JP2010505870A - 有糸分裂キネシン阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
有糸分裂キネシン阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体、ならびにそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2006年10月3日に出願された米国仮特許出願第60/848,915号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、ぞの全体が本明細書中に参考として援用される。
癌を治療するために使用されている治療剤には、とりわけ、微小管に作用するタキサンおよびビンカアルカロイドが存在する。微小管とは、細胞分裂から生じる2つの娘細胞のそれぞれにゲノムの複製コピーを分配することを担っている、有糸分裂紡錘体の主要な構造要素である。これらの薬物による有糸分裂紡錘体の破壊により、癌細胞の分裂の阻害および癌細胞の死の誘導がもたらされると推測されている。しかし、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のトラックを含めた、他の種類の細胞構造を形成する。タキサンおよびビンカアルカロイドなどの薬物は、有糸分裂紡錘体を特異的標的としないので、それらの有用性を制限する副作用が存在する。
a)本発明の化合物;および
b)使用説明書
を含む、異常細胞増殖状態を治療するためのキットを提供する。
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、1〜10個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいい、アルキル基は、1つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
本発明の化合物
一般に、本発明は、式Iの化合物
式中、
Xは、OまたはSであり;
R1およびR3は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、および(C2〜C10)アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されており;
R2は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、NRjRk、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、R2のそれぞれの(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、C(=NRh)Ri、アリール、およびヘテロアリールは、1つまたは複数のRoで任意選択で置換されており;
R4は、Z−NRg−C(=NRh)Ri、Z−NRg−C(=NRh)NRjRk、Z−C(=NRh)NRjRk、Z−O−NRgC(=NRh)NRjRk、Z−O−NRg−C(=NRh)Ri、Z−NRm−NRn−C(=NRh)Ri、Z−O−NRjRk、Z−O−Z−C(=NRh)NRjRk、Z−O−N=C(Rr)2、Z−NRg−C(=CHRq)NRjRk、またはZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkであり、ただし、R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRk、Z−O−NRg−C(=NRh)RiまたはZ−O−NRjRkである場合、RjおよびRgはORpではなく;
Zは、それぞれが1つまたは複数のハロで任意選択で置換された(C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、または(C2〜C10)アルキニレンであり;
Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール(C1〜C3)アルキルから選択され、それぞれのRaおよびRbは、オキソ(ただし、このオキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、任意のNRaRbは、一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、オキソ(ただし、このオキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、任意のNRbRcは、一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、1つもしくは複数のオキソ(ただし、このオキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルで任意選択で置換されているか;または、RaおよびRdは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RaおよびRgは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Rdは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはアリール(C1〜C3)アルキルであり、それぞれのRdは、オキソ(ただし、このオキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、RaおよびRdは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
ReおよびRfは、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、および(C3〜C10)シクロアルキルから選択されるか;または、NReRfは、一緒になって複素環を形成し;
Rg、RmおよびRnは、独立して、H、ORp、もしくは(C1〜C10)アルキルであるか;または、RiおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RgおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RaおよびRgは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RiおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RmおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Rhは、H、−ORp、シアノ、−C(=O)N(Rp)2、−C(=O)Rp、あるいはハロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換された、アルキルであるか;または、RhおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRiは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Riは、Hであるか、ハロ、ニトロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換された(C1〜C10)アルキルであるか;または、RiおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRiは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RiおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
RjおよびRkは、独立して、H、−ORp、C(=O)Rp、複素環、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C6)シクロアルキル、またはハロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換された、(C1〜C10)アルキルであるか;または、−NRjRkは、一緒になって複素環を形成するか;または、RgおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRkは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
それぞれのRoは、独立して、オキソ(ただし、このオキソは窒素、酸素もしくは不飽和炭素上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)NRb(ORc)、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaC(NCN)NRbRc、−ORa、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル、複素環、複素環(C1〜C3)アルキル、または−OP(=O)(ORa)2であり、前記(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル、複素環および複素環(C1〜C3)アルキルは、オキソ(ただし、このオキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ORa、NRaRb、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)NRbRc、および−NRaC(NCN)NRbRcから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されており;
それぞれのRpは、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、−P(=O)(OH)2、アセチル、2−アミノプロパノイル、アミノアセチル、またはメトキシカルボニルであり;
それぞれのRqは、独立して、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−NRaRb、−C(=O)Rp、またはORpであり;
それぞれのRrは、独立して、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1〜C3)アルキルであるか;または、−C(Rr)2は、一緒になって(C3〜C10)シクロアルキルを形成する。
塩
本発明の化合物には、式Iの化合物の塩が含まれる。そのような塩は、式Iの化合物を調製および/もしくは精製するための中間体として、および/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するために有用であり得る。特定の一実施形態では、本発明は、式Iの化合物の製薬上許容される塩を提供する。
化合物の調製
化合物は、容易に入手可能、または当技術分野で知られている方法を用いて合成することができる出発物質を用いて、当技術分野で利用可能な技術を用いて調製し得る。たとえば、化合物は、以下のスキームI〜VIIに例示する反応経路によって調製することができる。
b)式Iの化合物の塩について、式Iの対応する化合物から塩を形成すること;
c)R4がZ−C(=NH)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、対応するアミンHNRjRkと反応させること;
d)R4がZ−C(=NCN)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、シアナミドと反応させ、続いて対応するアミンHNRjRkで処理すること;
e)R4がZ−C(=NORp)NH2である式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、対応するアミンNH2(ORp)と反応させること;
f)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、グアニジン化試薬と反応させること;
g)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、N−保護されたグアニジン化試薬と反応させ、続いて脱保護すること;
h)R4がZ−NRg−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩と反応させること;
i)R4がZ−NRg−C(=NCN)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、対応するシアノイミデートまたはシアノイミデート塩と反応させること;
j)R4がZ−NRg−C(=NH)NRj(ORp)である式Iの化合物について、R4がZ−NRg−CNである対応する化合物を、対応するアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩で処理すること;
k)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkであり、Rhがアミノカルボニルである式Iの化合物について、Rhがシアノである対応する化合物を、水性溶媒中の酸で処理すること;
l)R4がZ−O−NRg−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
m)R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;
n)R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、N−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること;
o)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
p)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;
q)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するN−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること;
r)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
s)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;または
t)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するN−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること。
本発明の化合物は、様々な用途において使用が見つかる。当業者には理解されるように、有糸分裂は様々な様式で変更し得る。すなわち、有糸分裂経路中の構成要素の活性を増大または減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。言い換えると、特定の構成要素を阻害または活性化させることによって平衡を妨害することによって、有糸分裂に影響(たとえば破壊)を与え得る。同様の手法を用いて減数分裂を変更し得る。
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用し得る。したがって、一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、治療上有効な量の本発明の化合物を、別の治療剤、たとえば、抗腫瘍剤、放射線療法、1つもしくは複数の有糸分裂キネシンの阻害剤、PPAR−γ作用剤、PPAR−δ作用剤、遺伝子治療剤、生来の多剤耐性の阻害剤(たとえばp−糖タンパク質阻害剤)、制吐剤、免疫増強剤、貧血の治療に有用な薬剤、または好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせて投与することを含む、前記哺乳動物において障害を治療する方法を提供する。
(ii)細胞分裂抑制剤、たとえば、抗エストロゲン(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえばフルベストラトラント)、抗アンドロゲン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロキセロン(cyproxerone)およびCasodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド))、LHRH拮抗剤またはLHRH作用剤(たとえば、ゴセレリン、ロイポレリン(leuporelin)およびブセレリン)、プロゲストーゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステリドなどの5α−レダクターゼの阻害剤;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(たとえば、マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体機能の阻害剤などのメタロプロテイナーゼ阻害剤);
(iv)成長因子抗体、成長因子受容体抗体のような成長因子機能の阻害剤(たとえば、抗erbB2抗体トラスツムザブ[Herceptin(登録商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン−スレオニンキナーゼ阻害剤(たとえば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などの表皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤)、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤ならびに肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)抗血管形成剤、たとえば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin(登録商標)]、PCT公開の国際公開公報第WO97/22596号、国際公開公報第WO97/30035号、国際公開公報第WO97/32856号、および国際公開公報第WO98/13354号に開示されているものなどの化合物)ならびに他の機構によって作用する化合物(たとえば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、MMP阻害剤、COX−2阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)血管損傷剤、たとえば、コンブレタスタチンA4ならびにPCT公開の国際公開公報第WO99/02166号、国際公開公報第WO0/40529号、国際公開公報第WO00/41669号、国際公開公報第WO01/92224号、国際公開公報第WO02/04434号、および国際公開公報第WO02/08213号に開示されている化合物;
(vii)アンチセンスDNAまたはRNA治療(たとえば、ISIS2503などの上記の標的に向けられているもの、および抗rasアンチセンス);
(viii)たとえば、GVAX(商標)、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)手法および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者許容を増加させる手法を含めた、遺伝子治療手法;
(ix)インターフェロン;
(x)たとえば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのex−vivoおよびin−vivo手法、T細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインで形質移入した樹状細胞などの形質移入した免疫細胞を用いた手法、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞系を用いた手法ならびに抗イディオタイプ抗体を用いた手法を含めた、免疫療法手法;および
(xi)種々の薬剤、たとえば、挿入抗生物質、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、生物学的応答モディファイヤー、抗ホルモン、標的化抗体、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤。
本発明の化合物は、任意の好都合な経路によって、たとえば、胃腸管(たとえば直腸もしくは経口)、鼻、肺、筋系もしくは血管構造、または経皮内に投与し得る。化合物は、任意の好都合な投与形態、たとえば、錠剤、散剤、カプセル、液剤、分散系、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、製薬調製物で慣用の構成要素、たとえば、希釈剤、担体、pH調節剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性薬剤を含み得る。非経口投与が所望される場合、組成物は無菌的であり、かつ注射またはインフュージョンに適した液剤または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
任意の特定の対象の具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変動する場合があり、具体的な式Iの化合物の活性、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食習慣、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重篤度を含めた様々な要因に依存するが、いずれにせよ、当業者によって日常的に決定できることは、理解されよう。
本発明の別の実施形態では、上述の障害の治療に有用な材料を含む製品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。キットは、容器上またはそれに付随させたラベルまたは添付文書をさらに含み得る。適切な容器には、たとえば、ボトル、バイアル、シリンジ、およびブリスターパックが含まれる。
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイを用いて評価することができる。
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定し得る。アッセイは、30℃で、Costar3695(96ウェル、ポリスチレン、半面積、透明)プレート中、50μLの最終体積で実施した。ATPの加水分解を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼを用いて生成物ADPをNADHの酸化と連結させる系で監視した。アッセイ混合物は、20mMのK+Pipes、pH7.0、0.01%のTriton X−100、2%のDMSO、25mMのKCl、2mMのMgCl2、1mMのDTT、25μMのATP、1mMのホスホ(エノール)ピルビン酸、200μMのNADH、7.9U/mLのピルビン酸キナーゼ、9U/mLの乳酸デヒドロゲナーゼ、0.25μMのウシ微小管、20μMのパクリタキセルおよび20nMのEg5を含んでいた。阻害剤の濃度は、典型的には、10〜200,000nMの範囲にわたって変動した。反応は、吸光度に基づいたプレートリーダーで10分間の期間、動力学的に監視した。速度は進度曲線に対する直線の当てはめから推定し、POC(阻害されていない対照ウェルの%)として表した。IC50は、POCデータから、標準の4パラメータのロジスティカルモデルを用いて推定し、それぞれのプレートで実行した対照阻害剤と比較した。このアッセイでは、実施例1〜29の化合物は、50μM未満のIC50を示した。
細胞の生存度を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって決定し得る。様々な確立された腫瘍細胞系、たとえばHeLaの細胞を、Costar3904の96ウェルプレートに、成長培地中、アッセイの期間にわたって対数成長を可能にする密度でプレートし、37℃、5%のCO2中、終夜インキュベートした。翌日、0.5%の最終DMSO濃度で、化合物を細胞に加えた。阻害剤の濃度は、典型的には、0.1〜50,000nMの範囲にわたって変動した。その後、プレートを上述のようにインキュベートした。72〜96時間のインキュベーション後、20μLのリザズリン溶液(Cell Titer Blue、Promega G8081)をすべてのウェルに加え、プレートをさらなる一定期間の間インキュベートした。生細胞はリザズリンを蛍光性の最終産物であるレゾルフィンに変換する。蛍光シグナルは、蛍光プレートリーダーで、560nmの励起/590nmの発光で決定した。POC(阻害されていない対照シグナルの%)をそれぞれのウェルについて決定し、生存度の阻害のEC50を、得られた値に当てはめた、標準の4パラメータのロジスティカル曲線の変曲点から決定した。このアッセイでは、実施例1〜29の化合物は、50μM未満のEC50を示した。
分裂中期にピークとなるSer10上のヒストンH3のリン酸化は、有糸分裂のよく確立された指標である。過剰の対照細胞におけるリン酸化は、有糸分裂停止の指標である。有糸分裂停止を誘導する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって決定した。様々な確立された腫瘍細胞系、たとえばHeLaの細胞を、Greiner655946の96ウェルのポリ−D−リシンでコーティングしたプレートに、成長培地中でプレートし、37℃、5%のCO2中、終夜インキュベートした。翌日、0.5%の最終DMSO濃度で、化合物を細胞に加えた。阻害剤の濃度は、典型的には、0.1〜50,000nMの範囲にわたって変動した。化合物を細胞に加えた後、プレートを上述のようにインキュベートした。約16時間後、細胞を冷メタノールで固定した。プレートを遮断し、ホスホヒストンH3(Santa Cruz Biotechnologies SC−8656−R、1μg/mL)およびGapDH(RDI TRK−5G4−6C5)に対する一次抗体を用いて標識した。その後、細胞を、近赤外範囲を発光する蛍光色素とコンジュゲートした二次抗体で標識し(Molecular Probes Alexa 680、Rockland IR800)、Licor OdysseyまたはAeriusで走査した。それぞれのウェルについて、ホスホヒストンH3のシグナルの積分強度をGapDHのシグナルに対して正規化した。POC(完全に阻害された対照細胞の%)をそれぞれのウェルについて決定し、有糸分裂停止の誘導のEC50を、得られた値に当てはめた、標準の4パラメータのロジスティカル曲線の変曲点から決定した。このアッセイでは、実施例1〜29の化合物は、50μM未満のEC50を示した。
腫瘍成長をin vivoで阻害する本発明の化合物の能力は、以下の手順によって、American Type Culture collection(ATCC)から得たHT−29ヒト結腸腫瘍細胞系を用いて決定し得る。HT−29腫瘍細胞(100μLの体積のPBS中に3〜5×106個)を、雌のヌードマウスの側腹部に皮下移植する。腫瘍を150〜250mm3の大きさまで成長させる。腫瘍の長さおよび幅をカリパーで測定し、式:体積=(長さ×幅2)/2を用いて腫瘍の体積を計算する。その後、腫瘍体積に基づいて、マウスを典型的には5〜8匹/群の治療群にランダム化する。その後、1、5、9日目に、腹腔内注射によってマウスにビヒクルまたは化合物を与える。用量は、投薬の日に測定する重量に基づく。腫瘍の体積および重量は、研究の期間中、週に2回測定する。腫瘍が約1500mm3の大きさまで成長するまでマウスの研究を続け、その後、CO2吸入によってマウスを安楽死させた。腫瘍体積のデータは、典型的にはV/V(0)として報告し、V=測定日の腫瘍体積であり、V(0)=1日目の腫瘍体積である。
ステップA:tert−ブチル3−オキソ−3−フェニルプロピルカルバメートの調製:THF(53mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.0g、5.3mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、フェニルリチウム(9.9mL、16mmol、シクロヘキサン/エーテル中の1.6Mの溶液)を加えた。ゆっくりと0℃まで加温し、その後、1時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、水(70mL)で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機物をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の20%の酢酸エチル)、生成物(0.69g、59%)が黄色油状物として得られた。
イソプロパノール(1mL)中の(2S)−1−(2−(2−アミノエチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(23.4mg、0.0489mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.027mL、0.196mmol)およびジフェニル−N−シアノカルボンイミデート(35.0mg、0.147mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、アンモニア(3mL、メタノール中に7Mの溶液)を加えた。反応器を密封し、60℃で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィーを行って(ジクロロメタン中の3%のメタノール)、生成物が白色固体かつジアステレオマーの混合物として得られた(20.6mg、83%の収率)。MS APCI (+) m/z 473 (M+1) 検出; 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67−7.61(m,2H),7.51−7.44(m,4H),7.42−7.36(m,4H),7.34−7.28(m,6H),4.83−4.77(m,2H),3.73−3.65(m,2H),3.42(s,3H),3.44−3.37(m,2H),3.35−3.29(m,2H),3.28(s,3H),2.84−2.73(m,2H),1.49(d,3H,J=7.1Hz),1.43(d,3H,J=7.1Hz)。
実施例2の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用して調製して、生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。MS ESI (+) m/z 487 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.68−7.62(m,2H),7.52−7.44(m,4H),7.42−7.36(m,4H),7.34−7.27(m,6H),4.83−4.77(m,2H),3.80−3.77(m,2H),3.51−3.44(m,2H),3.43(s,3H),3.40−3.30(m,2H),3.28(s,3H),2.88−2.80(m,2H),2.79(s,3H),2.78(s,3H),1.50(d,3H,J=7.1Hz),1.44(d,3H,J=7.1Hz)。
ステップA:(2−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)シアナミドの調製:ジクロロメタン(1mL)中の(2S)−1−(2−(2−アミノエチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(34.5mg、0.0721mmol)および臭化シアン(9.9mg、0.0938mmol)の溶液に、トリエチルアミン(25.5mg、0.252mmol)をゆっくりと加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物がもたらされ、これをさらに精製せずに使用した。
ステップA:4−アジド−1−フェニルブタン−1−オンの調製:DMSO(200mL)中の4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン(26.4mL、164mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(12.8g、197mmol)を加えた。溶液を55℃まで加温し、16時間攪拌した。その後、冷却した混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物がオレンジ色油状物(30.7g、99%)としてもたらされた。
THF中の(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例5、ステップF;58mg、0.118mmol)およびトリエチルアミン(29.8mg、0.294mmol)の溶液に、N,N’−ジ−Boc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(45mg、0.145mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の15%の酢酸エチル)、Boc−保護された生成物(60mg、77%)が白色泡沫として得られた。20mgのこの物質にジオキサン中のHCl(1mLの4Mの溶液)を加えた。室温で2日間攪拌した後、混合物を濃縮し、エーテルで粉砕して、生成物が白色泡沫(10mg、63%の収率)としてもたらされた。MS ESI (+) m/z 462 (M+1) 検出;1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ7.66−7.60,(m,1H),7.51−7.44(m,2H),7.43−7.36(m,2H),7.35−7.28(m,3H),4.83−4.76(m,1H),3.40−3.34(m,1H),3.36(s,3H),3.29−3.18(m,2H),2.62−2.52(m,1H),2.17−2.05(m,1H),1.70−1.59(m,1H),1.43(d,3H,J=6.0Hz)。
ステップA:(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンの調製:ステップCからの(S)−1−((R)−2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパン−1−オンを使用して、実施例5、ステップA〜Gに記載のように調製した。MS ESI (+) m/z 420 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.51(m,1H),7.44(m,2H),7.36(m,2H),7.29(m,1H),7.12(m,2H),4.71(q,1H,J=6Hz),3.32(s,3H),3.23(m,1H),2.84(m,2H),2.43(m,1H),1.93(m,1H),1.50(d,3H,J=6Hz),1.44(m,2H),1.34(m,1H).(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンからの推定によって立体化学を割り当てた。
メタノール中の(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例5、ステップA〜F;57.5mg、0.117mmol)およびメチルアセトイミデートヒドロクロリド(192mg、1.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(355mg、3.51mmol)を加えた。50℃で16時間加熱した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行い(15:85:1のMeOH/ジクロロメタン/NH4OH)、単離された物質をMeOH中の過剰量のHClで処理し、その後、濃縮して、生成物が得られた。MS ESI (+) m/z 461 (M+1) 検出; 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.65−7.60(m,1H),7.49−7.45(m,2H),7.42−7.38(m,2H),7.35−7.29(m,3H),4.80(q,1H,J=7.1Hz),3.50−3.40(m,2H),3.36(s,3H),3.28−3.19(m,1H),2.65−2.57(m,1H),2.22(s,3H),2.21−2.12(m,1H),1.75−1.64(m,1H),1.44(d,3H,J=7.1Hz)。
実施例8の方法に従って、(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンの代わりに(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例7、ステップA)を使用して、調製した。MS ESI (+) m/z 461 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.66−7.60(m,1H),7.53−7.48(m,2H),7.44−7.38(m,2H),7.35−7.28(m,3H),4.83(q,1H,J=6.9Hz),3.51−3.37(m,2H),3.29(s,3H),3.26−3.16(m,1H),2.69−2.60(m,1H),2.24(s,3H),2.21−2.09(m,1H),1.68−1.57(m,1H),1.47(d,3H,J=6.9Hz)。
実施例2の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用し、(2S)−1−(2−(2−アミノエチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンの代わりに(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例5、ステップA〜F)を使用して、調製した。MS ESI (+) m/z 501 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.64−7.60(m,1H),7.49−7.45(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.34−7.27(m,3H),4.82−4.75(m,1H),3.50−3.38(m,1H),3.37(s,3H),3.27−3.12(m,1H),2.81(d,3H,J=24.7Hz),2.60−2.42(m,1H),2.20−2.08(m,1H),2.17−2.07(m,1H),1.71−1.59(m,1H),1.43(d,3H,J=6.8Hz)。
実施例2の方法に従って、アンモニアの代わりにメタンアミンを使用し、(2S)−1−(2−(2−アミノエチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンの代わりに(S)−1−((R)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例7、ステップA)を使用して、調製した。MS ESI (+) m/z 501 (M+1) 検出;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.64−7.59(m,1H),7.52−7.48(m,2H),7.42−7.36(m,2H),7.33−7.27(m,3H),4.80(q,1H,J=7.0Hz),3.43−3.28(m,2H),3.27(s,3H),3.21−3.12(m,1H),2.78(s,3H),2.55−2.46(m,1H),2.06−1.95(m,1H),1.64−1.53(m,1H),1.46(d,3H,J=7.0Hz)。
ステップA:1−メトキシ−2,3−ジ−tert−ブトキシカルボニルグアニジンの調製:THF(3mL)およびメタノール(3mL)中のN,N’−ジ−Boc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(450mg、1.45mmol)および塩酸メトキシアミン(151mg、1.81mmol)の溶液に、トリエチルアミン(183mg、1.81mmol)をゆっくりと加えた。室温で64時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。塩を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕して、粗生成物がもたらされ、これをさらに精製せずに使用した。
メタノール(3mL)中の2−シアノ−1−(3−((S)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピル)−3−メチルグアニジン(実施例10;130mg、0.26mmol)の溶液に、HCl(0.65mLのジオキサン中に4Mの溶液)および水(0.05mL、2.6mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、生成物が淡いピンク色固体(135mg、94%の収率)としてもたらされた。MS ESI (+) m/z 541 (M+Na) 検出; 1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.66−7.61(m,1H),7.49−7.46(m,2H),7.42−7.37(m,2H),7.34−7.28(m,3H),4.79(q,1H,J=6.4Hz),3.53−3.43(m,2H),3.36(s,3H),3.30−3.20(m,1H),2.95(s,3H),2.67−2.55(m,1H),2.23−2.11(m,1H),1.75−1.63(m,1H),1.43(d,3H,J=6.4Hz)。
ステップA:4−オキソ−4−フェニルブタンニトリルの調製:熱エタノール(7mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(5.0g、29.7mmol)の溶液に、酢酸カリウム(2.91g、29.77mmol)を加えた。室温まで冷却した後、沈殿した塩を濾過によって除去した。窒素気泡装置下のセプタムで密封したフラスコ内の濾液に、シアン化ナトリウム(2.91g、59.3mmol)を水(10mL)中の溶液としてゆっくりと加えた。室温で24時間攪拌した後、エタノール(30mL)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールですすいで、生成物(3.42g、73%)がふわふわの白色固体としてもたらされた。
エタノール(0.5mL)中の3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンニトリル(0.052g、0.13mmol、実施例14、ステップC)の冷却した(0℃)溶液に、9.8Mのエタノール性HCl(0.5mL、4.9mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、塩酸メトキシルアミン(0.021g、0.25mmol)、無水エタノール(0.5mL)およびトリエチルアミン(0.087mL、0.63mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を10%のNa2CO3(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の40%の酢酸エチル)、生成物がジアステレオマーの混合物(14mg、25%の収率)として得られた。MS ESI (+) m/z 463 (M+1) 検出; 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ7.50(m,2H),7.38(m,8H),7.30(m,2H),7.13(m,4H),4.78(q,1H,J=6.3Hz),4.72(q,1H,J=6.3Hz),4.64(br.s,4H),3.77(s,6H),3.54(m,2H),3.41(s,3H),3.36(s,3H),2.68(m,4H),2.18(m,2H),1.51(d,3H,J=6.3Hz),1.49(d,3H,J=7.0Hz)。
ステップA:エチル3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンイミデートヒドロクロリドの調製:エタノール(0.5mL)中の3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−((S)−2−メトキシプロパノイル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンニトリル(0.041g、0.099mmol、実施例14、ステップC)の冷却した(0℃)溶液に、9.8Mのエタノール性HCl(0.5mL、4.9mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌し、その後、周囲温度で8時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、生成物がもたらされた。
実施例16の方法に従って、2−フルオロエタンアミンの代わりに2−メトキシエタンアミンを使用して調製して、生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。MS ESI (+) m/z 491 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.51(m,2H),7.42−7.29(m,8H),7.31(m,2H),7.14(m,4H),4.78−4.69(m,2H),3.58−3.50(m,6H),3.42(s,3H),3.36(m,13H),2.82−2.68(m,4H),2.31−2.13(m,2H),1.52(d,3H,J=7.0Hz),1.48(d,3H,J=7.0Hz)。
ステップA:tert−ブチル3−オキソ−3−フェニルプロポキシカルバメートの調製:THF(30mL)中のtert−ブチルヒドロキシカルバメート(1.90g、14.2mmol)の冷却した(0℃)溶液に、NaH(0.285g、11.9mmol)を加えた。0℃で5分間攪拌し、室温で10分間攪拌した後、混合物を、THF(10mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(2.00g、11.9mmol)の溶液に加えた。室温で30分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の20%の酢酸エチル)、生成物(2.20g、69%)が白色固体として得られた。
THFに溶かした(S)−1−((S)−2−(2−(アミノオキシ)エチル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オンヒドロクロリド(実施例18;11.1mg、0.024mmol)の溶液に、トリエチルアミン(25μL、0.18mmol)およびN,N’−ジ−Boc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(0.025g、0.081mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の20%の酢酸エチル)、Boc−保護された生成物(9mg、56%)が得られた。この物質に、ジオキサン中のHCl(4M、1mL)の溶液を加えた。室温で16時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、生成物が白色固体(6mg、89%の収率)としてもたらされた。MS ESI (+) m/z 464 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.67−7.62(m,1H),7.49−7.45(m,2H),7.44−7.38(m,2H),7.36−7.30(m,3H),4.76(q,1H,J=7.2Hz),4.41−4.34(m,1H),4.23−4.17(m,1H),3.68−3.62(m,1H),3.35(s,3H),3.02−2.94(m,1H),1.43(d,3H,J=7.2Hz)。
ステップA:tert−ブチルメトキシカルバメートの調製:ジクロロメタン(100mL)中のBoc−酸無水物(12.0g、55.0mmol)の溶液に、炭酸ナトリウムの溶液(17.5g、100mLの水中)を加えた。この混合物に、水(100mL)中の塩酸メトキシアミン(13.8g、165mmol)の溶液を滴下した。室温で18時間攪拌した後、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(7.94g、98%の収率)が透明な油状物としてもたらされた。
ステップA:N,N’−ジ−Boc−3−ヒドラジニル−1−フェニルプロパン−1−オンの調製:THF(30mL)中のジ−Boc−ヒドラジン(2.0g、8.6mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化ナトリウム(210mg、8.6mmol)をゆっくりと加えた。0℃で5分間攪拌し、その後、室温で30分間攪拌した後、混合物を、THF(10mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(1.50g、8.6mmol)の溶液に加えた。室温で30分間攪拌した後、水を加え、混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(ヘキサン中の15%の酢酸エチル)、粗生成物が得られた。
エタノール(0.5mL)中の(S)−1−((S)−2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メトキシプロパン−1−オン(実施例5、ステップA〜F;24.3mg、0.049mmol)およびエチルフルオロアセトイミドヒドロクロリド(69.9mg、0.493mmol、J. Med. Chem. 1990年、33(11)、3060〜3067)の溶液に、トリエチルアミン(0.138mL、0.987mmol)を加えた。室温で23時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、10%のNa2CO3(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行って(5%のメタノール、ジクロロメタン中に0.7%の水性NH4OH)、生成物が黄色フィルム(9.8mg、42%の収率)として得られた。MS ESI (+) m/z 479 (M+1) 検出; 1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.51(m,1H),7.41(m,2H),7.36(m,2H),7.29(m,1H),7.13(m,2H),4.96(brs,1H),4.84(brs,1H),4.69(m,1H),3.39(s,3H),3.32(m,3H),2.49(m,1H),2.17(m,1H),1.70(m,1H),1.47(d,3H,J=7.0Hz)。
ステップA:2−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)酢酸の調製:17mLのベンゼン中の1,4−ジオキサン−2,6−ジオン(1.0g、8.6mmol)(Aldrich、90%)に、塩化アルミニウム(III)(3.4g、26mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱し、その後、1時間加熱還流した。反応混合物を20mLの濃HCl中の20gの氷に注いだ。この混合物を1時間攪拌し、その後、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製(ヘキサン中に10%のEtOAcからEtOAc中に2%のHOAc)により、所望の生成物を主な構成要素として含む0.95gの茶色シロップがもたらされた。この混合物は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップA:1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オンの調製:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(100mg、0.278mmol、実施例5、ステップB)をフラスコ内に秤量し、5.0mLのCH2Cl2に溶かした。その後、トリエチルアミン(0.058ml、0.417mmol)を加え、続いて塩化イソブチリル(35.5766mg、0.333893mmol)を加えた。その後、反応を周囲温度まで終夜、ゆっくりと加温させた。その後、反応を真空で濃縮し、その後、バイオタージに直接載せ(ピンク色がより薄い沈殿物)、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(10%の酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(94mg、78%)が得られた。
ステップA:1−(2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンの調製:2−(3−アジドプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール(100mg、0.278mmol、実施例5、ステップB)をフラスコ内に秤量し、5.0mLのCH2Cl2に溶かした。その後、トリエチルアミン(0.0581ml、0.417mmol)を加え、続いて塩化ピバロイル(40.2mg、0.333mmol)を加えた。その後、反応を周囲温度まで12時間かけてゆっくりと加温させた。反応を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(10%の酢酸エチル/ヘキサン)、所望の生成物(100mg、81%)が得られた。
ステップA:(Z)−2−(3−(2−シアノ−3−メチルグアニジノ)プロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミドの調製:2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミド(61mg、0.145mmol、国際公開公報第WO2006/044825号の実施例121に記載のように調製)をフラスコ内に秤量し、その後、2.0mLのIPAに溶かした。その後、トリエチルアミン(0.051ml、0.362mmol)を加え、続いてジフェニルシアノカルボンイミデート(69mg、0.290mmol)を加えた。反応を23℃で1.5時間攪拌し、その後、圧力管に移し、続いて3mLのMeOH中のメチルアミン(2.4ml、4.9mmol)を加えた。その後、反応を60℃浴中に12時間入れ、その後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して(3〜7%のMeOH/DCM)、所望の生成物(27mg、37%)がオレンジ色泡沫フィルムとして得られた。MS ESI(+) m/z 502 (M+E)検出;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.52(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.10(m,2H),5.70(m1h),3.79(s,3H),3.40(m,3H),3.16(m,1H),3.14(s,3H),2.85(s,3H),2.45(m,1H),2.10(m,1H)。
実施例26の方法に従って、2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミドの代わりに2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)カルボキサミド(国際公開公報第WO2006−044825号の実施例30に記載のように調製)を使用して調製し、生成物が鏡像異性体の混合物として得られた。MS ESI (+) m/z 486(M+E)検出;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.50(m,2H),7.46(m,1H),7.38(m,2H),7.29(m,1H),7.10(m,2H),5.55(m,1H),3.37(m,1H),3.28(m,1H),3.18(m,1H),3.05(s,6H),2.81(d,J=5.3Hz,3H),2.41(m,1H),2.08(m,1H),1.67(m,1H)。
ステップA:(3−(5−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−イソブチリル−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロピル)シアナミドの調製:1−(2−(3−アミノプロピル)−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(33mg、0.0817867mmol)を10mLのフラスコ内に秤量し、1.0mLのCH2Cl2に溶かし、続いて臭化シアン(11.2618mg、0.106323mmol)を加え、トリエチルアミン(0.0398980mL、0.286253mmol)を滴下した。その後、反応を周囲温度で1時間攪拌した。その後、反応を真空下で濃縮し、生じるタン色泡沫を精製せずに次のステップで使用した。
実施例28の方法に従って、イソプロピル−置換の1,3,4−チアジアゾール−3(2H)−カルボキサミドの代わりにN,N−ジメチル−のものを使用して調製して、生成物が鏡像異性体の混合物として得られた。MS ESI (+) m/z 477 (M+E) 検出; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H)。
以下に、ヒトにおいて治療的または予防的に使用する式Iの化合物(「化合物X」)を含む代表的な製薬剤形を例示する。
(i)錠剤1 mg/錠剤
化合物X= 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
化合物X= 20.0
結晶セルロース 410.0
デンプン 50.0
グリコール酸ナトリウムデンプン 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル mg/カプセル
化合物X= 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射用1(1mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0Nの水酸化ナトリウム溶液
(pH7.0〜7.5に調節) 適量
注射用水 1mLまで適量
(v)注射用2(10mg/ml) mg/ml
化合物X=(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
01Nの水酸化ナトリウム溶液
(pH7.0〜7.5に調節) 適量
注射用水 1mLまで適量
(vi)エアロゾル mg/缶
化合物X= 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
上記配合は、製薬分野で周知の慣用手順によって得られ得る。
Claims (47)
- 式Iの化合物またはその塩
Xは、OまたはSであり;
R1およびR3は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、および(C2〜C10)アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されており;
R2は、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、NRjRk、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、R2の(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、C(=NRh)Ri、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、1つまたは複数のRoで任意選択で置換されており;
R4は、Z−NRg−C(=NRh)Ri、Z−NRg−C(=NRh)NRjRk、Z−C(=NRh)NRjRk、Z−O−NRgC(=NRh)NRjRk、Z−O−NRg−C(=NRh)Ri、Z−NRm−NRn−C(=NRh)Ri、Z−O−NRjRk、Z−O−Z−C(=NRh)NRjRk、Z−O−N=C(Rr)2、Z−NRg−C(=CHRq)NRjRk、またはZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkであり、ただし、R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRk、Z−O−NRg−C(=NRh)RiまたはZ−O−NRjRkである場合、RjおよびRgはORpではなく;
Zは、それぞれが1つまたは複数のハロで任意選択で置換された(C1〜C10)アルキレン、(C2〜C10)アルケニレン、または(C2〜C10)アルキニレンであり;
Ra、Rb、およびRcは、それぞれ独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール(C1〜C3)アルキルから選択され、RaおよびRbはそれぞれ、オキソ(ただし、該オキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、−ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、任意のNRaRbは、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、オキソ(ただし、該オキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、任意のNRbRcは、一緒になって複素環を形成し、該複素環は、1つもしくは複数のオキソ(ただし、該オキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルで任意選択で置換されているか;または、RaおよびRdは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RaおよびRgは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Rdは、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環またはアリール(C1〜C3)アルキルであり、それぞれのRdは、オキソ(ただし、該オキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ORe、−NReRf、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、(C1〜C10)アルキル、および(C3〜C10)シクロアルキルから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されているか;または、RaおよびRdは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
ReおよびRfは、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、および(C3〜C10)シクロアルキルから選択されるか;または、NReRfは、一緒になって複素環を形成し;
Rg、RmおよびRnは、独立して、H、ORp、もしくは(C1〜C10)アルキル、であるか;または、RiおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RgおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RaおよびRgは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RiおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RmおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Rhは、H、−ORp、シアノ、−C(=O)N(Rp)2、−C(=O)Rp、またはハロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換されたアルキルであるか;または、RhおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRiは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
Riは、H、またはハロ、ニトロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換された(C1〜C10)アルキルであるか;または、RiおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRiは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RiおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
RjおよびRkは、独立して、H、−ORp、C(=O)Rp、複素環、アリール、ヘテロアリール、(C3〜C6)シクロアルキル、またはハロ、シアノ、−ORp、−N(Rp)2、およびアリールから独立して選択された1つもしくは複数の基で任意選択で置換された(C1〜C10)アルキルであるか;または、−NRjRkは、一緒になって複素環を形成するか;または、RgおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RhおよびRjは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRkは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRmは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成するか;または、RjおよびRnは、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し;
それぞれのRoは、独立して、オキソ(ただし、該オキソは窒素、酸素もしくは不飽和炭素上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)NRb(ORc)、−NRaC(=O)NRbRc、−NRaC(NCN)NRbRc、−ORa、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル、複素環、複素環(C1〜C3)アルキル、または−OP(=O)(ORa)2であり、該(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C3)アルキル、ヘテロアリール(C1〜C3)アルキル、複素環および複素環(C1〜C3)アルキルは、オキソ(ただし、該オキソは芳香環上にはない)、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ORa、NRaRb、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−OC(=O)Ra、−NRaC(=O)ORb、−C(=O)NRaRb、−NRaC(=O)NRbRc、および−NRaC(NCN)NRbRcから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されており;
それぞれのRpは、独立して、H、(C1〜C10)アルキル、−P(=O)(OH)2、アセチル、2−アミノプロパノイル、アミノアセチル、またはメトキシカルボニルであり;
それぞれのRqは、独立して、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−NRaRb、−C(=O)Rp、またはORpであり;
それぞれのRrは、独立して、(C1〜C10)アルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、もしくはアリール(C1〜C3)アルキルであるか;または、−C(Rr)2は、一緒になって(C3〜C10)シクロアルキルを形成し;
それぞれの複素環は、独立して、N(Rx)、O、S、S(O)もしくはS(O)2から選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、またはそれから誘導された8〜12個の環原子のオルト縮合した二環であり、それぞれのRxは、独立して、存在しないか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、−C(=O)(C1〜C4)アルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
それぞれのヘテロアリールは、独立して、O、S、S(O)もしくはS(O)2、およびN(Rx)からそれぞれ選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員の単環の芳香環であって、該環は2個の隣接するOもしくはS原子を含まない、芳香環、あるいはそれから誘導された8〜10個の環原子のオルト縮合した二環式複素環であり;それぞれのRxは、独立して、存在しないか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、−C(=O)(C1〜C4)アルキル、フェニルもしくはベンジルであり;
それぞれのアリールは、独立して、フェニル環または9〜10個の環原子を有するオルト縮合した二環式炭素環であり、該環の少なくとも1つは芳香族である]。 - XがSである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、および(C2〜C10)アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されたアリールである、請求項1または3に記載の化合物。
- R1が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、および(C2〜C10)アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項1または3に記載の化合物。
- R1が、ハロ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、および(C1〜C10)アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項1または3に記載の化合物。
- R1が、1つまたは複数のハロで任意選択で置換されたフェニルである、請求項1または3に記載の化合物。
- R1が2,5−ジフルオロフェニルである、請求項1または3に記載の化合物。
- R3が、ハロ、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ORa、−NRaRb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−NRaC(=O)ORd、−C(=O)NRaRb、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、および(C2〜C10)アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項1または3から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がフェニルである、請求項1または3から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数のRoで任意選択で置換された(C1〜C10)アルキルである、請求項1または3から10のいずれか一項に記載の化合物。
- それぞれのRoが、独立して、オキソ、−NRaRb、−ORa、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、または−OP(=O)(ORa)2である、請求項11に記載の化合物。
- R2が、1−メトキシエチル、1−ヒドロキシエチル、イソプロピル、tert−ブチル、エチル、プロピル、1−メチルプロピル、1−エチルプロピル、1−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、α−ヒドロキシシクロプロピルメチル、α−アミノシクロプロピルメチル、α−(N−メチルアミノ)シクロプロピルメチル、1−エトキシエチル、1−トリフルオロメトキシエチル、1−(シクロプロピルオキシ)エチル、1−メトキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−メトキシ−1−メチルエチル、1−メトキシプロピル、1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル、1−(2−メチルプロポキシ)エチル、1−(イソプロポキシ)エチル、1−(tert−ブトキシ)エチル、1−(2−メトキシエトキシ)エチル、1−(フェノキシ)エチル、1−(2−ピリジルオキシ)エチル、1−(3−ピリジルオキシ)エチル、1−(ベンジルオキシ)エチル、α−メトキシベンジル、2−メトキシエチル、1−(N−アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、1−アミノ−2−メチルプロピル、アセチル、3−アミノプロピル、2−アミノ−1,1−ジメチルエチル、1−アミノ−2−メチルプロピル、1−アミノ−2,2−ジメチルプロピル、1−メトキシシクロプロピルメチル、1−メトキシエチル、または
- R2がNRjRkである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、N−メトキシ−N−メチルアミノ、N−メトキシ−N−エチルアミノ、N−エトキシ−N−メチルアミノ、N−エトキシ−N−エチルアミノ、N−t−ブトキシ−N−メチルアミノ、N−イソプロポキシ−N−エチルアミノ、N−エトキシ−N−イソプロピルアミノ、N−エトキシ−N−t−ブチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−ヒドロキシ−N−メチルアミノ、メチルアミノ、N−(4−ピペリジル)−N−メチルアミノ、N−(1−アセチルピペリド−4−イル)−N−メチルアミノ、N−(3−アミノプロピル)−N−メチルアミノ、N−ヒドロキシメチル−N−メチルアミノ、N−ホスホリルメチル−N−メチルアミノ、N−ヒドロキシメチル−N−エチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミノ、N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−エチルアミノ、N−(4−ヒドロキシブチル)−N−エチルアミノ、N−(2−アミノエチル)−N−エチルアミノ、N−(3−アミノプロピル)−N−エチルアミノ、N−(4−アミノブチル)−N−エチルアミノ、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジノ、または4−モルホリノである、請求項14に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数のRoで任意選択で置換された(C3〜C10)シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、シクロブチル、シクロペンチル、1−メチルシクロプロピル、1−トリフルオロメチルシクロプロピル、1−ヒドロキシシクロプロピル、1−メトキシシクロプロピルまたは2−フルオロシクロヘキシルである、請求項16に記載の化合物。
- R2が、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれのR2が、1つまたは複数のRoで任意選択で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、3−ピリジル、2−ピリジル、3−メチル−2−フリル、2−メチル−5−チアゾリル、3−アミノフェニル、5−メチル−2−チエニル、またはテトラヒドロフラニルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、1−メトキシエチル、1−ヒドロキシエチル、またはN−メトキシ−N−メチルアミノである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- −C(=O)R2が、(S)−2−メトキシプロパノイルまたは(S)−2−ヒドロキシプロパノイルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Z−NRg−C(=NRh)Ri、Z−NRg−C(=NRh)NRjRk、Z−NRm−NRn−C(=NRh)Ri、Z−NRg−C(=CHRq)NRjRk、またはZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がZ−C(=NRh)NRjRkである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、Z−O−NRgC(=NRh)NRjRk、Z−O−NRg−C(=NRh)Ri、Z−O−NRjRk、Z−O−Z−C(=NRh)NRjRk、またはZ−O−N=C(Rr)2である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、1つまたは複数のハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C10)アルキレンである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、エチレン、プロピレン、メチレン、または−CH2CH2CF2−である、請求項27に記載の化合物。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
- 細胞の増殖を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 動物において細胞の増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- 異常細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 動物において異常細胞増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- 1つまたは複数のキネシンを阻害する方法であって、前記動物において1つまたは複数のキネシンを有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 動物において1つまたは複数のキネシンを阻害する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- 動物において微小管媒介性状態を治療する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- 動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- 動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療する方法であって、有効量の請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
- a)請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物;および
b)使用説明書
を含む、異常細胞増殖状態を治療するためのキット。 - 治療で使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
- 動物において細胞の増殖を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動物において異常細胞増殖を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動物において1つまたは複数のキネシンを阻害するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動物において微小管媒介性状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動物において有糸分裂紡錘体の形成を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 動物において真菌または他の真核生物の感染症を治療するための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 式Iの化合物またはその塩を調製するための方法であって、該方法は、
a)1つもしくは複数の保護基を含む対応する化合物を脱保護すること;
b)式Iの化合物の塩について、式Iの対応する化合物から塩を形成すること;
c)R4がZ−C(=NH)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、対応するアミンHNRjRkと反応させること;
d)R4がZ−C(=NCN)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、シアナミドと反応させ、続いて対応するアミンHNRjRkで処理すること;
e)R4がZ−C(=NORp)NH2である式Iの化合物について、R4がZ−C(=NH)ORdであり、Rdが(C1〜C10)アルキルである対応する化合物を、対応するアミンNH2(ORp)と反応させること;
f)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、グアニジン化試薬と反応させること;
g)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、N−保護されたグアニジン化試薬と反応させ、続いて脱保護すること;
h)R4がZ−NRg−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩と反応させること;
i)R4がZ−NRg−C(=NCN)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NHRgである対応する化合物を、対応するシアノイミデートまたはシアノイミデート塩と反応させること;
j)R4がZ−NRg−C(=NH)NRj(ORp)である式Iの化合物について、R4がZ−NRg−CNである対応する化合物を、対応するアルコキシアミンまたはアルコキシアミン塩で処理すること;
k)R4がZ−NRg−C(=NRh)NRjRkであり、Rhがアミノカルボニルである式Iの化合物について、Rhがシアノである対応する化合物を、水性溶媒中の酸で処理すること;
l)R4がZ−O−NRg−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
m)R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;
n)R4がZ−O−NRgC(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−O−NHRgである対応する化合物を、N−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること;
o)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
p)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;
q)R4がZ−N(ORp)C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NH(ORp)である対応する化合物を、対応するN−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること;
r)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)Riである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するイミデートまたはイミデート塩で処理すること;
s)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するグアニジン化試薬で処理すること;または
t)R4がZ−NRm−NRn−C(=NRh)NRjRkである式Iの化合物について、R4がZ−NRm−NRn−Hである対応する化合物を、対応するN−保護されたグアニジン化試薬で処理し、続いて脱保護すること
を含む、方法。
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UA95907C2 (en) | 2005-05-02 | 2011-09-26 | Эррей Биофарма Инк. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
CA2702922C (en) | 2007-10-19 | 2018-01-16 | Schering Corporation | Spiro-condensed 1,3,4-thiadiazole derivatives for inhibiting ksp kinesin activity |
US9561214B2 (en) * | 2008-10-16 | 2017-02-07 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using inhibitors of mitosis |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005526091A (ja) * | 2002-03-08 | 2005-09-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂性キネシン阻害薬 |
WO2006031348A2 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-23 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
WO2006044825A2 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Array Biopharma Inc. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2702803A (en) * | 1954-04-12 | 1955-02-22 | Lilly Co Eli | Substituted heterodiazoles |
EP0217519B1 (en) * | 1985-08-31 | 1992-02-05 | FISONS plc | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors |
GB8625774D0 (en) * | 1986-10-28 | 1986-12-03 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Thiadiazole derivative |
JPH0572686A (ja) | 1991-09-11 | 1993-03-26 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
EP0807104A2 (en) * | 1995-02-02 | 1997-11-19 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds possessing 5ht 2c? receptor antagonist activity |
US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
US5668159A (en) * | 1996-05-08 | 1997-09-16 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists |
HRP980093A2 (en) | 1997-02-28 | 1998-12-31 | Lilly Co Eli | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
KR20010033154A (ko) * | 1997-12-16 | 2001-04-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 제약물로서의 신규한 아민 |
US6235762B1 (en) * | 1998-11-23 | 2001-05-22 | American Cyanamid Company | 2-aryl-Δ2-1,3,4-(oxa and thia)diazoline insecticidal and acaricidal agents |
JP2000159756A (ja) | 1998-11-23 | 2000-06-13 | American Cyanamid Co | 2―アリ―ル―δ2―1,3,4―(オキサおよびチア)ジアゾリン殺虫および殺ダニ剤 |
US6277873B1 (en) * | 1999-03-25 | 2001-08-21 | Dingwei Tim Yu | Oxadiazole antifungal agents |
AU2001234741A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Biogen, Inc. | Integrin antagonists |
WO2003018008A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2003-03-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Agent d'accélération de l'expression de apo ai |
KR100915287B1 (ko) * | 2001-12-11 | 2009-09-03 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 티아디아졸린 유도체 |
US20050004186A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-01-06 | Pfizer Inc | MEK inhibiting compounds |
US20040167188A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Zhili Xin | Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof |
AU2004230799B2 (en) * | 2003-04-18 | 2010-03-18 | Fujifilm Corporation | Mitotic kinesin inhibitor |
WO2004099165A2 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof |
WO2004099164A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection |
BRPI0410348A (pt) * | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
US20050075375A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-04-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus |
US20050009877A1 (en) * | 2003-05-15 | 2005-01-13 | Henry Lu | Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses |
US7220745B2 (en) * | 2003-05-15 | 2007-05-22 | Rigel Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds useful to treat HCV |
EP1632484A4 (en) * | 2003-06-10 | 2008-09-03 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | D RIV OF THIADIAZOLINE |
JPWO2004111023A1 (ja) | 2003-06-10 | 2006-07-27 | 協和醗酵工業株式会社 | チアジアゾリン−1−オキシド誘導体 |
EP1671957A4 (en) * | 2003-10-10 | 2007-03-14 | THIADIAZOLINDERIVATE | |
JP2005232016A (ja) | 2004-02-17 | 2005-09-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | オキサジアゾリン誘導体 |
GB0406867D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | F2G Ltd | Antifungal agents |
-
2007
- 2007-10-03 EP EP07843704A patent/EP2081918A2/en not_active Withdrawn
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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