胶诱导性止痛测试：
通过Hargreaves等(Pain，32，77(1988))介绍的基本相同的原料、试剂和方法用大鼠角叉菜胶进行止痛测试。雄性Sprague-Dawley大鼠按照角叉菜胶足垫肿胀测试处理。注射角叉菜胶3小时后，将大鼠置于专用PLEXIGLAS容器，该容器底板透明，在底板下用高亮度灯作热辐射源。在最初20分钟后，热刺激开始作用于注射足或对侧未注射足。当爪缩回阻断光后，光电电池将关掉灯和计时器。由此测量直至大鼠缩回足的时间。确定对照和药物处理组的缩足潜伏期(秒)，然后确定痛觉过敏的足缩回的抑制百分数。预计试验结果将显示硫酸软骨素和塞来考昔提供有效止痛活性。
                      实施例5
举例说明硫酸软骨素和塞来考昔的治疗组合物治疗小鼠胶原诱导性关节炎生的物学效能。
含硫酸软骨素和塞来考昔的治疗组合物按照实施例2制备。所述组合物的生物效能通过小鼠胶原诱导性关节炎的诱导和评估确定。
按照[J.Stuart，Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)]介绍在第0天在尾根部注射50μg II型小鸡胶原(CII)的弗氏完全佐剂(Sigma)溶液，诱导8-12周龄雄性DBA/1小鼠产生关节炎。各化合物制备为0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，Mo.)和0.025％Tween20(Sigma)的悬浮液。单独给予环加氧酶-2抑制剂(塞来考昔，对比实施例1)和硫酸软骨素(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)或结合为实施例2所述的治疗组合物给药。在胶原注射后第20天开始以0.1ml体积将化合物用管饲法给予无关节炎小鼠，然后连续每天给予直至最后评价的第55天。在第21天用50μg胶原(CII)的弗氏完全佐剂溶液刺激小鼠。随后每周对关节炎的发生数量和严重性评价几次直到第56天。任何爪变红或肿胀的小鼠计为发生关节炎。以0-3分给每只爪的严重程度计分(最大得分为12/小鼠)，参见P.Wooley等，Trans.Proc.，15，180(1983)。检测小鼠的关节炎发生数量和观测到关节炎的小鼠的严重程度。观测在爪或趾的肿胀或变红确定关节炎发生总量。严重程度按照以下原则确定。简单地讲，小鼠呈现4只爪正常，即没有变红或肿胀计为0。趾或爪的任何变红或肿胀计为1。整个爪严重肿胀或变形计为2。关节强硬计为3。
爪的组织学检查：
为了验证无关节炎小鼠的肿胀检测，可以进行组织学检查。试验结束时处死小鼠，切取爪、固定并脱钙，参见[R.Jonsson，J.Immunol.Methods，88，109(1986)]。通过标准方法将样品用石蜡包埋，切片，然后用苏木精和曙红染色。检测染色切片的细胞浸润、滑液增生以及骨和软骨侵蚀。
预计实验结果将证实环加氧酶-2选择性抑制剂与硫酸软骨素的联合药物为治疗小鼠胶原诱导性关节炎的有效疗法。如同实施例3，预计实施例4和5可以也可用于包含硫酸软骨素、氨基葡萄糖和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物，并且结果显示联合药物具有有效抗炎活性、有效止痛活性，也是治疗小鼠胶原诱导性关节炎的有效疗法。
说明书中引用的所有参考文献包括但不限于所有文件、出版物、专利、专利申请、简报、教科书、报告、手稿、手册、书籍、互连网稿件、期刊文章、期刊等都通过引用将其全部内容结合到本说明书。在此对参考文献的阐述仅用于概述该文作者的观点，并不认为任何参考文献构成了先有技术。申请人保留质疑引用文献的准确性和相关性的权利。
根据以上说明，可以看出实现了本发明的若干优点并且获得了其它的益处。
由于以上方法和组合物可以在不脱离本发明范围下作出各种变化，因此以上描述的所有内容都应该解释为示例性而非限制性的说明。

Claims (65)

1.一种治疗、预防或抑制需要这种治疗、预防或抑制的患者的疼痛、炎症或炎症相关性疾病的方法，该方法包括给予所述患者硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物。
2.权利要求1的方法，其中一起给予硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物构成治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的有效方法。
3.权利要求1的方法，其中硫酸软骨素的重均分子量小于约16.9千道尔顿。
4.权利要求3的方法，其中硫酸软骨素的重均分子量小于约10千道尔顿。
5.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的环加氧酶-2IC50小于约0.2μmol/L。
6.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物具有的环加氧酶-2抑制作用与环加氧酶-1抑制作用的选择性比至少为约2。
7.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的环加氧酶-2IC50小于约0.2μmol/L并且环加氧酶-2抑制作用与环加氧酶-1抑制作用的选择性比至少为约100。
8.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的环加氧酶-1IC50至少为约1μmol/L。
9.权利要求8的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的环加氧酶-1IC50至少为约10μmol/L。
10.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括下式的6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮或其前体药物：
11.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括色烯类化合物。
12.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氢喹啉或二氢萘或者它们的异构体或药学上可接受的盐：
其中X1选自O、S、CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中各个Rb和Rc独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc构成3-6元环烷基环；
其中R1选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
其中R2选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-烯基；
其中R3选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R4为一个或多个独立选自以下的基团：氢、卤基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；
其中A环原子A1、A2、A3和A4独立选自碳和氮，条件是A1、A2、A3和A4其中至少两个为碳；或者
其中R4与环A一起构成选自以下的基团：萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
13.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氢喹啉或二氢萘或者它们的异构体或药学上可接受的盐：
其中X2选自O、S、CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中各个Rb和Rc独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者
其中CRcRb构成环丙基环；
其中R5选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
其中R6选自氢、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-烯基；
其中R7选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R8为一个或多个独立选自以下的基团：氢、卤基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤基-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基)、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；
其中D环原子D1、D2、D3和D4独立选自碳和氮，条件是D1、D2、D3和D4其中至少两个为碳；或者
其中R8与环D一起构成选自以下的基团：萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和氧芴基。
14.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自具有以下通式的取代的苯并噻喃、二氢喹啉或二氢萘或者它们的异构体或药学上可接受的盐；并且包括它们的非对映异构体、对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前体药物：
Figure A028201210006C1
其中X3选自O、S或NRa；
其中Ra为烷基；
其中R9选自H和芳基；
其中R10选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R11选自以下基团：卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷硫基、硝基和烷基磺酰基；
其中R12选自一个或多个以下的基团：H、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R12与环E一起构成萘基。
15.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的化合物或其异构体或药学上可接受的盐：
Figure A028201210007C1
其中X4选自O、S或NRa；
其中Ra为烷基；
其中R13选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R14选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；
其中R15为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R15与环G一起构成萘基。
16.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的化合物或其异构体或药学上可接受的盐：
其中：
X5选自O、S或NRb；
Rb为烷基；
R16选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氮基羰基和烷氧基羰基；
R17选自以下基团：卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自独立任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基。
17.权利要求16的方法，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基；
或其异构体或药学上可接受的盐。
18.权利要求16的方法，其中：
R16为羧基；
R17为低级卤代烷基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者
其中R18与环A一起构成萘基；
或其异构体或药学上可接受的盐。
19.权利要求16的方法，其中：
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基；或者
其中R2与环A一起构成萘基；
或其异构体或药学上可接受的盐。
20.权利要求16的方法，其中：
R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自三氟甲基和五氟乙基；
R18为一个或多个选自以下的基团：氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基；或者
其中R18与环A一起构成萘基；
或其异构体或前体药物。
21.权利要求11的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的化合物或其异构体或前体药物：
其中：
X6选自O和S；
R19为低级卤代烷基；
R20选自氢和卤基；
R21选自以下基团：氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环磺酰基和6-元含氮杂环磺酰基；
R22选自氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基和芳基；
R23选自氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
22.权利要求21的方法，其中：
X6选自O和S；
R19选自三氟甲基和五氟乙基；
R20选自氢、氯和氟；
R21选自以下基团：氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基和吗啉基磺酰基；
R22选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；
R23选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基；
或其异构体或前体药物。
23.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括以下化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
a1)  8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；
a2)  5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；
a3)  5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
a4)  4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
a5)  4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a6)  4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a7)  4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a8)  4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a9)  4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a10) 4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b1)  4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b2)  4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b3)  4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b4)  4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b5)  4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b6)  4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b7)  4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b8)  4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b9)  4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b10) 4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c1)  4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c2)  4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c3)  4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c4)  4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c5)  4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c6)  4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c7)  4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c8)  4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c9)  5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
c10) 4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d1)  6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；
d2)  5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d3)  4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d4)  5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d5)  5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d6)  4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d7)  2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d8)  2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d9)  5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
d10) 4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e1)  4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
e2)  4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；
e3)  4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；
e4)  2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；
e5)  5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e6)  1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；
e7)  4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；
e8)  5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；
e9)  4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；
e10) 6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f1)  2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f2)  6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；
f3)  4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f4)  4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f5)  4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f6)  3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f7)  2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f8)  2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f9)  2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f10) 4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g1)  2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g2)  4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g3)  2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；
g4)  2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；
g5)  2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
g6)  2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g7)  1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g8)  2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g9)  4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g10) 2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
h1)  4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h2)  2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4三氟甲基-1H-咪唑；
h3)  4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h4)  1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h5)  4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h6)  4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h7)  4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h8)  1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
h10) 4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；
i1)  N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
i2)  [4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
i3)  4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
i4)  4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
i5)  1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
i6)  5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；
i7)  4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
i8)  5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i9)  2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i10)  5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
j1)  2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
j2)  4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；
j3)  1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；
j4)  5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；
j5)  4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j6)  4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j7)  4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j8)  4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j9)  1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
j10) 1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k1)  1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k2)  1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k3)  1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k4)  1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k5)  1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k6)  4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k7)  1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k8)  4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k9)  4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k10) 4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l1)  1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l2)  1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l3)  4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l4)  1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l5)  4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l6)  4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l7)  2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；
l8)  2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；
l9)  2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；
l10) 4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；
m1)  4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；
m2)  4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；
m3)  6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m4)  6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m5)  8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m6)  6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m7)  6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m8)  2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；
m9)  7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m10) 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n1)  8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n2)  6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n3)  5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n4)  8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n5)  7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n6)  6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n7)  7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n8)  7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n9)  6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n10) 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o1)  6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o2)  6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o3)  6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o4)  2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；
o5)  6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o6)  8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o7)  8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o8)  6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o9)  8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o10) 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p1)  8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p2)  6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p3)  6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p4)  6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p5)  6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p6)  6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p7)  6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p8)  6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p9)  6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p10) 6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q1)  8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q2)  6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q3)  6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q4)  8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q5)  6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q6)  6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q7)  6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q8)  6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q9)  6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q10) 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
r1)  5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺酰基-2(5H)-呋喃酮；
r2)  6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；
r3)  4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r4)  4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r5)  4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r6)  3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r7)  2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r8)  4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
r9)  4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
r10) 4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
s1)  [2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；
s2)  4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或
s3)  4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
24.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的化合物或其前体药物：
Figure A028201210018C1
其中：
Z1选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；
R24选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R24在可取代位置任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；
R25选自甲基或氨基；
R26选自以下的基团：H、卤基、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
25.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的伐地考昔或其前体药物：
Figure A028201210019C1
26.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有下式结构的化合物或其前体药物：
Figure A028201210020C1
27.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、JTE-522、地拉考昔、色烯类化合物、色满类化合物、帕瑞考昔、伐地考昔、艾托考昔、罗非考昔、N-(2-环己氧基硝基苯基)甲磺酰胺、COX189、ABT963、美洛昔康、以上任何物质的前体药物以及它们的混合物。
28.权利要求27的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括塞来考昔或其前体药物。
29.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有以下通式结构的苯基乙酸衍生物或其前体药物：
其中：
R27为甲基、乙基或丙基；
R28为氯或氟；
R29为氢、氟或甲基；
R30为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R31为氢、氟或甲基；
R32为氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，
条件是当R27为乙基且R30为H时，R28、R29、R30和R31不全为氟。
30.权利要求29的方法，其中：
R27为乙基；
R28和R30为氯；
R29和R31为氢；
R32为甲基；
或其前体药物。
31.权利要求29的方法，其中：
R27为丙基；
R28和R30为氯；
R29和R31为甲基；
R32为乙基；
或其前体药物。
32.权利要求29的方法，其中：
R27为甲基；
R28为氟；
R32为氯；
R29、R30和R31为氢；
或其前体药物。
33.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括二芳基亚甲基呋喃衍生物。
34.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂包括具有以下通式的化合物：
其中：
X为O；J为1-苯基；R33为2-NHSO2CH3；R34为4-NO2；并且没有R35基团，(尼美舒利)；
X为O；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；R35为6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；
X为O；J为环己基；R33为2-NHSO2CH3；R34为5-NO2；并且没有R35基团，(NS-398)；
X为S；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；R35为6-N-SO2CH3·Na+，(L-745337)；
X为S；J为噻吩-2-基；R33为4-F；没有R34基团；R35为5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；
X为O；J为2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-呋喃-(5H)-3-基；R33为3-F；R34为4-F；R35为4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
35.一种治疗或预防患者的环加氧酶-2介导性疾病的方法，所述方法包括用治疗有效量硫酸软骨素与环加氧酶-2选择性抑制剂的联合药物治疗患有或易患所述疾病的患者。
36.权利要求27的方法，其中环加氧酶-2介导性疾病选自炎症、关节炎、疼痛和发热。
37.权利要求2的方法，其中硫酸软骨素用量范围为每公斤患者体重每天约5至约150mg。
38.权利要求37的方法，其中硫酸软骨素用量范围为每公斤患者体重每天约10至约20mg。
39.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的用量与硫酸软骨素用量一起构成治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的有效量。
40.权利要求39的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物的用量范围为每公斤患者体重每天约0.01至约100mg。
41.权利要求40的方法，其中环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物的用量范围为每公斤患者体重每天约1至约20mg。
42.权利要求1的方法，其中给予患者的硫酸软骨素用量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物用量的重量比为约0.05∶1至约15,000∶1。
43.权利要求42的方法，其中给予患者的硫酸软骨素用量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物用量的重量比为约0.15∶1至约1000∶1。
44.权利要求43的方法，其中给予患者的硫酸软骨素用量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物用量的重量比为约0.5∶1至约20∶1。
45.权利要求1的方法，其中所述疼痛、炎症或炎症相关性疾病选自头痛、发热、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、青少年关节炎、哮喘、支气管炎、月经痛、腱炎、粘液囊炎、结缔组织损伤或疾病、皮肤相关性疾病、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、胃肠疾病、炎性肠病、胃溃疡、胃静脉曲张、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结膜炎、癌症、结肠直肠癌、单纯性疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰椎关节障碍、腰椎关节病、血管病、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、牙痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、肉样瘤病、肾病综合征、Behcet氏综合征、多肌炎、齿龈炎、过敏、损伤后肿胀、心肌缺血、眼科病、视网膜炎、视网膜病、结膜炎、眼色素层炎、眼睛畏光、眼组织的急性损伤、肺炎、神经系统疾病、皮质性痴呆和阿耳茨海默氏病。
46.权利要求1的方法，其中所述疼痛、炎症或炎症相关性疾病为眼科病或眼损伤，其中眼科病或眼损伤选自视网膜炎、视网膜病、结膜炎、眼色素层炎、眼睛畏光、眼组织的急性损伤。
47.权利要求45的方法，其中所述疼痛、炎症或炎症相关性疾病为骨关节炎。
48.权利要求45的方法，其中所述疼痛、炎症或炎症相关性疾病为类风湿性关节炎。
49.权利要求1的方法，其中所述患者为动物。
50.权利要求49的方法，其中所述患者为人。
51.权利要求1的方法，其中所述治疗步骤包括每天肠内或胃肠外给予患者一剂或多剂硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂。
52.权利要求1的方法，其中硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂基本同时给予患者。
53.一种治疗需要治疗或预防炎症性疾病的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效剂量的硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物。
54.权利要求1的方法，其中还存在氨基葡萄糖。
55.权利要求54的方法，其中氨基葡萄糖的用量联合硫酸软骨素用量以及环加氧酶-2选择性抑制剂用量一起构成治疗用量。
56.权利要求55的方法，其中氨基葡萄糖选自以下化合物：氨基葡萄糖；盐酸、硫酸、磷酸或其它药学上可接受的酸的氨基葡萄糖盐；氨基葡萄糖-2-硫酸盐；氨基葡萄糖-3-硫酸盐；氨基葡萄糖-6-硫酸盐；氨基葡萄糖-2，3-二硫酸盐；氨基葡萄糖-2，6-二硫酸盐；氨基葡萄糖-3，6-二硫酸盐；氨基葡萄糖-3，4，6-三硫酸盐；氨基葡萄糖五乙酸盐；氨基葡萄糖-1-磷酸盐；氨基葡萄糖-6-磷酸盐；N-乙酰基氨基葡萄糖-6-磷酸盐；N-乙酰基氨基葡萄糖-1-磷酸盐；N-乙酰基-D-氨基葡萄糖；尿苷二磷酸(UDP)-N-乙酰基氨基葡萄糖；以及它们的混合物。
57.权利要求54的方法，其中氨基葡萄糖包括含有氨基葡萄糖或其衍生物的壳多糖、透明质酸、肝素或硫酸角质水解产物和其它衍生物。
58.权利要求54的方法，其中氨基葡萄糖用量范围为每公斤患者体重每天约0.1至约500mg。
59.权利要求58的方法，其中氨基葡萄糖用量范围为每公斤患者体重每天约15至约25mg。
60.一种治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的组合物，该组合物包含硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物。
61.权利要求60的组合物，其中该组合物包含硫酸软骨素与选自塞来考昔、罗非考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔的环加氧酶-2选择性抑制剂的联合药物。
62.一种药用组合物，该组合物包含硫酸软骨素；环加氧酶-2特异性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物；以及药学上可接受的赋形剂。
63.权利要求62的药用组合物，其中硫酸软骨素和环加氧酶-2选择性抑制剂包括硫酸软骨素与选自塞来考昔、罗非考昔、地拉考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔的环加氧酶-2选择性抑制剂的联合药物。
64.一种适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的药盒，该药盒包括含硫酸软骨素的第一种剂型以及含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前体药物的第二种剂型，它们的剂量构成所述化合物用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症相关性疾病的治疗有效量。
65.权利要求64的药盒，该药盒还包括含氨基葡萄糖的第三种剂型。
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