CN1774428A - M期驱动蛋白抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种含有用通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂等。[式中，R1表示氢原子等，R2表示氢原子、－C(＝W)R6(式中W表示氧原子或硫原子，R6表示取代或未取代的低级烷基等)等，R3表示－C(＝Z)R19(式中Z表示氧原子或硫原子，R19表示取代或未取代的低级烷基)，R4表示取代或未取代的低级烷基，R5表示取代或未取代的芳基等]。

Description

M期驱动蛋白抑制剂
技术领域
本发明涉及含有对涉及细胞增殖的疾病，比如再狭窄、心脏肥大、免疫疾病等有效的衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白EG5抑制剂。
背景技术
M期驱动蛋白是涉及M期纺锤体控制的蛋白质，担负着在细胞周期进行时所必需的作用。这样的蛋白质，利用ATP水解产生的能量，具有沿着微管使蛋白质移动的功能，是一般称为“分子电动机”的一群功能蛋白质。在M期，与纺锤体的伸长和维持以及称为纺锤体极的结构体的形成具有很深的关系，特别是通过染色体沿着纺锤体微管移动，控制细胞分裂正常进行。
M期驱动蛋白Eg5是形成在进化上被保存亚族的M期驱动蛋白之一。已知Eg5是一种均四聚体的双极性分子，使两个同向的微管向交联的+(正)端方向移动，在互相逆平行的两个微管之间引起滑动，使微管的-(负)端互相远离，使纺锤体极分离，涉及到双极性纺锤体结构的形成。有关这种Eg5的功能，可使用抗体导入实验或特异性的抑制剂通过对人体细胞的解析来了解[Cell，vo183，p.1159(1995)；J.Cell Biol.vol.150，p.975(2000)；实验医学，vol.17，p.439(1999)]。
人类Eg5基因在1995年被克隆，对于使用昆虫细胞发现全长的人Eg5重组蛋白质及利用其的功能解析已有报道[Cell，vol83，p.1159(1995)]。该基因已经以X85137、NM004526、U37426的基因库登记号登录在公开的数据库中。使用与Eg5具有很高相同性的来源于非洲ツメガエル的Eg5进行解析[Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.96，p.9106(1999)；Biochemistry，vol.35，p.2365(1965)]同样的手法，利用大肠杆菌发现的Eg5的N末端部分，对Eg5进行生物化学解析和结晶结构的解析已有报道[J.Biological Chemistry，vol.276，p.25496(2001)；Chemistry&Biology vol.9，p.989(2002)]。
如上所述，M期驱动蛋白Eg5作为新型M期作用药剂的标的分子是很重要的，据认为其抑制剂作为涉及细胞增殖的疾病(比如再狭窄、心脏肥大、关节炎、免疫疾病等)的治疗剂是有希望的[WO 01/98278、WO 02/56880、WO 02/57244、Trends in Cell Biology，vol.12，p.585(2002)]。
作为显示人Eg5酶抑制性的化合物，已经报道了单星素[Science，vol.286，p.971(1999)]、喹唑啉衍生物(WO 01/98278)、フエナチアジン衍生物(WO02/57244)、三苯基甲烷衍生物(WO 02/56880)、二氢嘧啶衍生物(WO02/79149；WO 02/79169)、二氢吡唑衍生物(WO 03/79937)等。
另外，作为噻二唑啉衍生物，已知具有抑制转印因子STAT6活化的活性或整合拮抗剂的作用(特开2000-229959；WO 01/56994)。而具有抗菌活性和抑制ACE的活性也是已知的(WO 93/22311；特开昭62-53976；J.BangladeshChem.Soc.，vol.5，p.127(1992))。
发明内容
本发明的目的是提供含有噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂等。
本发明涉及以下(1)～(27)方面。
(1)含有用通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5的抑制剂，
Figure A20048001030100091
＜式中，
R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、
R2表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-C(＝W)R6[式中W表示氧原子或硫原子，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-NR7R8(式中R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-OR9(式中R9表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或者-SR10(式中R10与前面的R9具有同样的意义)]、-NR11R12{
式中R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR13[式中R13表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-NR14R15(式中R14和R15相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R14和R15与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-OR16(式中R16和前面的R9具有同样的意义)或-SR17(式中R17与前面的R9具有同样的意义)]，或者
R11和R12与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基}或-SO2R18(式中R18表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)，
或者R1和R2与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，
R3表示氢原子或-C(＝Z)R19[
式中Z表示氧原子或硫原子，R19表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、
-NR20R21(式中R20和R21相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R20和R21与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、
-OR22(式中，R22表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或-SR23(式中R23与前面的R22具有同样的意义)]，
R4表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，
R5表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，
或者R4和R5一起表示-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-{
式中Q表示单键、取代或未取代的亚苯基或取代或未取代的亚环烷基，m1和m2相同或不同，表示0～4的整数，但m1和m2不能同时为0，R25A、R25B、R25C和R25D相同或不同，表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、-OR26[式中R26表示氢原子取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代、未取代的杂环基、-CONR27R28(式中R27和R28相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R27和R28与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-SO2NR29R30(式中，R29和R30分别与前面的R27和R28具有同样的意义)或-COR31(式中R31表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)]、-NR32R33[式中R32和R33相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR34(式中R34表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、氨基、取代或未取代的低级烷基氨基、取代或未取代的二低级烷基氨基或取代或未取代的芳基氨基)或-SO2R35(式中R35表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)]或-COOR36(式中R36表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或者R25A和R25B或R25C和R25D一起表示氧原子，当m1或m2是2以上的整数时，R25A、R25B、R25C和R25D彼此可以相同或不同，也可以是与相邻的两个碳原子结合的R25A、R25B、R25C和R25D分别一起形成键}＞。
(2)如在(1)中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R2是-C(＝W)R6(式中W和R6分别与前面的具有同样的意义)。
(3)如在(2)中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R6是取代或未取代的低级烷基。
(4)如在(1)～(3)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R3是-C(＝Z)R19(式中Z和R19与前面具有同样的意义)。
(5)如在(4)中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R19是取代或未取代的低级烷基。
(6)如在(1)～(5)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R5是取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族杂环基。
(7)如在(1)～(5)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R5是取代或未取代的芳基。
(8)如在(1)～(7)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R4是取代或未取代的低级烷基或-(CH2)nNHSO2R24(式中n和R24与前面具有同样的意义)。
(9)如在(1)～(5)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R4和R5一起形成-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-(式中R25A、R25B、R25C和R25D、m1、m2和Q分别与前面具有同样的意义)。
(10)如在(9)中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中Q是取代或未取代的亚苯基。
(11)如在(1)～(10)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R1是氢原子。
(12)如在(1)～(11)中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中W和Z都是氧原子。
(13)如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，
＜式中，
R1A表示氢原子，
R2A表示氢原子或-COR6A(式中R6A表示取代或未取代的低级烷基)，或者R1A和R2A与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，
R3A表示-COR19A(式中R19A表示取代或未取代的低级烷基)，
R4A表示-(CH2)pNR4AAR4AB[式中p表示1或2，R4AA和R4AB分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基或环烷基(在此当R2A是-COR6A，R6A和R19A是叔丁基，R5A是苯基时，R4AA和R4AB不同时为甲基)]、-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p与前面具有同样的意义，R4AC表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，R4AD表示氢原子或低级烷基)或者-(CH2)pNHSO2R24A{式中p具有与前面同样的意义，R24A表示-(CH2)qNR24AAR24AB[式中q表示0～5的整数，
R24AA和R24AB相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或环烷基(在此，当R24A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基时，R24AA和R24AB不都是甲基，而此时当R24AA和R24AB中任何一个是氢原子时，另一个不是乙基或羟乙基)]、3-氯丙基、3-叠氮丙基或低级烯基(在此当R2A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基时，不是乙烯基)}
R5A表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族杂环基＞。
(14)在(13)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R5A是取代或未取代的芳基。
(15)在(13)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R5A是苯基。
(16)在(13)～(15)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R2A是-COR6A，R6A是未取代的低级烷基。
(17)在(13)～(15)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R2A是-COR6A，R6A是叔丁基。
(18)在(13)～(17)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R19A是未取代的低级烷基。
(19)在(13)～(17)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R19A是叔丁基。
(20)在(13)～(19)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNR4AAR4AB(式中p、R4AA和R4AB分别具有与前面同样的意义)。
(21)在(13)～(19)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p、R4AC和R4AD分别具有与前面同样的意义)。
(22)在(13)～(19)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNHSO2R24A(式中p和R24A分别与前面具有同样的意义)。
(23)含有在(13)～(22)中任何一个所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物。
(24)含有在(13)～(22)中任何一个所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂。
(25)M期驱动蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，给予有效量的在(1)～(12)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。
(26)M期驱动蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，给予有效量的在(13)～(22)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。
(27)在(1)～(12)中所述的任何一种噻二唑啉衍生物或其可药用盐在用来制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂方面的应用。
(28)在(13)～(22)中所述的任何一种噻二唑啉衍生物或其可药用盐在用来制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂方面的应用。
下面将用通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于其他序号的化合物也是同样的。
在通式(I)和通式(IA)的各个基团的定义中，
(i)作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的低级烷基部分，是比如直链状或分支状的碳原子数1～10的烷基，具体可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基氨基的两个低级烷基部分可以是相同的，也可以是不同的。
(ii)作为低级烯基，是比如直链状或分支状的碳原子数2～10的烯基，具体可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
(iii)作为低级炔基是比如直链状或分支状的碳原子数2～10的炔基，具体可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
(iv)作为环烷基，是比如碳原子数3～8的环烷基，具体可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
(v)作为芳基、芳氧基和芳基氨基的芳基部分，可以举出比如苯基、萘基等。
(vi)作为芳香族杂环基，可以举出比如含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环芳香族杂环基、具有4～8环稠合的双环或三环的含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环性芳香族杂环基，具体可以举出呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹噁啉基、萘二基、苯并ジアゼピニル、酚噻嗪基、苯并吡喃基、噌啉基、吡喃基等。
(vii)作为杂环基，举出比如脂肪族杂环基、如上所述的芳香族杂环基等。作为脂肪族杂环基，可以举出比如含有选自氮原子、氧原子和硫原子中至少一个的5元或6元单环脂肪族杂环基、3～8元环稠合的双环或三环的含有选自氮原子、氧原子和硫原子中至少一个的稠环性脂肪族杂环基，具体可以举出醋酸定基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、咪唑啉基、吡咯啉基、噁唑啉基、二氧戊环基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢苯并呋喃基等。
(viii)作为与相邻的氮原子一起形成的杂环基，可以举出比如含有至少一个氮原子的脂肪族杂环基等。该含有至少一个氮原子的脂肪族杂环基，也可以含有氧原子、硫原子或另一个氮原子，可以举出比如1-吡咯基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、吡唑烷基、哌啶代基、哌嗪基、高哌嗪基、氮丙啶基、N-杂环丁烷基、アゾリジニル基、全氢アゼピニル基、全氢アゾシニル基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氢异吲哚基、吡咯烷酮基、琥珀酰亚胺基、戊二酰亚胺基、哌啶酮基等。
(ix)作为亚环烷基，可以举出比如碳原子数3～8的亚环烷基，具体是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基等，作为亚苯基，可以举出1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
(x)卤素意味着氟、氯、溴或碘等各种原子。
(xi)作为在取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烯基、取代的低级炔基、取代的环烷基、取代的低级烷基氨基、取代的二低级烷基氨基中的取代基，是相同或不同的比如取代数1～3的卤素、羟基、氧代、硝基、叠氮、氰基、
取代的或未取代的环烷基(作为该取代的环烷基中的取代基(a)，可以举出相同或不同的比如取代数1～3的卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、低级烷硫基、芳基、芳氧基杂环基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基等)、
取代的或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、
取代的或未取代的杂环基(该取代的杂环基中的取代基，与后面取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、
-CONR37R38＜式中R37和R38相同或不同，
表示氢原子、羟基、取代的或未取代的低级烷基{作为在该取代的低级烷基中的取代基(b)，可以举出相同或不同的比如取代数1～3的卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、取代的或未取代的低级烷基(该取代的低级烷基中的取代基与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烷硫基(该取代的低级烷硫基中的取代基与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烷基磺酰基(该取代的低级烷基磺酰基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(该取代的芳基中的取代基，与后面取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代或未取代的杂环基(该取代的杂环基中的取代基，与后面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、取代或未取代的芳氧基(该取代的芳氧基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、-NR39R40[式中R39和R40相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基(该取代的低级烷基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烯基(该取代的低级烯基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(该取代的低级炔基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(该取代的环烷基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(该取代的芳基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或取代或未取代的杂环基(该取代的杂环基中的取代基，与后面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)，或者R39和R40与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基，与后面的与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)]}、
取代的或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代的或未取代的低级炔基(该取代的低级炔基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代的或未取代的环烷基(该取代的环烷基中的取代基，与上述取代的环烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、取代的或未取代的芳基(该取代的芳基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、或取代的或未取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基，与后面取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)，或者R37和R38与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基(该与相邻的氮原子一起形成的杂环基中的取代基，与后面的与相邻的氮原子一起形成的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)＞、
-COOR41[式中R41表示氢原子、取代或未取代的低级烷基(该取代的低级烷基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烯基(该取代的低级烯基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(该取代低级炔基的中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(该取代的环烷基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(该取代的芳基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或取代或未取代的杂环基(该取代的杂环基中的取代基，与后面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)]、
-COR42(式中R42与上述R41具有同样的意义)、
-NR43R44＜式中R43和R44相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基{作为该取代的低级烷基中的取代基(c)，可以举出相同或不同的取代数为1～3的卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、取代或未取代的低级烷氧基(该取代的低级烷氧基中的取代基，与上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)取代或未取代的低级烷硫基(在该取代的低级烷硫基中的取代基，与上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代或未取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、取代或未取代的芳氧基(在该取代的芳氧基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、
-O(CH2CH2O)nR45(式中n表示1～15的整数，R45表示低级烷基)、-SO2R46[式中，R46表示取代的或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代的或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代的或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代的或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代的或未取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基，与后面取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基]、-R47R48(式中R47和R48相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)。取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同样的意义)取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或取代或未取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)，或者R47和R48与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，与后面的与相邻的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义))}、
取代或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(在该取代的低级环烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代或未取代的杂环基(在该取代杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基的取代基(xiii)具有同样的意义)、-COR49{R49表示氢原子、取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代或未取代的杂环基(在该取代杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基的取代基(xiii)具有同样的意义)、
-NR50R51(式中R50和R51分别与上述R47和R48具有同样的意义)或-OR52[式中R52表示取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或取代或未取代的杂环基(在该取代杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基的取代基(xiii)具有同样的意义)]}，
或者-SO2R53(式中R53与上述R49具有同样的意义)，
或者R43和R44与相邻的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基，与在后面的与相邻的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)＞、
-N+R54R55R56X-(式中，R54和R55相同或不同，表示低级烷基，或者R54和R55与相邻的氮原子一起形成杂环基，R56表示低级烷基，X表示氯、溴或碘等各种原子)、
-OR57[式中R57表示取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或取代或未取代的杂环基(在该取代杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基的取代基(xiii)具有同样的意义)]、
-R58(式中R58与上述R57具有同样的意义)、
-SO2R59[式中R59表示取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与在上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)、取代或未取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基，与后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、取代或未取代的杂环基(在该取代杂环基中的取代基，与后面的取代杂环基的取代基(xiii)具有同样的意义)、取代的或未取代的低级烷氧基(在该取代的低级烷氧基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(b)具有同样的意义)]、
-OSO2R62(式中R62与上述R59具有同样的意义)。
在此表示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级烷酰氧基的低级烷基部分、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基和芳氧基的芳基部分、杂环基、与相邻的氮原子一起形成的杂环基以及卤素，分别与上述低级烷基(i)、低级烯基(ii)、低级炔基(iii)、环烷基(iv)、芳基(v)、杂环基(vi)、与相邻的氮原子一起形成的杂环基(viii)以及卤素(x)具有同样的意义，二低级烷基氨基中的两个低级烷基部分可以相同，也可以不同。
(xii)作为在取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳基氨基、取代的亚苯基、取代的芳香族杂环基和取代的杂环基中的取代芳香族杂环基中的取代基，可以举出相同或不同的取代数为1～3的卤素、羟基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、亚甲基二氧基、
取代的或未取代的低级烷基[作为在该取代的低级烷基中的取代基(d)，可以举出相同或不同的取代数为1～3的卤素、羟基、氧代、羧基、取代或未取代的低级烷氧基(作为在该取代的低级烷氧基中的取代基(e)，可以举出相同或不同的取代数为1～3的卤素、羟基、氧代、羧基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基、杂环基等)、氨基、取代或未取代的低级烷基氨基(在该取代的低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、取代或未取代的二低级烷基氨基(在该取代的二低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、芳基、杂环基等]、
取代或未取代的低级烯基(在该取代的低级烯基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的低级炔基(在该取代的低级炔基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的环烷基(在该取代的环烷基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的低级烷氧基(在该取代的低级烷氧基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的低级烷硫基(在该取代的低级烷硫基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
氨基、取代或未取代的低级烷基氨基(在该取代的低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的二低级烷基氨基(在该取代的二低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷基中的取代基(d)具有同样的意义)、
取代或未取代的芳基[作为该取代芳基中的取代基(f)，可以举出相同或不同的取代数1～3的卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、取代或未取代的低级烷氧基(在该取代的低级烷氧基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、氨基、取代或未取代的低级烷基氨基(在该取代的低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、取代或未取代的二低级烷基氨基(在该取代的二低级烷基氨基中的取代基，与上述取代的低级烷氧基中的取代基(e)具有同样的意义)、]、
取代或未取代的杂环基(在该使取代的杂环基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的芳氧基(在该使取代的芳氧基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的芳基氨基(在该使取代的芳基氨基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的芳硫基(在该使取代的芳硫基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的芳基磺酰基(在该使取代的芳基磺酰基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的杂环氧基(在该使取代的杂环氧基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的杂环氨基(在该使取代的杂环氨基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)、
取代或未取代的杂环硫基(在该使取代的杂环硫基中的取代基，与上述取代的芳基中的取代基(f)具有同样的意义)。
在此表示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的低级烷基部分与上述低级烷基(i)具有同样的意义，低级烯基、低级炔基、环烷基和卤素，分别与上述低级烯基(ii)、低级炔基(iii)、环烷基(iv)和卤素具有同样的意义，二低级烷基氨基中的两个低级烷基部分可以相同，也可以不同。再有，在此表示的芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基和芳基磺酰基的芳基部分与上述芳基(v)具有同样的意义，杂环基、杂环硫基、杂环氨基和杂环氧基的杂环基部分，与上述杂环基(vii)具有同样的意义。
(xiii)作为取代的杂环基中的取代的脂肪族杂环基和与相邻的氮原子一起相当处取代的杂环基中的取代基，除了在上述取代的芳基中的取代基(xii)所示的例子以外，可以举出氧代基。
化合物(I)和化合物(IA)的可药用盐包括比如在药理学上允许的酸加合盐、金属盐、铵盐、有机胺加合盐、氨基酸加合盐等。作为化合物(I)和化合物(IA)的可药用酸加合盐，可以举出比如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；作为可药用的金属盐，可以举出比如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为可药用的铵盐，可以举出比如铵、四甲基铵等的盐；作为可药用的有机胺加合盐，可以举出比如吗啉、哌啶等的加合盐；作为可药用的氨基酸加合盐，可以举出比如赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸的加合盐。
下面说明化合物(I)的制造方法。
在如下所示的制造方法中，所定义的基团在制造方法的条件下发生变化或者对于实施该方法不合适的情况下，可通过在有机合成化学中常用的引入和除去保护基团的方法[参照T.W.Greenes著的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons公司(1981)]来制造目的化合物。而且根据需要可改变引入取代基等反应工序的顺序。
化合物(I)可按照如下的制造方法制造。
制造法1
在化合物(I)中，R2是氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R1和R2与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，R3是-COR19(式中R19与前面的叙述具有同样的意义)的化合物(Ia)，可以按照如下的工序1-1和1-2制造。
(式中，R1、R4、R5和R19分别与前面所述具有同样的意义，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R2a表示在上述R2定义中的氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R1和R2a与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)。
化合物(Ia)，可以用公知的方法[比如J.Heterocyclic Chem.，vol.21，p.599(1984)中所述的方法]或者按照这样的方法，由化合物(II)和化合物(III)，经过化合物(IV)来制造。
化合物(II)、(III)、(Va)和(Vb)可以以商品的形式得到，或者用公知的方法[比如在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1621，丸善出版(1978)中所述的方法]或按照这样的方法得到。
制造法2
在化合物(I)中，R2和R3是同样的，都是-COR6a(式中R6a与上述R6或R19具有同样的意义)的化合物(Ib)，可以按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100252
(式中，R1、R4、R5、R6和X1分别与上述具有同样的意义)。
化合物(Ib)能够由在制造法1的工序1-1中得到的化合物(IV)中，R2a是氢原子的化合物(IVa)和化合物(Vc)或化合物(Vd)，用公知的方法[比如J.Bangladesh Chem.Soc.，vol.5，p.127(1992)、J.Org.Chem.，vol.45，p.1473(1980)、东德专利243930号等中所述的方法]制造。
化合物(Vc)和(Vd)可作为商品得到，或者用公知的方法[比如在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1621，丸善出版(1978)中所述的方法]或按照这样的方法得到。
制造法3
化合物(I)中，R2是氢原子，R3是-COR19(式中R19与前面所述具有同样的意义)的化合物，可按照以下的工序制造。
Figure A20048001030100261
(式中，R1、R4、R5、R6和R19分别与前面所述具有同样的意义)。
化合物(Ic)，可通过将在制造法2中得到的化合物(Ib)在适当的溶剂中，在1～200eq(eq表示当量)，优选1～10eq适当的碱存在下，在-10℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行5min～24h的处理而制造的。
作为适当的溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二噁烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，它们可以单独使用或混合使用。作为适当的碱，可以举出比如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、水合肼等。
而作为另一种方法，化合物(Ic)还可以通过在适当的溶剂中，在1～200eq的适当还原剂存在下，根据需要在适当的添加剂存在下，在-10℃～100℃的温度之间，处理化合物(Ib)5min～24h来制造。
作为适当的溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、水等，它们可以单独使用或混合使用。作为适当的还原剂，可以举出比如七水合氯化铈、盐酸-醋酸钠缓冲液等。
制造法4
在化合物(I)中，R2是-COR6(式中R6与上面所述具有同样的意义)，R3是-COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)的化合物(Id)，可以按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100271
(式中，R1、R4、R5、R6、R19和X1分别与上面所述具有同样的意义)
化合物(Id)可以在没有溶剂或对反应呈惰性的溶剂中，在1～20eq，优选1～3eq的适当的碱存在下，在-10～150℃之间，使在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)与1～20eq，优选1～3eq的化合物(Ve)或化合物(Vf)反应5min～24h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。作为适当的碱，可以举出比如三乙胺、二异丁基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钾等。(Ve)和(Vf)可以作为商品得到或用公知的方法[比如在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1621丸善出版(1978)中所述的方法]或按照此方法得到。
作为另一种方法，化合物(Id)能够按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100272
(式中，R1、R4、R5、R6、R19和X1分别与上面所述具有同样的意义)
化合物(Id)，可以在对反应呈惰性的溶剂中，在0.5～2eq的适当的碱存在下，在-78～100℃之间，优选在-10～30℃之间的温度下，使在制造法1的工序1-1中得到的化合物(IVa)和1～5eq的化合物(Ve)反应5min～24h之后，接着加入1～5eq的化合物(Vb)和1～5eq的适当的碱反应10～48h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等，它们可以单独使用或混合使用。作为在前面反应中使用的适当的碱，可以举出比如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，作为在后面的反应中使用的适当的碱，可以举出比如吡啶。
制造法5
在化合物(I)中，R2是-SO2R18(式中，R18与上面所述具有同样的意义)，R3是-COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)的化合物(Ie)，可以按照如下的工序制造。
(式中R1、R4、R5、R18、R19和X1分别与上面所述具有同样的意义)
化合物(Ie)可以用在比如《新实验化学讲座》，vol.14，p.1803，丸善出版(1978)等中叙述的方法或按照此方法由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)和化合物(VI)制造。
化合物(vI)和化合物(VIa)可作为商品得到或用在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1784和p.1799，丸善出版(1978)等中叙述的方法或按照此方法得到。
制造法6
在化合物(I)中，R2是-NR11R12(式中R11和R12分别与上面所述具有同样的意义)，R3是-COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)的化合物(If)，可以按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100282
(式中，R1、R4、R5、R11、R12和R19分别与上面所述具有同样的意义)
化合物(If)可以按照在比如Indian J.Chem.，B部分，vol.31B(8)，p.547(1999)；Phophorus Sulfur&Silicon&Related Elements，vol.122，p.307(1997)等中所述的方法或按照这些方法，由用在Indian J.Chem.，B部分，vol.31B(8)，p.547(1992)中所述的方法或按照此方法得到的化合物(IVb)和化合物(Va)来制造。
制造法7
在化合物(Id)中，R1是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基的化合物(Id-b)，可以按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100291
(式中，R4、R5、R6、R19和X1分别与上面所述具有同样的意义，R1a表示上述R1定义中的取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)
化合物(Id-b)可通过在对反应呈惰性的溶剂中，在1～100eq，优选2～5eq的适当的碱存在下，在-10℃至所用溶剂沸点之间的温度下，使在制造法1、2或4中得到的化合物(Id-a)与1～100eq，优选2～3eq的化合物(VII)反应5min～24h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二嗯烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等。作为适当的碱，可以举出比如氢化钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、DMAP等。
化合物(VII)作为商品得到或者按照在《(新实验化学讲座)》，vol.14，p.307，丸善出版(1978)等在叙述的方法或按照此方法得到。
制造法8
在化合物(I)中，R3是氢原子的化合物(Ig)，可以用比如Phosphorus Sulfur& Silicon & Related Elements，vol.122，p307(1997)；Chem.Ber.，vol.123，p.691(1990)等中所述的方法或按照此方法制造。
制造法9
在化合物(I)中，R2和/或R3分别是-CSR6(式中R6与上面所述具有同样的意义)和/或-CSR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)的化合物(Ih)可通过将在上述制造法1～8中得到的化合物(Ia)～(Ig)中，各自对应的R2和/或R3分别是-COR6(式中R6与上面所述具有同样的意义)和/或-COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)的化合物(Ij)进行硫代来制造。
Figure A20048001030100301
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R19分别与上面所述具有同样的意义，R2c表示COR6(式中R6与上面所述具有同样的意义)或与上面所述具有同样意义的R2，R3a表示COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)或与上面所述具有同样意义的R3，R2d表示COR6(式中R6与上面所述具有同样的意义)或与上面所述具有同样意义的R2，R3b表示COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)或与上面所述具有同样意义的R3)。
这就是说，化合物(Ih)可通过在适当的溶剂中，用1～50eq，优选1～10eq的适当的硫化剂，在-10℃至所用溶剂沸点之间的温度下，处理化合物(Ij)5min～24h来制造。
作为适当的溶剂，可以举出比如甲苯、二甲苯、THF、二噁烷、吡啶等，它们可以单独使用或混合使用。作为适当的硫化剂，可以举出比如2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二(二氧磷基)-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)、五硫化二磷等。
制造法10
化合物(I)中，R3是-COR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)，R1和R2与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基的化合物(Ik)，可以按照如下的工序10-1和10-2制造。
[式中，R4、R5、R19和x1分别与上面所述具有同样的意义，R1b和R2b与分别相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基(该杂环基和上述与相邻的氮原子一起形成的杂环基(viii)具有同样的意义，在该取代的杂环基中的取代基与上述杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)]。
工序10-1
化合物(In)可以用在比如Chem.Commun.，vol.8，p.873(1998)等中所述的方法或按照此方法，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Im)来制造。
工序10-2
化合物(Ik)可通过在没有溶剂或对反应呈惰性的溶剂存在下，在-10～200℃之间的温度下，使在上述工序10-1中得到的化合物(In)与1～200eq，优选2～50eq的化合物(VIII)反应来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、吡啶等，它们可单独使用或混合使用。化合物(VIII)可作为商品得到，或者用在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1332，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法得到。
作为其他的方法，可按照如下两个方法(其他方法1和2)来制造。
其他方法1
Figure A20048001030100312
(式中，R4、R5、R19、R1b和R2b分别与上面所述的具有同样的意义，R6b表示甲基、乙基、叔丁基或苄基，q表示2～7的整数)。
工序10-3
化合物(Id-d)，可通过将在制造法2或4中得到的化合物(Id)中，R1是氢原子，R6是COOR6b(式中R6b与上面所述具有同样的意义)中的取代的烷基的化合物(Id-c)解保护来制造。解保护可使用在有机合成化学中常用的羧基保护基团的解休护[比如在T.W.Grenne的《有机合成化学中的保护基团》，John Wiley & Sons Inc.(1981)中所述的方法]。
工序10-4
方法
Figure A20048001030100321
1991)等中所述的
I-d-d)来制造。
(式中，q、X1、R4、R5、R19、R1b和R2b分别与上面所述具有同样的意义)
化合物(Ik)可以用在比如《(新实验化学讲座》，vol.14，p.1174，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法由在化合物(Id)中，在制造法2或4中得到的R1是氢原子，R6是被氯原子、溴原子或碘原子的取代的烷基的化合物(Id-e)来制造。
制造法11
在化合物(I)中，R3是-CSR19(式中R19与上面所述具有同样的意义)，R1和R2与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基的化合物(Ih-a)，可由在制造法10中得到的化合物(Ik)与制造法9同样地制造。
Figure A20048001030100322
制造法12
在化合物(I)中，R4是-(CH2)nNHBoc(式中n与上面所述具有同样的意义，Boc表示叔丁氧羰基)的化合物(Ip)、R4是-(CH2)nNH2(式中n与上面所述具有同样的意义)的化合物(Iq)和R4是-(CH2)nNHSO2R24(式中n和R24分别与上面所述具有同样的意义)的化合物(Io)，可分别按照如下的工序12-1～12-3制造。
Figure A20048001030100331
(式中，R1、R2、R3、R5、R24、n和Boc分别与上面所述具有同样的意义)。
工序12-1
化合物(Ip)可用化合物(IIa)，与在制造法1～11中所述的方法同样地制造。
化合物(IIa)可用公知的方法[比如在J.Med.Chem.，vol.41，p.597(1998)；Angew.Chem.Int.Ed.，vol.40，p.3458(2001)等中所述的方法]或按照这些方法制造。
工序12-2
化合物(Iq)可通过在上述工序12-1中得到的化合物(Ip)解保护来制造，此解保护可以使用在有机合成化学中常用的保护基团(叔丁氧羰基)的解保护[在比如T.W.Greene的《有机合成化学中的保护基团》John Wiley&Sons Inc.(1981)等中所述的方法]。
工序12-3
化合物(Io)，可通过在没有溶剂或对反应呈惰性的溶剂存在下，根据需要在1～100eq适当的碱存在下，在-30～150℃之间的温度下，使化合物(Iq)与1～100eq的R24SO2X1(式中R24和X1分别与上面所述具有同样的意义)或(R24SO2)2O(式中R24与上面所述具有同样的意义)反应5min～48h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的碱，可以举出比如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾等。
在此，R24SO2X1和(R24SO2)2O可作为商品得到，或者用在《新实验化学讲座》，vol.14，p.1784和1799，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法得到。
制造法13
在化合物(I)中，R4是-(CH2)nOH(式中n与上面所述具有同样的意义)的化合物(It)，R4是-(CH2)n-1CHO(式中n与上面所述具有同样的意义)的化合物(Iu)和R4是-(CH2)nNR43R44(式中，n、R43和R44分别与上面所述具有同样的意义)的化合物(Ir)，可分别按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100341
(式中，R1、R2、R3、R5、R43、R44和n分别与上面所述具有同样的意义，R4B表示甲基、乙基等低级烷基)。
工序13-1
化合物(It)可通过在对反应呈惰性的溶剂中，在1～10eq的适当的还原剂存在下，在-78～150℃之间的温度，优选在-78～30℃之间的温度下，处理与在制造法1～11中所述的方法同样得到的化合物(Is)5min～80h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的还原剂，可以举出比如氢化二异丁基铝、氢化铝等。
工序13-2
化合物(Iu)可通过在对反应呈惰性的溶剂中，在1～10eq的适当的氧化剂存在下，在-78～00℃，优选在0～50℃的温度下，处理在上述工序13-1中得到的化合物(It)5min～72h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、吡啶、水、1，2-二氯乙烷等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的氧化剂，可以举出比如二铬酸吡啶盐、二氧化锰等。
工序13-3
化合物(Ir)可通过在对反应呈惰性的溶剂中，在1～50eq适当的还原剂存在下，根据需要在催化剂量～50eq的适当的酸存在下，在-78～100℃，优选在0～50℃的温度下，使在上述工序13-2中得到的化合物(Iu)与1～200eq的化合物(IX)进行5min～48h的反应来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、二烷、甲苯、二甲苯、水、1，2-二氯乙烷等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的还原剂，可以举出比如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰化硼氢化钠等。作为适当的酸，可以举出比如醋酸、三氟乙酸、盐酸等。
化合物(IX)可以作为商品得到，或者用在比如《新实验化学讲座》，vol.14，p.1332，丸善出版(1978)等中所述的方法或按照此方法得到。
制造法14
化合物(I)中，R4是-(CH2)nNHSO2(CH2)2NR43R44(式中n与上面所述具有同样的意义，R43和R44分别与上述取代的低级烷基中对取代基的定义(xi)所示的R43和R44具有同样的意义)的化合物(Iv)，可以按照如下的工序制造。
Figure A20048001030100351
(式中，R1、R2、R3、R5、R43、R44和n，与上面所述具有同样的意义)。
化合物(Iv)可通过在没有溶剂或对反应呈惰性的溶剂中，根据需要在0.5～大量过剩的适当的碱存在下，在-30～150℃之间的温度下，使在制造法1～12中得到的化合物(Ioa)与1eq至大量过剩的化合物(IX)反应5min～72h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的碱，可以举出比如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、DBU等。
制造法15
在化合物(I)中，R4是-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p、R4AD和R4AC与上面所述具有同样的意义)的化合物(Iw)，可按照如下的工序制造。
(式中，p、R1、R2、R3、R5、R4AC、R4AD和X1，分别与上面所述具有同样的意义)。
化合物(Iw)可通过在对反应呈惰性的溶剂中，在1～30eq适当的缩合剂和1～30eq适当的活化剂存在下，在-78～100℃，优选在0～50℃之间的温度下，使在制造法1～13中得到的化合物(Ix)和1～30eq的化合物(Vg)反应5min～48h来制造。
作为对反应呈惰性的溶剂，可以举出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的缩合剂，可以举出比如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)、EDCI盐酸盐、二环己基碳化二亚胺(DCC)等。作为适当的活化剂，可以举出比如一水合1-羟基苯并三唑等。
作为另一个方法，化合物(Iw)，可通过在没有溶剂或在适当的溶剂中，在0.5～50eq适当的碱存在下，在-78～100℃，优选在-10～30℃之间的温度下，使化合物(Ix)与1～30eq的化合物(Vh)反应5min～24h来制造。
作为适当的溶剂，可以举出比如吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它们可单独使用或混合使用。作为适当的碱，可以举出比如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾等。
在化合物(I)中，各官能基的变换，也可用上述工序以外的公知的其他方法[比如在R.C.Larock著的《综合有机转换》(Comprehensive OrganicTransrormations)(1989)中所述的方法]或按照此方法进行。
通过对上述方法进行适当的组合，就能够制造出在所需的未知具有所需官能团的化合物(I)。
在上述各制造方法中的中间体和目的化合物，可进行在有机合成化学中常用的分离精制法，比如过滤、抽提、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱等进行分离精制。在中间体中，也可以不经特别的精制而供下面的反应使用。
在化合物(I)中，能够存在位置异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体等立体异构体，但含有这些异构体的各种可能的异构体及其混合物，在本发明的M期驱动蛋白EG5抑制剂等当中，可以使用含有这些异构体的各种可能的异构体及其混合物。
当取得化合物(I)或化合物(IA)的盐时，可以在以化合物(I)或化合物(IA)的盐的形式得到以后原封不动进行精制，而在以游离的形式得到时，可以将化合物(I)或化合物(IA)溶解或悬浮在适当的溶剂中，通过加酸或加碱而形成盐，然后进行分离、精制。
化合物(I)或化合物(IA)及其可药用盐，可以以与水或各种溶剂的加合物的形式存在，此聚合物也可以用于本发明的M期驱动蛋白Eg抑制剂等中。
按照本发明得到的化合物(I)的具体例子显示在表1～14中。但是，本发明的化合物并不限于这些。
表1
Figure A20048001030100381
Figure A20048001030100382
表1续
Figure A20048001030100391
  参考例序号   化合物序号   R1   R2   R3   R4
  15161718   18192021   CH3CH3CH3CH3   COCH3COCH2CH3CO(CH2)2CH3COCH(CH3)2   COCH2CH3COCH2CH3CO(CH2)CH3COCH(CH3)2   CH3CH3CH3CH3
表2
Figure A20048001030100401
Figure A20048001030100402
表2续
Figure A20048001030100411
Figure A20048001030100412
表3
Figure A20048001030100421
  参考例序号   化合物序号   R1   R4   Y1(取代位置)
  434445464748495051525354555657585960   464748495051525354555657585960616263   HHHHHHHHHHHCH2CH3HHHHHH   CH3CH3CH3CH2CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3H   CH3(2)CH3(3)CH3(4)CH2CH3(2)OCH3(2)OCH3(3)OCH3(4)F(2)F(3)F(4)Cl(2)Cl(2)Cl(3)Cl(4)Br(2)OCOCH3(2)OCOCH3(3)OCOCH3(3)
表3续
Figure A20048001030100431
  参考例序号   化合物序号   R1   R4   Y1(取代位置)
  6162636465666768697071   6465666768697071727374   HHHHHHHHHHH   CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3   OCOCH3(4)NO2(2)NO2(3)NO2(4)OH(2)OH(3)OH(4)CN(3)CN(4)CF3(3)COOH(2)
表4
Figure A20048001030100441
  参考例序号   化合物序号 Y1(取代位置)   Y2(取代位置)
  72737475   75767778 OCH3(2)OH(3)OH(3)CH3(2)   OCH3(6)OH(5)OH(4)CH3(4)
表5
Figure A20048001030100452
表6
  参考例序号   化合物序号   R1   R2   R3  R4
  87888990919293949596979899100101102103104105   949596979899100101102103104105106107108109110111112   HH-CH3HHHHHCOCH(CH3)2HHHHHHHHHH   COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COCH(CH3)2COC(CH3)3COCH(CH3)2COCH(CH3)2COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3   COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COCH(CH3)2COC(CH3)3COCH(CH3)2COCH(CH3)2COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3  CH2CH3CH2NHSO2CH3CH2NHSO2CH3CH2NHSO2CH2CH3CH2OCH3(CH2)2NHSO2CH3(CH2)2NHSO2CH3CH2NHCOCF3CH2NHSO2CH3CH2NHSO2CH3(CH2)2N(CH3)2(CH2)2COOCH3(CH2)2COOH(CH2)2CONH2(CH2)2CONHOH(CH2)2CONHCH3(CH2)2CON(CH3)2(CH2)2CONH(CH2)2OH(CH2)2CONH(CH2)3CH3
表6续
Figure A20048001030100472
表7
  参考例序号   化合物序号   R1   R4   Y1(取代位置)
  118119120   125126127   CH2CH3CH2CH3H   CH3CH3CH3   OCOCH3(3)OH(3)OCONHCH2CH3(3)
表8
Figure A20048001030100492
表9
Figure A20048001030100501
Figure A20048001030100502
表9续
Figure A20048001030100512
*)化合物164：化合物163的并构体
表9续
Figure A20048001030100521
Figure A20048001030100522
表9续
Figure A20048001030100531
表10
Figure A20048001030100541
  参考例序号   化合物序号   R2   R25   Y3
  185186187188189   195196197198199   COC(CH3)3COC(CH3)3HCOC(CH3)3COC(CH3)3   OCOCH3OHHHH   HHOCOCH3OCOCH3OH
表11
Figure A20048001030100551
  参考例序号   化合物序号   R2   R3   R4
  190191192193194195   200201202203204205   COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COCH2CH3COCH3COC(CH3)3   COC(CH3)3COC(CH3)3COC(CH3)3COCH2CH3COCH3COC(CH3)3   CH2COOCH3CH2CH2OHCH2CHO(CH2)2COOCH3(CH2)2CON(OCH3)CH3(CH2)2CON(OCH3)CH3
表12
Figure A20048001030100561
Figure A20048001030100562
表13
Figure A20048001030100571
Figure A20048001030100572
*)化合物221和229分别为化合物220和228的盐酸盐
表13续
Figure A20048001030100582
*)化合物238为化合物237的盐酸盐
表13续
Figure A20048001030100591
Figure A20048001030100592
*)化合物253为化合物252的盐酸盐
表13续
表13续
Figure A20048001030100611
*)化合物276为化合物275的盐酸盐
表14
Figure A20048001030100622
具体实施方式
下面通过试验例更具体说明代表性的化合物(I)(化合物1)的生物活性。
试验例1M期集聚作用试验
参考文献[Nature，vol.392，p.300(1998)]实施M期集聚作用的试验。将人的大肠癌细胞HCT 116与化合物1一起培养17h。加入Hoechst 33342(Sigma-Aldrich公司，目录序号B-2261)使最终浓度为10μmol/L，放置10min，使染色体可以看见。用倒立荧光显微镜(Nikon公司，目录序号TE300)观察荧光影像和相位差影像。将染色体凝缩，使成为球状的细胞成为M期细胞。在测定的全部细胞中M期细胞的比例作为M期集聚率。在未经化合物处理的细胞中，M期的集聚率大约为5％，与此相反，依存于代表性的化合物1的浓度，M期集聚率增加，在3μmol/L的M期集聚率大约为70％。此凝集染色体的局部，与集聚在处理微管作用药剂的M期细胞不同，在细胞内显示出环状分布的特征表现型。
由以上的结果可以看出，化合物1是与所谓微管作用药剂不同的典型M期作用药剂。
试验例2由免疫细胞化学染色解析M期细胞的表现型
参考文献[Oncogene，vol.19，p.5303(2000)]实施由免疫细胞化学染色解析M期细胞的表现型。将人的肺癌细胞A549与化合物1一起培养17h。用磷酸缓冲液(PBS)洗涤以后。在-20℃下冷冻保存的甲醇处理1min，使细胞固定化。在用PBS洗涤之后，用含有0.2％Triton-X的PBS浸透15min。用PBS洗涤，然后用封闭溶液[含1％胎牛血清的PBS]封闭30min，与一次抗体溶液(含有0.2％的单克隆老鼠抗-α-微管蛋白(Sigma-Aldrich公司，目录序号T-9026)和0.2％兔抗γ-微管蛋白(Sigma-Aldrich公司，目录序号T-3559)的封闭溶液)反应30min。在用PBS洗涤之后，与二次抗体溶液(含有0.025％Alexa Fluor 546-结合抗鼠IgG抗体(Molecular Probe公司，目录序号A-11030)、0.5％Alexa Fluor 488-结合抗兔IgG抗体(Molecular Probe公司，目录序号A-11034)和1μmol/L Hoechst 33342的封闭溶液)反应30min，使微管、中心体和染色体可视。使用倒立荧光显微镜观察M期细胞的表现型。由化合物在M期集聚的细胞，显示出单星状微管(monostary microtube array)、单极性中心体(monopolar spindle)、局部存在环状分布染色体等为特征的表现型。这样的M期表现型是与对文献中记载的Eg5用中和抗体[Cell，vol.83，p.1159(1995)]或Eg5特异抑制剂モナストロ一ル[Sience，vol.286，p.971(1999)]处理的细胞同样的表现型。
由以上的结果可以看出，代表性的化合物1显示出对Eg5的抑制。
试验例3对Eg5酶的抑制试验
参考文献[Cell，vol.83，p.1159(1995)]实施重组型全长人Eg5蛋白质的配制。将显现在N末端融合了His标记的全长人Eg5的バキユロ病毒感染Spodoptera frugiperda(Sf)9昆虫细胞，在培养之后，将培养液离心分离回收细胞沉淀物。将细胞沉淀物悬浮的缓冲液中，通过离心回收上层清液。将上层清液通过琼脂糖柱子，取得了对N末端融合了His标记的Eg5进行亲合精制的部分精制标准品。
参考文献[EMBO Joumal，vol.13，p.751(1974)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，ol.89，p.4884(1992)]进行Eg5的ATP酶活性测定。配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH 6.8)、1mmol/L乙二醇二(2-氨基乙基醚)四乙酸酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫苏糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、100μg/mL牛血清蛋白(BSA)、5μg/mL紫杉醇、25μg/mL微管蛋白(サイトスケルトン公司，目录序号TL238)、200μmol/LMESG底物(2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核苷)(Molecular Probe公司，目录序号E-6646)、1U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular Probe公司，目录序号E-6646)和12.5μg/mL全长人Eg5部分精制标准品构成的反应溶液。将含有分阶段稀释的化合物1的反应溶液，分别注入96穴的培养板中。在30℃下进行30min的酶反应。用板式阅读器(Molecular device公司，SpectraMax 340PC384)测定作为ATP酶活性指标的在360nm下的吸光度。以在Eg5存在下，不存在化合物1下的吸光度作为100％，在没有Eg5存在下，化合物1不存在下的吸光度作为0％计算相对活性，计算出IC50的值。
化合物1依存于浓度抑制Eg5的ATP酶活性，其IC50值是2μmol/L。
以上由试验例2和试验例3的结果显示出，化合物1具有Eg5的抑制作用。
试验例4对Eg5酶的抑制试验(2)
参考文献[Biochemistry，vol.35，p.2365(1996)]实施重组型人Eg5运动域蛋白质的配制。构筑显现人Eg5运动域的质粒，将其性状转化到大肠杆菌BL21(DE3)中。在25℃下培养性状转化体，在OD600为0.74的时点，添加β-D-硫代乳酸异丙酯，使最终浓度为0.5mmol/L。再培养4h以后，将培养液离心回收菌体。将菌体悬浮在缓冲液当中，用超声波进行粉碎，离心回收上层清液。将上层清液进行阳离子柱色谱提纯，得到部分精制的标准品。再将部分精制标准品经过凝胶过滤色谱精制，得到最终精制的标准品。
参考文献[EMBO Journal，vol.13，p.751(1994)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.89，p.4884(1992)]实施ATP酶的活性测定。然后准备两种溶液。配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH 6.8)、1mmol/L四乙酸乙二醇二(2-氨基乙基醚)酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫苏糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、5μg/mL紫杉醇、167μg/mL牛血清蛋白(BSA)、41.7μg/mL微管蛋白(サイトスケルトン公司，目录序号TL238)、333μmol/L MESG底物(2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核苷)(MolecularProbe公司，目录序号E-6646)、1.67U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular Probe公司，目录序号E-6646)和1.33μg/mL人Eg5运动域精制标准品构成的反应溶液A。再配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L四乙酸乙二醇二(2-氨基乙基醚)酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫苏糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、5μg/mL紫杉醇、和2.5mmol/L ATP构成的反应溶液B。以每穴45μL将溶液A分别注入96穴的培养板上。使用溶液B分阶段稀释被检验的化合物。将各30μL稀释的被检验化合物与预先注入96穴培养板中的溶液A混和，开始酶反应。酶反应在30℃下进行30min。用板式阅读器(Molecular device公司，SpectraMax340PC384)在360nm下测定成为ATP酶的活性指标。以在Eg5存在下，而没有被检验化合物时的吸光度为100％，以在Eg5不存在下，被检验化合物不存在下的吸光度为0％计算相对活性，计算出IC50的值。
化合物1、95、97、100、107、111、134、152、154、171、174、176、210、221、238和264等对Eg5的ATP酶活性的抑制与浓度有关，其IC50值在2μmol/L以下。
化合物(I)或其可药用盐，可以以原样进行给药，但希望作为通常的各种医药制剂的形式提供。这些医药制剂可以给人或动物使用。
涉及本发明的医药制剂，可以只含有化合物(1)或其可药用盐作为活性成分，或者以与用于治疗的任意其他有效成分混合物的形式提供。这些医药制剂，是将活性成分与可药用的一种或一种以上载体一起混和，通过在制剂学技术领域中公知的任意方法来制造的。
作为给药的途径，希望使用在治疗时最有效的途径，可以经过口服或者比如静脉内等非口服的方式给药。
作为给药的形式，可以举出比如锭剂、注射剂等。
适合于口服的比如锭剂等，可以用乳糖、甘露糖醇等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等胶粘剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂来制造。
适合于非口服的制剂，优选由与接受者的血液等渗的含有活性化合物的灭菌水性药剂构成。比如在注射剂的情况下，使用盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物作为载体配制成注射用的溶液。
在非口服药剂中，可以添加选自在口服剂型中举例的赋形剂、崩解剂、润滑剂、胶粘剂、表面活性剂、增塑剂和稀释剂、防腐剂、风味剂等中的一种或一种以上的辅助成分。
化合物(1)或其可药用盐，在用于上述目的的情况下，可在全身或局部，经口服或非口服给药。其给药量和给药的次数，因给药的形态、患者的年龄、体重、要治疗症状的性质和严重程度而异，但在通常口服的情况下，对于一个成年人，在每次给药0.01～1000mg，优选0.05～500mg的范围内，一天给药一次至几次。在静脉给药等非口服给药的情况下，对于一个成年人，在每次0.001～1000mg，优选0.01～300mg的范围内，一天给药一次至几次，或者在一天1～24h的范围内持续向静脉内给药。但是，对于这些给药量和给药次数，依据上述各种条件而变动。
下面通过实施例和参考例，更加详细地说明本发明。
在实施例和参考例中使用的质子核磁共振谱(1H-NMR)，在270MHz或300MHz下测定的，根据化合物和测定条件不同，有时观察不到交换性的质子。作为信号多重性的标记，使用的是通常使用的，br表示是表观上宽度比较宽的信号。
实施本发明的最佳形态
实施例1：锭剂(化合物1)
用通常的方法配制由如下成分组成的锭剂。将40g化合物1、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉混和。在其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。用通常的方法将此混合物捏合、造粒，然后制成整粒的制锭用颗粒。在其中加入1.2g硬脂酸镁混和，用具有8mm直径柱塞的制锭机(菊水社制造，RT-15型)制锭，得到锭剂(每锭含有活性成分20mg)。
配方
化合物1                       20mg
乳糖                          143.4mg
马铃薯淀粉                    30mg
羟丙基纤维素                  6mg
硬脂酸镁                      0.6mg
                              200mg
实施例2：锭剂(化合物134)
使用40g化合物134，与实施例1同样得到标记锭剂(每锭含有20mg活性成分)
配方
化合物134                     20mg
乳糖                          143.4mg
马铃薯淀粉                    30mg
羟丙基纤维素                  6mg
硬脂酸镁                      0.6mg
                              200mg
实施例3：锭剂(化合物104)
使用40g化合物104，与实施例1同样得到标记锭剂(每锭含有20mg活性成分)
配方
化合物104                   20mg
乳糖                        143.4mg
马铃薯淀粉                  30mg
羟丙基纤维素                6mg
硬脂酸镁                    0.6mg
                            200mg
实施例4：注射剂(化合物107)
用通常的方法配制如下组成的注射剂。将1g化合物107溶解于精制大豆油中，添加12g精制蛋黄卵磷脂和25g注射用甘油。用通常的方法将此混合物与注射用蒸馏水混和至1000mL，进行乳化。使用0.2μm的一次性膜式过滤器对得到的分散液进行无菌过滤，然后装入每个2mL的玻璃安瓿中，得到注射剂(每个安瓿含有2mg活性成分)。
配方
化合物107                    2mg
精制大豆油                   200mg
精制蛋黄卵磷脂               24mg
注射用甘油                   50mg
注射用蒸馏水                 1.72mL
                             2.00mL
实施例5：注射剂(化合物104)
使用40g化合物104。与实施例4同样得到标记注射剂(每个安瓿含有2mg活性成分)
配方
化合物104                    2mg
精制大豆油                   200mg
精制蛋黄卵磷脂               24mg
注射用甘油                  50mg
注射用蒸馏水                1.72mL
                            2.00mL
实施例6：锭剂(化合物95)
使用40g化合物95，与实施例1同样得到标记锭剂(每锭含有20mg活性成分)。
配方
化合物95                    20mg
乳糖                        143.4mg
马铃薯淀粉                  30mg
羟丙基纤维素                6mg
硬脂酸镁                    0.6mg
                            200mg
实施例7：锭剂(化合物100)
使用40g化合物100，与实施例1同样得到标记锭剂(每锭含有20mg活性成分)。
配方
化合物100                   20mg
乳糖                        143.4mg
马铃薯淀粉                  30mg
羟丙基纤维素                6mg
硬脂酸镁                    0.6mg
                            200mg
实施例8：锭剂(化合物152)
使用40g化合物152，与实施例1同样得到标记锭剂(每锭含有20mg活性成分)。
配方
化合物152                   20mg
乳糖                        143.4mg
马铃薯淀粉                    30mg
羟丙基纤维素                  6mg
硬脂酸镁                      0.6mg
                              200mg
实施例9：注射剂(化合物176)
用通常的方法配制由如下组成组成的注射剂。将1g化合物176和5g D-甘露醇添加到注射用蒸馏水中，在混和以后加入盐酸和氢氧化钠水溶液将pH值调节到6，然后用注射用蒸馏水将总量调至1000mL。将得到的混合液装入2mL的无菌玻璃安瓿中，得到注射剂(每个安瓿中含有2mg活性成分)。
配方
化合物176                      2mg
D-甘露醇                       10mg
盐酸                           适量
氢氧化钠水溶液                 适量
注射用蒸馏水                   适量
                               2.00mL
实施例10：注射剂(化合物174)
使用1g化合物174。与实施例9同样得到标记注射剂(每个安瓿含有2mg活性成分)
配方
化合物174                      2mg
D-甘露醇                       10mg
盐酸                           适量
氢氧化钠水溶液                 适量
注射用蒸馏水                   适量
                               2.00mL
实施例11(化合物206)
将在参考例192中得到的化合物202(55.8mg，0.143mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中。在此溶液中依次添加醋酸(0.0450mL，0.786mmol)、正丙胺(0.0538mL，0.654mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.612mmol)，在室温下搅拌12h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇/浓氨水＝100/10/1)精制得到化合物206(51.9mg，84％)。
ESI-MS m/z 865(2M+H)+。
实施例12(化合物207)
与实施例11同样，由在参考例192中得到的化合物202(51.5mg，0.132mmol)、醋酸(0.0460mL，0.804mmol)、二乙胺(0.0690mL，0.667mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.542mmol)得到化合物207(53.0mg，90％)。
APCI-MS m/z 447(M+H)+
实施例13(化合物208)
工序1：将2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(2.93g，17.1mmol)溶解于乙腈(100mL)中。在此溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(5.09g，22.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.21g，18.1mmol)，在室温下搅拌10h。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子对残渣进行色谱提纯(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，制造2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基苯基酮(865mg，21％)。
工序2：将2如上得到的2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基苯基酮(851mg，3.62mmol)溶解于甲醇(20mL)中。在此溶液中加入硫代氨基脲盐酸盐(1.03g，8.04mmol)，在室温下搅拌15h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。将得到的残渣溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入吡啶(1.75mL，21.7mmol)和三甲基乙酰基氯(2.23mL，18.1mmol)，在室温下搅拌1h，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)提纯残渣，得到化合物208(910mg，53％)。
APCI-MS m/z 477(M+H)+
实施例14(化合物209)
工序1：将醋酸钯(II)(125mg，0.559mmol)和三苯基膦(317mg，1.21mmol)溶解于THF(50mL)中。在此溶液中依次加入N-叔丁氧基羰基-β-苯胺(2.07g，10.9mmol)、硼酸苯酯(1.61g，13.2mmol)、蒸馏水(0.477mL，26.5mmol)和三甲基醋酸酐(3.23mL，15.9mmol)之后，在60℃下加热，搅拌24h。将反应液过滤。然后在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子对残渣进行色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)提纯，得到2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮(1.85g，68％)。
工序2：将如上得到的2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮(513mg，2.06mmol)溶解于甲醇(40mL)中。在此溶液中加入硫代氨基脲盐酸盐(562mg，4.40mmol)，在室温下搅拌8h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到淡黄色固体。将一部分得到的固体(198mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(0.300mL，3.73mmol)和三甲基乙酰氯(0.415mL，3.37mmol)，在室温下搅拌22h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1h后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯残渣，得到化合物209(319mg，82％)。
APCI-MS m/z 491(M+H)+
实施例15(化合物210)
将在实施例14中得到的化合物209(274mg，0.557mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌3h。减压蒸出反应液，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇/浓氨水＝100/10/1)提纯残渣，以三氟乙酸盐的形式得到化合物210(252mg，90％)。
APCI+MS m/z 391(M+H)+
实施例16(化合物211)
将在实施例15中得到的化合物210的三氟乙酸盐(103mg，0.240mmol)溶解于乙腈(5mL)中，依次加入4-二甲基氨基吡啶(63.0mg，0.516mmol)和无水醋酸(0.0907mL，0.960mmol)，在室温下搅拌12h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。
用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物211(55.6mg，54％)。
APCI-MS m/z 431(M+H)-。
实施例17(化合物212)
工序1：将按照在《新实验化学讲座)》，vol.14，p.568，丸善出版(1978)中所述的方法，从3-溴苯酚得到的1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯(3.938g，18.14mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)中，冷却到-78℃，缓慢地加入1.56mol/L的正丁基锂己烷溶液(12.2mL，19.0mmol)。然后加入THF(16mL)，再在同样温度下搅拌30min。在-18℃下将反应液加入到溶解于THF(10mL)中的[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(该化合物是通过N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐缩合而得到的)(2.010g，8.653mmol)。在同样温度下搅拌1h以后，加入水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)提纯残渣，得到{3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.568g，59％)。
APCI-MS m/z 310(M+H)+。
工序2：与参考例190的工序1同样，由如上所述得到的{3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.406g，4.546mmol)和硫代氨基脲盐酸盐(1.131g，8.864mmol)得到粗制的3’-(甲氧基甲氧基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(1.355g)。
工序3：与参考例190的工序2同样，由如上所述得到的粗制3’-(甲氧基甲氧基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(1.32g)、三甲基乙酰氯(2.55mL，20.7mmol)和吡啶(2.1mL，26.0mmol)得到化合物212(1.01g，在两步中41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.44(s，9H)，2.47(m，1H)，3.22(m，2H)，3.45(s，3H)，3.71(m，1H)，4.62(m，1H)，5.14(m，2H)，6.87-6.98(m，3H)，7.25(m，1H)，7.86(s，1H).
APCI-MS m/z 549(M-H)-.
实施例18(化合物213)
将在实施例17中得到的化合物212(502mg，9.12mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌30min。减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯和甲醇的混和溶剂萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂。用乙酸乙酯和二异丙醚的混和溶剂研制残渣，得到化合物213(334mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(s，9H)，1.22(s，9H)，2.25(m，1H)，2.44(m，1H)，2.81-3.05(m，2H)，6.57-6.70(m，2H)，6.62(s，1H)，7.11(dd，J＝7.5，8.2Hz，1H)，9.40(br，1H).
APCI-MS m/z 407(M+H)+.
实施例19(化合物214)
将在实施例15中得到的化合物210用饱和碳酸氢钠水溶液处理，得到游离体(50mg，0.13mmol)，将其溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(0.072mL，0.52mmol)和二甲基磺酰氯(0.028mL，0.26mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入二氯甲烷(1mL)再搅拌3.5h，然后加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝6/1)提纯残渣，得到化合物214(44mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.32(s，9H)，2.56(m，1H)，2.818(s，3H)，2.820(s，3H)，3.17(m，1H)，3.37(m，1H)，3.55(m，1H)，4.27(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.93(brs，1H).
APCI-MS m/z：496(M-H)-.
实施例20(化合物215)
将在实施例15中得到的化合物210用饱和碳酸氢钠水溶液处理得到游离体(63mg，0.16mmol)，将其溶解于DMF(1mL)，加入磺酰氯(57mg，0.49mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)，在室温下搅拌21.5h。在反应液中加入水，用氯仿-甲醇混和溶剂萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝6/1)提纯残渣，得到化合物215(14mg，18％)。
APCI-MS m/z 470(M+H)+。
实施例21(化合物216)
将在实施例13中得到的化合物208(3.13g，6.57mmol)加入到4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(30mL)中，在室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩，然后用乙酸乙酯研制，以盐酸盐的形式得到化合物216(2.80g，定量)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(s，9H)，1.32(s，9H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，4.21(d，J＝13.7Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.30(brs，3H)，11.17(s，1H).
实施例22(化合物217)
将在实施例21中得到的化合物216的盐酸盐(40mg，0.097mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷(1mL)中，加入37％的甲醛水溶液(0.080mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)，在室温下搅拌2.5h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物217(27mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.31(s，9H)，2.43(s，6H)，3.31(d，J＝14.3Hz，1H)，3.88(d，J＝14.3Hz，1H)，7.06-7.65(m，5H)，7.88(s，1H).
APCI-MS m/z：405(M+H)+.
实施例23(化合物218)
将在实施例21中得到的化合物216的盐酸盐(2.80mg，6.78mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中，在冰冷下加入三乙胺(3.80mL，27.3mmol)和氯丙烷磺酰氯(1.24mL，10.2mmol)，在同样温度下搅拌20min。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二异丙醚和乙酸乙酯混和溶剂研制残渣，得到化合物218(3.01g，86％)。
APCI-MS m/z 515，517(M-H)-。
实施例24(化合物219)
将在实施例23中得到的化合物218(3.01mg，5.82mmol)、碘化钠(17.50g，116.8mmol)和叠氮化钠(3.80g，58.5mmol)悬浮在DMF(50mL)中，在90℃下搅拌4h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二乙醚研制残渣，得到化合物219(2.29g，75％)
APCI-MS m/z 524(M+H)+。
实施例25(化合物220)
将在实施例24中得到的化合物219(2.29g，4.37mmol)溶解于THF(75mL)中，在室温下搅拌20h。减压浓缩反应液，先后用二乙醚和乙酸乙酯研制残渣，得到化合物220(1.74g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.96(m，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.99(d，J＝13.7Hz，1H)，4.61(d，J＝13.7Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H).
APCI-MS m/z：498(M+H)+.
实施例26(化合物221)
将在实施例25中得到的化合物220(452mg，0.909mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，在冰冷下加入4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(0.5mL)，在同样温度下搅拌30min。减压浓缩反应液，用二乙醚研制残渣以后，用乙酸乙酯和正己烷结晶，以盐酸盐的形式得到化合物221(431mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.30(s，9H)，2.24(m，2H)，3.11(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，4.63(d，J＝13.7Hz，1H)，6.00(br，1H)，7.18-7.41(m，5H)，8.46(br，1H).
实施例27(化合物222)
将在实施例13中得到的化合物208(3.72mg，9.48mmol)溶解于叔丁醇(150mL)和盐酸-醋酸钠水溶液(pH值＝3；50mL)。在室温下在此溶液中加入硼氢化钠(3.6g，94.8mmol)，在50℃下搅拌1h。在反应液中加入醋酸(5.4mL)，在室温下搅拌30min后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂。用己烷研制残渣，得到化合物222(3.10g，99％)。
APCI-MS m/z 393(M+H)+。
实施例28(化合物223)
将在实施例27中得到的化合物222(103mg，0.262mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.055mL，0.68mmol)和4-溴丁基氯(0.076mL，0.66mmol)，在室温下搅拌3h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣溶解于二甲基亚砜(DMSO)(1mL)，加入醋酸钠(63mg，0.77mmol)，从室温开始缓慢地加热到100℃，同时搅拌12min。将反应液放置冷却以后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝40/1)提纯残渣，得到化合物223(91mg，75％)。
APCI-MS m/z 461(M+H)+。
实施例29(化合物224)
将在实施例28中得到的化合物223(79mg，0.17mmol)加入到4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(1mL)中，在室温下搅拌30min。减压浓缩反应液，然后将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)，在冰冷下加入三乙胺(0.086mL，0.62mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(0.025mL，0.24mmol)，在同样温度下搅拌30min。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到化合物224(57mg，74％)。
APCI-MS m/z 451(M+H)+。
实施例30(化合物225)
在室温下将在实施例29中得到的化合物224(56mg，0.12mmol)加入到7mol/L的氨-甲醇(1mL)中。16.5h以后，减压浓缩反应液。用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇/氯仿＝1.8/0.2/1)提纯残渣，得到化合物225(31mg，53％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.15-2.32(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，3.16(m，4H)，3.90-4.02(m，2H)，4.01(d，J＝13.3Hz，1H)，4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，5.41(br，1H)，7.22-7.40(m，5H).
APCI-MS m/z：468(M+H)+.
实施例31(化合物226)
将在实施例25中得到的化合物220(16.6mg，0.0334mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)和甲醇(0.2mL)的混和溶剂中，加入亚硫酸乙二醇酯(0.005mL，0.07mmol)，在室温下搅拌21h。在反应液中加入DMF(0.5mL)和亚硫酸乙二醇酯(0.010mL，0.13mmol)，在90℃下搅拌7.5h，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，得到化合物226(4.7mg，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.99(m，2H)，2.74-2.84(m，4H)，3.18(t，J＝7.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.0Hz，2H)，3.99(d，J＝13.7Hz，1H)，4.58(d，J＝13.7Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H).
APCI-MS m/z：542(M+H)+.
实施例32(化合物227)
将在实施例25中得到的化合物220(19mg，0.038mmol)溶解于THF(0.5mL)中，加入乙醛(0.011mL，0.20mmol)，在室温下搅拌3h以后，加入硼氢化钠(4.5mg，0.12mmol)，搅拌18h。在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物227(6.5mg，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(m，3H)，1.29(s，9H)，1.35(s，9H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，2.64-3.32(m，6H)，3.64(br，1H)，4.02(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.25(br，1H)，7.23-7.40(m，5H)，8.01(m，1H).
APCI-MS m/z：526(M+H)+.
实施例33(化合物228)
将在参考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)加入到7mol/L的氨-甲醇(1mL)中，在室温下搅拌18.5h。再在反应液中加入7mol/L的氨-甲醇(1mL)，在室温下搅拌24h以后减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝6/1)提纯残渣，然后用二异丙醚研制，得到化合物228(26mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，3.16(brs，4H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.58(d，J＝13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H).
APCI-MS m/z：442(M+H)+.
实施例34(化合物229)
与实施例26同样，通过用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(0.6mL)处理在实施例33中得到的化合物228(181mg，0.410mmol)，得到化合物229(化合物228的盐酸盐)(184mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.15(s，9H)，2.23(s，3H)，3.15(m，2H)，3.34(m，2H)，3.95(d，J＝13.8Hz，1H)，4.38(d，J＝13.8Hz，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.50(br，3H).
实施例35(化合物230)
将在参考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)悬浮在乙腈(1.5mL)中，加入2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(258mg，2.45mmol)，在室温下搅拌21h。在反应液中依次加入乙腈(2mL)和水(0.6mL)，在搅拌4天以后，加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣之后，用二异丙醚研制，得到化合物230(31mg，49％)。
APCI-MS m/z 530(M+H)+。
实施例36(化合物231)
将2-(叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(2.91g，9.44mmol)加入到无水醋酸(30mL)中，先在130℃下搅拌5min，再在70℃下搅拌1h。将反应液放置冷却，用二异丙醚-正己烷混和溶剂研制，得到化合物231(2.06g，56％)。
APCI-MS m/z 393(M+H)+。
实施例37(化合物232)
将在实施例36中得到的化合物231(2.01g，5.12mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入水合肼(8.0mL，0.16mmol)，在室温下搅拌6h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用12列并联组合色谱(山善：Hi-FlashTM柱子，己烷/乙酸乙酯＝2/3)提纯残渣，得到化合物232(1.42g，79％)。
APCI-MS m/z 351(M+H)+。
实施例38(化合物233)
与实施例28同样，在吡啶(0.585mL，7.23mmol)存在下，使在实施例37中得到的化合物232(1.01g，2.88mmol)与4-溴丁基氯(0.840mL，7.24mmol)反应，然后在DMSO(20mL)中用醋酸钠(608mg，7.41mmol)处理，得到化合物233(0.99g，82％)。
APCI-MS m/z 419(M+H)+。
实施例39(化合物234)
与实施例29同样，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(6.0mL)处理在实施例38中得到的化合物233(5.3mg，1.20mmol)，然后在三乙胺(1.34mL，9.61mmol)存在下，与2-氯乙烷磺酰氯(0.377mL，3.61mmol)反应，得到化合物234(126mg，26％)。
APCI-MS m/z 409(M+H)+。
实施例40(化合物235)
与实施例33同样，使在实施例39中得到的化合物234(40mg，0.098mmol)与7mol/L的氨-甲醇(3mL)反应，得到化合物235(14mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，3.14(m，4H)，3.91(m，2H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，4.58(d，J＝13.6Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H).
APCI-MS m/z：426(M+H)+.
实施例41(化合物236)
将在实施例39中得到的化合物234(68mg，0.17mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.170mL)，在室温下搅拌17h。减压浓缩反应液，用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇＝19/1)提纯残渣，然后用二异丙醚研制，得到化合物236(44mg，58％)。
APCI-MS m/z 454(M+H)+。
实施例42(化合物237)
将在实施例25中得到的化合物220(47mg，0.094mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)中，加入37％的甲醛水溶液(0.026mL，0.94mmol)、醋酸(0.055mL，0.96mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(201mg，0.948mmol)，在室温下搅拌50min。在反应液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝4/1)提纯残渣，然后用二异丙醚研制，得到化合物237(28mg，56％)。
APCI-MS m/z 526(M+H)+。
实施例43(化合物238)
与实施例26同样，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(0.32mL)处理在实施例42中得到的化合物237(330mg，0.628mmol)，得到化合物238(化合物237的盐酸盐)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，9H)，1.36(s，9H)，2.37(m，2H)，2.77(s，6H)，3.10-3.34(m，4H)，4.05(dd，J＝4.6，13.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.9，13.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，8.57(brs，1H).
实施例44(化合物239)
与实施例23同样，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯处理在实施例38中得到的化合物233得到一种化合物(600mg，1.69mmol)，在三乙胺(0.707mL，5.07mmol)存在下，使其与3-氯丙烷磺酰氯(0.327mL，2.69mmol)反应，得到化合物239(620mg，80％)。
APCI-MS m/z 459，461(M+H)+。
实施例45(化合物240)
与实施例24同样，在碘化钠(3.91g，26.1mmol)存在下，使在实施例44中得到的化合物239(600mg，13.1mmol)与叠氮化钠(0.85g，13mmol)反应，得到化合物240(494mg，81％)。
APCI-MS m/z 466(M+H)+。
实施例46(化合物241)
与实施例25同样，用水(3mL)和三苯基膦(338mg，1.29mmol)处理在实施例45中得到的化合物240(400mg，0.859mmol)，得到化合物241(300mg，79％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，2.81(m，2H)，3.12(m，2H)，3.90(m，2H)，3.99(d，J＝13.8Hz，1H)，4.58(d，J＝13.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H).
APCI-MS m/z：440(M+H)+.
实施例47(化合物242)
将在实施例37中得到的化合物232(6.00g，17.1mmol)溶解于二氯甲烷(120mL)中，在冰冷下加入吡啶(4.15mL，51.3mmol)和三甲基乙酰氯(5.27mL，42.8mmol)，在室温下搅拌5天。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二乙醚和正己烷混和溶剂研制残渣，得到化合物242(6.90g，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25(s，9H)，1.38(s，9H)，2.33(s，3H)，4.00(dd，J＝5.3，14.8Hz，1H)，4.59(dd，J＝9.7，14.8Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.18-7.40(m，5H)，8.01(s，1H).
实施例48(化合物243)
与实施例21同样，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(9mL)处理在实施例47中得到的化合物242(900mg，2.07mmol)，以盐酸盐的形式得到化合物243(803mg，定量)。
实施例49(化合物244)
与实施例23同样，在三乙胺(0.866mL，6.21mmol)存在下，通过在实施例48中得到的化合物243的盐酸盐(803mg，2.17mmol)与3-氯丙烷磺酰氯(0.378mL，3.11mmol)反应，得到化合物244(325mg，32％)。
APCI-MS m/z 475，477(M+H)+。
实施例50(化合物245)
与实施例24同样，在碘化钠(2.04g，13.6mmol)存在下，通过在实施例49中得到的化合物244(323mg，0.680mmol)与叠氮化钠(0.44g，6.8mmol)反应，得到化合物245(216mg，66％)。
APCI-MS m/z 482(M+H)+。
实施例51(化合物246)
与实施例25同样，用水(1.5mL)和三苯基膦(179mg，0.682mmol)处理在实施例50中得到的化合物245(212mg，0.440mmol)，得到化合物246(173mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，1.90(m，2H)，2.32(s，3H)，2.82(m，2H)，3.13(m，2H)，3.97(d，J＝13.9Hz，1H)，4.59(d，J＝13.9Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H).
APCI-MS m/z：456(M+H)+.
实施例52(化合物247)
与实施例42同样，在醋酸(0.082mL，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(345mg，1.43mmol)存在下，通过在实施例46中得到的化合物241(63mg，0.14mmol)与37％的甲醛水溶液(0.039mL，1.4mmol)反应，得到化合物247(46mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.93(m，2H)，2.20(s，6H)，2.21(m，2H)，2.34(s，3H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(m，2H)，3.09(m，2H)，3.92(m，2H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d，J＝13.8Hz，1H)，5.73(m，1H)，7.26-7.41(m，5H).
APCI-MS m/z：468(M+H)+.
实施例53(化合物248)
与实施例32同样，在硼氢化钠(86mg，2.2mmol)存在下，通过在实施例46中得到的化合物241(99mg，0.23mmol)与乙醛(0.252mL，2.25mmol)反应，得到化合物248(15mg，14％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.08(t，J＝7.1Hz，3H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，2.63(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，3.13(m，2H)，3.91(m，2H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d，J＝13.8Hz，1H)，7.22-7.40(m，5H).
APCI-MS m/z：468(M+H)+.
实施例54(化合物249)
与实施例42同样，在醋酸(0.153mL，2.67mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(568mg，2.68mmol)存在下，通过在实施例51中得到的化合物246(122mg，0.268mmol)和37％的甲醛水溶液(0.074mL，2.7mmol)反应，得到化合物249(80mg，62％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，1.95(m，2H)，2.21(s，6H)，2.31(s，3H)，2.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(m，2H)，3.96(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d，J＝13.8Hz，1H)，5.77(br，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.05(br，1H).
APCI-MS m/z：484(M+H)+.
实施例55(化合物250)
与实施例41同样，在回流加热下通过在参考例161中得到的化合物171(56mg，0.12mmol)和二(2-甲氧基乙基)胺(0.356mL，2.41mmol)反应，得到化合物250(47mg，65％)。
APCI-MS m/z 600(M+H)+。
实施例56(化合物251)
与实施例41同样，在乙腈(1mL)和水(0.5mL)中，在回流加热下，在三乙胺(0.686mL，4.92mmol)存在下，通过在参考例161中得到的化合物171(57mg，0.12mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(681mg，5.02mmol)反应，得到化合物251(18mg，26％)。
APCI-MS m/z 566(M+H)+。
实施例57(化合物252)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(101mg，0.216mmol)与环丙胺(0.300mL，4.33mmol)反应，得到化合物252(105mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.30-0.48(m，4H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.12(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，3.19-3.36(m，2H)，3.96(dd，J＝4.9，13.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝7.5，13.8Hz，1H)，5.31(brt，1H)，7.23-7.39(m，5H)，7.93(brs，1H).APCI-MS m/z：524(M+H)+.
实施例58(化合物253)
与实施例26同样，以4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液(052mL)处理在实施例57得到的化合物252(541mg，1.03mmol)，得到化合物253(252的盐酸盐)(567mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.75-0.95(m，4H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.61(m，1H)，3.49(m，2H)，3.80(m，2H)，4.12(m，1H)，4.63(m，1H)，6.45(m，1H)，7.21-7.38(m，5H)，8.37(s，1H).
实施例59(化合物254)
与实施例42同样，在醋酸(0.066mL，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)存在下，通过在实施例57中得到的化合物252(61mg，0.12mmol)和乙醛(0.065mL，1.2mmol)反应，得到化合物254(10mg，16％)。
APCI-MS m/z 552(M+H)+。
实施例60(化合物255)
与实施例42同样，在醋酸(0.136mL，2.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.573g，2.71mmol)存在下，通过在实施例26中得到的化合物221(0.0150g，0.301mmol)和乙醛(0.133g，3.01mmol)反应，得到化合物255(0.111g，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.99(t，J＝7.0Hz，6H)，1.14(s，9H)，1.29(s，9H)，1.40-1.50(br s，1H)，1.55-1.63(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，2.46-2.54(m，6H)，3.08-3.14(m，2H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.58(d，J＝14.3Hz，1H)，7.20-7.38(m，6H).
APCI-MS m/z：554(M+H)+.
实施例61(化合物256)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的171(0.100g，0.215mmol)与N-乙酰基乙二胺(0.110g，1.08mmol)反应，得到化合物256(0.0433g，35％)。
APCI-MS m/z 569(M+H)+。
实施例62(化合物257)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(0.311g，0.666mmol)与N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，1.25mmol)反应，得到化合物257(0.290g，70％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.28(s，9H)，1.29(s，9H)，2.70-2.90(br m，2H)，3.10-3.50(m，8H)，4.08(br d，J＝13.3Hz，1H)，4.57(br d，J＝13.3Hz，1H)，5.22(br s，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H).
APCI-MS m/z：627(M+H)+.
实施例63(化合物258)
将在实施例62中得到的化合物257(0.172g，0.274mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)。然后依次加入吡啶(0.0488g，0.617mmol)和无水醋酸(0.0388mL，0.411mmol)，在室温下搅拌24h。在反应液中加入1mol/L的盐酸水溶液(3mL)和水(3mL)，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，得到化合物258(0.0993g，53％)。
实施例64(化合物259)
将在实施例63中得到的化合物258(0.0930g，0.139mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后加入三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)在室温下搅拌3h。将反应液减压蒸馏得到残渣，将其溶解于氯仿，加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，用氯仿萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)对得到的残渣进行提纯，得到化合物259(0.788g，99％)。
APCI-MS m/z 569(M+H)+。
实施例65(化合物260)
将在实施例61中得到的化合物256(0.101g，0.178mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，加入氢氧化钠(0.0712g，1.78mmol)，在室温下搅拌4h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)和水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯得到的残渣，得到化合物260(0.0172g，18％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，1.90(s，3H)，2.95-3.35(m，8H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.53(d，J＝14.0Hz，1H)，5.60(br s，1H)，6.34(br s，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H).
APCI-MS m/z：597(M+H)+.
实施例66(化合物261)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的171(100mg，0.214mmol)与二乙胺(0.088mL，0.86mmol)反应，得到化合物261(103mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.03(t，J＝7.2Hz，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，2.54(q，J＝7.2Hz，4H)，2.86-3.03(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)，5.79(brs，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.91(brs，1H).
APCI-MS m/z：540(M+H)+.
实施例67(化合物262)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)与异丙基胺(0.086mL，0.86mmol)反应，得到化合物262(103mg，89％)。
APCI-MS m/z 540(M+H)+。
实施例68(化合物263)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)与正丁基胺(0.084mL，0.84mmol)反应，得到化合物263(101mg，87％)。
APCI-MS m/z 540(M+H)+。
实施例69(化合物264)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)与乙基甲基胺(0.092mL，1.07mmol)反应，得到化合物264(101mg，90％)。
APCI-MS m/z 526(M+H)+。
实施例70(化合物265)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)与氰基甲基胺·1/2硫酸盐(90mg，0.86mmol)反应，得到化合物265(43mg，39％)。
APCI-MS m/z 523(M+H)+。
实施例71(化合物266)
将在实施例21中得到的化合物216(50mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(0.067mL，0.48mmol)和磺酰氯(28mg，0.24mmol)，在室温下搅拌15min。在反应液中加入水，用氯仿和甲醇的混和溶剂萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，然后用乙醇和水的混和溶剂进行结晶，得到化合物266(30mg，54％)。
APCI-MS m/z 456(M+H)+。
实施例72(化合物267)
与实施例71同样，在三乙胺(0.138mL，0.990mmol)存在下，通过在实施例21中得到的化合物216(50.7mg，0.123mmol)与二甲基磺酰氯(0.054mL，0.50mmol)反应，得到化合物267(9.2mg，15％)。
APCI-MS m/z 482(M+H)-。
实施例73(化合物268)
与实施例33同样，将在参考例161中得到的化合物171(60.0mg，0.129mmol)溶解于乙腈(1mL)中，加入三乙胺(27L，0.193mmol)和甘氨酰胺盐酸盐(21mg，0.193mmol)，在室温下搅拌6h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/甲醇＝6/1)提纯残渣，得到化合物268(48.4mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，3.05(m，2H)，3.21(m，2H)，3.27(m，2H)，4.01(dd，1H，J＝5.6，13.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝7.7，13.7Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.6，7.7Hz，1H)，H)，7.25-7.40(m，5H)，8.09(s，1H).
APCI-MS m/z：541(M+H)+.
实施例74(化合物269)
与实施例41同样，在三乙胺(0.355mL，2.55mmol)存在下，通过参考例161的化合物170(54mg，0.13mmol)与甘氨酸甲酯盐酸盐(336mg，2.67mmol)反应，得到化合物269(48mg，73％)。
APCI-MS m/z 514(M+H)+。
实施例75(化合物270)
与实施例41同样，在三乙胺(0.345mL，2.48mmol)存在下，通过实施例161的化合物170(52mg，0.12mmol)与β-丙氨酸乙酯盐酸盐(381mg，2.48mmol)反应，得到化合物270(62mg，93％)。
APCI-MS m/z 542(M+H)+。
实施例76(化合物271)
将在实施例74中得到的化合物269(28mg，0.055mmol)溶解于甲醇(0.8mL)和水(0.4mL)的混和溶剂中，加入氢氧化钠(13mg，0.054mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入1mol/L的盐酸(1.07mL)，在减压下浓缩。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇/醋酸＝10/2/0.1)提纯残渣以后，加入1mol/L的盐酸，减压浓缩，用二异丙醚研制残渣，得到化合物271(13mg，44％)。
APCI-MS m/z 500(M+H)+。
实施例77(化合物272)
与实施例76同样，通过在实施例75中得到的化合物270(45mg，0.083mmol)和氢氧化锂(21mg，0.088mmol)反应，得到化合物272(25mg，55％)。
APCI-MS m/z 514(M+H)+。
实施例78(化合物273)
与实施例33同样，通过参考例161的化合物171(470mg，1.01mmol)与7mol/L的氨-甲醇(10mL)反应，得到化合物273(479mg，98％)。
APCI-MS m/z 484(M+H)+。
实施例79(化合物274)
将N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸(35mg，0.20mmol)溶解于DMF(1mL)中，在冰冷下加入EDCI(38mg，0.20mmol)和HOBt·1水合物(31mg，0.20mmol)。在同样温度下搅拌20min之后，加入在实施例78中得到的化合物273(80mg，0.17mmol)，在室温下搅拌25h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用1mol/L的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用二异丙醚研制，得到化合物274(87mg，82％)。
APCI-MS m/z 641(M+H)+。
实施例80(化合物275)
将在损失率9中得到的化合物274(82mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，在室温下搅拌1h。减压浓缩反应液，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用组合薄层色谱(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣之后，用二乙醚研制，得到化合物275(35mg，51％)。
APCI-MS m/z 541(M+H)+。
实施例81(化合物276)
与实施例26同样，通过用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(0.53mL)处理在实施例80中得到的化合物275(574mg，1.06mmol)，得到化合物276(化合物275的盐酸盐)(545mg，89％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(s，9H)，1.28(s，9H)，3.20-3.46(m，4H)，3.51(s，2H)，3.75(m，1H)，4.34(m，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.54(t，J＝5.4Hz，1H).
实施例82(化合物277)
与实施例79同样，通过在实施例78中得到的化合物273(80mg，0.17mmol)、N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(38mg，0.20mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)和HOBt·1水合物(31mg，0.20mmol)反应，得到化合物277(90mg，83％)。
APCI-MS m/z 655(M+H)+。
实施例83(化合物278)
与实施例80同样，由在实施例82中得到的化合物277(87mg，0.13mmol)和三氟乙酸(1mL)得到化合物278(36mg，49％)
APCI-MS m/z 555(M+H)+。
实施例84(化合物279)
与实施例28同样，由在实施例37中得到的化合物232(1.57g，4.48mmol)、吡啶(1.20mL，13.4mmol)、5-溴戊酰氯(1.50mL，11.2mmol)和醋酸钠(3.7g，44.8mmol)得到化合物279(1.85g，95％)。
APCI-MS m/z 433(M+H)+。
实施例85(化合物280)
实施例85和实施例86与实施例29同样实施。这就是说，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(20mL)处理在实施例84中得到的化合物279(1.85g，4.28mmol)，得到化合物280(1.42g，90％)。
APCI-MS m/z 423(M+H)+。
实施例86(化合物281)
在三乙胺(0.732mL，5.25mmol)存在下，通过在实施例85中得到的化合物280(386mg，1.05mmol)与2-氯-1-乙烷磺酰氯(0.164mL，1.57mmol)反应，得到化合物281(360mg，75％)。
APCI-MS m/z 333(M+H)+。
实施例87(化合物282)
与实施例41同样，通过在实施例86中得到的化合物281(332mg，0.750mmol)与环丙胺(1.00mL，15.0mmol)反应，得到化合物282(101mg，28％)。
APCI-MS m/z 480(M+H)+。
实施例88(化合物283)
与实施例41同样，通过在参考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.247mL，2.40mmol)反应，得到化合物283(43mg，67％)。
APCI-MS m/z 533(M+H)+。
实施例89(化合物284)
与实施例41同样，通过在实施例161中得到的化合物171(43.7mg，0.0937mmol)与4-甲基吡啶基胺(0.020mL，0.187mmol)反应得到化合物284(32.4mg，60％)。
APCI-MS m/z 575(M+H)+。
实施例90(化合物285)
将作为实施例14的工序2的中间体得到的3-(叔丁氧羰基氨基)-丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(4.07mg，12.6mmol)溶解于丙酮(20mL)中，加入吡啶(5.4mL，63.1mmol)和无水醋酸(6.0mL，63.1mmol)，在室温下搅拌24h。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。在残渣中加入甲醇(30mL)和水合肼(20mL)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，用二异丙醚(30mL)研制残渣，得到化合物285(4.38mg，91％)。
APCI-MS m/z 365(M+H)+。
实施例91(化合物286)
与实施例38同样，由在实施例90中得到的化合物285(103mg，0.283mmol)、4-溴丁基氯(0.082mL，0.707mmol)、吡啶(0.072mL，0.848mmol)和醋酸钠(232mg，2.83mmol)得到化合物286(103mg，84％)。
APCI-MS m/z 433(M+H)+。
实施例92(化合物287)
与实施例40同样，用4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯(5mL)处理在实施例91中得到的化合物286(386mg，1.05mmol)，以盐酸盐的形式得到化合物287(51.7mg，59％)。
APCI-MS m/z 333(M+H)+。
参考例1(化合物1)
工序1：将乙基苯基酮(4.00g，33.3mmol)和硫代氨基脲(3.15g，34.6mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在此溶液中加入盐酸(0.1mL)，在室温下激烈搅拌15h。在反应液中加入水(30mL)，过滤析出的结晶，在用水、二异丙醚洗涤之后，进行干燥，得到乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(5.64g，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.30(s，3H)，7.37-7.40(m，3H)，7.91-7.94(m，3H)，8.27(br s，1H)，10.21(br s，1H).
工序2：将如上所述得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，0.889mmol)溶解于无水醋酸(1.0mL，11mmol)中，回流加热1h以后，一边激烈搅拌一边冷却到室温。在反应液中加入二异丙醚(3mL)，过滤出析出的结晶。将得到的结晶悬浮在二异丙醚中，在搅拌3h以后，过滤出结晶、干燥，得到化合物1(195mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，7.24-7.36(br s，5H)，11.63(br s，1H).
参考例2(化合物2)
工序1：与参考例1的工序1同样，由丙基苯基酮(541mg，3.92mmol)和硫代氨基脲(382mg，4.18mmol)得到丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(br q，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，3H)，7.89(m，3H)，8.24(br s，1H)，10.30(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(559mg，2.70mmol)得到化合物2(601mg，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，2.85(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.23-7.38(m，5H)，11.59(br s，1H).
参考例3(化合物3)
工序1：与参考例1的工序1同样，由正丁基苯基甲酮(649mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到正丁基苯基甲酮＝硫代缩氨基脲(589mg，63％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38-1.49(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，7.37-7.39(m，3H)，7.87-7.91(m，3H)，8.26(br s，1H)，10.36(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的正丁基苯基甲酮＝硫代缩氨基脲(200mg，0.850mmol)得到化合物3(168mg，62％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.34(m，1H)，1.36-1.54(m，2H)，1.68-1.80(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.26(s，3H)，2.99-3.10(m，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.22(br s.1H).
参考例4(化合物4)
工序1：与参考例1的工序1同样，由异丙基苯基甲酮(608mg，4.10mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到异丙基苯基甲酮＝硫代缩氨基脲(613mg，68％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.9Hz，6H)，2.82(m，1H)，7.28(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.78(br s，1H)，8.23(br s，1H)，8.43(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的异丙基苯基甲酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物4(217mg，52％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，3.86(m，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.75(br d，J＝7.3Hz，2H)，8.08(br s，1H).
参考例5(化合物5)
与参考例1的工序1和工序2同样，由环丙基苯基甲酮(646mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到化合物5(130mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.60-0.98(m，4H)，1.84(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(br d，J＝8.7Hz，2H)，9.40(br s，1H).
参考例6(化合物6)
与参考例1的工序1和工序2同样，由二苯基酮(0.20g，2.19mmol)和硫代氨基脲(400mg，2.20mmol)得到化合物6(150mg，29％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.89(s，3H)，2.32(s，3H)，7.25-7.52(m，10H)，9.13(br s，1H).
参考例7(化合物7)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4-甲基硫代氨基脲(1.00g，9.51mmol)和乙基苯基酮(1.33mL，11.4mmol)得到乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(1.51g，77％)
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(1.00g，9.51mmol)得到化合物7(1.03g，47％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.41(s，3H)，7.28-7.36(m，5H).
参考例8(化合物8和化合物9)
在60％的氢化钠(110mg，2.70mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液里加入在参考例1中得到的化合物1(50.0mg，1.80mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入乙基碘(0.22mL，2.70mmol)再在室温下搅拌12h。在反应液中加入5％的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物8(120mg，22％)和化合物9(330mg，60％)。
化合物8
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.26(q，J＝7.0Hz，4H)，7.21-7.45(m，5H).
化合物9
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.37(s，3H)，3.91(q，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.41(m，5H).
参考例9(化合物10和化合物11)
与参考例8同样，由在参考例1中得到的化合物1(0.50g，1.80mmol)和正丙基碘(0.26mL，2.70mmol)得到化合物10(0.15g，26％)和化合物11(0.27g，48％)。
化合物10
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，1.61(br q，J＝7.6Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.40(s，3H)，3.14(br t，J＝7.3Hz，4H)，7.21-7.47(m，5H).
化合物11
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)，2.28(s，6H)，2.36(s，3H)，3.75-3.86(m，2H)，7.21-7.44(m，5H).
参考例10(化合物12和化合物13)
与参考例8同样，由在参考例1中得到的化合物1(500mg，1.80mmol)和苄基溴(0.32mL，2.70mmol)得到化合物12(120mg，16％)和化合物13(0.22g，33％)。
化合物12
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，4.43(s，4H)，7.14-7.49(m，15H).
化合物13
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.1δ(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，5.11(br s，2H)，7.22-7.38(m，10H).
参考例11(化合物14)
在参考例1分工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(10.0g，51.8mmol)中加入无水醋酸(4.90mL，51.9mmol)、吡啶(8.40mL，104mmol)，在室温下搅拌12h。在减压浓缩反应液以后，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物14(9.22g，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，6.49(br s，2H)，7.21-7.41(m，5H).
参考例12(化合物15)
将在参考例7中得到的化合物7(550mg，1.89mmol)溶解于DMF(10.0mL)中，加入60％的氢化钠(0.23g，5.75mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物15(0.31g，66％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(br d，J＝5.0Hz，3H)，3.92(br s，1H)，7.25-7.47(m，5H).
参考例13(化合物16)
在60％的氢化钠(50.0mg，1.20mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液里加入在参考例1中得到的化合物14(100mg，0.41mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入甲基碘(0.08mL，1.24mmol)，再在室温下搅拌12h。在反应液中加入5％的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物16(70.0mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(s，6H)，7.23-7.48(m，5H).
参考例14(化合物17)
与参考例12同样，由在如下所述的参考例16中得到的化合物19(1.00g，3.13mmol)得到化合物17(580mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(d，J＝6.3Hz，3H)，4.02(br d，J＝6.3Hz，1H)，7.22-7.38(m，5H).
参考例15(化合物18)
将在参考例14中得到的化合物17(100mg，0.38mmol)溶解于丙酮(2.0mL)中，加入乙酰氯(0.15mL，2.11mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提纯残渣，得到化合物18(0.07g，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.23-7.42(m，5H).
参考例16(化合物19)
在参考例7的工序1中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(2.00g，9.66mmol)中加入无水丙酸(8.67mL，67.6mmol)，在100℃下加热搅拌3h。在反应液中加入乙酸乙酯和2mol/L的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30min以后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提纯残渣，得到化合物19(1.39g，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H).
参考例17(化合物20)
与参考例16同样，由在参考例7的工序1中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(2.00g，9.66mmol)和无水丁酸(11.1mL，67.8mmol)得到化合物20(1.55g，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.78(m，4H)，2.35(s，3H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H).
参考例18(化合物21)
与参考例16同样，由在参考例7中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(2.00g，9.66mmol)和无水异丁酸(11.2mL，67.5mmol)得到化合物21(1.43g，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.25(m，12H)，2.34(s，3H)，2.99(q，J＝7.3Hz，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，7.21-7.45(m，5H).
参考例19(化合物22)
工序1：与参考例1的工序1同样，由丙酮(4.8g，40mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到丙酮＝硫代缩氨基脲(215mg，41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，7.51(br s，1H)，7.98(br s，1H)，9.90(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的丙酮＝硫代缩氨基脲(150mg，1.14mmol)得到化合物22(151mg，61％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98(s，6H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，9.06(br s，1H).
参考例20(化合物23)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-己酮(401mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到2-己酮＝硫代缩氨基脲(671mg，97％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.31(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.88(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，7.44(br s，1H)，8.02(brs，1H)，9.88(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2-己酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.73mmol)得到化合物23(255mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.38(m，3H)，1.52-1.56(m，1H)，1.84-2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44-2.55(m，1H)，8.68(br s，1H).
参考例21(化合物24)
工序1：与参考例1的工序1同样，由苄基丙酮(593mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到苄基丙酮＝硫代缩氨基脲(788mg，89％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.92(s，3H)，2.52(m，2H)，2.84(m，2H)，7.14-7.30(m，5H)，7.43(br s，1H)，8.03(br s，1H)，9.94(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的苄基丙酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物24(382mg，92％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(s，3H)，2.13(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.59(dd，J＝2.2，10.2Hz，1H)，2.87(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.95(br s，J＝11.8Hz，1H)，7.14-7.29(m，5H)，8.39(br s，1H).
参考例22(化合物25)
工序1：与参考例1的工序1同样，由亚苄基丙酮(610mg，4.17mmol)和硫代氨基脲(371mg，4.07mmol)得到亚苄基丙酮＝硫代缩氨基脲(730mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13(s，3H)，6.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.43-7.56(m，2H)，7.78(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.27(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的亚苄基丙酮＝硫代缩氨基脲(300mg，0.889mmol)得到化合物25(195mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.57(brs，1H).
参考例23(化合物26)
工序1：与参考例1的工序1同样，由5-壬酮(569mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到5-壬酮＝硫代缩氨基脲(553mg，64％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.53(m，8H)，2.17-2.22(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.00(br s，1H)，10.03(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的5-壬酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.39mmol)得到化合物26(245mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.37(m，6H)，1.55-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.45-2.56(m，2H)，8.90(br s，1H).
参考例24(化合物27)
工序1：与参考例1的工序1同样，由α-四氢萘酮(604mg，4.13mmol)和硫代氨基脲(368mg，4.04mmol)得到α-四氢萘酮＝硫代缩氨基脲(797mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.78-1.82(m，2H)，2.65-2.75(m，4H)，7.15-7.27(m，3H)，7.97(br s，1H)，8.20-8.40(m，2H)，10.10(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的α-四氢萘酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.37mmol)得到化合物27(324mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.89(s，3H)，2.09-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，7.01(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，9.24(br s，1H).
参考例25(化合物28)
工序1：与参考例1的工序1同样，由β-四氢萘酮(607mg，4.15mmol)和硫代氨基脲(379mg，4.16mmol)得到β-四氢萘酮＝硫代缩氨基脲(684mg，75％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的β-四氢萘酮＝硫代缩氨基脲(334mg，1.53mmol)得到化合物28(301mg，65％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.15-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，3.14(br d，J＝15.8Hz，1H)，3.23-3.41(m，1H)，4.38(br d，J＝15.8Hz，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.02-7.25(m，3H)，8.42(br s，1H).
参考例26(化合物29)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-二氢茚酮(1.06g，8.00mmol)和硫代氨基脲(740mg，8.12mmol)得到1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(1.54g，94％)
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.85-2.89(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.87(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.17(br s，1H)，10.2(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.46mmol)得到化合物29(184mg，44％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.32-7.37(m，1H)，9.60(br s，1H).
参考例27(化合物30)
工序1：与参考例1的工序1同样，由环己酮(393mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到环己酮＝硫代缩氨基脲(479mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.55(br s，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.38(br s，2H)，7.50(br s，1H)，7.93(br s，1H)，10.13(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的环己酮＝硫代缩氨基脲(200mg，1.17mmol)得到化合物30(214mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.53(m，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.81-1.86(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，7.95(br s，1H).
参考例28(化合物31)
与参考例的工序1和工序2同样，由2-降冰片烷酮(452mg，4.10mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.14mmol)得到化合物31(214mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.67(m，5H)，1.76-1.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.26(br s，1H)，3.60(br d，J＝13.9Hz，1H)，8.20(br s，1H).
参考例29(化合物32)
与参考例1的工序1和工序2同样，由1’-萘乙酮(344mg，2.02mmol)和硫代氨基脲(190mg，2.08mmol)得到化合物32(214mg，32％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.33(s，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.89-7.99(m，3H)，11.50(br s，1H).
参考例30(化合物33)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-萘乙酮(342mg，2.10mmol)和硫代氨基脲(189mg，2.07mmol)得到2’-萘乙酮＝硫代缩氨基脲(448mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.42(s，3H)，7.53(m，2H)，7.86-8.05(m，4H)，8.28-8.34(m，3H)，10.28(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-萘乙酮＝硫代缩氨基脲(250mg，1.03mmol)得到化合物33(302mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.85-7.95(m，4H)，11.68(br s，1H).
参考例31(化合物34)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基吡啶(485mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(369mg，4.05mmol)得到1-(2-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(694mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.38(s，3H)，7.37(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.78(br t，J＝7.2Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.41(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(br d，J＝6.6Hz，1H)，10.31(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(2-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(304mg，1.56mmol)得到化合物34(160mg，37％)。
[1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，7.17(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(br t，J＝7.7Hz，1H)，8.44(br s，1H)，8.58(br d，J＝6.3Hz，1H).
参考例32(化合物35)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3-乙酰基吡啶(484mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(388mg，4.00mmol)得到1-(3-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(722mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(s，3H)，7.32-7.42(m，1H)，8.07(br s，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.54-8.57(m，1H)，9.09(br s，1H)，10.32(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(3-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(205mg，1.05mmol)得到化合物35(213mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.39(s，3H)，7.31(br dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.52(br d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(br s，1H)，9.08(br s，1H).
参考例33(化合物36)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4-乙酰基吡啶(507mg，4.19mmol)和硫代氨基脲(408mg，4.46mmol)得到1-(4-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(722mg，95％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(4-吡啶基)乙酮＝硫代缩氨基脲(318mg，1.64mmol)得到化合物36(389mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，7.30(d，J＝6.3Hz，2H)，8.46(br s，1H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H).
参考例34(化合物37)
工序1：与参考例1的工序1同样，由乙酰基吡嗪(489mg，4.00mmol)硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-吡嗪基乙酮＝硫代缩氨基脲(714mg，92％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-吡嗪基乙酮＝硫代缩氨基脲(400mg，2.05mmol)得到化合物37(489mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，8.06(br s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，2.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H).
参考例35(化合物38)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基吡咯(437mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到1-(2-吡咯基)乙酮＝硫代缩氨基脲(408mg，55％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(2-吡咯基)乙酮＝硫代缩氨基脲(314mg，1.72mmol)得到化合物38(504mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.17-6.22(m，2H)，7.11(br s，1H)，8.13(br s，1H).
参考例36(化合物39)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基呋喃(444mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(368mg，4.03mmol)得到1-(2-呋喃基)乙酮＝硫代缩氨基脲(441mg，60％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(2-呋喃基)乙酮＝硫代缩氨基脲(180mg，0.982mmol)得到化合物39(217mg，83％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.31(m，2H)，7.36(br s，1H)，8.43(br s，1H).
参考例37(化合物40)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基噻吩(521mg，4.13mmol)和硫代氨基脲(376mmg，4.11mmol0dd 1-(2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(636mg，78％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(498mg，2.50mmol)得到化合物40(549mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，6.89(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.9，7.2Hz 1H)，7.24(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.81(br s，1H).
参考例38(化合物41)
与参考例8同样，由在参考例37中得到的化合物40(260mg，0.918mmol)得到化合物41(148mg，52％)
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.92(br q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(br t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(br d，J＝5.2Hz，1H).
参考例39(化合物42)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基-3-甲基噻吩(561mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到1-(3-甲基-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(410mg，48％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1(3-甲基-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(260mg，1.22mmol)得到化合物42(335mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)6.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，9.37(br s，1H).
参考例40(化合物43)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(705mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝硫代缩氨基脲(990mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.40(s，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.81-7.90(m，3H)，8.42(br s，1H)，10.56(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述制造的1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝硫代缩氨基脲(500mg，2.01mmol)得到化合物43(559mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(s，3H)，7.31-7.40(m，3H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(br d，J＝7.8Hz，1H)，11.75(br s，1H).
参考例41(化合物44)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3-乙酰基噻吩(520mg，4.12mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-(3-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(839mg，98％)。
1H NMR(279MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(s，3H)，7.52(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.22(br s，1H)，10.08(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(3-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲得到化合物44(540mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，7.05(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.47(br d，J＝6.0Hz，1H).
参考例42(化合物45)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基噻唑(379mg，4.15mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-(2-噻唑基)乙酮＝硫代缩氨基脲(711mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.42(s，3H)，7.67(br s，1H)，7.79(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.51(br s，1H)，10.65(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(2-噻唑基)乙酮＝硫代缩氨基脲(374mg，1.87mmol)得到化合物45(374mg，45％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.03(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.74-7.79(m，2H)，11.70(br s，1H).
参考例43(化合物46)
与参考例1的工序1和工序2同样，由2’-甲基乙基苯基酮(627mg，4.67mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到化合物46(141mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.99(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，7.15-7.20(m，3H)，7.38(m，1H)，8.90(br s，1H).
参考例44(化合物47)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-甲基乙基苯基酮(540mg，4.02mmol)和硫代氨基脲(369mg，4.04mmol)得到3’-甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(791mg，89％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物47(316mg，79％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，7.01-7.09(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.90(br s，1H).
参考例45(化合物48)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-甲基乙基苯基酮(536mg，3.99mmol)和硫代缩氨基脲(382mg，4.19mmol)得到4’-甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(767mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(br s，1H)，8.23(br s，1H)，10.15(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，0.965mmol)得到化合物48(224mg，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，8.40(br s，1H).
参考例46(化合物49)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-乙基丙基苯基酮(649mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(378mg，4.14mmol)得到2’-乙基丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(672mg，71％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-乙基丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.27mmol)得到化合物49(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(s，3H)，2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.71(m，2H)，3.14(m，1H)，7.13(br t，J＝7.1Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.51(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(br s，1H).
参考例47(化合物50)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-甲氧基乙基苯基酮(601mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到2’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(891mg，92％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(50.0mg，0.224mmol)得到化合物50(64.0mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，3.87(s，3H)，6.90(br t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(br t，J＝7.3Hz，1H)，8.31(br s，1H).
参考例48(化合物51)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-甲氧基乙基苯基酮(601mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.12mmol)得到3’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(713mg，58％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.80(s，3H)，6.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.46(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.28(br s，1H)，10.18(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(500mg，2.24mmol)得到化合物51(mg，％)
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(br s，1H)，7.01(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(brt，J＝7.9Hz，1H)，9.48(br s，1H).
参考例49(化合物52)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-甲氧基乙基苯基酮(362mg，2.41mmol)和硫代氨基脲(225mg，2.46mmol)得到4’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(448mg，83％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，0.896mmol)得到化合物52(248mg，90％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.56(br s，1H).
参考例50(化合物53)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-氟乙基苯基酮(558mg，4.04mmol)和硫代氨基脲(385mg，4.12mmol)得到2’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(704mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.30(br s，1H)，10.34(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，0.948mmol)得到化合物53(199mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，7.01-7.12(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，8.68(br s，1H).
参考例51(化合物54)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-氟乙基苯基酮(553mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(372mg，4.07mmol)得到3’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(772mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s，3H)，7.17-7.24(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.69(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(br d，J＝11.2Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.31(br s，1H)，10.24(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(233mg，1.10mmol)得到化合物54(242mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，8.54(br s，1H).
参考例52(化合物55)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-氟乙基苯基酮(553mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(376mg，4.11mmol)得到4’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(769mg，91％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-氟乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(208mg，0.986mmol)得到化合物55(251mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，8.09(br s，1H).
参考例53(化合物56)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-氯乙基苯基酮(344mg，2.23mmol)和硫代氨基脲(194mg，2.12mmol)得到2’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(362mg，58％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，1.14mmol)得到化合物56(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，9.05(br s，1H).
参考例54(化合物57)
与参考例8同样，由在参考例53中得到的化合物56(200mg，1.14mmol)得到化合物57(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.91-3.93(br s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38-7.42(m，2H).
参考例55(化合物58)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-氯乙基苯基酮(319mg，2.06mmol)和硫代氨基脲(188mg，2.06mmol)得到3’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(211mg，45％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，1.14mmol)得到化合物58(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，7.29-7.41(m，4H)，11.68(br s，1H).
考例56(化合物59)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-氯乙基苯基酮(344mg，2.23mmol)和硫代氨基脲(194mg，2.06mmol)得到4’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(362mg，58％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(164mg，0.720mmol)得到化合物59(193mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.34(br s，1H).
参考例57(化合物60)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-溴乙基苯基酮(415mg，2.08mmol)和硫代氨基脲(190mg，2.08mmol)得到2’-溴乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(392mg，69％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(s，3H)，7.29-7.76(m，5H)，8.25(br s，1H)，10.35(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-溴乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(254mg，0.933mmol)得到化合物60(328mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.13(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(br s，J＝7.6Hz，1H)，8.86(br s，1H).
参考例58(化合物61)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-羟基乙基苯基酮(544mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.12mmol)得到2’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(649mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s，3H)，6.85(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.53(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.10(br s，1H)，10.35(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(233mg，1.10mmol)得到化合物61(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(br d，J＝7.6Hz，1H)，10.20(br s，1H).
参考例59(化合物62)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-羟基乙基苯基酮(546mg，4.01mmol)和硫代氨基脲(379mg，4.15mmol)得到3’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(654mg，78％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(262mg，1.25mmol)得到化合物62(351mg，84％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.96(s，3H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，7.07(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.32(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(br t，J＝8.4Hz，1H)，9.24(br s，1H).
参考例60(化合物63)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-羟基苯甲醛(488mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(378mg，4.15mmol)得到3’-苯甲醛＝硫代缩氨基脲(732mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：6.80(m，1H)，7.13(br s，1H)，7.19(m，2H)，7.87(br s，1H)，7.96(s，1H)，8.14(br s，1H)，9.56(br s，1H)，11.35(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-苯甲醛＝硫代缩氨基脲(300mg，1.43mmol)得到化合物63(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，6.86(s，1H)，7.04(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(br t，J＝7.4Hz，1H)，8.16(br s，1H).
参考例61(化合物64)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-羟基乙基苯基酮(544mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(387mg，4.25mmol)得到4’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(830mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.23(s，3H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(br s，1H)，8.14(br s，1H)，9.75(s，1H)，10.05(s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(202mg，0.965mmol)得到化合物64(199mg，61％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，7.07(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(br s，1H).
参考例62(化合物65)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’-硝基乙基苯基酮(673mg，4.08mmol)和硫代氨基脲(365mg，3.99mmol)得到2’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(785mg，81％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.27(s，3H)，7.32(br s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(br s，1H)，10.52(brs.1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(431mg，1.81mmol)得到化合物65(548mg，94％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，7.49-7.71(m，4H)，11.73(br s，1H).
参考例63(化合物66)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-硝基乙基苯基酮(661mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(910mg，75％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.37(s，3H)，7.67(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.23(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(br s，1H)，8.43(br s，J＝7.9Hz，1H)，8.61(br s，1H)，10.40(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(506mg，2.12mmol)得到化合物66(409mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，7.53(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br s，2H).
参考例64(化合物67)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4’-硝基乙基苯基酮(350mg，2.12mmol)和硫代氨基脲(195mg，2.13mmol)得到4’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(475mg，94％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-硝基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(397mg，1.67mmol)得到化合物67(216mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.20(d，J＝8.6Hz，2H)，8.30(br s，1H).
参考例65(化合物68)
将在参考例58中得到的化合物61(118mg，0.352mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(200mg，1.48mmol)，在室温下搅拌10min。过滤反应液，减压浓缩过滤液。将残渣溶解于乙酸乙酯，然后加入水和1mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取，减压蒸出溶剂。将得到的黄色油状物溶解于甲醇(3mL)中，加入二异丙醚(10mL)，过滤出生成的结晶、干燥得到化合物68(96.6mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，6.72(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(br t，J＝7.6Hz，1H)，9.95(br s，1H)，11.45(br s，1H).
参考例66(化合物69)
与参考例65同样，由在参考例59中得到的化合物62(140mg，0.417mmol)得到化合物69(101mg，82％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，6.66(br t，J＝7.9Hz，1H)，6.69(br s，1H)，6.76(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(br t，J＝7.9Hz，1H)，9.46(br s，1H)，11.60(br s，1H).
参考例67(化合物70)
与参考例65同样，由在参考例61中得到的化合物64(110mg，0.328mmol)得到化合物70(88mg，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，9.48(br s，1H)，11.6(br s，1H).
参考例68(化合物71)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3-乙酰基苄腈(581mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-氰基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(863mg，99％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-氰基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.34mmol)得到化合物71(274mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.68(m，1H)，7.71(br s，1H)，8.73(br s，1H).
参考例69(化合物72)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4-乙酰基苄腈(290mg，2.0mmol)和硫代氨基脲(185mg，2.02mmol)得到4’-氰基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(430mg，98％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.30(s，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(br s，1H)，10.51(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的4’-氰基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(380mg，1.74mmol)得到化合物72(494mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.54(d，J＝11.7Hz，2H)，7.81(d，J＝11.7Hz，2H)，11.73(br s，1H).
参考例70(化合物73)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-三氟甲基乙基苯基酮(765mg，4.07mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-三氟甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(888mg，63％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-三氟甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.15mmol)得到化合物73(270mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，3H)，7.43(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(br s，1H)，8.89(br s，1H).
参考例71(化合物74)
工序1：与参考例1的工序1同样，由(mg，mmol)和硫代氨基脲(mg，mmol)得到＝硫代缩氨基脲(mg，％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的＝硫代缩氨基脲(mg，mmol)得到化合物(mg，％)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰基苯甲酸(381mg，4.17mmol)和硫代氨基脲(381mg，4.17mmol)得到2’-羧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(489mg，52％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’-羧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(363mg，1.53mmol)得到化合物74(313mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.20-3.30(br s，1H)，7.88-8.15(m，3H)，8.32-8.33(br m，1H).
参考例72(化合物75)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮(606mg，3.98mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.09(s，3H)，3.77(s，6H)，6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.31(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(363mg，1.61mmol)得到化合物75(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.21(s，3H)，2.51(s，3H)，3.78(s，6H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，8.70(br s，1H).
参考例73(化合物76)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’，5’-二羟基乙基苯基酮(613mg，4.03mmol)和硫代氨基脲(376mg，4.11mmol)得到3’，5’-二羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(707mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(s，3H)，6.25(bs，1H)，6.69(brs，2H)，7.64(br s，1H)，8.26(br s，1H)，9.29(br s，2H)，10.19(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’，5’-二羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(622mg，2.76mmol)得到白色固体，将得到的白色固体溶解于甲醇(120mL)，加入碳酸钾(1.2g，8.68mmol)，激烈搅拌1.5h。过滤反应液，减压浓缩过滤液，然后在残渣中加入乙酸乙酯，先后用1mol/L的盐酸和水洗涤得到的溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂，通过干燥得到化合物76(591mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，6.10(br s，1H)，6.16(br s，2H)，9.27(br s，2H)，11.59(br s，1H).
参考例74(化合物77)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’，4’-二羟基乙基苯基酮(606mg，3.98mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到3’，4’-二羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.20(s，3H)，6.72(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.65(br s，1H)，8.18(br s，2H)，9.09(br s，2H)，10.09(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’，4’-二羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(363mg，1.61mmol)得到化合物77(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20(s，3H)，6.62(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.97(s，1H)，11.56(br s，1H).
参考例75(化合物78)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2’，4’-二甲基乙基苯基酮(598mg，4.04mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到2’，4’-二甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(110mg，12％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2’，4’-二甲基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(100mg，0.452mmol)得到化合物78(107mg，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，6.86(br s，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(br s，1H).
参考例76(化合物79)
工序1：在水合肼(1.00mL，20.6mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入硫代异氰酸烯丙酯(2.00mL，20.4mmol)，在60℃下搅拌30min。在反应液中加入二乙醚(50mL)，过滤析出的结晶。干燥过滤出的固体，得到4-烯丙基氨基脲(1.22g，46％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.11(t，J＝5.3Hz，2H)，4.47(br s，2H)，5.03(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝19.1Hz，1H)，5.86(m，1H)，7.88(brs，1H)，8.70(br s，1H).
工序2：与参考例1的工序1同样，由乙基苯基酮(1.06mL，9.34mmol)和4-烯丙基硫代氨基脲(1.22g，9.31mmol)得到乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代缩氨基脲(1.74g，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.18(d，J＝17.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，10.3(br s，1H).
工序3：将如上所述得到的乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代缩氨基脲(30mg，0.11mmol)溶解于氯仿(0.5mL)，加入乙酰氯(0.17mL，2.32mmol)和吡啶(0.190mL，2.31mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提纯残渣，得到化合物79(25mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，4.47-4.53(m，2H)，5.24(d，J＝17.3Hz，1H)，5.29(d，J＝10.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.20-7.45(m，5H).
FAB-MS(m/z)：318(M++1).
参考例77(化合物80和化合物81)
工序1：与参考例76的工序3同样，由在参考例76的工序2中得到的乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代氨基脲(694mg，2.97mmol)、异丁酰氯(0.63mL，5.97mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物80(42mg，5％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.25(quin.，J＝7.0Hz，1H)，3.84-4.00(m，3H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.49(m，5H).
工序2：与参考例15同样，由如上所述得到的化合物80(623mg，2.05mmol)和乙酰氯(0.59mL，8.30mmol)以及吡啶(0.77mL，8.28mmol)得到化合物81(527mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.51(br s，2H)，5.25(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(d，J＝10.7Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.42(m，5H).
AP-MS(m/z)：346(M++1).
参考例78(化合物82)
与参考例76的工序3同样，由在参考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(3.06mg，1.59mmol)、特戊酰氯(0.40mL，3.21mmol)和吡啶(0.26mL，3.22mmol)得到化合物82(269mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.46(m，5H)，7.90(m，1H).
AP-MS(m/z)：360(M+-1).
参考例79(化合物83和化合物84)
工序1：与参考例12同样，由在参考例18中得到的化合物21(1.00g，2.88mmol)得到化合物83(537mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，3.30(m，1H)，3.90(br，1H)，7.20-7.43(m，5H).
工序2：与参考例15同样，由如上所述得到的化合物83(536mg，1.93mmol)、乙酰氯(0.28mL，3.87mmol)和吡啶(0.32mL，3.90mmol)得到化合物84(233mg，38％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，3.28(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.46(br s，3H)，7.20-7.43(m，5H).
FAB-MS(m/z)：320(M++1).
元素分析(C16H21N3O2S)：実測値(％)C；60.16，H；6.63，N；13.15.
                              計算値(％)C；60.27，H；6.73，N；13.20.
参考例80(化合物85)
与参考例的工序2同样，由在参考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(517mg，2.68mmol)和无水异丁酸(2.22mL，13.4mmol)得到化合物85(176mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(d，J＝2.6Hz，3H)，1.12(d，J＝2.6Hz，3H)，1.21(d，J＝2.6Hz，3H)，1.23(d，J＝2.6Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(brs，1H).
AP-MS(m/z)：334(M++1).
元素分析(C17H23N3O2S)：実測値(％)C；61.23，H；6.95，N；12.60.
                              計算値(％)C；61.22，H；6.93，N；12.63.
参考例81(化合物86和化合物87)
工序1：与参考例11同样，由在参考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(1.01g，5.22mmol)、无水异丁酸(1.73mL，10.4mmol)和吡啶(0.84mL，10.4mmol)得到化合物86(588mg，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.12(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H).
工序2：与参考例15同样，由如上所述得到的化合物86(256mg，0.97mmol)和无水醋酸(0.46mL，4.88mmol)得到化合物87(47mg，16％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.47(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H).
参考例82(化合物88)
与参考例15同样，由在参考例11中得到的化合物14(502mg，2.14mmol)和无水异丁酸(1.77mL，10.7mmol)得到化合物88(53mg，8％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.48(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.46(m，5H)，8.08(br s，1H).
AP-MS(m/z)：306(M++1).
参考例83(化合物89)
与参考例15同样，由在参考例11中得到的化合物14(303mg，1.29mmol)、环戊烷羰基氯(0.32mL，2.59mmol)和吡啶(0.21mL，2.60mmol)得到化合物89(274mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.95(m，8H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(quin.，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)，8.04(br s，1H).
AP-MS(m/z)：330(M+-1).
元素分析(C17H21N3O2S·0.4H2O)：实測値(％)C；60.30，H；6.49，N；12.41.
計算値(％)C；60.45，H；6.49，N；12.05.
参考例84(化合物90和化合物91)
工序1：与参考例11同样，由在参考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(507mg，2.63mmol)、无水异戊酸(1.05mL，5.30mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物90(123mg，13％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.82-1.00(m，6H)，2.12(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(d，J＝7.7Hz，2H)，4.34(br，2H)，7.20-7.48(m，5H).
工序2：与参考例15同样，由如上所述得到的化合物90(105mg，0.38mmol)、异丁酰氯(0.08mL，0.76mmol)和吡啶(0.06mL，0.80mmol)得到化合物91(128mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(br s，1H).
参考例85(化合物92)
工序1：在乙基苯基酮(4.00mL，34.3mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入水合肼(6.67mL，138mmol)，回流加热4h。在冷却反应液之后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提纯残渣，得到乙基苯基酮＝腙(5.39g，～100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(s，3H)，5.34(br s，2H)，7.22-7.60(m，5H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.3，125.1，127.7，127.9，139.1，146.7.
工序2：在硫代氰酸铵(3.40g，44.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入乙酰氯(2.80mL，37.1mmol)，在70℃下搅拌10min。在反应液中加入如上所述得到的乙基苯基酮＝腙(5.36g，40.0mmol)，回流加热20min。在将反应液冷却之后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提纯残渣，得到乙基苯基酮＝4-乙酰基硫代缩氨基脲(148mg，2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，7.47-7.51(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，11.6(br s，1H)，13.6(br s，1H).
工序3：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的乙基苯基酮＝4-乙酰基硫代缩氨基脲(30mg，0.13mmol)、戊酰氯(32μL，0.26mmol)和吡啶(20μL，0.26mmol)得到化合物92(36mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，7.23-7.46(m，5H)，8.13(br s，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：24.0，27.2，39.4，80.5，125.1，128.0，128.6，143.0，143.1，169.0，176.7.
AP-MS(m/z)：318(M++1).
参考例86(化合物93)
与参考例1的工序2同样，由在参考例11中得到的化合物14(201mg，0.853mmol)和戊酰氯(0.21mL，1.71mmol)得到化合物93(123mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.20-7.51(m，5H)，8.10(br s，1H).
AP-MS(m/z)：319(M++1).
参考例87(化合物94)
与参考例1的工序1同样，由丙基苯基酮(382mg，4.18mmol)和硫代氨基脲(541mg，3.92mmol)得到丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(759mg，88％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(256mg，1.24mmol)、戊酰氯(597μL，4.84mmol)和吡啶(391μL，4.84mmol)得到化合物94(270mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(dd，J＝7.1，7.3Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.29(qd，J＝7.3，14.6Hz，1H)，3.10(qd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，7.21-7.40(m，5H)，8.31(br s，1H).
AP-MS(m/z)：377(M++1).
参考例88(化合物95)
工序1：将2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(6.10g，35.5mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(7.56g，74.9mmol)。将此溶液冷却到0℃，加入甲烷磺酰氯(2.84mL，36.5mmol)，在同样温度下搅拌5min以后，在室温下搅拌2h。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。将残渣悬浮在氯仿(5mL)中，在搅拌之后过滤结晶，得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(4.58g，57％)。
工序2：与参考例1的工序1同样，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(4.58g，20.2mmol)和硫代氨基脲(1.84g，20.2mmol)得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(3.08g，51％)。
工序3：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(1.31g，4.36mmol)、戊酰氯(2.10g，17.4mmol)和吡啶(1.38g，17.4mmol)得到化合物95(1.81g，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.36(s，9H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.3，13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.5，13.8Hz，1H)，5.10(br dd，J＝5.3，8.5Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.93(br s，1H.)
AP-MS(m/z)：453(M+-1).
参考例89(化合物96)
工序1：与参考例1的工序1同样，由在参考例88的工序1中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(209mg，0.98mmol)和4-甲基硫代氨基脲(106mg，1.00mmol)得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(122mg)
工序2：与在参考例76的工序3同样，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝4-甲基硫代缩氨基脲(122mg，0.41mmol)、戊酰氯(128μL，1.04mmol)和吡啶(80μL，1.04mmol)得到化合物96(68mg，15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(s，9H)，1.28(s，9H)，2.95(s，3H)，3.53(s，3H)，3.94(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H).
AP-MS(m/z)：467(M+-1).
参考例90(化合物97)
工序1：与参考例88的工序1与，由2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(714mg，4.16mmol)、三乙胺(1.45mL，10.4mmol)和乙烷磺酰氯(0.434mL，4.58mmol)得到2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮(367mg，39％)。
工序2：与在参考例1的工序1同样，由如上所述得到的2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮(367mg，1.61mmol)和硫代氨基脲(147mg，1.61mmol)得到2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(327mg，43％)。
工序3：与参考例1的工序2同样，由2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(99mg，0.330mmol)、戊酰氯(162μL，1.32mmol)和吡啶(130μL，1.58mmol)得到化合物97(39mg，25％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，9H)，3.09(m，2H)，3.97(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.5Hz，H)，4.99(br dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，7.25-7.38(br s，5H)，7.93(br s，1H).
参考例91(化合物98)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-甲氧基乙基苯基酮(288mg，1.92mmol)和硫代氨基脲(179mg，1.96mmol)得到2-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(367mg，62％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2-甲氧基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(128mg，0.573mmol)、戊酰氯(211μL，1.72mmol)和吡啶(152μL，1.88mmol)得到化合物98(132mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.32(s，9H)，3.51(s，3H)，4.36(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.88(s，1H).AP-MS(m/z)：392(M++1).
参考例92(化合物99)
工序1：将甲烷磺酰胺(0.476g，5.00mmol)溶解于DMF(10mL)，加入60％的氢化钠(0.275g，5.00mmol)，在水冷下搅拌20min。在反应液中加入3-氯丙基苯基酮(843mg，5.00mmol)，在水冷下搅拌1h，再在室温下搅拌15h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮(240mg，21％)。
工序2：与参考例1的工序1同样，由如上所述得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮(388mg，1.71mmol)和硫代氨基脲(156mg，1.71mmol)得到3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(219mg，45％)。
工序3：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(200mg，0.696mmol)、戊酰氯(342μL，2.78mmol)和吡啶(219μL，2.78mmol)得到化合物99(218mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.34(s，9H)，2.56-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.21-3.44(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.45(br s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.97(br s，1H).
AP-MS(m/z)：467(M--1).
参考例93(化合物100)
与参考例76的工序3同样，由在参考例92的工序2中得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(173mg，0.604mmol)、异丁酰氯(316μL，3.02mmol)和吡啶(292μL，3.62mmol)得到油状化合物。将此油状化合物溶解于甲醇(10mL)中，加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol)，激烈搅拌1h。过滤反应液，凝缩过滤液之后，加入氯仿、水和1.0mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物100(111mg41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.99-1.07(m，12H)，2.55-2.66(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，2.89(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，7.15(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H)，11.6(br s，1H).
参考例94(化合物101)
工序1：与参考例88的工序1同样，由2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(5.47g，31.9mmol)、三乙胺(11.1mL，80.0mmol)和三氟乙酸(4.96mL，35.1mmol)得到2-(三氟乙酰基氨基)乙基苯基酮(4.38g，59％)。
工序2：与参考例1的工序1同样，由如上所述得到的2-(三氟乙酰基氨基)乙基苯基酮(3.00g，13.0mmol)和硫代氨基脲(1.18g，13.0mmol)得到2-(三氟乙酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲。
工序3：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的2-(三氟乙酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲、戊酰氯(50mmol，6.16mL)和吡啶(60.0mmol，4.85mL)得到化合物101(1.72mg，28％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，1.38(s，9H)，3.95(dd，J＝3.0，13.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.92(br s，1H)，8.27(br s，1H).
AP-MS(m/z)：471(M--1).
参考例95(化合物102)
与参考例76的工序3同样，由在参考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(100mg，0.333mmol)、异丁酰氯(140μL，1.33mmol)和吡啶(108μL，1.33mmol)得到化合物102(64.6mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，3.05(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，4.01(dd，J＝4.8，14.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝7.8，14.2Hz，1H)，5.37(br s，1H)，7.26-7.40(m，5H).
参考例96(化合物103)
将在参考例95中得到的化合物102(40.0mg，0.0805mmol)溶解于甲醇(10mL)中。在此溶液中加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol)，激烈搅拌1h。过滤反应液，浓缩过滤液之后加入氯仿、1mol/L的盐酸和水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物103(24.2mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.27(m，1H)，3.98(dd，J＝5.0，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，5.35(br dd，J＝5.0，8.2Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，8.02(br s，1H).
参考例97(化合物104)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3-(二甲基氨基)丙基苯基酮(910mg，4.26mmol)和硫代氨基脲(387mg，4.25mmol)得到3-(二甲基氨基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(491mg，46％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的3-(二甲基氨基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(210mg，0.839mmol)、戊酰氯(496μL，3.78mmol)和吡啶(326μL，3.78mmol)得到化合物104(116mg，33％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.31(s，9H)，2.23-2.29(m，1H)，2.26(br s，3H)，2.27(br s，3H)，2.46(ddd，J＝8.8，4.3，11.3Hz，1H)，2.87(m，1H)，3.31(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.90(br s，1H).
参考例98(化合物105)
工序1：与参考例1的工序2同样，由3-甲氧甲酰基甲氧基丙基苯基酮(8.13g，42.3mmol)和硫代氨基脲(3.86g，42.3mmol)得到3-甲氧甲酰基甲氧基丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(10.6g，94％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的3-甲氧甲酰基甲氧基丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(7.76g，29.2mmol)、戊酰氯(14.4mL，117mmol)和吡啶(11.3mL，140mmol)得到化合物105(9.70g，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，2.37(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，7.89(br s，1H).
参考例99(化合物106)
将氢氧化钠(2.7g，67mmol)溶解于水(23mL)中，然后加入甲醇(30mL)搅拌。在此溶液中加入在参考例98中得到的化合物105(9.65g，22.3mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸(20mL)和水(30mL)，过滤析出的白色结晶。用水和二异丙醚洗涤得到的结晶，减压干燥得到化合物106(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.43(m，1H)，2.44(m，1H)，2.66(m，1H)，2.88(m，1H)，3.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.92(br s，1H).
参考例100(化合物107)
将在参考例99中得到的化合物106(1.21g，2.88mmol)冷却到0℃，加入草酰氯(5mL)，在0℃下反应1h。从反应液中减压蒸出溶剂，将残渣进行真空干燥。在残渣中加入THF，在0℃下搅拌以后，加入4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL，20mmol)，在室温下搅拌3h。在反应液中加入1mol/L的盐酸(20mL)和水(30mL)，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，在得到的残渣中加入二异丙醚，过滤析出的白色结晶。用水和二异丙醚洗涤得到的结晶，减压干燥得到化合物107(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(s，9H)，1.28(s，9H)，1.81-2.03(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.49-2.75(m，1H)，2.95-3.20(m，1H)，6.80(bbr s，1H)，7.20-7.41(m，5H)，10.93(br s，2H).
参考例101(化合物108)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(0.104g，0.248mmol)、草酰氯(5mL)、羟基胺盐酸盐(0.017g，0.245mmol)和三乙胺(0.062g，0.614mmol)得到化合物108(65mg，60％)。
APCI-MS m/z 433(M--1)。
参考例102(化合物109)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(1.20g，2.86mmol)、草酰氯(5mL)和4mol/L的甲胺-甲醇溶液(10mL，40mmol)得到化合物109(1.08g，87％)。
AP-MS m/z 431(M--1)。
参考例103(化合物110)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮(4.00g，18.7mmol)和硫代氨基脲(1.70g，18.7mmol)得到3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(3.67g，79％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(2.00g，7.99mmol)、戊酰氯(3.94mL，32.0mmol)和吡啶(3.11mL，38.4mmol)得到化合物110(1.64g，49％)。
AP-MS m/z 447(M++1)。
参考例104(化合物111)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、乙醇胺(7.58mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物111(480mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16-2.25(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，3.33-3.44(m，3H)，3.72(m，2H)，6.18(br s，1H)，7.22-7.35(m，6H)，8.01(br s，1H).
参考例105(化合物112)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、正丁胺(18.14mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物112(400mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.60(m，4H)，1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16(m，1H)，2.69(m，2H)，3.25(m，2H)，3.67(m，1H)，5.62(br s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.94(br s，1H).
参考例106(化合物113)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、环己胺(24.6mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物113(50mg，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.50(m，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.14(m，1H)，2.65(m，2H)，3.37(m，1H)，3.38(m，1H)，5.50(br s，1H)，7.10-7.38(m，5H)，7.93(br s，1H).
参考例107(化合物114)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4-甲氧甲酰基丁基苯基酮(0.588g，2.85mmol)和硫代氨基脲(0.260g，2.85mmol)得到4-甲氧甲酰基丁基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.700g，88％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的4-甲氧甲酰基丁基苯基酮＝硫代缩氨基脲、戊酰氯(0.549mL，4.45mmol)和吡啶(0.431mL，5.34mmol)得到化合物114(318mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，3.03-3.17(m，1H)，3.68(s，3H)，7.20-7.36(m，5H)，7.95(br s，1H).
参考例108(化合物115)
与参考例99同样，由在参考例107中得到的化合物114(254mg，0.567mmol)、氢氧化钠(70.0mg，1.75mmol)、水(2mL)和乙醇(4mL)得到化合物115(234mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，7.23-7.35(m，6H)，7.92(br s，1H).
参考例109(化合物116)
与参考例100同样，由在参考例108中得到的化合物115(50.0mg，0.115mmol)、草酰氯(0.5mL)和40％的甲胺-甲醇溶液(5mL)得到化合物116(0.028g，55％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.50-1.65(m，1H)，2.21-2.35(m，4H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.13(m，1H)，5.71(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.97(br s，1H).
参考例110(化合物117)
与参考例100同样，由在参考例108中得到的化合物115(51.5mg，0.119mmol)、草酰氯(0.5mL)和4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL)得到化合物117(0.024g，47％)。
AP-MS m/z 431(M--1)。
参考例111(化合物118)
与参考例76的工序3同样，由在参考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代氨基脲(1.00g，3.49mmol)、无水醋酸(659μL，6.98mmol)和吡啶(565μL，6.98mmol)得到化合物181(302mg，26％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.99(s，3H)，4.04(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H).
AP-MS(m/z)：329(M++1).
参考例112(化合物119)
将在参考例111中得到的化合物118(10.6mg，0.323mmol)溶解于THF(80mL)，加入二甲基氨基吡啶(7.9mg，0.0646mmol)和吡啶(7.8μL，0.0969mmol)，冷却到0℃。在此溶液中加入戊酰氯(20μL，0.162mmol)，在0℃下搅拌5min，再在室温下搅拌4h。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝12/1)提纯残渣，得到化合物119(5.3mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.95(s，3H)，3.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.40(m，1H)，7.29-7.40(m，5H)，8.11(br s，1H).
参考例113(化合物120)
将在参考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(300mg，1.05mmol)溶解于THF(18mL)，加入DMAP(641mg，5.25mmol)和戊酰氯(0.13mL，1.1mmol)，在室温下搅拌。再分别在1h以后和在2h以后各加入戊酰氯(0.065mL，0.53mmol)，总共搅拌3.6h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物120(88mg，收率22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.96(s，3H)，4.06(dd，J＝6.2，13.7Hz，1H)，4.19(br s，2H)，4.58(dd，J＝7.0，13.7Hz，1H)，5.20(t，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.55(m，5H).
AP-MS(m/z)：371(M++1).
参考例114(化合物121)
将6-溴己酸(469mg，2.41mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，加入草酰氯(0.28mL，3.2mmol)，在室温下搅拌2h。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(15mL)，加入在参考例113中得到的化合物120(297mg，0.802mmol)和吡啶(0.20mL，2.4mmol)，在室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩以后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1)提纯残渣，得到化合物121(315mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.50(m，2H)，1.67(m，2H)，1.86(q，J＝6.7Hz，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.2，13.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.40(br s，1H).
AP-MS(m/z)：547(M++1).
参考例115(化合物122)
将在参考例114中得到的化合物121(315mg，0.575mmol)溶解于N，N-二乙基甲酰胺(9.5mL)，加入叠氮化钠(187mg，2.88mmol)，在80℃下搅拌2h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯残渣，得到化合物122(211mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.42(m，2H)，1.55-1.74(m，4H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，4.13(dd，J＝7.2，14.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.3，13.5Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.37(s，1H).
AP-MS(m/z)：510(M++1).
参考例116(化合物123)
将在参考例115中得到的化合物122(23.6mg，0.0463mmol)溶解于THF(1.0mL)，加入三苯基膦(36.4mg，0.139mmol)，在室温下搅拌25min。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇/氨＝5/0.8/0.2)提纯残渣，得到化合物123(7.1mg，收率32％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，9H)，1.47(m，2H)，1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.39(m，2H)，2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(br s，3H)，4.65(d，J＝13.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H).
AP-MS(m/z)：484(M++1).
参考例117(化合物124)
将在参考例116中得到的化合物123(5.0mg，0.010mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)，加入吡啶(0.0025mL，0.031mmol)和乙酰氯(0.0015mL，0.021mmol)，在室温下搅拌0.8h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物124(3.9mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.37(m，2H)，1.53(m，2H)，1.69(m，2H)，1.98(s，3H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.24(m，2H)，3.98(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.2，13.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，5.68(m，1H)，7.24-7.38(m，5H)，9.08(s，1H).
FAB-MS(m/z)：526(M++1).
参考例118(化合物125)
工序1：与参考例1的工序1同样，由3’-羟基乙基苯基酮(279mg，2.05mmol)和4-乙基硫代氨基脲(242mg，2.03mmol)得到3’-羟基乙基苯基酮＝4-乙基硫代缩氨基脲(342mg，70％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的3’-羟基乙基苯基酮＝4-乙基硫代缩氨基脲(200mg，0.843mmol)、无水醋酸(260mg，2.53mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物125(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)：1.34(t，J＝8.4Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，3.40(br s，2H)，6.71(br s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(br s，1H).
参考例119(化合物126)
与参考例65同样，由在参考例118中得到的化合物125(187mg，0.515mmol)、甲醇(10mL)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)得到化合物126(81mg，49％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)：1.36(t，J＝8.4Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，3.38(br s，2H)，6.65(br s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(br s，1H).
参考例120(化合物127)
将在参考例66中得到的化合物69(50.5mg，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。在此溶液中加入三乙胺(17.4mg，0.172mmol)、异氰酸乙酯(13.6μL，0.172mmol)，在室温下搅拌12h。在反应液中加入1mol/L的盐酸和水，用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇/水＝90/10/1)提纯残渣，得到化合物127(53.3mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(m，2H)，5.03(br s，1H)，7.06(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.35(m，3H)，8.41(br s，1H).
参考例121(化合物128)
与参考例76的工序3同样，由在参考例59的工序1中得到的3’-羟基乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(398mg，1.90mmol)、异丁酰氯(1.56mL，7.60mmol)和吡啶(721mg，9.12mmol)得到化合物128(500mg，63％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，7.00(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.93(br s，1H).
参考例122(化合物129)
与参考例65同样，由在参考例121中得到的化合物128(420mg，1.00mmol)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)得到化合物129(298mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.51(m，1H)，3.20(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.94(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(br s，1H).
参考例123(化合物130)
与参考例76的工序3同样，由在参考例53的工序1中得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(253mg，1.11mmol)、戊酰氯(546μL，4.44mmol)和吡啶(389μL，4.80mmol)得到化合物130(389mg，88％)
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.95(br s，1H).
参考例124(化合物131)
与参考例76的工序3同样，由在参考例53的工序1中得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(400mg，1.89mmol)、异丁酰氯(594μL，5.67mmol)和吡啶(538mg，6.80mmol)得到化合物131(389mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.52(m，1H)，3.18(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.96(br s，1H).
参考例125(化合物132)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮(630mg，3.07mmol)和硫代氨基脲(281mg，3.07mmol)得到1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(7.33mg，86％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(2.11mg，3.07mmol)和无水醋酸(10mL)得到化合物132(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，6.84(br s，1H)，6.86(br s，1H)，8.29(br s，1H).
参考例126(化合物133)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮(108mg，0.388mmol)和硫代氨基脲(36.5mg，0.399mmol)得到1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲和无水醋酸(10mL)得到化合物133(139mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)：2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，6.96(br s，1H)，7.07(br s，1H)，9.08(br s，1H).
参考例127(化合物134)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮(137mg，0.853mmol)和硫代氨基脲(78mg，0.853mmol)得到1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲和无水醋酸(10mL)得到化合物134(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(s，3H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(br s，1H).
参考例128(化合物135)
工序1：与参考例1的工序1同样，由1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮(92.9mg，0.578mmol)和硫代氨基脲(52.9mg，0.578mmol)得到1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(96.1mg，71％)。
工序2：与参考例76的工序3同样，由如上所述得到的1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代缩氨基脲(86.9mg，0.372mmol)、戊酰氯(138μL，1.12mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物134(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.43(s，3H)，6.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，1H)，7.97(br s，1H).
参考例129(化合物136)
将在参考例11中得到的化合物14(41mg，0.17mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.114mg，0.522mmol)和DMAP(43mg，0.35mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物136(24mg，41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.47(s，9H)，2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，7.14-7.48(m，6H).
AP-MS(m/z)：334(M--1).
参考例130(化合物137)
将在参考例11中得到的化合物14(74mg，0.31mmol)溶解于DMF(2mL)，加入60％的氢化钠(50mg，1.3mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.116mL，1.26mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝40/1，然后是乙酸乙酯/正己烷＝3/1)提纯残渣，得到化合物137(44mg，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(s，6H)，7.20-7.45(m，5H).
AP-MS(m/z)：307(M++1).
参考例131(化合物138)
工序1：将溴化铜(II)(130mg，0.583mmol)溶解于乙腈(5.4mL)中，在冰冷下加入亚硝酸叔丁酯(0.093mL，0.78mmol)，搅拌10min后，加入在参考例11中得到的化合物14(180mg，0.486mmol)，边缓慢升温到室温一边搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/18)提纯残渣，得到3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(145mg，84％)。
工序2：将如上所述得到的3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(50mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入哌啶(0.033mL，0.33mmo1)，在室温下搅拌20min。再在反应液中加入哌啶(0.165mL，1.67mmol)，在同样温度下搅拌5.5h、在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿)提纯残渣，得到化合物138(12mg，24％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.60(m，6H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.24(m，4H)，7.20-7.39(m，3H)，7.45(m，2H).
AP-MS(m/z)：304(M++1).
参考例132(化合物139)
与参考例131的工序2同样，由在参考例131的工序1中得到的3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(61mg，0.20mmol)和4-甲基哌啶(0.483mL，4.08mmol)得到化合物139(38mg，59％)
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.44-1.71(m，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(m，2H)，3.61(m，2H)，7.20-7.49(m，3H)，7.46(m，2H).
AP-MS(m/z)：318(M++1).
参考例133(化合物140)
将在参考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.031mL，0.38mmol)和己酰氯(0.053mL，0.38mmol)，在室温下搅拌2.5h。再在反应液中加入吡啶(0.012mL，0.15mmol)和己酰氯(0.021mL，0.15mmol)，在同样温度下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝15/1)提纯残渣，得到化合物140(52mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.41(m，4H)，1.64(m，2H)，2.31(s，3H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.98(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.02(s，1H).
AP-MS(m/z)：427(M++1).
参考例134(化合物141)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.78mmol)和巴豆酰氯(0.075mL，0.78mmol)得到化合物141(22mg，18％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.91(dd，J＝1.7，7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.6，13.9Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝1.7，15.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，8.49(s，1H).
AP-MS(m/z)：397(M++1).
参考例135(化合物142)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和环丙烷羰基氯(0.070mL，0.76mmol)得到化合物142(42mg，70％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：0.87-0.98(m，4H)，1.77(m，1H)，2.28(s，3H)，3.01(s，3H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.22-7.42(m，5H).
AP-MS(m/z)：397(M++1).
参考例136(化合物143)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(80mg，0.24mmol)、吡啶(0.069mL，0.85mmol)和2-乙酰氧基异丁酰氯(0.12mL，0.85mmol)得到化合物143(24mg，22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，14.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.29-7.46(m，5H)，8.53(s，1H).
AP-MS(m/z)：457(M++1).
参考例137(化合物144)
将在参考例136中得到的化合物143(21mg，0.045mmol)溶解于甲醇(1.6mL)和水(0.8mL)混和溶剂中，加入氢氧化锂(11mg，0.45mmol)，在室温下搅拌3.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，得到化合物144(11mg，56％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.85(br s，1H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H)，9.36(s，1H).
AP-MS(m/z)：415(M++1).
参考例138(化合物145)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.031mL，0.38mmol)和甲氧基乙酰氯(0.035mL，0.38mmol)得到化合物145(53mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.32(s，3H)，2.96(s，3H)，3.49(s，3H)，4.00(s，2H)，4.00(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.8，7.8Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)，8.94(s，1H).
AP-MS(m/z)：401(M++1).
参考例139(化合物146)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和氯乙酰氯(0.061mL，0.76mmol)得到化合物146(105mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.97(s，3H)，4.02(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，4.11(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(d，J＝15.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.8，14.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.22-7.43(m，5H)，8.87(s，1H).
AP-MS(m/z)：405(M++1).
参考例140(化合物147)
将在参考例139中得到的化合物146(50mg，0.12mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在室温下搅拌1h。再在反应液中加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在同样温度下搅拌1.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/丙酮＝1/1)提纯残渣，得到化合物147(20mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.38(s，6H)，2.96(s，3H)，3.06(d，J＝17.3Hz，1H)，3.10(d，J＝17.3Hz，1H)，4.00(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.36(br，1H)，7.25-7.41(m，5H).
AP-MS(m/z)：414(M++1).
参考例141(化合物148)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(297mg，0.903mmol)、吡啶(0.183mL，2.26mmol)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.312mL，2.26mmol)得到化合物148(304mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.00(m，2H)，2.32-2.56(m，4H)，2.34(s，3H)，2.99(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.45(m，1H)，7.21-7.49(m，5H)，8.54(s，1H).
AP-MS(m/z)：457(M++1).
参考例142(化合物149)
与参考例137同样，在用一水合氢氧化锂(206mg，4.91mmol)处理在参考例141中得到的化合物148(262mg，0.573mmol)，然后在反应液中加入冰和0.5mol/L的盐酸，用氯仿和甲醇混和溶剂萃取。浓缩有机层之后，用硅凝胶柱子色谱(氯仿/甲醇＝43/7)提纯残渣，得到化合物149(222mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.89(m，2H)，2.28(s，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.56(d，J＝14.0Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H).
AP-MS(m/z)：441(M--1).
参考例143(化合物150)
将在参考例142中得到的化合物149(83mg，0.19mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.2mL)，加入亚硫酰氯(3.2mL)，在60℃下搅拌2.5h。在减压浓缩反应液以后，用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物150(61mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.09(m，2H)，2.29(s，3H)，2.80(t，J＝6.5Hz，4H)，3.05(s，3H)，3.95(dd，J＝3.7，13.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，13.9Hz，1H)，5.70(dd，J＝3.7，9.6Hz，1H)，7.29-7.47(m，3H)，7.58(m，2H).
AP-MS(m/z)：425(M++1).
参考例144(化合物151)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和4-溴丁酰氯(0.088mL，0.76mmol)得到化合物151(113mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.18(s，1H).
AP-MS(m/z)：476(M--1).
参考例145(化合物152)
将在参考例144中得到的化合物151(70mg，0.15mmol)溶解于DMF(1.8mL)中，加入60％的氢化钠(9mg，0.2mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，得到化合物152(51mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，2.95(s，3H)，3.93(m，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H).
AP-MS(m/z)：397(M++1).
参考例146(化合物153)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.087mL，1.1mmol)和5-溴戊酰氯(0.143mL，1.07mmol)得到化合物153(120mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.22(s，1H).
AP-MS(m/z)：491，493(M++1).
参考例147(化合物154)
与参考例145同样，由在参考例146中得到的化合物153(60mg，0.12mmol)和60％的氢化钠(7mg，0.2mmol)得到化合物154(36mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.81-2.02(m，4H)，2.36(s，3H)，2.54(m，2H)，2.94(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，5.41(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H).
AP-MS(m/z)：411(M++1).
参考例148(化合物155)
与参考例133同样，由在参考例111中得到的化合物118(99mg，0.30mmol)、吡啶(0.061mL，0.75mmol)和6-溴己酰氯(0.115mg，0.754mmol)得到化合物155(122mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.77(m，4H)，1.87(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.4，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝7.9，14.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，8.06(s，1H).
AP-MS(m/z)：505，507(M++1).
参考例149(化合物156)
与参考例145同样，由在参考例148得到的化合物155(63mg，0.12mmol)和60％氢化钠(7mg，0.2mmol)得到化合物156(17mg，32％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.55-1.78(m，6H)，2.19(s，3H)，2.68(m，2H)，2.95(s，3H)，3.87(dd，J＝7.9，13.7Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.29(dd，J＝5.6，13.7Hz，1H)，7.20-7.41(m，6H).
AP-MS(m/z)：425(M++1).
参考例150(化合物157)
将在参考例92中得到的化合物99(1.50g，3.21mmol)溶解于甲醇(30mL)中，在50℃下缓慢地加入硼氢化钠(1.21g，32.0mmol)，在同样温度下搅拌1.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物157(0.26g，21％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.31(s，9H)，2.62(m，1H)，2.94(s，3H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.21(s，2H)，4.79(m，1H)，7.19-7.38(m，5H).
AP-MS(m/z)：385(M++1).
参考例151(化合物158)
与参考例133同样，由在参考例150中得到的化合物157(97mg，0.25mmol)、吡啶(0.051mL，0.63mmol)和4-溴丁酰氯(0.073mL，0.63mmol)得到化合物158(114mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(m，1H)，4.45(br t，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.00(s，1H).
AP-MS(m/z)：533，535(M++1).
参考例152(化合物159)
与参考例145同样，由在参考例151中得到的化合物158(110mg，0.206mmol)和60％的氢化钠(12mg，0.31mmol)得到化合物159(64mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.01(br t，J＝3.5Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H).
AP-MS(m/z)：453(M++1).
参考例153(化合物160)
将在参考例112中得到的化合物119(21mg，0.052mmol)溶解于甲苯(1mL)和THF(1mL)的混和溶剂中，加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二二氧磷基-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)(43mg，0.11mmol)，在90℃下搅拌5h。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯反应液，得到化合物160(15mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，4.08(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，5.03(t，J＝7.3Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，8.16(s，1H).
AP-MS(m/z)：429(M++1).
参考例154(化合物161)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)、2-(甲基氨基)乙醇(295mg，3.93mmol)和三乙胺(476mg，4.72mmol)得到化合物161(70mg，37％)。
AP-MS m/z 475(M--1)。
参考例155(化合物162)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)和二乙醇胺(413mg，3.93mmol)得到化合物162(135mg，68％)。
AP-MS m/z 507(M++1)。
参考例156(化合物163和化合物164)
与参考例100同样，由在参考例99中得到的化合物106(0.099g，0.237mmol)、草酰氯(1.25mL)和3-氨基-1，2-丙二醇(92μL，1.19mmol)得到化合物163(6.2mg，5％)和化合物164(36.1mg，31％)。
化合物163：AP-MS m/z 493(M++1)。
化合物164：AP-MS m/z 493(M++1)。
参考例157(化合物165)
与参考例100同样，由在参考例108中得到的化合物115(0.102g，0.236mmol)、草酰氯(1.25mL)和2-氨基乙醇(144mg，2.36mmol)得到化合物165(37mg，33％)。
AP-MS m/z 477(M++1)。
参考例158(化合物166)
将在参考例98中得到的化合物105(0.200g，0.461mmol)溶解于THF(2mL)中，在0℃下加入氢化锂铝(30mg，0.791mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液西加入水和30％的氢氧化钠水溶液，过滤出不溶物，凝缩过滤液。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)提纯残渣，得到化合物166(64.0mg，34％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65(m，1H)，2.08(m，1H)，2.33(m，1H)，3.16(m，1H)，3.78(m，2H)，7.21-7.38(m，5H)，7.95(br s，1H).
AP-MS(m/z)：404(M--1).
参考例159(化合物167)
将在参考例158中得到的化合物166(0.0488g，0.110mmol)溶解于N’N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，在0℃下一边搅拌一边加入氨基磺酰氯(51.1mg，0.442mmol)，在0℃下搅拌20min。在反应液中加入水并搅拌以后，过滤析出的固体，减压干燥。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1)提纯得到的固体，得到化合物167(30.2mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.89(m，1H)，2.14(m，1H)，2.38(m，1H)，3.32(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，1H)，5.08(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.93(br s，1H).
AP-MS(m/z)：483(M--1).
参考例160(化合物168和化合物169)
工序1：将2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(4.56g，26.6mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入三乙胺(9.30mL，66.7mmol)，在室温下搅拌10min。将反应液冷却到0℃以后，加入氯甲烷磺酰氯(纯度90％，3.60mL，36.3mmol)，在同样温度下搅拌1h。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。在残渣中加入二乙醚，过滤析出的结晶，干燥得到2-(氯甲磺酰基氨基)乙基苯基酮(5.00g，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(br s，1H).
AP-MS(m/z)：247(M+).
工序2：将如上所述得到的2-(氯甲磺酰基氨基)乙基苯基酮(1.00g，4.05mmol)和硫代氨基脲盐酸盐(1.03g，8.07mmol)溶解于甲醇(60mL)中，加入浓盐酸(1.00mL)，在60℃下搅拌2h。浓缩反应液，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到2-(氯甲磺酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.51g，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：4.17(s，2H)，4.93(s，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.13(br s，1H)，8.48(br，2H)，8.85(br s，1H).
AP-MS(m/z)：319(M+).
工序3：将如上所述得到的2-(氯甲磺酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(7.48g，23.4mmol)溶解于氯仿(250mL)，加入吡啶(11.4mL，141mmol)和戊酰氯(8.70mL，70.6mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入无水醋酸(4.40mL，46.6mmol)，再在室温下搅拌15h。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物168(3.56g，25％)。
化合物168
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.16(s，9H)，2.23(s，3H)，4.00(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，8.10(br s，1H)，11.2(br s，1H).
AP-MS(m/z)：446(M+).
化合物169
[见原文第1681H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.45(d，J＝14.3Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H)，11.6(br s，1H).
AP-MS(m/z)：404(M+).
参考例161(化合物170和化合物171)
工序1：将2-氨基乙基苯基酮盐酸盐(1.00g，5.85mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.50mL，17.9mmol)，在室温下搅拌10min。将反应液冷却到0℃以后，加入氯乙烷磺酰氯(0.92mL，8.80mmol)，在同样温度下搅拌15min。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯和正己烷的混和溶剂，结晶得到2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮(0.42g，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，5.42(br s，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，6.28(d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.2，9.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(t，J＝5.1Hz，1H).
AP-MS(m/z)：225(M+).
工序2：将如上所述得到的2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮(0.32g，1.42mmol)和硫代氨基脲盐酸盐(0.27g，2.13mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入浓盐酸(2滴)，在室温下搅拌3h。浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.25g，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.10(s，2H)，5.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.8，9.9Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.52-7.53(m，3H)，7.81(br s，1H)，8.70(m，1H).
AP-MS(m/z)：297(M+).
工序3：将如上所述得到的2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.25g，0.83mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入吡啶(0.34mL，4.17mmol)和戊酰氯(0.31mL，2.50mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入无水醋酸(0.16mL，1.66mmol)，再在室温下搅拌3天。浓缩反应液，在残渣中加入2mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提纯残渣，得到化合物170(0.18g，52％)和化合物171(0.10g，26％)。
化合物170
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.31(s，3H)，3.87(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.22(br s，1H).
AP-MS(m/z)：424(M+).
化合物171
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，3.85(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，5.29(br s，1H)，5.93(br d，J＝9.9Hz，1H)，6.27(br d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.4，9.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.06(br s，1H).
AP-MS(m/z)：466(M+).
参考例162(化合物172)
将在参考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入吗啉(0.10mL)，在80℃下搅拌2h。浓缩反应液以后，用硅凝胶柱子色谱(氯仿/甲醇＝10/1)提纯残渣，得到化合物172(0.04g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.33(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，2.78(dquin，J＝16.5，6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.68(m，4H)，4.04(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.1，7.5Hz，1H)，5.73(br s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.05(br s，1H).
AP-MS(m/z)：511(M+).
参考例163(化合物173)
与参考例162同样，由在参考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物173(0.03g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.10(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.65(quin，J＝7.2Hz，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.55(d，J＝13.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)，8.07(br s，1H).
AP-MS(m/z)：470(M++1).
参考例164(化合物174)
与参考例162同样，由在参考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺甲醇溶液(0.10mL)得到化合物174(0.03g，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.24(s，6H)，2.31(s，3H)，2.71-2.81(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，6.00(br s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，8.06(br s，1H).
AP-MS(m/z)：469(M+).
参考例165(化合物175)
与参考例162同样，由在参考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2-氨基乙醇(0.10mL)得到化合物175(0.03g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.35(s，3H)，2.65-2.78(m，2H)，3.08-3.30(m，4H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.25(br s，1H).
AP-MS(m/z)：485(M+).
参考例166(化合物176)
与参考例162同样，由在参考例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.1mL)得到化合物176(0.01g，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(m，3H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.63(quin，J＝7.0Hz，2H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H).
AP-MS(m/z)：512(M++1).
参考例167(化合物177)
与参考例162同样，由在参考例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺甲醇溶液(0.10mL)得到化合物177(0.02g，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.25(s，6H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H).
AP-MS(m/z)：512(M++1).
参考例168(化合物178)
与参考例11同样，由在参考例98的工序1中得到的甲氧甲酰基丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.144g，0.543mmol)、无水醋酸(77μL，0.814mmol)和吡啶(79μL，0.977mmol)得到化合物178(64.0mg，38％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.20-2.70(m，4H)，3.61(s，3H)，6.52(br s，2H)，7.20-7.35(m，5H).
参考例169(化合物179)
与参考例15同样，由在参考例168中得到的化合物178(0.0200g，0.0650mmol)、戊酰氯(16μL，0.130mmol)和吡啶(15μL，0.182mmol)得到化合物179(24.0g，94％)。
1H.NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.10(s，3H)，2.17-2.75(m，4H)，3.57(s，3H)，7.18-7.32(m，5H)，8.02(br s，1H).
AP-MS(m/z)：390(M--1).
参考例170(化合物180)
将在参考例93中得到的化合物100(304mg，0.0690mmol)和七水合氯化铈(257mg，0.690mmol)溶解于甲醇(800mL)中，每次少量加入硼氢化钠(522mg，13.8mmol)，在室温下搅拌20min。减压浓缩反应液，加入1mol/L的盐酸(100mL)，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提纯残渣，得到化合物180(217mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，2.68(m，1H)，2.98(s，3H)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.63(m，1H)，4.18(br s，2H)，4.51(br s，1H)，7.30(m，5H).
AP-MS(m/z)：371(M++1).
参考例171(化合物181)
与参考例15同样，由在参考例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物181(87.3mg，71％)。
AP-MS m/z 455(M++1)。
参考例172(化合物182)
将在参考例170中得到的化合物180(60.6mg，0.170mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(63.2μL，0.788mmol)和5-溴戊酰氯(23.0μL，0.172mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。将残渣溶解于DMSO(0.3mL)中，加入醋酸钠(58.7mg)，在100℃下搅拌5min。在反应液中加入水(20mL)和1mol/L的盐酸(20mL)，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提纯残渣，得到化合物182(42.5mg，45％)。
AP-MS m/z 453(M++1)。
参考例173(化合物183)
将在参考例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)和吡啶(31.5μL，0.389mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入4-溴丁酰氯(37.5μL，0.324mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。在残渣中加入甲醇(20mL)和碳酸钾(1.0g)，在室温下激烈搅拌20min。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提纯残渣，得到化合物183(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.22(m，2H)，2.55-2.67(m，3H)，2.94(s，3H)，3.31-3.47(m，3H)，3.61(m，1H)，3.91-3.98(m，2H)，5.0(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H).
AP-MS(m/z)：437(M--1).
参考例174(化合物184)
与参考例173同样，在用吡啶(88.0μL，1.09mmol)和5-溴戊酰氯(121μL，0.908mmol)处理在参考例170中得到的化合物180(84.1mg，0.227mmol)以后，通过甲醇和碳酸钾(1.0g)处理，得到化合物184(89.1mg，81％)。
AP-MS m/z 485(M++1)。
参考例175(化合物185)
与参考例92的工序3同样，由3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(14.4g，47.9mmol)、丙酰氯(16.7mL，192mmol)和吡啶(18.6mL，230mmol)得到化合物185(16.7mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.37(m，2H)，2.63(m，3H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，4.55(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.01(br s，1H).
参考例176(化合物186)
与参考例170同样，由在参考例175中得到的化合物185(16.7g，40.5mmol)、七水合氯化铈(15.1g，40.5mmol)和硼氢化钠(12.8g，338mmol)得到化合物186(11.7g，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝8.7Hz，3H)，2.61-2.71(m，3H)，2.97(s，3H)，3.27-3.47(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，4.21(br s，2H)，4.65(brs，1H)，7.26-7.36(m，5H).
参考例177(化合物187)
与参考例15同样，由在参考例176中得到的化合物186(96.0mg，0.269mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物187(90.3mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，2.66(m，3H)，2.97(s，3H)，3.35(m，2H)，3.61(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.32(m，5H)，8.08(br s，1H).
AP-MS(m/z)：441(M++1).
参考例178(化合物188)
将在实施例176中得到的化合物186(100mg，0.221mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(85μL，1.05mmol)和4-溴丁酰氯(110μL，0.949mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。将残渣溶解于甲醇(50mL)，加入碳酸钾(1.0g，7.24mmol)，进行激烈的搅拌。1.5h以后过滤反应液，减压浓缩过滤液。在残渣中加入乙酸乙酯，依次用1mol/L的盐酸和水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用组合薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)提纯残渣，得到化合物188(42.5mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(m，2H)，2.50-2.81(m，5H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.59(m，1H)，3.93(m，2H)，4.52(br s，1H)，7.20-7.34(m，5H).
AP-MS(m/z)：424(M--1).
参考例179(化合物189)
与参考例178同样，由在参考例176中得到的化合物186(60.6mg，0.170mmol)、吡啶(63.2μL，0.788mmol)、5-溴戊酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸钾(1.0g，7.24mmol)得到化合物189(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79-1.99(m，4H)，2.54-2.75(m，5H)，2.96(s.3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.83-3.95(m，2H)，4.36(br s，1H)，7.20-7.37(m，5H).
AP-MS(m/z)：439(M++1).
参考例180(化合物190)
与参考例170同样，由在参考例98中得到的化合物105(1.01g，2.33mmol)和硼氢化钠(2.20g，58.2mmol)得到化合物190(86.5mg，0.248mmol)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.37-2.46(m，1H)，2.63-2.86(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.71(s，3H)，4.09(br s，2H)，7.22-7.43(m，5H).
参考例181(化合物191)
与参考例133同样，由在参考例180中得到的化合物190(86.5mg，0.248mmol)和4-溴丁酰氯(57μL，0.495mmol)得到化合物191(89.5mg，29％)。
AP-MS m/z 496(M--1)。
参考例182(化合物192)
将在参考例181中得到的化合物191(89.5mg，0.18mmol)溶解于DMF(2.0mL)中，加入60％的氢化钠(14mg，0.359mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入醋酸和水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)提纯残渣，得化合物192(30.2mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.36(s，9H)，2.17-2.42(m，3H)，2.53-2.84(m，4H)，3.38-3.50(m，1H)，3.72(s，3H)，3.97(m，2H)，7.22-7.39(m，5H).
参考例183(化合物193)
与参考例99同样，由在参考例182中得到的化合物192(30.2mg，0.732mmo1)和氢氧化钠(8.7mg，0.217mmol)得到化合物193(21.7mg，74％)。
AP-MS m/z 402(M--1)。
参考例184(化合物194)
与参考例100同样，由在参考例183中得到的化合物193(21.7mg，0.054mmol)、草酰氯(0.25mL)和2-氨基乙醇(16μL，26.9mmol)得到化合物194(7.3mg，30％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)：1.34(s，9H)，2.17-2.28(m，3H)，2.54-2.82(m，4H)，3.34-3.46(m，3H)，3.72(dd，J＝4.0，6.0Hz，2H)，3.96(br q，J＝7.0Hz，2H)，7.32-7.34(m，5H)，6.11(br s，1H).
参考例185(化合物195)
工序1：与参考例1的工序1同样，由2-乙酰氧基-1-二氢茚酮(4.1g，21.6mmol)和硫代氨基脲盐酸盐(3.0g，23.7mmol)得到2-乙酰氧基-1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(3.23g，57％)。
工序2：与参考例1的工序2同样，由如上所述得到的2-乙酰氧基-1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(335.5mg，1.27mmol)、吡啶(13mL)和无水醋酸(136μL，1.53mmol)得到3-乙酰基-5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(187.4mg，48％)。
工序3：将如上所述得到的3-乙酰基-5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(163.8mg)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入吡啶(520μL，6.44mmol)和戊酰氯(661μL，5.36mmol)。在室温下搅拌24h。在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)提纯残渣，得到作为两种立体异构体混合物的化合物195(118.0mg，57％)。
AP-MS m/z 390(M++1)。
参考例186(化合物196)
将在参考例185中得到的化合物195(90.3mg，0.233mmol)溶解于10％的氨-甲醇溶液(4.8mL)中，在室温下搅拌6h。浓缩反应液，用硅凝胶柱子色谱(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)提纯残渣，得到作为两种立体异构体混合物的化合物196(19.6mg，20％)。
AP-MS m/z 348(M++1)。
 参考例187(化合物197)
工序1：与参考例1的工序1同样，由4-乙酰氧基-1-二氢茚酮(2.51g，13.2mmol)和硫代氨基脲盐酸盐(1.85g，14.5mmol)得到4-乙酰氧基-1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(2.78g，80％)。
工序2：与参考例11同样，由如上所述得到的4-乙酰氧基-1-二氢茚酮＝硫代缩氨基脲(364.5mg，1.38mmol)、无水醋酸(132μL，1.38mmol)和吡啶(112μL，1.38mmol)得到化合物197(193.9mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.59-2.68(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.09-3.30(m，2H)，4.17(br s，2H)，6.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.31(m，2H).
参考例188(化合物198)
与参考例15同样，由在参考例187中得到的化合物197(108.8mg，0.356mmol)、吡啶(346μL，4.28mmol)和戊酰氯(439μL，3.56mmol)得到化合物198(136mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，8.08(br s，1H).
参考例189(化合物199)
与参考例186同样，由在参考例188中得到的化合物198(83.1mg，0.214mmol)和10％的氨-甲醇溶液94.2mL得到化合物199(70.0mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.21(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，3.07-3.27(m，2H)，5.25(br s，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99(br s，1H).
参考例190(化合物200)
工序1：将硫代氨基脲盐酸盐(8.30g，65.1mmol)溶解于甲醇(50mL)和蒸馏水(50mL)的混和溶剂中。在此溶液中加入苯甲酰基乙酸乙酯(17.0mL，98.2mmol)和浓盐酸(1.00mL，12.0mmol)，在室温下搅拌11h，取出析出的固体，用甲醇洗涤之后、干燥，得到3-苯基-3-硫代缩氨基脲丙酸乙酯(硫代缩氨基脲)(11.1g，64％)。
工序2：将如上所述得到的硫代缩氨基脲(2.03g，7.65mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。在此溶液中加入吡啶(4.00mL，49.7mmol)和三甲基乙酰氯(5.60mL，45.5mmol)，在室温下搅拌12h，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1h以后，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1→9/1)提纯残渣，得到化合物200(3.25g，98％)。
参考例191(化合物201)
将在参考例190中得到的化合物200(519mg，1.20mmol)溶解于THF(10mL)中。将此溶液冷却到0℃之后，加入二异丁基氢化铝的0.93mol/L己烷溶液(5.30mL，4.93mmol)，搅拌2.5h。在反应液中加入无水硫酸钠和饱和硫酸钠水溶液，再搅拌1h之后进行过滤。在过滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂。用硅凝胶柱子色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提纯残渣，得到化合物201(348mg，74％)。
ESI-MS m/z 392(M+H)+
参考例192(化合物202)
将在参考例191中得到的化合物201(234mg，0.597mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在此溶液中加入二铬酸吡啶盐(783mg，2.08mmol)，在室温下搅拌60h。过滤反应液之后，减压浓缩得到的过滤液，用硅凝胶柱子色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提纯残渣，得到化合物202(155mg，67％)。
参考例193(化合物203)
与参考例190同样，在吡啶(3.42mL，39.7mmol)存在下，使由3-甲氧甲酰基-1-苯基-1-丙酮和硫代氨基脲得到的3-甲氧甲酰基-1-丙酮＝硫代缩氨基脲(1.85mL，33.1mmol)与丙酰氯(2.87mL，33.1mmol)反应，然后用甲醇(50mL)和碳酸钾(3.00g，21.7mmol)处理，得到化合物203(1.08g，43％)
APCI-MS m/z 376(M-H)-
参考例194(化合物204)
工序1：将3-苯甲酰丙酸(3.56g，20.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下加入三乙胺(2.22g，22.0mmol)和三甲基乙酰氯(2.41g，20.0mmol)，在室温下搅拌60h。然后依次在反应液中加入o-二甲基羟基胺(1.95g，20.0mmol)，再在室温下搅拌5h，在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用柱状色谱(氯仿/甲醇＝50/1→40/1)提纯得到的残渣，得到3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-丙基苯基酮(1.53g，35％)。
工序2：与参考例190的工序1同样，由如上所述得到的3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-丙基苯基酮(1.53g，6.92mmol)和硫代氨基脲(0.630g，6.91mmol)得到3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(1.77g，87％)。
工序3：与参考例190的工序2同样，由如上所述得到的3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丙基苯基酮＝硫代缩氨基脲(0.703g，2.39mmol)和无水醋酸(5mL，45.3mmol)得到化合物204(0.459g，51％)。
APCI-MS m/z：379(M+H)+
参考例195(化合物205)
与参考例190的工序2同样，由在参考例194的工序2中得到的硫代缩氨基脲(0.250g，0.849mmol)、吡啶(0.242g，3.06mmol)和三甲基乙酰氯(0.307g，2.55mmol)得到化合物205(0.318g，81％)。
APCI-MS m/z：463(M+H)+。
产业上利用的可能性
按照本发明，提供了含有噻二唑啉衍生物及其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，以及提供了具有M期驱动蛋白Eg5抑制作用的噻二唑啉衍生物及其可药用盐。

Claims (28)

1.含有用通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5的抑制剂，
Figure A2004800103010002C1
<式中，
R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、
R2表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-C(＝W)R6[式中W表示氧原子或硫原子，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-NR7R8(式中R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R7和R8与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-OR9(式中R9表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或者-SR10(式中R10与前面的R9具有同样的意义)]、-NR11R12{
式中R11和R12相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR13[式中R13表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-NR14R15(式中R14和R15相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R14和R15与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-OR16(式中R16和前面的R9具有同样的意义)或-SR17(式中R17与前面的R9具有同样的意义)]，或者
R11和R12与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基}或-SO2R18(式中R18表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)，
或者R1和R2与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，
R3表示氢原子或-C(＝Z)R19[
式中Z表示氧原子或硫原子，R19表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、
-NR20R21(式中R20和R21相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R20和R21与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、
-OR22(式中，R22表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或-SR23(式中R23与前面的R22具有同样的意义)]，
R4表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，
R5表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，
或者R4和R5一起表示-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-{
式中Q表示单键、取代或未取代的亚苯基或亚环烷基，m1和m2相同或不同，表示0～4的整数，但m1和m2不能同时为0，R25A、R25B、R25C和R25D相同或不同，表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、-OR26[式中R26表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-CONR27R28(式中R27和R28相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基，或者R27和R28与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基)、-SO2NR29R30(式中，R29和R30分别与前面的R27和R28具有同样的意义)或-COR31(式中R31表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)]、-NR32R33[式中R32和R33相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-COR34(式中R34表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、氨基、取代或未取代的低级烷基氨基、取代或未取代的二低级烷基氨基或取代或未取代的芳基氨基)或-SO2R35(式中R35表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)]或-COOR36(式中R36表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基)或者R25A和R25B或R25C和R25D一起表示氧原子，当m1或m2是2以上的整数时，R25A、R25B、R25C和R25D彼此可以相同或不同，也可以是与相邻的两个碳原子结合的R25A、R25B、R25C和R25D分别一起形成键}>。
2.根据权利要求1中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R2是-C(＝W)R6，式中W和R6分别与前面的具有同样的意义。
3.根据权利要求2中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R6是取代或未取代的低级烷基。
4.根据权利要求1～3中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R3是-C(＝Z)R19(式中Z和R19与前面具有同样的意义)。
5.根据权利要求4中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R19是取代或未取代的低级烷基。
6.根据权利要求1～5中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R5是取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族杂环基。
7.根据权利要求1～5中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R5是取代或未取代的芳基。
8.根据权利要求1～7中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R4是取代或未取代的低级烷基或-(CH2)nNHSO2R24，式中n表示1或2，R24表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
9.如在权利要求1～5中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R4和R5一起形成-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-，式中R25A、R25B、R25C和R25D、m1、m2和Q分别与前面具有同样的意义。
10.根据权利要求9中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中Q是取代或未取代的亚苯基。
11.根据权利要求1～10中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中R1是氢原子。
12.根据权利要求1～11中任何一项中所述的M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其中W和Z都是氧原子。
13.如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，
Figure A2004800103010005C1
<式中，
R1A表示氢原子，
R2A表示氢原子或-COR6A(式中R6A表示取代或未取代的低级烷基)，或者R1A和R2A与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基，
R3A表示-COR19A(式中R19A表示取代或未取代的低级烷基)，
R4A表示-(CH2)pNR4AAR4AB[式中p表示1或2，R4AA和R4AB分别相同或不同，表示氢原子、低级烷基或环烷基(在此当R2A是-COR6A，R6A和R19A是叔丁基，R5A是苯基时，R4AA和R4AB不同时为甲基)]、-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p与前面具有同样的意义，R4AC表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基，R4AD表示氢原子或低级烷基)或者-(CH2)pNHSO2R24A{式中p具有与前面同样的意义，R24A表示-(CH2)qNR24AAR24AB[式中q表示0～5的整数，
R24AA和R24AB相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或环烷基(在此，当R24A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基时，R24AA和R24AB不都是甲基，而此时当R24AA和R24AB中任何一个是氢原子时，另一个不是乙基或羟乙基)]、3-氯丙基、3-叠氮丙基或低级烯基(在此当R2A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基时，不是乙烯基)}
R5A表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族杂环基>。
14.在权利要求13中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R5A是取代或未取代的芳基。
15.在权利要求13中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R5A是苯基。
16.在权利要求13～15中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R2A是-COR6A，R6A是未取代的低级烷基。
17.在权利要求13～15中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R2A是-COR6A，R6A是叔丁基。
18.在权利要求13～17中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R19A是未取代的低级烷基。
19.在权利要求13～17中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R19A是叔丁基。
20.在权利要求13～19中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNR4AAR4AB(式中p、R4AA和R4AB分别具有与前面同样的意义)。
21.在权利要求13～19中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p、R4AC和R4AD分别具有与前面同样的意义)。
22.在权利要求13～19中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R4A是-(CH2)pNHSO2R24A(式中p和R24A分别与前面具有同样的意义)。
23.含有在权利要求13～22中任何一个所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物。
24.含有在权利要求13～22中任何一个所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂。
25.M期驱动蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，给予有效量的在权利要求1～12中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。
26.M期驱动蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，给予有效量的在权利要求13～22中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。
27.在权利要求1～12中所述的任何一种噻二唑啉衍生物或其可药用盐在用来制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂方面的应用。
28.在权利要求13～22中所述的任何一种噻二唑啉衍生物或其可药用盐在用来制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂方面的应用。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: FUJI PHOTO FILM CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: FUJIFILM HOLDINGS CORP.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 1-6-1, OTEMACHI, CHIYODA-KU, TOKYO, JAPAN TO: 100-8185 1-6-1, OTEMACHI, CHIYODA-KU, TOKYO, JAPAN

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Japan Tokyo Chiyoda Otemachi a chome six No. 1

Co-patentee after: Fujifilm Corp.

Patentee after: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

Address before: Japan Tokyo Chiyoda Otemachi a chome six No. 1

Co-patentee before: FUJIFILM Corp.

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Japan Tokyo Chiyoda Otemachi a chome six No. 1

Co-patentee after: Fujifilm Corp.

Patentee after: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

Address before: Japan Tokyo Chiyoda Otemachi a chome six No. 1

Co-patentee before: Fujifilm Corp.

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110214

Address after: 100-8185 Japan's Tokyo Chiyoda Otemachi a chome 6 No. 1

Co-patentee after: FUJIFILM Corp.

Patentee after: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

Address before: Japan Tokyo Chiyoda Otemachi a chome six No. 1

Co-patentee before: Fujifilm Corp.

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100616

Termination date: 20140416