ES2223291B1 - Nuevo uso terapeutico de condroitin sulfato. - Google Patents
Nuevo uso terapeutico de condroitin sulfato.Info
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Abstract
Nuevo uso terapéutico de condroitín sulfato. La presente invención se refiere al uso de condroitín sulfato de metal alcalino o alcalinotérreo, que proviene de una hidrólisis enzimática de cartílago animal, para el tratamiento de la psoriasis con afectación dérmica en un mamífero. Preferentemente el condroitín sulfato de sodio tiene un peso molecular medio comprendido entre 10.000 y 20.000 daltons, y se administra por vía oral.
Description
Nuevo uso terapéutico de condroitín sulfato.
La presente invención se refiere al uso de
condroitín sulfato de metal alcalino o alcalinotérreo, que proviene
de una hidrólisis enzimática de cartílago animal, para el
tratamiento o prevención de la psoriasis con afectación
dérmica.
La psoriasis con afectación dérmica presenta un
gran polimorfismo clínico (E. Christophers, Clin. Exp.
Dermatol. 26(4), 314-320 (2001)).
Clínicamente la lesión cutánea se manifiesta en forma de placa
eritematosa de bordes netos, cubierta por escamas gruesas,
blanquecinas, de aspecto céreo, que se distribuyen preferentemente
por zonas de extensión. Se caracteriza por una proliferación de los
queratinocitos epidérmicos y un fallo de la maduración de éstas
células en la formación de la queratina normal. Afecta al 2% de la
población blanca en algún momento de su vida y existen importantes
diferencias entre distintos grupos étnicos. En Europa, la
prevalencia varía del 1,5% en Croacia, al 4,8% en Noruega. La
evolución de la enfermedad es impredecible y se ha demostrado que
afecta intensamente a la calidad de vida del paciente (S.R. Rapp
et al., Br. J. Dermatol. 145, 610-616
(2001)).
La causa exacta de la psoriasis con afectación
dérmica es desconocida. Parece que, sobre una cierta predisposición
genética, actuarían factores exógenos que harían que la enfermedad
se manifestase o rebrotara. Entre estos se encuentran: los
traumatismos; las infecciones estreptocócicas; alteraciones
endocrinas como pubertad, menopausia, postparto, tratamiento
estrogénico; factores metabólicos como hipocalcemia o diálisis;
factores psicógenos como el estrés o el alcoholismo y fármacos
(corticoesteroides sistémicos, aspirina, penicilina, nistatina,
antiinflamatorios no esteroídicos o AINEs, etc.). Además, la
interrupción de corticoesteroides puede desencadenar un nuevo brote
de psoriasis.
La psoriasis con afectación dérmica es una
enfermedad crónica que no tiene un tratamiento definitivo. El
tratamiento médico actual depende del tipo de lesión, localización
y edad del paciente (R. Gniadecki et al., Acta Derm. Venereol.
82, 401-410 (2002)). Resaltaremos las siguientes
posibilidades terapéuticas:
Los corticoides tópicos tienen acciones
antiinflamatorias, antiproliferativas, inmunosupresoras y
vasoconstrictoras. Los efectos secundarios cutáneos son estrías,
atrofia cutánea, equimosis, dermitis perioral, rosácea, acné,
dermatitis alérgica de contacto, retrasos de curación de heridas,
hipertricosis, glaucoma, foliculitis, miliaria e hipopigmentación,
entre otros. Los corticoides sistémicos están permitidos en casos
de psoriasis graves.
El ditranol (antralina) es eficaz en el
tratamiento de la psoriasis pero debe ser utilizado con precaución
ya que tiene dos desventajas importantes. La primera es que produce
una tinción púrpura en las ropas y en la piel que rodea a las
lesiones psoriásicas. La segunda es que es un irritante de la piel
no afectada y, si se utiliza a una excesiva potencia, producirá
dolor, eritema y formación de vesículas.
Las preparaciones con alquitrán de hulla
actualmente se utilizan mucho menos. Su principal problema radica
en que tienen un fuerte olor y además son muy sucias.
El calcipotriol es un análogo de la vitamina D
(C.M. Popescu et al., Arch. Dermatol. 136(12),
1547-1549 (2000)) que presenta como ventajas,
respecto a otras preparaciones tópicas, su facilidad de uso y su
carencia de efectos sobre el colágeno dérmico. Sin embargo, aunque
el calcipotriol tiene propiedades antipsoriásicas, no blanquea
totalmente las lesiones, y en algunos pacientes no aporta ningún
beneficio.
La fototerapia se realiza irradiando la piel con
radiación ultravioleta de rango medio (UVB). La desventaja de este
tratamiento es que necesita tiempo y los pacientes tienen que
acudir a centros especializados.
La fotoquimioterapia (PUVA) (tópica o sistémica)
consiste en el uso tópico o sistémico de un fotosensibilizante
(8-MOP), con posterior irradiación de la piel con
UVA. Este tratamiento es eficaz, pero debería reservarse para
psoriasis en placas muy extendidas o aquellas que relapsan
rápidamente después de tratamientos tópicos.
La acitretina es un retinoide que muestra efectos
beneficiosos en la psoriasis. Los efectos secundarios incluyen
queilitis y xerodermia y su uso prolongado puede provocar
hiperóstosis y cierre de metáfisis en niños y calcificación de
ligamentos en adultos. Es frecuente la hipertrigliceridemia.
El metotrexato es un medicamento eficaz para
tratar la psoriasis (B. Kumar et al., Int. J. Dermatol.
41(7), 444-448 (2002)). No obstante, una
proporción de pacientes desarrolla sensación de náusea y letargo 48
horas después de ser administrada la dosis. Como efectos
secundarios principales figuran la ulceración gastrointestinal y la
depresión de la médula ósea, entre otros. Además, este compuesto es
hepatotóxico y puede causar fibrosis hepática, particularmente
después de tratamientos prolongados.
La ciclosporina es el primer medicamento
utilizado en psoriasis basado en conocimientos de patogénesis de la
enfermedad más que empíricos (W.P. Gulliver, Cutis
66(5), 365-369 (2000)). Aunque es eficaz
para curar la psoriasis, los efectos secundarios más graves
incluyen hipertensión y nefrotoxicidad y, por este motivo, es
preciso monitorizar con cuidado, particularmente, la función
renal.
Los glicosaminoglicanos son biomoléculas
poliméricas de elevado peso molecular que se encuentran
fundamentalmente en los organismos vivos, donde desarrollan
diferentes funciones fisiológicas.
El condroitín sulfato es un glicosaminoglicano
sulfatado con una estructura polimérica caracterizada por una
unidad de un disacárido que se repite, constituida por
N-acetilgalactosamina y ácido glucurónico. La mayoría de los
residuos de N-acetilgalactosamina están sulfatados.
El condroitín sulfato que procede del tejido
cartilaginoso se encuentra principalmente en dos formas isoméricas
que difieren en la posición del grupo sulfato presente en el
residuo de N-acetilgalactosamina. El condroitín
4-sulfato (condroitín sulfato A) que contiene
principalmente la unidad de disacárido
[->4)-O-(\beta-D-ácido
glucopiranosilurónico)-(1->3)-O-(2-
N-acetamido-2-deoxi-\beta-D-galactopiranosil-4-sulfato)-(1->]
y el condroitín 6-sulfato (condroitín sulfato C),
que contiene la unidad de disacárido
[->4)-O-(\beta-D-ácido
glucopiranosilurónico)-(1->3)-O-(2-
N-acetamido-2-deoxi-\beta-D-galactopiranosil-6-sulfato)-(1->].
Cuando en la memoria de la presente invención se
habla de condroitín sulfato, se refiere al condroitín
4-sulfato, condroitín 6-sulfato,
condroitín sulfato con algunas de las unidades de disacárido que se
repite no sulfatadas, condroitín sulfato con algunas de las
unidades de disacárido que se repite polisulfatadas, condroitín
sulfato con la unidad de disacárido que se repite polisulfatada, y a
las mezclas de ellos.
Se ha descrito el uso de condroitín sulfato para
tratar diversas enfermedades, por ejemplo, en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares (M. Morrison et al. US
3895106), sin embargo, el uso más extendido del condroitín sulfato
es en el tratamiento de la artrosis (osteoartritis), la cual se
caracteriza por una disfunción de la articulación, con disminución
y pérdida de cartílago (M.G. Lequesne, Rev. Rhum. Eng. Ed.,
61, 69-73 (1994), P. Morreale et al., J.
Rheumatology 23, 1385-1391 (1996) y G.
Verbruggen et al., Osteoarthritis Cart., 6 (Supplement A),
37-38 (1998)).
El condroitín sulfato que se utiliza comúnmente
en terapia se encuentra en forma de sal de sodio.
O. Olsen et al. (WO 01/83707) dan a
conocer un procedimiento para producir fracciones antiangiogénicas,
antiinflamatorias, lisozímicas y/o anticolagenolíticas y/o colágeno
y/o condroitín sulfato a partir de condrocitos cultivados in
vitro. En la solicitud de patente se reivindica un
procedimiento para tratar o prevenir la psoriasis utilizando
condroitín sulfato obtenible a partir de condrocitos cultivados
in vitro, pero en dicha solicitud de patente no se describe
cómo extraer dicho condroitín sulfato y por lo tanto no se menciona
nada acerca de las características y actividad del mismo.
Es conocido que la estructura de un condroitín
sulfato varía dependiendo de la especie animal, del tejido del que
procede y del procedimiento de obtención.
Es conocido también (M. Morrison et al. US
3895106) que las diferencias en la actividad de diferentes
condroitín sulfatos pueden ser debidas tanto a diferencias en el
procedimiento de obtención como a la utilización de diferente
material de partida.
De hecho, O. Olsen et al. (WO 01/83707)
consideran el condroitín sulfato obtenible a partir de condrocitos
cultivados, como producto nuevo, ya que la reivindicación es de
tipo "product by process" (producto nuevo definible y
reivindicable por su procedimiento de obtención).
Hasta el momento no se ha encontrado descrito el
uso de condroitín sulfato, que proviene de una hidrólisis
enzimática de cartílago animal, en el tratamiento de la psoriasis
con afectación dérmica.
Por todo lo dicho se desprende que el
proporcionar un fármaco útil en el tratamiento de la psoriasis con
afectación dérmica, sin los inconvenientes o efectos secundarios de
las terapias actuales, es todavía un problema importante de la
terapéutica.
Inesperadamente, se ha observado que el
condroitín sulfato, que proviene de una hidrólisis enzimática de
cartílago animal, es útil en el tratamiento de la psoriasis con
afectación dérmica. Así pues, la presente invención se refiere al
uso de condroitín sulfato de metal alcalino o alcalinotérreo, que
proviene de una hidrólisis enzimática de cartílago animal, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la psoriasis con afectación dérmica en un mamífero.
En una realización preferida el cartílago animal
es cartílago bovino, porcino o de peces cartilaginosos.
En una realización más preferida el condroitín
sulfato de metal alcalino es condroitín sulfato de sodio.
Más preferido es el condroitín sulfato de sodio
que tiene un peso molecular medio comprendido entre 10.000 y 40.000
daltons.
Igualmente, más preferido es el condroitín
sulfato de sodio que tiene un peso molecular medio comprendido
entre 10.000 y 20.000 daltons.
En una realización aún más preferida el
condroitín sulfato de sodio que tiene un peso molecular medio
comprendido entre 10.000 y 20.000 daltons, tiene un contenido en
azufre comprendido entre el 5% y el 7% peso/peso, sobre base
anhidra.
En una realización especialmente preferida el
medicamento se adapta para administración oral., que comprende de
200 a 3.000 mg de condroitín sulfato de sodio por día.
Igualmente, en una realización especialmente
preferida el medicamento se adapta para administración tópica.
El condroitín sulfato se puede obtener a partir
de tejidos cartilaginosos de animales, tales como tráqueas de
ganado bovino o porcino y esqueleto cartilaginoso de tiburón.
El condroitín sulfato de sodio puede prepararse
siguiendo procedimientos descritos en la literatura (A. D.
Nusimovich y F. J. Vila, ES 547769).
Las otras sales alcalinas y alcalinotérreas se
pueden obtener a partir de condroitín sulfato de sodio mediante el
procedimiento de intercambio de sodio por el catión
correspondiente, siguiendo procedimientos químicos
convencionales.
Para utilizar en el tratamiento o prevención de
la psoriasis con afectación dérmica, el condroitín sulfato de metal
alcalino o alcalinotérreo de la presente invención se formula en
composiciones farmacéuticas adecuadas, recurriendo a técnicas y
excipientes convencionales, como los descritos en Remington's
Pharmaceutical Science Handboock, Mack Pub. Co., N.Y., USA.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse al paciente en dosis requeridas. La
administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes
vías, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal,
intraarticular, subcutánea, intramuscular, tópica, intradermal o
intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de condroitín sulfato
de metal alcalino o alcalinotérreo que proviene de una hidrólisis
enzimática de cartílago animal, dependiendo dicha cantidad de
muchos factores, como por ejemplo, el estado físico del paciente,
edad, sexo, compuesto particular, vía de administración y de otros
factores bien conocidos en la técnica. Además, se entenderá que
dicha dosificación de compuesto activo puede administrarse en
unidades de dosis única o múltiple para proporcionar los efectos
terapéuticos deseados. Si se desea, pueden emplearse otros agentes
terapéuticos junto con los proporcionados por la presente
invención.
El condroitín sulfato de la invención se
administra preferiblemente al paciente por medio de un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos son bien conocidos en
la técnica y generalmente estarán en forma sólida o líquida. Entre
las preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden
prepararse de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos,
minigránulos (pellets), comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, sellos, supositorios y otras formas galénicas sólidas.
Entre las preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones, microesferas y nanopartículas. Se
contemplan también las preparaciones de formas sólidas que se desean
convertir, inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones
en forma líquida para la administración por vía oral, parenteral o
intraarticular. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Una ventaja que puede ser obtenida con la
invención en comparación con el uso de otras terapias en el
tratamiento de la psoriasis con afectación dérmica, radica en que,
el condroitín sulfato está desprovisto de efectos perjudiciales a
nivel gástrico, hepático y renal, y su uso puede mantenerse durante
años sin efectos secundarios.
Otra ventaja de utilizar el condroitín sulfato
que proviene de una hidrólisis enzimática de cartílago animal,
radica en la facilidad de preparación de dicho condroitín sulfato a
partir de un material asequible como es el cartílago animal,
siguiendo un procedimiento bien establecido en la bibliografía. La
obtención de un condroitín sulfato alternativo mediante cultivo de
condrocitos in vitro sería económicamente inviable, debido a
la gran cantidad de colonias de condrocitos que serían necesarias
para aislar una pequeña cantidad de condroitín sulfato.
La Figura 1 es una imagen representativa de un
corte longitudinal de una biopsia dérmica correspondiente a un
paciente psoriásico antes del tratamiento con condroitín sulfato
(pre-tratamiento); y
la Figura 2 corresponde a un corte longitudinal
de una biopsia dérmica correspondiente al mismo paciente de la
Figura 1 después del tratamiento con condroitín sulfato
(post-tratamiento). La tinción por
hematoxilina-eosina evidencia la reducción de la
hiperplasia epidérmica y tortuosidad vascular causada por el
tratamiento con condroitín sulfato.
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la
presente invención.
Los comprimidos se prepararon siguiendo
procedimientos convencionales.
| Fórmula por comprimido: | |
| Condroitín sulfato de sodio ( 13.000-18.000 daltons) | 400,0 mg |
| Avicel PH 200 | 292,0 mg |
| Aerosil 200 | 1,0 mg |
| Estearato magnésico polvo | 7,0 mg |
El estudio se realizó en 11 pacientes psoriásicos
a los que se administró diariamente por vía oral 800 mg de
condroitín sulfato (dos comprimidos del Ejemplo 1, al día), durante
un período de 2 meses. Los parámetros determinados al principio y
al final del tratamiento fueron los siguientes:
- 1.-
- Valoración clínica de las lesiones dérmicas
- 2.-
- Análisis histopatológico de las biopsias dérmicas
Básicamente, el proceso que ocurre en la piel en
el caso de la psoriasis y el efecto que se observó tras la
administración de condroitín sulfato es el siguiente:
A) En los pacientes psoriásicos, la piel en las
lesiones se vuelve más gruesa por el gran aumento del número de
células de la epidermis. La renovación de las células externas de
la piel (epidermis) se produce en 4 días, en lugar de los
25-30 días habituales (siete veces más rápido), por
ello se acumulan las capas de piel muerta, que se desprenden en
forma de escamas.
Tras la administración de condroitín sulfato, las
biopsias examinadas mostraban una disminución de la
hiperqueratosis, es decir, disminuyó el número de queratinocitos o
células de la piel que provocan las placas características de la
psoriasis. Se observó una mejoría general en la descamación de las
lesiones.
B) En los pacientes afectos de psoriasis, las
células de la piel no maduran y no protegen adecuadamente,
perdiéndose humedad por las lesiones.
Tras la administración de condroitín sulfato, se
observó un aumento espectacular en la hidratación de las
lesiones.
C) La piel de los pacientes afectos de psoriasis
presenta unos capilares más gruesos y largos que la piel normal,
enredados sobre sí mismos, y la sangre fluye en más cantidad, por
ello las placas aparecen enrojecidas. La piel está inflamada y
aumenta el número de células del sistema inmunitario.
Tras la administración de condroitín sulfato,
algunos de los pacientes describieron una disminución en el
enrojecimiento y en la sensación de ardor que se produce en la
lesión.
Se realizó el análisis histopatológico de 22
biopsias dérmicas correspondientes a los 11 pacientes psoriásicos
antes y después del tratamiento con condroitín sulfato.
Se midieron el espesor total de la epidermis, el
espesor máximo desde la capa basa) hasta el inicio de la capa
córnea y el espesor máximo de la capa córnea. También se determinó
el número de células en ciclo de proliferación.
Se compararon las cifras pre y
post-tratamiento para cada paciente,
estableciéndose para cada variable una cifra porcentual de reducción
o aumento del espesor tras la administración del tratamiento.
Se determinó el grado de actividad de la
psoriasis basándose en sus claves diagnósticas (hiperplasia
epidérmica o acantosis, paraqueratosis, exocitosis neutrofílica y
tortuosidad de capilares de la dermis papilar). Se establecieron
cuatro grados distintos (0, 1, 2 y 3) y se evaluaron las diferencias
pre y post-tratamiento.
Se determinó la presencia de ortoqueratosis
(queratinización normal de la piel) o paraqueratosis
(queratinización anormal de la piel) en las biopsias dérmicas.
Se realizó un análisis estadístico de los
resultados obtenidos mediante un análisis de varianza (ANOVA),
considerando significativas las diferencias que presentaban una
p menor de 0,05.
En las tres variables estudiadas (espesor
epidérmico total, espesor máximo desde la capa basal hasta el
inicio de la capa córnea y espesor máximo de la capa córnea) se
observó una evidente disminución del espesor en la mayoría de los
pacientes, siendo el máximo porcentaje de disminución del 61, 69 y
62%, respectivamente (ver Tablas 1, 2 y 3). La disminución media
fue mayor en el espesor epidérmico total y en el espesor desde la
capa basal hasta el inicio de la capa córnea (30%) que en el
espesor de la capa córnea (15%). Por tanto, el aumento del espesor
de la epidermis que presentan los pacientes psoriásicos debido a un
mayor número de queratinocitos o células de la epidermis, se redujo
notablemente por el tratamiento con condroitín sulfato (ver Figuras
1 y 2).
La medición del espesor epidérmico total varió
entre 300 \mum y 496 \mum antes del tratamiento (pre) y entre
156 \mum y 400 \mum después del mismo (post) (ver Tabla 1). El
espesor máximo basal-córnea varió entre 196 \mum y
400 \mum (pre) y entre 104 \mum y 344 \mum (post) (ver Tabla
2). El espesor máximo de la capa córnea varió entre 32 \mum y 160
\mum (pre) y entre 28 \mum y 160 \mum (post) (ver Tabla
3).
Tal y como se observa en la Tabla 4, los
resultados revelaron que el tratamiento con condroitín sulfato
redujo el número de células (queratinocitos) en ciclo de
proliferación, siendo el valor medio una disminución de un 28%. Por
consiguiente, el elevado número de queratinocitos en división que
caracteriza las placas psoriásicas disminuyó con la administración
de condroitín sulfato.
En la Tabla 5 se detallan las diferencias
encontradas en el grado de actividad de la psoriasis, las cuales
fueron también muy notables.
Al inicio del tratamiento 9 pacientes presentaban
extensa paraqueratosis (PK, queratinización anormal de la piel) y 2
pacientes mostraban una queratinización ortoqueratótica (OK,
queratinización normal de la piel) predominante con áreas focales
de PK. Al finalizar el tratamiento con condroitín sulfato, en 6 de
esos 9 casos descritos con PK inicial, se observó OK predominante
con focal PK (ver Tabla 6).
Los 11 pacientes psoriásicos tratados con
condroitín sulfato (800 mg/día) durante 2 meses presentaron una
mejoría espectacular de sus lesiones dérmicas a nivel clínico en un
100% de los casos. Los resultados del estudio histopatológico de
las biopsias revelaron una mejoría en los distintos parámetros
determinados en un 70% de los pacientes. Concretamente, se observó
una disminución del espesor de la epidermis, así como una reducción
en el índice de proliferación celular de los queratinocitos o
células de la piel. El grado de actividad de la psoriasis también
disminuyó. Es importante destacar que, a nivel histológico, el 30%
restante de los pacientes no empeoraron con el tratamiento con
condroitín sulfato.
Dichos efectos de condroitín sulfato observados
en pacientes psoriásicos se corroboraron con la valoración de los
mismos pacientes, la cual fue también muy positiva y
satisfactoria.
Por tanto, se puede concluir que, en pacientes
afectos de psoriasis, la administración por vía oral de 800 mg/día
de condroitín sulfato mejora de manera considerable las lesiones
dérmicas producidas por dicha enfermedad, con un excelente perfil
de seguridad.
Claims (9)
1. Uso de condroitín sulfato de metal alcalino o
alcalinotérreo, que proviene de una hidrólisis enzimática de
cartílago animal, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de la psoriasis con afectación dérmica en
un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
cartílago animal es cartílago bovino, porcino o de peces
cartilaginosos.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
condroitín sulfato de metal alcalino es condroitín sulfato de
sodio.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que el
condroitín sulfato de sodio tiene un peso molecular medio
comprendido entre 10.000 y 40.000 daltons.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que el
condroitín sulfato de sodio tiene un peso molecular medio
comprendido entre 10.000 y 20.000 daltons.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que el
condroitín sulfato de sodio tiene un contenido en azufre
comprendido entre el 5% y el 7% peso/peso, sobre base anhidra.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en el que el medicamento se adapta para administración
oral.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en el que el medicamento se adapta para administración
tópica.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que la
administración oral comprende de 200 a 3.000 mg de condroitín
sulfato de sodio por día.
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