KR20010033154A - 제약물로서의 신규한 아민 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1A 및 화학식 1B의 신규한 아민이 개시되어 있으며, 이들 화합물은 간질, 실신, 운동저하증, 두개부 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공포증, 통증, 신경병리적 질환, 염증 질병 및 위장 질환, 특히 IBS의 치료제로서 유용하다. 또한 그의 제조 방법 및 제조에 유용한 중간체의 제법도 개시되어 있다.
〈화학식 1A〉
〈화학식 1B〉
Description
하기 화학식의 화합물이 미국 특허 제 4,024,175호 및 그의 분할 미국 특허 제 4,087,544호에 알려져 있다.
식 중, R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 n은 4, 5, 또는 6의 값이다. 이 화합물의 용도로는 티오세미카르바자이드에 의해 유도된 경련에 대한 보호 작용, 카르디아졸 경련에 대한 보호 작용, 뇌질환, 간질, 실신, 운동저하증 및 두개부 외상 및 뇌기능의 개선이 개시되어 있다. 이 화합물은 노인 환자에게 유용하며 이들 특허는 본 명세서에서 참고로 채택하였다.
하기 화학식의 화합물은 미국 특허 제 5,563,175호 및 여러 분할 출원에 알려져 있으며 이들 특허는 본 명세서에서 참고로 채택하였다.
식 중, R1은 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 페닐 또는 탄소 원자수 3 내지 6개의 시클로알킬이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, 메틸 또는 카르복실이다.
〈발명의 요약〉
본 발명의 화합물은 다양한 질환에 유용한 신규한 아민 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 질환에는 간질, 실신, 운동저하증, 두개부 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공포증, 통증, 신경병리적 질환, 염증 및 위장 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1A 및 1B의 화합물이다.
바람직한 화학식 1A 및 1B의 화합물은 R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 직쇄 또는 분지쇄인 알킬 또는 트리플루오로메틸이다)로부터 선택된 설폰아마이드인 화합물이다.
특히 바람직한 것은,
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민,
3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온,HCl,
3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,HCl,
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산,
3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,
2-시클로펜틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민,
3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온, 및
2-시클로부틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민이다.
화학식 1A 및 1B의 다른 바람직한 화합물은 R이 포스폰산, -PO3H2인 것이다.
화학식 1A 및 1B의 다른 바람직한 화합물은이다.
특히 바람직하게는이다.
본 발명의 아민은 화학식 1A 및 1B의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염이다.
식 중, n은 0 내지 2의 정수이고,
R은 설폰아마이드, 아마이드, 포스폰산, 헤테로사이클, 설폰산 또는 히드록삼산이며,
A는 수소 또는 메틸이고,
B는, 탄소 원자수 1 내지 11개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-페닐(여기서, Y는 -O-, -S-, -NR'3(R3은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알킬, 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 페닐임))이다.
아미노산이 양성적이므로, 제약상 함께 쓰일 수 있는 염은 적절한 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 아세트산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 말산, 살리실산, 말론산, 말레산, 숙신산, 메탄설폰산 및 아스코르브산의 염일 수 있다. 상응하는 수산화물 또는 탄산염으로부터 출발하여, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염이 생성된다. 또한 4급 암모늄 이온의 염은 예를 들어 테트라메틸암모늄 이온으로 제조할 수 있다. 아미노산의 카르복실기는 공지 방법에 의해 에스테르화할 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물은 수화 형태를 포함하는 용매화 형태뿐 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태에 상응하며 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명에서 사용되는 용어를 하기에 정의한다.
설폰아마이드는 화학식 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이거나 트리플루오로메틸이다)의 화합물이고,
아마이드는 화학식 -NHCOR12(여기서, R12는 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐이다)의 화합물이며,
포스폰산은 -PO3H2이고,
설폰산은 -SO3H이며,
히드록삼산은이고,
헤테로사이클은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 가지는 1 내지 2개 고리의 기이며.
바람직한 헤테로사이클은
이다.
알킬은 탄소 원자수 1 내지 11개의 직쇄 또는 분지쇄 기로, 따로 언급하지 않는 한 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 n-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 운데실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니고,
시클로알킬기는 탄소 원자수 3 내지 8개의 기로, 따로 언급하지 않는 한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이며,
벤질 및 페닐기는 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 할로겐, CF3, 니트로, 알킬 및 알콕시, 바람직하게는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
알콕시는 상기 알킬의 정의와 동일하며,
할로겐은 F, Cl, 및 Br이고 바람직하게는 F 및 Cl이고,
카르보알콕시는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 -COO알킬이며, 바람직하게는 카르보메톡시 및 카르보에톡시이다.
본 발명의 어떤 화합물은 수화 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태에 상응하며 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 어떤 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지며 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상체 및 에피머형뿐 아니라 그들의 적절한 혼합물도 포함한다.
[3H]가바펜틴 및 돼지의 뇌조직에서 얻은 α2δ소단위를 사용하는 방사성 리간드 결합 분석을 사용하였다("신규한 항경련제, 가바펜틴, 칼슘 채널의 α2δ소단위로의 결합", 지(Gee N.S.) 등, J. Biol Chem, 1996; 271(10): 5768-5776).
본 발명의 화합물은 α2δ소단위에 양호한 결합 친화력을 보인다. 이 분석 시험에서 가바펜틴(뉴론틴(Neurontin(등록상표명)))은 약 0.10 내지 0.12μM이다. 또한 본 발명의 화합물이 소단위에 결합하므로, 예를 들어 경련, 불안 및 통증 치료용 약물로서 가바펜틴과 유사한 약리적 성질을 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 효과적인 간질 치료 시판 약물인 뉴론틴(등록상표명)에 관한 것이다. 뉴론틴(등록상표명)은 하기 화학식의 1-(아미노메틸)-시클로헥산아세트산이다.
바람직한 신규의 가바펜틴 및 이소부틸-GABA 동족체, 그의 유도체 및 제약상 허용되는 염은 간질, 실신, 운동저하증, 두개부 질환, 신경퇴행성 질환, 우울증, 불안증, 공포증, 통증 및 신경병리적 질환을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다. 이 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그는 하기 화학식을 갖는다.
식 중, n은 0, 1, 2이고, m은 0, 1, 2, 3이며, R은 화학식 -NHSO2R1또는 -SO2NHR1(여기서, R1은 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이다)의 설폰아마이드이거나, 또한 R은 화학식 -NHCOR1의 아마이드일 수 있거나, 또는 R은 -PO3H2의 포스폰산일수도 있다(Lipinski C.A., Ann. Rep. Med. Chem., 21: 283(1986)).
본 발명의 화합물은 또한 간질 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 유사 화합물의 신경퇴행성 질환 치료제로서의 치료 용도에 관한 것이다.
이와 같은 신경퇴행성 질환으로는 예를 들어 알츠하이머병, 헌팅턴무도병, 파킨슨씨병, 근위축성 죽상경화증 및 간질이 있다.
본 발명은 또한 급성 뇌 손상으로 불리는 신경퇴행성 질환의 치료를 포함하며, 이들 질환에는 뇌졸중, 두개부 외상 및 질식 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
뇌졸중은 뇌혈관 질환을 지칭하며 또는 뇌혈관 사고(CVA)를 지칭할 수도 있으며 급성 혈전색전상 경색성 뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 병소 및 포괄 허혈증도 포함하며 또한 일과성 뇌허혈 마비 및 특히 경동맥 혈관 내막 절제술 또는 일반적인 다른 뇌혈관계 또는 혈관 수술 시술 후, 또는 뇌혈관 조영술 등을 포함하는 진단성 혈관 시술을 받은 환자에서와 같이 뇌허혈에 의해 수반되는 다른 뇌혈관 문제도 포함한다.
통증은 만성 뿐 아니라 급성 통증도 지칭한다.
급성 통증은 보통 단기적이며 교감 신경계의 과활성과 관련되고, 예로는 수술 후 통증 및 이통증이 있다.
만성 통증은 보통 3 내지 6개월 동안 지속되는 통증으로 정의되며, 신체성 통증과 심인성 통증을 포함한다. 이외의 통증은 침해수용성이다.
또한 이외의 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의한다. 이는 말초 신경 외상, 포진성 바이러스 감염, 진성 당뇨병, 작열통, 신경총 분열, 신경종, 사지절단 및 맥관염에 의한 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병적 통증은 또한 만성 알콜중독, 인체 면역 결핍성 바이러스 감염, 갑상선 기능저하증, 요독증 또는 비타민 결핍으로 인한 신경 손상에 의해 유발될 수도 있다. 신경병적 통증은 예를 들어 통증성 당뇨와 같은 신경 손상에 의해서 유발되는 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
심인성 통증은 요통, 비정형성 안면 통증 및 만성 두통과 같이 유기적 원인 부위가 없이 발생한다.
통증의 기타 유형에는 염증성 통증, 골관절성 통증, 삼차신경통, 암 통증, 당뇨성 신경병, 불온 하지 증후군, 급성 포진성 및 후포진성 신경통, 작열통, 분지 신경총 분열, 후두신경통, 통풍, 환상지, 화상 및 기타 형태의 신경통, 신경병성 및 특발성 통증 증후군이 있다.
이외에 두부 외상, 척수 손상, 또는 색전, 과용혈 및 저산소증 중에 보이는 유사한 손상과 일반적인 산소결핍, 저산소증, 저혈당증 및 저혈압으로 인한 손상이 있다.
본 발명은 예를 들어 심장 우회로 수술 중, 두개부내 출혈, 주산기 질식, 심장 마비 및 경련중첩증과 같은 사고에 유용할 것이다.
숙련된 의사들은 본 발명의 방법에 의한 투여에 있어서 뇌졸중을 겪는 환자뿐 아니라 예를 들어 뇌졸중을 겪기 쉽거나 그의 위험이 있는 환자의 적절한 투여 상황을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료에 유용할 것으로 기대된다. 우울증은 신체의 질병, 개인적인 상실과 관련된 스트레스의 2차 결과 또는 신체 특발성의 결과로서 올 수 있다. 적어도 일부 형태의 우울증에 기계적 요인을 시사하는 일부 형태의 우울증은 유전적으로 발병되는 경향이 강하다. 우울증 진단은 우선 환자의 기분 변화를 수치화하여 이루어진다. 이러한 기분의 평가는 일반적으로 의사에 의해 수행되거나 또는 신경심리학자에 의해 해밀턴 우울증 평가 기준(Hamilton Depression Rating Scale) 또는 브리프 정신병 평가 기준(Brief Psychiatric Rating Scale)과 같은 인증된 평가 기준을 사용하여 수행된다. 불면, 집중 곤란, 기력부족, 자괴감 및 죄책감과 같은 우울증을 가진 환자에 있어서 기분 변화의 정도를 측정하고 수치화하기 위한 기타의 많은 기준이 발전되어 왔다. 모든 정신의학적 진단뿐만 아니라 우울증의 진단을 위한 표준이 미국 정신병 학회(American Psychiatric Association)에 의해 출판된 '정신 질환의 진단 및 통계 편람(Dignostic and Statistical Menual of Mental Disorders)(제 4판))'(DSM-IV-R 편람으로 지칭됨)에 집대성되어 있다.
GABA는 중추신경계의 억제성 신경전달물질이다. 일반적인 억제 기전 내에서 GABA 유사물질은 뇌기능을 저하시키거나 억제시켜 기능을 느리게하고 기분을 떨어뜨려 우울증을 유발하는 것으로 보인다.
본 발명의 화합물은 시냅스 연접부에서 새로 생성되는 GABA를 증가시켜 항경련 효과를 낼 수 있다. 만약 가바펜틴이 실제로 시냅스 연접부에서의 GABA의 수치 또는 GABA의 효율 증가를 유도한다면 이는 GABA 유사물질로 분류될 수 있고 뇌기능을 저하시키거나 억제하므로 따라서 기능을 느리게하고 기분을 떨어뜨려 우울증을 유발할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 특히 민감성 장 증후군과 같은 위장 질환의 치료에도 유용할 것이다.
GABA 작동제 또는 GABA 유사물질이 기분을 상승시켜 단지 반대 방향으로 작용하므로 항우울제로 쓰인다는 사실은 새로운 개념이며 지금까지의 GABA 작용에 대한 지배적인 의견과 상이하다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 약리학적 과정에 의해 나타난 대로 불안증 및 공포증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
〈물질 및 방법〉
카라지닌-유도 통증 과민
래트 발 압력 시험에서 통증 압력 역치는 통증계측기(랜돌-셀리토 방법: Randall L. O., Sellito. J. J.; 염증 조직 상의 진통 작용의 측정 방법, Arch. Int. Pharmacodyn., 4: 409-419(1957))를 사용하여 측정하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트(70-90g)를 시험 전날 이 장치에서 훈련시켰다. 각각의 래트의 뒷발에 점진적으로 압력을 가하였으며 통증 역치는 발을 움추리데 필요한 압력(g)으로 측정하였다. 발조직의 손상을 방지하기 위해 차단점은 250g으로 하였다. 시험 당일, 시험 동물에게 2% 카라지닌 100㎕를 오른편 뒷발 발바닥 내에 주입하기 전 2 내지 3번 기저선을 측정하였다. 카라지닌 투여 3시간 후에 시험동물의 진통 과민을 평가하기 위해 통증 역치를 얻었다. 시험동물에게 가바펜틴(3-300mg/kg, 피하주사), 몰핀(3mg/kg, 피하주사) 또는 식염수를 카라지닌을 주입한지 3.5시간 후에 투여하고 카라지닌을 투여한 지 4, 4.5 및 5시간 후에 통증 역치를 조사하였다.
세미카르바자이드-유도 긴장성 발작
마우스에 세미카르바자이드(750mg/kg)를 피하 투여하여 긴장성 발작을 유도하였다. 앞발에 긴장이 나타날 때까지 잠복 기간을 기록하였다. 세미카르바자이드 투여 후 2.0시간 내에 경련을 일으키지 않은 모든 마우스는 보호된 것으로 생각되며 최대 잠복 기간은 120분으로 얻어졌다.
시험 동물
인터파우나사(Interfauna, 영국 헌팅던 소재)의 수컷 후디드 리스터 래트(Hooded Lister rats, 200-250g), 및 밴틴 앤드 킹맨사(Bantin and Kingman, 영국 헐 소재)의 수컷 티오 마우스(TO mice, 20-25g)를 사용하였다. 두 설치류 모두 6마리씩 그룹을 지어 사육하였다. 맨체스터 대학 의학학교(Manchester University Medical School, 영국 맨체스터)에서 사육된 무게 280 내지 360g의 코몬 마모세트(Common Marmoset, 칼리쓰릭스 자쿠스(Callithrix Jacchus)) 10마리를 두 마리씩 사육하였다. 모든 시험 동물은 12시간씩 명암 사이클(07.00시부터 조명)하에서 음식 및 리비튬을 가한 물을 주어 사육하였다.
약물 투여
약물은 시험 40분 전에 래트 및 마모세트의 경우 1㎖/kg, 마우스의 경우 10㎖/kg의 용량으로 복강 내 또는 피하 투여하였다.
마우스 명암 상자
기구는 뚜껑이 없고 벽보다 20cm 높은 칸막이에 의해 좁고(2/5) 넓은(3/5) 면적으로 나누어진 길이 45cm, 너비 27cm, 높이 27cm의 상자이다(코스톨 (Costall B.) 등), 흑백 상자에서의 마우스의 탐험: 불안 모델로 확인, Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785(1989)).
바닥으로부터 칸막이 중앙에 7.5×7.5cm의 개구가 있다. 좁은 구획은 흑색으로 칠하였고 넓은 구획은 백색으로 칠하였다. 백색 구획은 60W의 텅스텐 전구로 조명하였고 실험실은 적색 등으로 조명하였다. 각각의 시험 마우스를 백색 지역의 중앙에 놓고 5분간 새로운 환경을 찾아가게끔 하였다. 조명된 부분에서 소비한 시간을 측정하였다(킬포일(Kilfoil T.) 등), 마우스의 단순 불안 모델에서 탐사 작용 상의 불안 완화제 및 불안 유도제의 효과, Neuropharmacol., 28: 901-905(1989)).
래트 향상 X-미로
향상된 표준 X-미로(핸들리(Handley S.L.) 등, '공포'로 유발된 행동의 미로 탐험 모델에서 α-아드레노셉터 작동제 및 길항제의 효과, Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5(1984))는 이전에 기술한 대로(필드(Field) 등, 향상된 X-미로 래트 불안 시험의 자동화, Br. J. Pharmacol., 102(부록); 304P(1991)) 자동화되었다. 시험동물을 1개의 열려진 팔 모양의 길과 직면한 X-미로의 중앙에 놓았다. 불안 감소 효과를 평가하기 위해 시험 기간 5분간 열려진 상기 팔의 반쪽 끝부분에 들어간 횟수와 그곳에서 소비한 시간을 측정하였다(코스톨(Costall) 등, 래트에서의 불안 감소능을 평가하기 위한 향상된 미로 이용. Br. J. Pharmacol., 96(부록): 312P(1989)).
마모세트 인간 위협 시험
위협 자극을 받은 동물에 의해 나타나는 신체 자세의 전체 횟수(마모세트 우리의 약 0.5m 앞에 사람이 서서 마모세트의 눈을 응시한다)를 2분간 시험하여 기록하였다. 기록된 신체 자세는 눈을 가느다랗게 뜨기, 꼬리 자세, 우리/횃대에 냄새 남기기, 털 세우기, 뒷걸음질 및 등 긁기였다. 각각의 시험 동물은 시험 당일 두번, 약물 처리 전 및 후에 위협 자극에 노출시켰다. 두 기록간의 차이점은 변화를 일원 분석한 후 던넷 티-테스트(Dunnett's t- test)하였다. 모든 약물 처리는 제 1(대조) 위협 후 최소 2시간 후에 피하로 투여하였다. 각각의 화합물에 대한 선처리 시간은 40분이었다.
래트 충돌 시험
래트에게 움직이는 통 안에서, 상으로 먹이를 주며 레버를 미는 훈련을 시켰다. 계획은 통의 조명을 켜는 것을 신호로 하여 30초의 가변 간격 상의 4분간 4번 비처벌 단계 및 통의 조명을 끄는 것을 신호로 하는 5의 고정 비율로 3분 간 3번의 처벌 단계(먹이를 줄 때 발쇼크를 가함)로 구성된다. 각각의 래트에 주는 발쇼크의 정도는 비처벌 반응과 비교해 약 80 내지 90%의 반응 억압을 얻도록 조정하였다. 훈련받는 기간동안 래트에 식염수 비히클을 투여하였다.
본 발명의 화합물은 또한 통증 및 공포성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다(Am. J. Pain Manag., 5: 7-9(1995)).
본 발명의 화합물은 또한 조병, 급성 또는 만성 증후군, 단순한 흥분 또는 반복되는 우울증의 치료에 유용할 것으로 기대되며, 또한 상반성 질환을 치료 및(또는) 예방하는 데 유용할 것으로 기대된다(미국특허 제 5,510,381호).
〈래트에서의 TNBS-유도 만성 내장 이통증〉
트리니트로벤젠설폰산(TNBS)을 결장 내에 주입하면 만성 대장염이 유발되는 것을 발견하였다. 사람에서, 소화기 질환은 종종 내장의 통증과 관련되며, 이러한 병증에서, 내장의 과민도를 나타내는 내장의 통증 역치는 감소한다. 따라서 이 연구는 결장 팽창의 실험 모델에서 내장 통증 역치 상의 TNBS의 결장내 주입 효과를 평가하기 위해 설계하였다.
〈시험 동물 및 시술〉
무게가 340-400g인 수컷 스프라그-돌리 래트(Janvier, Le Genest-St-Ilse, 프랑스)가 사용되었다. 시험 동물은 우리당 3마리로 하여 조절 환경(20±1oC, 50±5% 습도, 오전 8:00부터 오후 8:00까지 조명)하에서 사육하였으며 마취 하에서(케타민 80mg/kg 복강내 투여, 아세프로마진 12mg/kg 복강내 투여), TNBS(50mg/kg) 또는 식염수(1.5㎖/kg)를 근위결장(맹장으로부터 1cm 위치)에 주입하였다. 시술 후에 시험동물은 개별적으로 폴리프로필렌 우리에서 사육하고 조절 환경(20±1oC, 50±5% 습도, 오전 8:00부터 오후 8:00까지 조명)을 7일 동안 유지하였다
〈실험 과정〉
TNBS 투여 7일 후, 풍선(5-6cm 길이)을 항문으로 삽입하고 꼬리 바닥에 카테터를 연결하여 자세를 유지시켰다(풍선 끝이 항문으로부터 5cm 위치). 풍선을 5mmHg씩 점진적으로 0에서 75mmHg로 팽창시켰으며, 각 팽창 단계를 30초간 유지하였다. 결장 팽창의 각 사이클은 표준 압력계로 제어하였다(ABS, St-Die, 프랑스). 역치는 첫 복부 수축을 만드는 압력에 상응하며, 이후 팽창 사이클을 중단하였다. 같은 시험 동물에서 4번의 팽창 사이클을 수행한 후 결장 역치(mmHg로 나타낸 압력)를 평가하였다.
〈화합물의 활성 측정〉
데이터는 TNBS로 처리한 군과 시험 화합물 처리군 및 대조군을 비교하여 분석하였다. 각 군에서 평균값 및 sem을 계산하였다. 화합물의 항이통증 활성을 하기와 같이 계산하였다:
활성(%) = (C군-T군)/(A군-T군)
C군: 대조군에서의 결장 역치의 평균값
T군: TNBS 처리군에서의 결장 역치의 평균값
A군: 시험 화합물 처리군에서의 결장 역치의 평균값
〈통계 분석〉
각 군간의 통계적 의미는 일원 ANOVA 및 스튜던트 단일 티-테스트(Student's unpaired t-test)를 차례로 사용하여 평가하였다. 차이는 통계적으로 p〈0.05에서 유의적인 것으로 생각되었다.
〈화합물〉
TNBS를 30% 에탄올에 용해시켜 래트 당 0.5㎖의 용량 하에 주입하였다. TNBS는 플루카사(Fluka)에서 구입하였다.
시험 화합물 또는 그의 비히클의 경구 투여는 결장 팽창 사이클 1시간 전에 수행하였다.
시험 화합물 또는 그의 비히클의 피하 투여는 결장 팽창 사이클 30분 전에 수행하였다.
본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태로 매우 다양하게 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사로, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 흡입으로, 예를 들어 비강내로 투여할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 경피로 투여할 수 있다. 당업계의 숙련자는 하기의 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그에 상응하는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용되는 담체는 고상 또는 액상일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 환약, 캅셀, 교갑제, 좌제 및 분산 과립제를 포함한다. 또한 고상 담체는 희석제, 방향제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캅셀화제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물 내의 미분된 고상물이다.
정제에서, 활성 성분은 필수 결합 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합하여 원하는 모양 및 크기로 압축한다.
분말제 및 정제는 활성 화합물을 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70%로 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"란 용어는 다른 담체와 함께 또는 단독으로 활성 성분이 담체로 둘러싸여 그와 합쳐져있는 캅셀을 제공하는 담체로서의 캅셀화제와 활성 화합물과의 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 교갑제 및 로젠지제도 포함된다. 정제, 분말제, 캅셀제, 환약, 교갑제 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고상 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌제 제조에는 지방산 글리세리드 및 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 우선 녹이고 교반 등에 의해 활성 성분을 이에 균질하게 분산시킨다. 녹은 균질한 혼합물을 이후 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각하여 고형화시킨다.
액상형 제제는 물 및 물 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 비경구 주사액제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중에서 용액으로 조성할 수 있다.
경구에 적합한 수용액은 활성 성분을 수중에 용해시키고 원한다면 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 가하여 제조할 수 있다.
경구에 적합한 수현탁제는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점성 물질 및 기타 잘 알려진 현탁제와 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한 경구 투여를 위해 사용 직전 액상 제제로 변환되는 것으로 의도되는 고형 제제도 포함된다. 이러한 액상 형태는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함된다. 이러한 제제는 활성 성분 외에 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장이 묶음 정제, 캅셀 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같이 이산된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한 단위 투여형은 캅셀, 정제, 교갑제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 어느 것이 적절한 갯수가 포장 형태로 존재할 수도 있다.
단위 투여 제제의 활성 성분량은 다양하거나, 특정 적용증 및 활성 성분의 효력에 따라 0.1mg 내지 1g으로 조정할 수 있다. 의학적 용도로 약물은 하루 세번 예를 들어 100 또는 300mg의 캅셀로 투여될 수 있다. 원한다면 조성물은 다른 상용이 가능한 치료 물질을 포함할 수도 있다.
치료 용도에서, 본 발명의 제약 방법에 사용되는 화합물은 하루 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg의 초기 용량으로 투여된다. 하루 투여 범위는 약 0.01mg 내지 약 100mg/kg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 상태, 치료받는 증상의 정도 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 당업계의 숙련자들은 특별한 상황에 적합한 용량을 결정할 수 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량에서 시작되며, 이후 그 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 투여량을 증가시킨다. 편의를 위해, 원한다면 하루 투여량 전체를 분할하여 이를 하루동안 나누어 투여할 수 있다.
R은 또한 테트라졸과 같은 헤테로사이클 또는과 같은 CO2H로 대체되어 사용되는 다른 헤테로사이클일 수 있다(Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., 및 Naka T., J. Med. Chem., 39:5228(1996)).
설폰산 및 히드록삼산도 또한 바람직하다.
화학식 1A의 테트라졸은 하기 반응식 1에 개략된 경로로 합성할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하며 그 범위를 제한하지 않는다.
〈실시예 1〉
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민
반응식 1의 화합물 3 {2-[(2-시아노-에틸카르바모일)-메틸]-4-메틸펜틸}-카르밤산 t-부틸 에스테르.
화합물 2(8.0g, 0.03mol)((BOC)2및 프리가발린으로부터 통상의 방식으로 제조)의 용액을 250㎖의 건조 THF에 흡수시키고 빙수욕에 넣어 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.62㎖, 0.033mol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(4㎖, 0.031mol)을 차례로 가하였다. 반응물을 0oC에서 약 15분간 교반하였으며, 이 때 침전물이 생성되었다. 분별 플라스크에 1M 수산화나트륨(35㎖) 및 THF(300㎖)중의 3-아미노프로프리오니트릴 푸마레이트(3.95g, 0.03mol)를 넣었다. 이 혼합물을 0oC까지 냉각시키고 상기 형성된 혼합 무수물을 4개 부분으로 나누어 처리하였다. 각 부분을 가하기 전, 1M 수산화나트륨(35㎖)을 혼합물에 가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고 이후 농축시켜 THF를 제거하였다. 얻어진 수상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거해 6.6g의 녹색 유상물을 얻었다.
MS(APCI)m/z 312(M+1).
반응식 1의 화합물 4 [4-메틸-2-(1-(2-시아노-에틸)-테트라졸-5-일메틸)-펜틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 화합물 5 [4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르.
시아노아마이드(6.5g, 0.0209mol) 및 트리페닐포스핀(11.06g, 0.042mol)을 건조 THF(300㎖)에 용해시켰다. 용액을 DEAD(6.7㎖, 0.0425mol) 및 TMSN3(5.75㎖, 0.043mol)로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 0oC까지 냉각한 후 (NH4)2Ce(IV)NO3(46.9g)을 함유하는 수용액(900㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 CH2Cl2의 3개 부분으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 및 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하여 투명한 유상물을 얻었다. 이를 실리카겔 충전물에 통과시켜 트리페닐포스핀 옥사이드와 혼합된 생성물을 얻었다. 조혼합물을 THF(200㎖) 및 2N 수산화나트륨(50㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 환류시키며 2시간 동안 가열하고 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 THF를 제거하고 얻어진 잔류물을 물로 희석하였다. 에테르로 추출한 후 수상을 pH 7로 산성화시키고 4N 염산(21㎖)으로 추출하였다. 이어서, 수상을 고상 KH2PO4로 포화시키고 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 유기 용매를 증발시켜 호박색 유상물 3.4g을 단리시켰다.
4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민
선행 단계에서 얻은 물질(0.9g, 3.18mmol)을 디옥산 중의 4M 염산(20㎖)에 흡수시키고 반응물을 1시간 동안 정치시켰다. 고상이 형성되면 에테르(10㎖)를 가하고 반응물을 여과하여 흰색 고상물(780mg)을 얻었다.
MS(APCI) m/z 184(M+1).
〈실시예 2〉
이소부틸GABA 옥사디아졸론티온(G)은 또한 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온 염산염으로도 불린다.
BOC-이소부틸GABA(B)
빙수욕 중에 냉각시킨 1N 수산화나트륨(125㎖) 및 THF(50㎖) 중의 이소부틸GABA(9.95g, 0.056mol)의 용액에 10분에 걸쳐 THF(200㎖) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(13.1g, 0.06mol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켜 THF를 제거하였고, 포화 KH2PO4를 가하여 포화시켰으며, EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하여 증발시켜 흰색 고상물(수득량: 13.8g, 95%)을 얻었다.
융점: 84-88oC.
MS(APCI) m/z 260 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 아마이드(C)
BOC-이소부틸GABA(6.78g, 0.026mol) 및 트리에틸아민(3.0g, 0.030mol)의 용액을 0oC까지 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트(3.9g, 0.029mol)을 서서히 가하였다. 0oC에서 20분간 교반한 후, 암모니아 가스를 반응 혼합물에 30분간 거품으로 가하고, 이후 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고 물에 현탁시켜 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 10% 탄산나트륨으로 1회, 염수로 2회 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 유상물(수득량: 4.9g, 73%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
MS(APCI) m/z 259 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 니트릴(D)
DMF(15㎖) 중의 BOC-이소부틸GABA 아마이드(4.6g, 0.0178mol)의 용액을 시아누르산 염화물(1.66g, 0.009mol)에 한번에 모두 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150㎖) 중의 차가운 탄산수소나트륨(4.2g, 0.05mol)용액에 부었다. 고상 탄산칼륨을 가해 pH를 9로 조정하고 이후 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였으며 염수로 1회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 얻은 유상물을 실리카겔을 통해 여과하고 CH2Cl2-EtOAc로 용리시켜 유상물(수득량: 3.8g, 89%)을 얻었으며, 이는 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
MS(APCI) m/z 240 (M), 239 (M-1).
IR (필름) 2215 cm-1.
BOC-이소부틸GABA 아마이독심(E)
트리에틸아민(7.62g, 0.075mol)을 DMSO(25㎖) 중의 히드록실아민 염산염(5.21g, 0.075mol)의 현탁액에 가해 히드록실아민 용액을 제조하였다. 15분 후에, 트리에틸아민 염산염을 여과 제거하고, 생성된 여과물에 BOC-이소부틸GABA 니트릴(3.61g, 0.015mol)을 가하였다. 혼합물을 75oC에서 17시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켜 얻은 유상물을 실리카겔 단컬럼을 통해 여과시키고 CH2Cl2-EtOAc로 용리시켜 유상물을 얻었다(3.2g, 78%).
1H NMR(CDCl3)δ0.84(d, 6H, J=6.35Hz), 1.11(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.63(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.15(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.43(m, 1H).
MS(APCI) 274 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론티온(F)
MeCN(12㎖) 중 90% 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(0.398g, 0.002mol), BOC-이소부틸GABA 아마이독심(0.5g, 0.00183mol) 및 DBU(1.12g, 0.00736mol)을 함유하는 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고 EtOAc에 흡수시킨 후 황산수소칼륨 용액으로 세척하였다. EtOAc 층을 1N 수산화나트륨(100㎖)으로 추출하고, 알칼리성인 추출물을 Et2O로 세척한 후 포화 KH2PO4로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이를 증발시켜 유상물을 얻었다(0.25g, 43%).
1H NMR(CDCl3)δ0.84(d, 6H, J=6.59Hz), 1.1(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.65(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.60(m, 2H), 3.1(m, 2H), 4.94(m, 1H), 12.8(s, 1H).
MS(APCI) 316 (M+1).
이소부틸GABA 옥사디아졸론티온(g)은 또한 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온 염산염이라고도 불린다.
Boc-이소부틸GABA 옥사디아졸론티온(0.25g, 0.79mmol)을 실온에서 1시간 동안 디옥산(10㎖) 중의 4M 염산에 흡수시켰다. 이를 증발시킨 후 MeCN으로부터 잔류물을 재결정화시켜 담황색의 결정을 얻었다(0.108g).
융점: 183-185oC.
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(d, 6H, J=6.59Hz), 1.1(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.65(m, 1H), 0.80(d, 6H, J=6.59Hz), 1.06(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.55(m, 1H), 2.1(m, 1H), 2.7(m, 4H), 7.95(s, 3H).
MS(APCI) 216 (M+1).
분석: C9H17N3OS·HCl의 이론치: C, 42.93; H, 7.21; N, 16.69; Cl, 14.08; 실측치: C, 43.38; H, 7.24; N, 16.29; Cl, 14.17.
〈실시예 3〉
이소부틸GABA 옥사디아졸론(J)은 또한 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염이라고도 불린다.
BOC-이소부틸GABA 아마이독심 카르바메이트(H)
이소부틸 클로로포르메이트(0.253g, 0.00185mol)을 DMF(10㎖) 중의 피리딘(0.158g, 0.002mol) 및 BOC-이소부틸GABA 아마이독심(0.5g, 0.00183mol)의 용액에 0oC에서 적가하였다. 이 온도에서 30분간 유리시킨 후에 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 얻은 유상물(0.7g, 100%)을 추가 정제없이 사용하였다.
MS(APCI) m/z 374 (M+1).
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론(I)
BOC-이소부틸GABA 아마이독심 카르바메이트(0.7g, 0.00183mol)을 크실렌(20㎖)에 흡수시켜 환류시키며 2시간 동안 가열하였다. 이를 증발시켜 얻은 암색의 매끄러운 유상물을 Et2O에 흡수시켜 1N 수산화나트륨으로 추출하였다. 알칼리상을 포화 KH2PO4로 산성화시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 갈색 유상물(0.25g, 46%)을 얻었으며 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS(APCI) m/z 300 (M+1).
이소부틸GABA 옥사디아졸론(J)은 또한 3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 염산염으로도 불린다.
BOC-이소부틸GABA 옥사디아졸론(0.25g, 0.835mmol)을 디옥산 중의 4M 염산에 흡수시키고 2.5시간 동안 정치시켰다. 이를 증발시키고 MeCN-Et2O로부터 잔류물을 재결정화하여 황갈색의 고상물을 얻었다(53mg, 27%).
융점: 181-184oC.
1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(d, 6H, J=6.35Hz), 1.1(m, 2H), 1.25(s, 9H), 1.60(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.5-2.8(m, 4H), 7.95(s, 3H), 12.39(s, 1H).
MS(APCI) 216 (M+1).
분석: C9H17N3O2·HCl의 이론치: C, 45.86; H, 7.70; N, 17.83; Cl, 15.04; 실측치: C, 45.40; H, 7.55; N, 16.79; Cl, 15.81.
〈실시예 4〉
(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)포스폰산(9)의 제조
1. 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르-1-메틸 에르테르(2)의 제조:
4-메틸펜탄산 메틸 에스테르(10.0g, 76.8mmol)을 THF(150㎖) 중의 LDA의 용액에 -78oC, 아르곤 하에서 가하였다. 15분 후, -78oC에서 이 음이온 용액을 캐뉼러를 사용해 THF(50㎖) 중의 t-부틸 브로모아세테이트(22.5g, 115.2mmol)의 용액에 가하고, 이 용액을 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 승온시켜 포화 KH2PO4100㎖로 처리하였다. THF를 증발시키고 유기물을 Et2O(50㎖씩 3회)로 추출하였다. Et2O를 10% Na2S2O3로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 남은 유상물을 진공 하(0.1mmHg)에서 증류시켜 비점이 65oC 내지 72oC인 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르-1-메틸-에스테르를 얻었다(11.1g, 59% 수율).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.9(6H, m); δ1.2(1H,m); δ1.4(9H, s); δ1.5(2H, m); δ2.3(1H, dd); δ2.5(1H, dd); δ2.8(1H, m); δ3.6(3H, s).
2. 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르(3)의 제조:
2-이소부틸-숙신산-4t-부틸 에스테르-1-메틸 에스테르(11.1g, 45.4mmol) 및 LiOH·H2O(2.0g, 47.7mmol)을 3:1 IPA/H2O 180㎖ 중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(25㎖씩 3회)로 추출하였다. 수상을 포화 KH2PO4로 pH=4까지 산성화시키고 Et2O(50㎖씩 3회)로 추출하였다. Et2O를 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 유상물로서 2-이소부틸-숙신산-4-t-부틸 에스테르를 얻었다(8.0g, 77% 수율).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.9(6H, m); δ1.3(1H, m); δ1.4(9H, s); δ1.6(2H, m); δ2.3(1H, dd); δ2.6(1H, dd); δ2.8(1H, m).
3. 4-이소부틸-디히드로-푸란-2-온(4)의 제조:
THF(100㎖) 중의 2-이소부틸-숙신산-4-부틸 에스테르(8.0g, 34.7mmol)의 용액을 아르곤 하에 0oC로 냉각시키고 보란 디메틸 설파이드 착화합물(2.6g, 34.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 10분 동안 교반하고 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 0oC까지 냉각하고 메탄올 100㎖를 가하였다. 용매를 증발시키고 남은 유상물을 2시간동안 고진공 하에서 건조하였다. 남은 유상물을 THF 100㎖ 중에 흡수시키고 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 가하였다. 용액을 밤새 환류시키며 데우고, 이후 실온까지 냉각시킨 후 용매를 증발시켜 얻은 유상물을 Et2O(100㎖)에 흡수시켰다. Et2O 용액을 2.0N 탄산나트륨(50㎖씩 2회) 및 염수 100㎖로 차례로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. Et2O를 증발시키고 남은 유상물을 20% EtOAc/헥산을 사용하여 중압 크로마토그래피(MPLC)시켜 유상물로서 4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온을 얻었다(4.4g, 89% 수율).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.9(6H, m); δ1.3(2H, dd); δ1.5(1H, m); δ2.1(1H, m); δ2.6(2H, m); δ3.6(1H, m); δ4.4(1H, m).
4. 3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르(5)의 제조:
무수 에탄올(50㎖) 중의 4-이소프로필-디히드로-푸란-2-온(4.4g, 30.9mmol)의 용액을 0oC까지 냉각하고 10분간 브롬화수소 가스를 통과시켜 브롬화수소로 포화시켰다. 이 용액을 실온까지 승온시키고 2.5시간 동안 교반하였다. 이를 염수 150㎖로 희석하고 Et2O(100㎖씩 3회)로 추출하였다. 이후 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 유상물로서 3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다(4.9g, 63% 수율).
NMR(H1, 300MHz, CDCl3)δ0.9(6H, d); δ1.3(5H, m); δ1.6(1H, m); δ2.3(1H, m); δ2.5(1H, dd); δ3.2(1H, dd); δ3.6(1H, dd); δ4.1(2H, q).
5. 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르(6)의 제조:
3-브로모메틸-3-이소부틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.6g, 18.3mmol)을 아르곤 하에서, 170oC의 유조 내에서 데운 후 트리에틸 포스파이트(3.6g, 22mmol)를 2시간 동안 적가하였다. 다 가한 후 유조 온도를 4시간 동안 190oC까지 올렸다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성물을 EtOAc를 사용하여 MPLC로 정제하여 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르를 얻었다(2.7g, 48% 수율).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.8(6H, d); δ1.2(5H, m); δ1.3(6H, m); δ1.6(1H, m); δ1.7(1H, d); δ1.8(1H, d); 2.3(2H, m); δ2.5(1H, dd); δ4.1(6H, m).
6. 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산 (7)의 제조:
3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산 에틸 에스테르(1.0g, 3.2mmol) 및 수산화나트륨(1.8㎖, 2.0M)을 0oC에서 에탄올 10㎖ 중에서 합쳤다. 15분 후 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고 밤새 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 2.0M 수산화나트륨 50㎖를 가하였다. 이 용액을 Et2O(50㎖씩 2회)로 추출하고 진한 염산으로 pH가 1이 되도록 산성화시켰다. 이 산성 용액을 EtOAc(50㎖씩 3회)로 추출하고 합친 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 유상물로서 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산을 얻었다(0.65g, 72% 수율).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.9(6H, d); δ1.3(8H, m); δ1.6(1H, m); δ1.8(2H, m); δ2.3(1H, m); δ2.5(2H, m); δ4.1(4H, m).
7. [2-(벤질록시카르보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]-포스폰산 디에틸 에스테르(8)의 제조:
톨루엔 100㎖ 중의 벤질 알콜(0.5g, 4.6mmol), 3-(디에톡시-포스포릴메틸)-5-메틸-헥산산(0.65g, 2.3mmol), 디페닐-디-포스포릴-아지드(0.76g, 2.8mmol) 및 트리에틸 아민(0.47g, 4.6mmol)의 용액을 밤새 환류시키며 데웠다. 톨루엔을 증발시키고 남은 유상물을 EtOAc 50㎖에 흡수시켰다. EtOAc 용액을 1.0N 염산(50㎖씩 2회), 포화 탄산수소나트륨(50㎖씩 2회) 및 염수 50㎖로 세척하였다. 이를 황산 나트륨 상에서 건조하고 용매를 증발시킨 후 유상물을 얻었으며, 이는 EtOAc를 사용하여 MPLC로 정제하였다.
[2-(벤질록시카르보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]-포스폰산 디에틸 에스테르의 수득량: 0.46g(52%).
NMR(H1, 400MHz, CDCl3)δ0.9(6H, m); δ1.1-1.4(9H, m); δ1.7(2H, m); δ2.0(1H, m); δ3.1(1H, m); δ3.3(1H, m); δ4.1(4H, q); δ5.0(2H, s); δ5.7(1H, bs); δ7.3(5H, m).
8. (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산(9)의 제조:
47% 수성 브롬화수소 20㎖ 중의 [2-(벤질록시카르보닐아미노-메틸)-4-메틸-펜틸]-포스폰산 디에틸 에스테르(0.46g, 1.2mmol)의 용액을 밤새 환류시키며 데웠다. 이후 용액을 실온까지 냉각시키고 물을 증발시켰다. 남은 고상물을 물 10㎖중에 흡수시키고 셀라이트(Celite, 등록 상표명) 545를 통과시켜 여과하고 도웩스(Dowex, 등록상표명) 50 이온 교환 컬럼(총 용적= 30㎖)을 통과시켰다. 컬럼은 물 200㎖, 3% 암모니아수 150㎖ 및 10% 암모니아수 150㎖로 용리하고 염기성 용리물을 합친 후 증발시켜 0.14g의 흰색 고상물을 얻었다. 60oC에서 진공 하에 P2O2로 건조시켜 얻은 (2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-포스폰산의 수득량은 0.11g(47%)이었다.
NMR(H1, 400MHz, CD3OD)δ0.9(6H, m); δ1.2(2H, t); δ1.4(1H, m); δ1.7(2H, m); δ2.1(1H, m); δ2.7(1H, dd); δ3.0(1H, dd).
MS(m/e) 196 (M+1, 100%). C7H18NO3P의 분석: 이론치: C-43.07, H-9.29, N-7.18; 실측치: C-43.08, H-8.62, N-6.89.
Claims (18)
- 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.〈화학식 1A〉〈화학식 1B〉식 중, n은 0 내지 2의 정수이고,R은 설폰아마이드, 아마이드, 포스폰산, 헤테로사이클, 설폰산 또는 히드록삼산이며,A는 수소 또는 메틸이고,B는, 탄소 원자수 1 내지 11개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 -(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-페닐(여기서, Y는 -O-, -S-, -NR'3(R3은 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬, 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알킬, 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르보알콕시, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 벤질 또는 페닐임))이다.
- 제 1항에 있어서, n이 1이고, m이 2이며, R이인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 -NHSO2R15또는 -SO2NHR15(여기서, R15는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 트리플루오로메틸이다)로부터 선택된 설폰아마이드인 화합물.
- 제 1항에 있어서,4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-펜틸아민,3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-티온, HCl,3-(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, HCl,(2-아미노메틸-4-메틸-펜틸)포스폰산,3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,3-(3-아미노-2-시클로펜틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온,2-시클로펜틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민,3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,3-(3-아미노-2-시클로부틸-프로필)-4H-[1,2,4]티아디아졸-5-온, 및2-시클로부틸-3-(2-옥소-2,3-디히드로-2λ4-[1,2,3,5]옥사티아디아졸-4-일)-프로필아민인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 포스폰산, -PO3H2인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이로부터 선택된 헤테로사이클인 화합물.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 간질 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 간질 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 실신, 운동저하증 및 두개부 질환의 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 실신, 운동저하증 및 두개부 질환의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 신경퇴행성 질환의 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 우울증 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 우울증의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 불안증 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 불안증의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 공포증 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 공포증의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 통증 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 통증의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 신경병리적 질환 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 신경병리적 질환의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 위장 손상 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 위장 손상의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 염증 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 염증의 치료 방법.
- 치료상 유효량의 제 1항 기재의 화합물을 위장 질환, 특히 민감성 장 증후군의 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 위장 질환, 특히 민감성 장 증후군의 치료 방법.
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GB2365425A (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-20 | Parke Davis & Co Ltd | Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
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ATE380029T1 (de) | 2001-06-11 | 2007-12-15 | Xenoport Inc | Prodrugs von gaba-analoga, zusammensetzungen und ihre verwendungszwecke |
NZ532624A (en) * | 2002-01-31 | 2007-05-31 | Warner Lambert Co | Alpha2delta ligands to treat tinnitus |
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JP2005534678A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-11-17 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 注意欠陥多動性障害の治療方法 |
AU2003297927A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
KR20070091049A (ko) | 2002-12-13 | 2007-09-06 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드 |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
MXPA05009504A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Warner Lambert Co | Derivados de (-aminoacidos sustituidos con tetrazol y oxadiazolona. |
WO2005013888A2 (en) * | 2003-05-14 | 2005-02-17 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
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RU2320369C2 (ru) | 2003-09-12 | 2008-03-27 | Пфайзер Инк. | Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина |
RU2377234C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2009-12-27 | Ксенопорт, Инк. | Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк |
MXPA06003043A (es) | 2003-09-17 | 2006-05-31 | Xenoport Inc | Tratamiento o prevencion del sindrome piernas inquietas utilizando prodrogas de analogos gaba. |
PL1677767T3 (pl) | 2003-10-14 | 2011-12-30 | Xenoport Inc | Krystaliczna postać analogu kwasu gamma-aminomasłowego |
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US20050209319A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Xenoport, Inc. | Treatment of local pain |
US20060025477A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Artman Linda D | Analogs of isovaleramide, a pharmaceutical composition including the same, and a method of treating central nervous system conditions or diseases |
US7449486B2 (en) | 2004-10-19 | 2008-11-11 | Array Biopharma Inc. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
NZ554737A (en) | 2004-11-04 | 2011-04-29 | Xenoport Inc | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
UA95907C2 (en) | 2005-05-02 | 2011-09-26 | Эррей Биофарма Инк. | Mitotic kinesin inhibitors and methods of use thereof |
KR20080034205A (ko) * | 2005-09-19 | 2008-04-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (s)-프레가발린의 신규한 합성을 위한 주요 중간체인 키랄3-카르바모일메틸-5-메틸 헥산산 |
JP2010505870A (ja) * | 2006-10-03 | 2010-02-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体、ならびにそれらの使用方法 |
UA94979C2 (uk) | 2006-12-22 | 2011-06-25 | Рекордати Айеленд Лимитед | КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП |
CA2706575C (en) | 2008-01-25 | 2015-07-14 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
US7868043B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-11 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
WO2009094563A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
SG157299A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
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KR101810246B1 (ko) | 2008-10-08 | 2017-12-18 | 엑스진 파마슈티컬 인크. | Gaba 접합체 및 그의 사용 방법 |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
EP2948139B1 (en) | 2013-01-28 | 2019-06-12 | Lopez, Hector, L. | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
CA2933057A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations |
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CN105481801B (zh) * | 2015-12-11 | 2021-08-13 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种普瑞巴林手性中间体的制备方法 |
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Family Cites Families (13)
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---|---|---|---|---|
US2465803A (en) * | 1944-02-12 | 1949-03-29 | Ici Ltd | Beta-nitroalkane sulfonic acids |
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US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4456757A (en) * | 1981-03-20 | 1984-06-26 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof |
JPS6023360A (ja) * | 1983-07-18 | 1985-02-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アミノアルキルスルホン酸類の製造法 |
SE455259B (sv) * | 1984-01-30 | 1988-07-04 | Kenogard Ab | Anvendning av vissa aminoalkanfosfonsyror for bekempning av svampsjukdomar hos vexter |
US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
WO1992009560A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Northwestern University | Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment |
FR2674522B1 (fr) * | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
MY119161A (en) * | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
WO1996005201A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists |
CA2263663C (en) * | 1996-10-23 | 2006-05-30 | Justin Stephen Bryans | Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents |
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