CN1665807A - 新的生理活性物质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由式(I)表示的化合物、其可药用盐或其水合物，其中，R3、R6、R7和R21彼此相同或不同并且各自表示羟基等。由于可抑制血管生成，特别是抑制缺氧条件下VEGF的生成，化合物(I)可用作治疗实体癌的治疗剂。

Description

新的生理活性物质
技术领域
本发明涉及用作药物的12-元环大环内酯化合物、其制备及其应用。
发明背景
具有细胞毒性的化合物己被用作抗肿瘤剂，并且利用细胞毒性作为指标进行了很多筛选。结果，大多数现存的抗肿瘤剂对肿瘤细胞有影响并同时影响细胞增殖活跃的正常组织，例如骨髓、肠上皮等。因此，病人的QOL仍未充分改善。
此外，尽管预期用抗肿瘤剂治疗白血病是相当有效的，但并不能说一定对实体瘤有效。因此迫切需要提供对实体癌有效并且非常安全的抗肿瘤剂。
已利用体外细胞毒性作为指标对微生物发酵产物进行了筛选，预期它们也可以用作抗肿瘤剂。已发现了很多具有细胞毒性的化合物，然而，大多数仅显示具有体外细胞毒性，只有少数化合物显示具有体内抗肿瘤活性，并且极少数的化合物显示对实体癌有效。
发明公开
本发明的目的是从微生物发酵产物或其衍生物中找到不仅在体外而且在体内也具有抗肿瘤活性并且对实体癌也具有抗肿瘤活性的化合物。
通常认为正常细胞的肿瘤生成是由细胞中发生基因突变和异常基因表达引起的。因此，本发明人基于肿瘤细胞的生长可通过改变肿瘤细胞的基因表达来抑制，即，肿瘤细胞的生长可通过改变致癌基因或肿瘤抑制基因的基因表达或通过改变细胞周期中涉及的基因表达来控制的推论进行了精密研究。本发明人认为改变基因表达的化合物，特别是抑制缺氧条件下VEGF(血管内皮生长因子)生成的化合物能够抑制肿瘤周围的血管生成并且具有对实体癌的抗肿瘤活性。于是，他们利用缺氧条件下U251细胞的VEGF生成作为指标来筛选微生物发酵产物及其衍生物。结果，本发明者发现了新的生理活性化合物，12-元环大环内酯化合物，即11107及其类似物，它们可抑制VEGF在体外缺氧条件下生成，并且还抑制体内实体肿瘤细胞的生长。
本发明人还发现11107类似物中11107D即使在水溶液中也是稳定的，并且通过对11107D进行化学修饰获得的化合物(下文将这些化合物称作11107D衍生物)继承了11107D的水溶液稳定性并且更大程度地抑制体内实验中实体肿瘤细胞的生长。基于这些发现完成了本发明。
作为结构与本发明化合物十分类似的12-元环大环内酯化合物的相关技术，可以提到由式表示(XIV)的12-元环大环内酯化合物FD-895(JP-A4-352783)：
Figure A0381559600311
其中公开了FD-895具有抑制RPM-1640培养基中P388鼠白血病细胞、L-1210鼠白血病细胞和HL-60人白血病细胞的体外细胞生长抑制活性(第6列，表2)。然而，据报道FD-895在用P388鼠白血病细胞进行的体内实验中未显示具有抗肿瘤活性(Seki-Asano M.等人，J.Antibiotics， 47，1395-1401，1994)。
此外，如下所述，FD-895的水溶液是不稳定的并且预期在给药时不适宜与输液一起混合。因此，不能说FD-895具有充分的抗肿瘤剂特性。
因此，本发明涉及：
(1)由式(I)表示的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3、R6、R7和R21彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3、R6、R7和R21所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基，
6)RCO-O-(其中R表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
7)RS1RS2RS3SiO-(其中RS1、RS2和RS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)，
8)卤原子，
9)RN1RN2N-RM-(其中RM表示
a)单键，
b)-CO-O-，
c)-SO2-O-，
d)-CS-O-或
e)-CO-NRN3-(其中RN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RN1和RN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RN1和RN2与RN1和RN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基)，
10)RN4SO2-O-(其中RN4表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C6-14芳基，
c)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
d)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，
f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，
g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或
h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，
11)(RN5O)2PO-O-(其中RN5表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
c)未取代的或取代的C6-14芳基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，
12)(RN1RN2N)2PO-O-(其中RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义)或
13)(RN1RN2N)(RN5O)PO-O-(其中RN1、RN2和RN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3、R6、R7和R21都为羟基的化合物，和其中R3、R6和R21都为羟基并且R7为乙酰氧基的化合物除外)；
(2)由式(I-a)表示的(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A0381559600341
(式中，R3a、R6a、R7a和R21a彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3a、R6a、R7a和R21a所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6a被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RaCO-O-(其中Ra表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
4)RaS1RaS2RaS3SiO-(其中RaS1、RaS2和RaS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)，
5)卤原子或
6)RaN1RaN2N-RaM-(其中RaM表示
a)单键，
b)-CO-O-，
c)-SO2-O-，
d)-CS-O-或
e)-CO-NRaN3-(其中RaN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接)；并且
RaN1和RaN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RaN1和RaN2与RaN1和RaN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))；
(3)由式(I-b)表示的(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3b、R6b、R7b和R21b彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3b、R6b、R7b和R21b所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6b被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RbCO-O-(其中Rb表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
4)RbS1RbS2RbS3SiO-(其中RbS1、RbS2和RbS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)或
5)RbN1RbN2N-RbM-(其中RbM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RbN1和RbN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RbN1和RbN2与RbN1和RbN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))；
(4)由式(I-c)表示的(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A0381559600381
(式中，R3c、R6c、R7c和R21c彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3c、R6c、R7c和R21c所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6c被限定为烃基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RcCO-O-(其中Rc表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C6-14芳基，
c)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
d)未取代的或取代的C6-14芳氧基)，
4)RcS1RcS2RcS3SiO-(其中RcS1、RcS2和RcS3彼此相同或不同且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)或
5)RcN1RcN2N-RcM-(其中RcM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RcN1和RcN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的由RcN1和RcN2与ReN1和RcN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
e)未取代的或取代的C3-14环烷基或
f)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基))；
(5)由式(I-d)表示的(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A0381559600391
(式中，R3d表示
1)羟基或与R3d所连接的碳原子一起形成的氧代基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)RdCO-O-(其中Rd表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)或
6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C3-14环烷基，
i)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基或
j)未取代的或取代的由RdN1和RbN2与RdN1和RdN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基)；并且R6d、R7d和R21d彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R6d、R7d和R21d所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6d被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)RdCO-O-(其中Rd具有如上所定义的相同的含义)，
6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
7)RdN1RdN2N-SO2-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
8)RdN1RdN2N-CS-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
9)RdN3SO2-O-(其中RdN3表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，
f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，
g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或
h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，
10)(RdN5O)2PO-(其中RdN5表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
c)未取代的或取代的C6-14芳基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，
11)(RdN1RdN2N)2PO-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)或
12)(RdN1RdN2N)(RdN5O)PO-(其中RdN1、RdN2和RdN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3d、R6d、R7d和R21d都为羟基的化合物，和其中R3d、R6d和R21d为羟基并且R7d为乙酰氧基的化合物除外)；
(6)(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6和/或R7表示RN1RN2N-RM-(其中RM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-；并且
RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义，条件是a)和b)中最左边的各键与氮原子连接)；
(7)(1)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R21为与R21所连接的碳原子一起形成的氧代基；
(8)由式(I-e)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3e和R21e彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3e和R21e所连接的碳原子一起形成的氧代基，
2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，
5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或
6)ReN1ReN2N-CO-O-(其中ReN1和ReN2彼此相同或不同并且各自表示
A)氢原子或
B)未取代的或取代的C1-6烷基)；并且
R6e和R7e彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R6e和R7e所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6e被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，
5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或
6)ReC(＝Ye)-O-(其中Ye表示氧原子或硫原子；并且Re表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-6烷基，
c)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
e)式(III)：
(式中，
A)n表示整数0-4；
Xe表示
i)-CHReN4-，
ii)-NReN5-，
iii)-O-，
iv)-S-，
v)-SO-或
vi)-SO2-；
ReN1表示
i)氢原子或
ii)C1-6烷基；
ReN2表示
i)氢原子或
ii)C1-6烷基；
ReN3和ReN4彼此相同或不同并且各自表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
iv)未取代的或取代的C6-14芳基，
v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，
viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
xi)-NReN6ReN7(其中ReN6和ReN7彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
xii)未取代的或取代的由ReN3和ReN4与ReN3和ReN4所连接的碳原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基；并且
ReN5表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
iv)未取代的或取代的C6-14芳基，
v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，
viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或
xi)未取代的或取代的由ReN3和ReN5与ReN3和ReN5所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
B)Xe、n、ReN3、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN2一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
C)Xe、n、ReN2、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或
D)Xe、n、ReN1、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN2和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基)或
f)式(IV)：
Figure A0381559600441
(式中，ReN8和ReN9彼此相同或不同并且各自表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的C6-14芳基，
iv)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
v)未取代的或取代的C7-10芳烷基或
vi)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)))；
(9)(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd1C(＝Yd1)-O-(其中Yd1表示氧原子或硫原子；并且Rd1表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C7-10芳烷基或
4)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)；
(10)(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd2C(＝Yd2)-O-(其中Yd2表示氧原子或硫原子；并且Rd2表示式(III’)：
Figure A0381559600451
(式中，n表示整数0-4；X1表示
1)-CHRdN7-，
2)-NRdN8-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN4和RdN5彼此相同或不同并且各自表示
1)氢原子或
2)C1-6烷基；
RdN6和RdN7彼此相同或不同并且各自表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
11)-NRdN9RdN10(其中RdN9和RdN10彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
12)未取代的或取代的由RdN6和RdN7一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基；并且
RdN8表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
11)未取代的或取代的由RdN4、RdN5或RdN6与RdN4、RdN5和RdN6所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基或
12)未取代的或取代的由选自RdN4、RdN5和RdN6的两个取代基与其所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基))；
(11)(10)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中X1表示-NRdN8-(其中NRdN8具有如上所定义的相同的含义)；
(12)由式(I-f)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7f表示RfC(＝Yf)-O-(其中Yf表示氧原子或硫原子；并且Rf表示式(V)：
(其中n表示整数0-4；
RfN1表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基；并且
RfN2表示
1)氢原子，
2)甲基氨基，
3)二甲基氨基，
4)乙基氨基，
5)二乙基氨基，
6)乙基甲基氨基，
7)吡啶基，
8)吡咯烷-1-基，
9)哌啶-1-基，
10)吗啉-4-基或
11)4-甲基哌嗪-1-基)))；
(13)(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd3CO-O-(其中Rd3表示式(VI)：
(其中n1和n2彼此相同或不同并且各自表示整数0-4；
X2表示
1)-CHRdN13-，
2)-NRdN14-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN11表示
1)氢原子或
2)未取代的或取代的C1-6烷基；
RdN12表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；
RdN13表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)-NRdN15RdN16(其中RdN15和RdN16彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
11)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基；并且
RdN14表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基))；
(14)由式(I-g)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7g表示RgCO-O-(其中Rg表示式(VII)：
(其中n3表示1或2；
RdN17表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基；并且
RdN18表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基)))；
(15)(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd4CO-O-(其中Rd4表示式(VIII)：
(其中n1和n2彼此相同或不同并且各自表示整数0-4；
X3表示
1)-CHRdN21-，
2)-NRdN22-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN19表示
1)氢原子或
2)C1-6烷基；
RdN20表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；
RdN21表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
5)未取代的或取代的C6-14芳基，
6)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
7)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
8)未取代的或取代的C3-8环烷基，
9)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
10)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
11)-NRdN23RdN24(其中RdN23和RdN24彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
12)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基；并且
RdN22表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基))；
(16)由式(I-h)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A0381559600511
(式中，R7h表示RhCO-O-(其中Rh表示式(IX)：
Figure A0381559600521
(其中n4表示整数1-3；并且
RdN25表示
1)氨基，
2)甲基氨基，
3)二甲基氨基，
4)吡咯烷-1-基，
5)哌啶-1-基或
6)吗啉-4-基)))；
(17)由式(I-i)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7i表示RiCO-O-(其中Ri表示式(X)：
(其中n4表示整数1-3；
RdN26表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；并且
RdN27表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C3-8环烷基，
4)未取代的或取代的3-8-元非芳族杂环基，
5)未取代的或取代的C6-14芳基，
6)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
7)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
8)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
9)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基)))；
(18)由式(I-j)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A0381559600531
(式中，R7j表示RjCO-O-(其中Rj表示式(XI)：
(其中n4表示整数1-3；并且
RdN28表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)C3-8环烷基，
4)C4-9环烷基烷基，
5)C7-10芳烷基，
6)吡啶基或
7)四氢吡喃基)))；
(19)由式(I-k)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7k表示RkCO-O-(其中Rk表示式(XII)：
(其中m1、m2、m3和m4彼此相同或不同并且各自表示0或1；
n4表示整数1-3；并且
RdN29表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基)))；
(20)由式(I-m)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7m表示RmCO-O-(其中Rm表示式(XIII)：
(其中m5表示整数1-3；并且n5表示2或3)))；
(21)由式(I-n)表示的(5)中描述的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7n表示RnCO-O-(其中Rn为由式(XIV)：
Figure A0381559600553
表示的基团))；
(22)(1)中描述的化合物，选自：
(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物6)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物9)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12)；(8E，12E，14E)-7-((4-丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物16)；(8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物21)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物25)；(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物26)；(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物27)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物31)；(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物36)；(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物38)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44)；(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45)；(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物75)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物54)；(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物63)；(8E，12E，14E)-7-((4-丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物64)；(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85)；(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物109)；(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物69)；和(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物131)；
(23)(1)中描述的化合物，选自：
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物9)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12)；(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物26)；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44)；(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45)；和(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物75)；
(24)含有(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物作为活性组分的药物；
(25)含有(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物作为活性组分的药物组合物；
(26)(24)中描述的药物，它是预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的药物；
(27)(24)中描述的药物，它是预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的药物；
(28)(24)中描述的药物，它是预防或治疗抗血管生成作用对其有效的疾病的药物；
(29)(24)中描述的药物，它是抗血管生成抑制剂；
(30)(24)中描述的药物，它是抗肿瘤剂；
(31)(24)中描述的药物，它是治疗血管瘤的治疗剂；
(32)(24)中描述的药物，它是癌转移抑制剂；
(33)(24)中描述的药物，它是治疗视网膜新血管生成或糖尿病性视网膜病变的治疗剂；
(34)(24)中描述的药物，它是治疗炎性疾病的治疗剂；
(35)(24)中描述的药物，它是治疗包括变形性关节炎、风湿性关节炎、牛皮癣和迟发性过敏反应在内的炎性疾病的治疗剂；
(36)(24)中描述的药物，它是治疗动脉粥样硬化的治疗剂；
(37)(24)中描述的药物，它是治疗实体癌的治疗剂；
(38)(37)中描述的药物，其中的实体癌是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或黑素瘤；
(39)(24)中描述的药物，它是治疗白血病的治疗剂；
(40)(24)中描述的药物，它是基于调节基因表达的抗肿瘤剂；
(41)(24)中描述的药物，它是基于抑制VEGF生成的抗肿瘤剂；
(42)(24)中描述的药物，它是基于血管生成抑制作用的抗肿瘤剂；
(43)一种预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的(24)中描述的药物；
(44)一种预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的(24)中描述的药物；
(45)一种预防或治疗抑制血管生成对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的(24)中描述的药物；
(46)(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的药物中的用途；
(47)(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的药物中的用途；
(48)(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗抑制血管生成对其有效的疾病的药物中的用途；和
(49)(1)-(23)中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备预防或治疗实体癌的药物中的用途。
以下举例说明本说明书中使用的术语、符号等。
在本申请说明书中，本发明化合物的化学式可通过便利的平面化学式来举例说明，但所述化合物可包括某些由所述化学式描述的异构体。本发明可包括所有异构体和异构体混合物，如由所述化合物构型产生的几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋光异构体、立体异构体和互变异构体的混合物。本发明不限制于便利的化学式，并且可包括其异构体或其混合物。因此，当本发明化合物分子中具有不对称碳，并且存在其光学活性物质和外消旋物时，本发明包括任一形式。此外，当存在多形态结晶时，本发明晶形不特别限制于一种形式中，并且任一晶形都可以是单一的或所述晶形的混合物。本发明由式(I)表示的化合物或其可盐可以是无水化物或水合物，并且都包括在本发明中。由本发明式(I)化合物体内分解产生的代谢物以及本发明式(I)化合物的前药或其盐也包含在本发明内。
本申请说明书中所使用的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其中，例如氟原子、氯原子或溴原子是优选的，其中氟原子或氯原子是特别优选的。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基”是指含有1-22个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基；优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基；并且更优选，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本申请说明书中所使用的“不饱和C2-22烷基”是指含有2-22个碳原子的直链或支链链烯基或含有2-22个碳原子直链或支链链炔基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，5-己二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基或1，5-己二炔基。优选是指含有2-10个碳原子的直链或支链链烯基或含有2-10个碳原子的直链或支链链炔基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或3-甲基-1-丙炔基。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族环烃基，并包括单环基团和稠合环如二环基团和三环基团。其实例为苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、吲达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基和蒽基；其中优选的实例为苯基、1-萘基或2-萘基。
本申请说明书中所使用的“5至14元杂芳基”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至14元单环、二环或三环芳族杂环基。其优选的实例为含氮芳族杂环基如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基(carbazolinyl)、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基或吡唑并吡啶基；含硫芳族杂环基如噻吩基或苯并噻吩基；和含氧芳族杂环基如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基；含有两个或多个不同杂原子的芳族杂环基，如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或吡啶并恶嗪基，其中优选的实例为噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
本申请说明书中所使用的“3至14元非芳族杂环基”是指含有一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至14元单环、二环或三环非芳族杂环基。其优选的实例为吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬基、奎宁环基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。非芳族杂环基也包括由吡啶酮环衍生的基团，和非芳族稠合环(例如，由邻苯二甲酰亚胺环或琥珀酰亚胺环衍生的基团)。
本申请说明书中所使用的“C7-22芳烷基”是指其中可取代部分被上述定义的“C6-14芳基”取代的上述定义的基团“C1-22烷基”。其具体的实例为苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基和2-萘基甲基，其中含有7-10个碳原子的芳烷基如苄基或苯乙基是优选的。
本申请说明书中所使用的“5至14元杂芳烷基”是指其中可取代部分被上述定义的“5至14元杂芳基”取代的上述定义的基团“C1-22烷基”。其具体的实例为噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基和吡嗪基甲基，其中优选的实例为噻吩基甲基、呋喃基甲基或吡啶基甲基。
本申请说明书中所使用的“C3-14环烷基”是指含有3-14个碳原子的环烷基，其适宜的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，其中优选的实例为环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
本申请说明书中所使用的“C4-9环烷基烷基”是指其中可取代部分被上述定义的“C3-14环烷基”取代的上述定义的基团“C1-22烷基”。其具体的实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和环辛基甲基，其中优选的实例为环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“C1-22烷基”。其适宜的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基，其中优选的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基或2，2-二甲基丙氧基。
本申请说明书中所使用的“不饱和C2-22烷氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“不饱和C2-22烷基”。其适宜的实例为乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，5-己二烯氧基、炔丙氧基和2-丁炔氧基，其中优选的实例为烯丙氧基、炔丙氧基或2-丁炔氧基。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“C6-14芳基”。其具体的实例为苯氧基、茚氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、薁氧基、庚搭烯氧基、吲达省氧基、苊氧基、芴氧基、非那烯氧基、菲氧基和蒽氧基，其中优选的实例为苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本申请说明书中所使用的“C7-22芳烷氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“C7-22芳烷基”。其具体的实例为苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基，其中优选的实例为苄氧基。
本申请说明书中所使用的“5至14元杂芳烷氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“5至14元杂芳烷基”。其具体的实例为噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基、吡啶基甲氧基、哒嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基和吡嗪基甲氧基，其中优选的实例为噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基或吡啶基甲氧基。
本申请说明书中所使用的“5至14元杂芳氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“5至14元杂芳基”。其具体的实例为吡咯氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、三唑氧基、四唑氧基、苯并三唑氧基、吡唑氧基、咪唑氧基、苯并咪唑氧基、吲哚氧基、异吲哚氧基、中氮茚氧基、嘌呤氧基、吲唑氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基、喹嗪氧基、2，3-二氮杂萘氧基、1，5-二氮杂萘氧基、喹喔啉氧基、喹唑啉氧基、噌啉氧基、蝶啶氧基、咪唑并三嗪氧基、吡嗪并哒嗪氧基、吖啶氧基、菲啶氧基、咔唑氧基、咔唑啉基氧基、萘嵌间二氮杂苯氧基(perimidinyloxy)、菲咯啉氧基、吩嗪氧基、咪唑并吡啶氧基、咪唑并嘧啶氧基、吡唑并吡啶氧基、吡唑并吡啶氧基、噻吩氧基、苯并噻吩氧基、呋喃氧基、吡喃氧基、环戊二烯并吡喃氧基、苯并呋喃氧基、异苯并呋喃氧基、噻唑氧基、异噻唑氧基、苯并噻唑氧基、苯并噻二唑氧基、吩噻嗪氧基、异噁唑氧基、呋咱氧基、吩噁嗪氧基、噁唑氧基、异噁唑氧基、苯并噁唑氧基、噁二唑氧基、吡唑并噁唑氧基、咪唑并噻唑氧基、噻吩并呋喃氧基、呋喃并吡咯氧基、吡啶并噁嗪氧基，其中优选的实例为噻吩氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基或吡嗪氧基。
本申请说明书中所使用的“脂肪族C2-22酰基”是指其末端连接羰基的上述定义的基团“C1-22烷基”或“不饱和C2-22烷基”。其实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰己、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、油酰基和亚油酰基，其中优选的实例为含有2-6个碳原子的酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或丙烯酰基。
本申请说明书中所使用的“芳族C7-15酰基”是指其末端连接羰基的上述定义的基团“C6-14芳基”或“5至14元杂芳基”。其实例为苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、异烟酰基、呋喃甲酰基和噻吩羰基，其中优选的实例为苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基或异烟酰基。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基磺酰基”是指连接上述定义的“C1-22烷基”的磺酰基。其具体的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基和异丙磺酰基，其中优选的实例为甲磺酰基。
本申请说明书中所使用的“C6-14芳基磺酰基”是指连接上述定义的“C6-14芳基”的磺酰基。其具体的实例为苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基，其中优选的实例为苯磺酰基。
本申请说明书中所使用的“脂肪族C2-22酰氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“脂肪族C2-22酰基”。其具体的实例为乙酰氧基、丙酰氧基和丙烯酰氧基，其中优选的实例为乙酰氧基或丙酰氧基。
本申请说明书中所使用的“C2-22烷氧基羰基”是指其末端连接羰基的上述定义的基团“C1-22烷氧基”。其实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，其中优选的实例为乙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
本申请说明书中所使用的“不饱和C3-22烷氧基羰基”是指其末端连接羰基的上述定义的基团“不饱和C2-22烷氧基”。其实例为乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、异丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基和2-丁炔氧基羰基，其中优选的实例为烯丙氧基羰基。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷硫基”是指其末端连接硫原子的上述定义的基团“C1-22烷基”。其实例为甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基，其中优选的实例为甲硫基或乙硫基。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基亚磺酰基”是指其末端连接亚磺酰基的上述定义的基团“C1-22烷基”。其实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基，其中优选的实例为甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。
本申请说明书中所使用的“C1-22烷基磺酰氧基”是指其末端连接氧原子的上述定义的基团“C1-22烷基磺酰基”。其实例为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基和异丙磺酰氧基，其中优选的实例为甲磺酰氧基。
本申请说明书中所使用的术语“未取代的或取代的”中的取代基可以是一个或多个基团，选自：
(1)卤原子，
(2)羟基、
(3)巯基、
(4)硝基、
(5)亚硝基、
(6)氰基、
(7)羧基、
(8)羟基磺酰基、
(9)氨基、
(10)C1-22烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)，
(11)不饱和C2-22烷基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基)，
(12)C6-14芳基(例如苯基、1-萘基和2-萘基)，
(13)5至14元杂芳基(例如噻吩基，呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基)，
(14)3至14元非芳族杂环基(例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、噁唑啉基和奎宁环基)，
(15)C3-14环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)，
(16)C1-22烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)，
(17)不饱和C2-22烷氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、乙炔氧基、1-丙炔氧基，2-丙炔氧基，1-丁炔氧基和2-丁炔氧基)，
(18)C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基)，
(19)C7-22芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基)，
(20)5至14元杂芳烷氧基(例如噻吩基甲氧基、呋喃基甲氧基、吡啶基甲氧基、哒嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基和吡嗪基甲氧基)，
(21)5至14元杂芳氧基(例如噻吩氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、哒嗪氧基、嘧啶氧基和吡嗪氧基)，
(22)脂肪族C2-22酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂酰己、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、油酰基和亚油酰基)，
(23)芳族C7-15酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基)，
(24)脂肪族C2-22酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基和丙烯酰氧基)，
(25)C2-22烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)，
(26)不饱和C3-22烷氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、异丙烯氧基羰基、炔丙氧基羰基和2-丁炔氧基羰基)，
(27)C1-22烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基)，
(28)C1-22烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基)，
(29)C1-22烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基和异丙磺酰基)，
(30)C6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基)，
(31)C1-22烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、正丙磺酰氧基和异丙磺酰氧基)，
(32)氨基甲酰基，和
(33)甲酰基。
其中，优选的实例为氨基、C1-22烷基、不饱和的C2-22烷基、C6-14芳基、5至14元杂芳基、3至14元非芳族杂环基和C3-14环烷基，并且更优选的实例为氨基、C1-22烷基、3至14元非芳族杂环基和C3-14环烷基。上述(9)氨基和(31)氨基甲酰基作为“未取代的或取代的”中的取代基可各自进一步被一个或两个C1-22烷基、不饱和C2-22烷基或C6-14芳基取代。
下文将说明本发明式(I)化合物。
式(I)化合物抑制缺氧条件下VEGF的生成并具有抑制体内实体肿瘤细胞生长的活性。其中，式(I-a)化合物是优选的，其中式(I-b)化合物是更优选的并且式(I-c)化合物是特别有利的。
式(I)化合物的结构特征在于6-位侧链和/或7-位侧链，更优选的化合物可如式(I-d)化合物定义。除式(I-d)化合物外，其中R21与其所连接的碳原子一起形成氧代基的式(I)化合物属于具有良好活性的化合物。在式(I-d)化合物的更优选化合物的具体实例中，本发明上述“5.”-“19.”的化合物可以作为实例。
下文举例说明优选的式(I)化合物实例。优选的化合物包括在随后的实施例中所描述的化合物，包括，例如化合物6、化合物9、化合物12、化合物15、化合物16、化合物20、化合物21、化合物22、化合物25、化合物26、化合物27、化合物31、化合物34、化合物36、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物43、化合物44、化合物45、化合物48、化合物51、化合物53、化合物54、化合物55、化合物57、化合物58、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物69、化合物70、化合物72、化合物74、化合物75、化合物77、化合物79、化合物85、化合物88、化合物105、化合物106、化合物108、化合物109和化合物131。其中，更优选的化合物的实例为化合物6、化合物9、化合物12、化合物16、化合物21、化合物25、化合物26、化合物27、化合物31、化合物36、化合物38、化合物44、化合物45、化合物54、化合物63、化合物64、化合物69、化合物75、化合物85、化合物109和化合物131，其中，例如化合物9、化合物12、化合物26、化合物44、化合物45和化合物75是特别优选的。
然后，举例说明本发明式(I)化合物的制备。
可通过如下方法制备式(I)化合物：将属于链霉菌属的具有在需氧条件下产生生物活性物质11107D[式(I)化合物，其中R3、R6和R21为羟基、并且R7为乙酰氧基]能力的菌株进行培养，从微生物细胞和培养基中收集化合物，并按照常规方法化学修饰所得到的作为关键化合物的化合物。
下面举例说明制备11107D的方法。
可用下列保藏的微生物菌株作为生产11107D的微生物。菌株国际保藏于独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1  中央第6)。具体地说，链霉菌Mer-11107以FERM P-18144被保藏在工业技术院生命工学工业技术研究所(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番3号)。进一步将其以FERM BP-7812国际保藏在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。
生产11107D的菌株没有特别限定并且也包括所述菌株的各种变体，只要所述菌株属于链霉菌属并且具有产生11107D的能力。除上述菌株外，所述菌株的实例为链霉菌属A-1532、链霉菌属A-1533和链霉菌属A-1534。这些菌株也分别以FERM BP-7849、FERM BP-7850和FERM BP-7851被国际保藏在独立行政法人产业技术综合研究所、国际专利生物保藏中心(IPOD)(日本305-8566茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)。
下文详细描述1、分离的微生物的性质，2、微生物的发酵方法和3、在11107D的制备中活性物质的纯化方法。
1、分离的微生物的性质
在本发明使用的菌株中，预期可使用任一属于链霉菌属并且具有产生11107D能力的菌株。然而，在本发明使用的有代表性的菌株中，举例说明本发明者称作“Mer-11107菌株”的菌株。该菌株的分类学性质如下。
(1)、形态学特性
气生盘旋形菌丝从该菌株的营养菌丝中伸长出来。在成熟的气生菌丝的边缘形成由大约10-20个筒形孢子组成的孢子链。孢子的大小大约为0.7×1.0μm，孢子的表面是光滑的，未观察到具体的器官如孢子囊、菌核和鞭毛。
(2)、在各种不同培养基中的培养特征
下文显示的是在28℃下，在各种不同的培养基中培养2周后菌株的培养特征。用圆括号中显示的颜色协调手册(Container Corporation ofAmerica)中的色名和代码描述色调。
1)酵母膏-麦芽膏琼脂培养基
菌株生长良好，气生菌丝在表面上生长出来，并且观察到浅灰色的孢子(淡灰色；d)。菌落的反面是淡甜瓜黄色(3ea)。未产生可溶性色素。
2)燕麦片琼脂培养基
菌株中等程度生长，气生菌丝略微地在表面生长出来，并且观察到灰色孢子(灰色；g)。菌落的反面是天然的棕褐色(4gc)或油灰色(11/2ec)。未产生可溶性色素。
3)无机盐-淀粉琼脂培养基
菌株生长良好，气生菌丝在表面上生长出来，并且观察到浅灰色的孢子(灰色；e)。菌落的反面是浅黄褐色(4ig)或灰色(g)。未产生可溶性色素。
4)甘油-天冬酰胺酸琼脂培养基
菌株生长良好，气生菌丝在表面上生长出来，观察到白色孢子(白色；a)。菌落的反面是珍珠粉色(3ca)。未产生可溶性色素。
5)胨-酵母膏-铁琼脂培养基
菌株生长差，气生菌丝未在表面上生长。菌落的反面是淡甜瓜黄色(3ea)。未产生可溶性色素。
6)酪氨酸琼脂培养基
菌株生长良好，气生菌丝在表面上生长出来，观察到白色孢子(白色；a)。菌落的反面是珍珠粉色(3ca)。未产生可溶性色素。
(3)利用各种不同的碳源
将各种不同的碳源加到Pridham-Gottlieb琼脂培养基中，在28℃下培养2周后菌株的生长情况显示如下。
1)L-阿拉伯糖        ±
2)D-木糖            ±
3)D-葡萄糖          +
4)D-果糖            +
5)蔗糖              +
6)肌醇              +
7)L-鼠李糖          -
8)D-甘露醇          +
9)D-棉子糖          +
(+：阳性，±：弱阳性，-：阴性)
(4)生理学特性
菌株生理学特性显示如下。
(a)生长温度的范围(酵母膏-麦芽膏琼脂培养基，培养2周)12℃-37℃
(b)最佳温度范围(酵母膏-麦芽膏琼脂培养基，培养2周)  21℃-33℃
(c)明胶液化(葡萄糖-胨-明胶琼脂培养基)  阴性
(d)牛奶絮凝(脱脂乳琼脂培养基)  阴性
(e)牛奶胨化(脱脂乳琼脂培养基)  阴性
(f)淀粉水解(无机盐-淀粉琼脂培养基)  阳性
(g)形成暗黑色色素(胨-酵母膏-铁琼脂培养基)  阴性
(酪氨酸培养基)  阴性
(h)产生硫化氢(胨-酵母膏-铁琼脂培养基)  阴性
(i)产生硝酸盐(含有0.1％硝酸钾的肉汤)  阴性
(j)氯化钠容许量(酵母膏-麦芽膏琼脂培养基，培养2周)  在盐含量为4％或更少的条件下生长
(5)化学分类学
从本菌株的细胞壁中检测LL-二氨基庚二酸和甘氨酸。
从上述微生物特征看，本菌株是链霉菌属菌株。因此，本发明者将本微生物菌株称作链霉菌属Mer-11107并且已将该菌株以FERM P-18144保藏在工业技术院生命工学工业技术研究所。
2、生产菌的发酵方法
本发明的生理活性物质11107D可通过将所述菌株在营养源培养基上培养并进行需氧发酵来制备。用于产生生理活性物质11107D的菌株不限制于上述菌株，属于链霉菌属并且具有产生11107D能力的任一菌株都可用于本发明中。
上述微生物发酵方法可按照一般的微生物发酵方法进行，但优选在需氧条件如摇荡培养下进行或利用液体培养基通风-搅拌发酵。培养用的培养基可以是含有可被链霉菌属微生物利用的营养源的培养基，因此可利用所有不同的合成、半-合成培养基、有机培养基等。作为培养基成分的碳源，可使用葡萄糖、蔗糖、果糖、甘油、糊精、淀粉、糖蜜、豆油等单一成分或其组合。作为氮源，可使用有机氮源如药物培养基(pharma media)、胨、肉膏、大豆粉、酪蛋白、氨基酸、酵母膏和尿素，无机氮源如硝酸钠和硫酸铵中的单一成分或其组合。因此，例如，需要时可加入和使用盐如氯化钠、氯化钾、碳酸钙、硫酸镁、磷酸钠、磷酸钾和氯化钴；重金属盐、维生素如维生素B或生物素。此外，当培养期间起泡明显时，需要时，培养基中可适当地加入各种不同的消泡剂。当加入消泡剂时，要求其使用浓度不会对目标产物的生成产生不良影响，例如，理想的使用浓度为0.05％或更少。
培养条件可在微生物菌株生长良好并且可产生上述物质的范围内适当地选择。例如，培养基的pH大约为5-9，并且一般优选在中性附近。发酵的温度通常保持在20℃-40℃并且优选为28℃-35℃。发酵周期大约为2-8天，并且通常大约为3-5天。上述发酵条件可按照所使用微生物的种类和性质、外界条件等改变，不用说，可以选择最佳条件。培养肉汤中积聚的本发明生理学活性物质11107D可利用其性质通过通常的分离方法如溶剂提取方法和吸附树脂方法收集。
例如，生理学活性物质11107D也可以通过使用链霉菌属微生物(例如，链霉菌属AB-1704菌株(FERM P-18999))和使用11107B物质(WO02/060890的实施例A4中描述的化合物)制备，如参考实施例6-10所述。
3、生物活性物质的纯化方法
可采用从肉汤中分离微生物代谢物的一般分离和纯化方法以在发酵后从培养基中收集11107D。例如，下列所有方法可能都符合，如用有机溶剂，通常用甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯或氯仿提取；各种不同的离子交换色谱法；利用Sephadex LH-20进行的凝胶过滤色谱法；通过吸收色谱法，通常通过使用活性炭或硅胶或通过薄层色谱法进行的吸附和解吸附处理；或高效液相色谱法，通常通过使用反相柱的高效液相色谱法。此外，11107D的纯化方法不特别限制于本文所显示的方法。
化合物11107D可通过单独或联合或重复使用这些方法进行分离和纯化。
下面说明除11107D之外的式(I)化合物的制备。
式(I)化合物可按照一般有机合成方法，用分离并纯化的11107D作为原料通过所述化合物的羟基和/或乙酰氧基的转化来合成。合成方法的一般实例为A、氨基甲酸乙酯衍生物的制备，B、硫代氨基甲酸乙酯衍生物的制备，C、醚衍生物的制备，D、酯衍生物的制备，E、磷酸酯或氨基磷酸酯衍生物的制备，F、硫酸酯或氨基硫酸酯衍生物的制备，G、卤素衍生物的制备，H、磺酸酯衍生物的制备，I、胺衍生物的制备和J、通过羟基氧化制备氧代衍生物。羟基保护基的引入和消除可根据需要、并根据所述保护基的类型和与所述制备相关的化合物的稳定性通过文献中描述的方法(有机合成中的保护基，T.W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.第3版)或其类似的方法进行。式(I)化合物可通过利用引入和消除羟基保护基的反应和上述适当组合的制备方法制备。更具体地，其中R3、R6、R7和R21为上述9)中所列出的取代基的式(I)化合物可通过使用氨基甲酸乙酯衍生物的制备、硫代氨基甲酸乙酯衍生物的制备、氨基硫酸酯的制备或胺衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述2)-5)中所列出的取代基的化合物可通过使用醚衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述6)中所列出的取代基的化合物可通过使用酯衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述11)-13)中所列出的取代基的化合物可通过使用磷酸酯或氨基磷酸酯衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述10)中所列出的取代基的化合物可通过使用硫酸酯或磺酸酯衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述8)中所列出的取代基的化合物可通过使用卤素衍生物的制备来制备；那些其中R3、R6、R7和R21为上述7)中所列出的取代基的化合物可通过使用引入和消除羟基-保护基的反应制备；并且其中R3、R6、R7和R21为上述1)中所列出的取代基的氧代衍生物可通过使用通过羟基氧化制备氧代衍生物来制备。
下面说明制备式(I)化合物的合成方法。
A、氨基甲酸乙酯衍生物的制备
Figure A0381559600741
式中，R3A、R6A、R16AA和R21A各自表示氢原子或保护基，条件是R3A、R6A、R16A和R21A不同时表示氢原子；R3B、R6B、R16B和R22B各自表示氢原子、保护基或由式RFO-CO-(其中RF表示未取代的或取代的C6-14芳基)表示的基团，条件是R3B、R6B、R16B和R21B不同时表示氢原子；R3C、R6C、R16C和R21C各自表示氢原子、保护基或由式RN1RN2N-CO-(其中RN1和RN2各自表示如上所定义的基团)表示的基团；并且R3D、R6D、R16D和R21D各自表示氢原子或由式RN1RN2N-CO-(其中RN1和RN2各自表示如上所定义的基团)表示的基团。
步骤A1为制备式(IA)化合物的步骤。该步骤通过保护11107D的羟基进行。
保护羟基的反应按照有机合成化学中公知的、同时根据保护基类型而选择的方法进行。
保护基的实例为1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基硅烷基乙基、三甲基硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、甲基-二叔丁基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基和三苯基甲基。全部或部分羟基可以用这些保护基适当地保护。
例如，用1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物保护的羟基保护衍生物可通过在酸存在下，用相应的乙烯基醚如乙基乙烯基醚或二氢吡喃处理11107D来合成。所述酸的实例为一般的酸包括有机酸如对甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、乙酸、三氟乙酸或甲磺酸；和无机酸如氯化氢、硝酸、盐酸或硫酸。其中，优选的实例为对甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对甲苯磺酸或樟脑磺酸。不具体限定反应中所使用的溶剂，但不会容易地与起始物反应的惰性溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为醚如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃如己烷、苯和甲苯；酮如丙酮和甲基乙基酮；腈如乙腈；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡啶酮和六甲基磷酰胺；和亚砜如二甲基亚砜，其中优选的实例为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。反应时间为10分钟-5天并且优选为1天-2天。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为室温。对于11107D来说，反应中所使用的乙烯基醚和酸的量分别为1-200当量和0.05-2当量，并且优选分别为30-50当量和0.1-0.3当量。
保护基的其它实例为甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三氯乙氧基甲基、三甲基硅烷基乙基、三甲基硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二叔丁基甲基硅烷基、二苯基甲基硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对硝基苄基、对氯苄基和三苯基甲基。所述羟基被保护衍生物可通过将起始物质与各保护基的氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯在碱存在下反应合成。所述碱为一般的有机碱或无机碱。有机碱的实例为芳族碱如咪唑、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(本说明书中所使用的4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶和二甲基氨基吡啶具有相同的含义)、吡啶、2，6-二甲基吡啶或三甲基吡啶；叔胺如N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、环己基二甲胺、N-甲基吗啉或1，8-二(二甲基氨基)萘；仲胺如二异丁胺或二环己胺；烷基锂如甲基锂或丁基锂；金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠。无机碱的实例为碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；和碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠。用甲基硅烷基保护羟基时所用的碱的优选实例为芳族碱如咪唑或4-二甲基氨基吡啶；和叔胺如三乙胺。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例是上述惰性溶剂，其中优选的实例为四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。反应时间为10分钟-3天并且优选为1天-2天。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选-10℃-50℃。对于11107D来说，反应中所使用的氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯和碱的量分别为1-20当量和0.5-30当量，优选1-15当量和0.5-20当量。
11107D的羟基可通过选择羟基保护中所使用的试剂及其当量选择性地保护。例如，其中3-位和21-位羟基被选择性地保护的化合物可通过在室温下，在二氯甲烷中用氯代三乙基硅烷、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶或在N，N-二甲基甲酰胺中用叔丁基氯代二甲基硅烷和咪唑进行反应获得。在该过程中，例如，3-位的羟基可通过控制氯代三乙基硅烷或叔丁基氯代二甲基硅烷的当量数选择性地保护。此外，也可能将4个羟基中的2个或3个羟基用甲基硅烷基保护，而将另外2个或1个羟基用上述乙氧基乙基等保护。
步骤A2是制备式(IIA)化合物的步骤。该步骤通过在惰性溶剂中用碱将式(IA)化合物的乙酰氧基转化为羟基来进行。
这里所使用碱的实例为无机碱，包括碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；碱土金属氢化物如氢化钙；碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠；和金属醇化物如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，以及碱如胍或氨水。优选的碱的实例为碳酸钾和胍。
除上述惰性溶剂外，这里使用的惰性溶剂的实例包括醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，和水。这些溶剂可以以混合物的形式联合使用。优选的溶剂是醇溶剂或醇溶剂和卤代溶剂的混合物。反应时间为10分钟-5天并且优选为30分钟-1天。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为室温。对于化合物式(IA)来说，反应中所使用碱的量为1-10当量并且优选为2-5当量。
步骤A3是制备式(IIIA)化合物的步骤。该步骤通过在碱存在下用氯甲酸酯衍生物或羰基二咪唑处理式(IIA)化合物的羟基进行。氯甲酸酯衍生物的实例为4-硝基苯基氯甲酸酯、苯基氯甲酸酯、4-氯苯基氯甲酸酯、4-溴苯基氯甲酸酯和2，4-二硝基苯基氯甲酸酯。所述碱的实例为有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的氯甲酸酯衍生物和碱的量分别为1-10当量和1-20当量，并且优选为1-5当量和1-10当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-4小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
对于其中OR3A、OR6A、OR16A和OR21A中的1-3个羟基在步骤A1中尚未被保护的羟基化合物(IA)来说，所述羟基可通过步骤A3转化为碳酸酯基。更具体地，化合物(IA)除7-位羟基外的其它羟基可按照与7-位羟基相同的方法，通过用与转化为碳酸酯基的羟基数目相当量的碱和氯甲酸酯衍生物处理而转化为碳酸酯基。
步骤A4为制备式(IVA)化合物的步骤。该步骤可通过在惰性溶剂中，在碱存在下用可形成所需式(I)化合物的胺(RN1RN2H)或单独用胺处理式(IIIA)的碳酸酯进行。
这里所使用的所述胺的实例为甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、癸胺、环丙胺、环戊胺、环己胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、N，N-二甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、N，N-二甲基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基乙二胺、N，N-二乙基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三甲基乙二胺、N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三甲基-1，4-丁二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基乙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，3-丙二胺、N-乙基-N’，N’-二甲基-1，4-丁二胺、N，N，N’-三乙基乙二胺、N，N，N’-三乙基-1，3-丙二胺、N，N，N’-三乙基-1，4-丁二胺、N，N-二乙基-N’-甲基乙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺、N，N-二乙基-N’-甲基-1，4-丁二胺、N，N’-二甲基-N-苯基乙二胺、N，N’-二甲基-N-苯基-1，3-丙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基乙二胺、N-苄基-N，N’-二甲基-1，3-丙二胺、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌嗪、4-羟基哌啶、4-甲氧基哌啶、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-丙基哌嗪、1-丁基哌嗪、1-异丙基哌嗪、1-环丁基哌嗪、1-环戊基哌嗪、1-环己基哌嗪、1-环庚基哌嗪、1-环辛基哌嗪、1-(环丙基甲基)哌嗪、1-苄基哌嗪、1-甲基高哌嗪、1-乙基高哌嗪、1-(2-氨基乙基)吡咯烷、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)吡咯烷)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)吡咯烷)、1-(2-氨基乙基)哌啶、1-(2-(N-甲基氨基)乙基)哌啶)、1-(3-氨基丙基)哌啶、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)哌啶)、4-(2-氨基乙基)吗啉、4-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉)、4-(3-氨基丙基)吗啉、4-(3-(N-甲基氨基)丙基)吗啉)、1-(2-氨基乙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-(N-甲基氨基)丙基)-4-甲基哌嗪、1-氨基-4-甲基哌啶、1-甲基氨基-4-甲基哌啶、1-乙基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-甲基氨基-4-丙基哌啶、1-丁基-4-(N-甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二甲基氨基)哌啶、1-(N，N-二乙基氨基)哌啶、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、4-(哌啶-1-基)哌啶、3-氨基奎宁环、3-(N-甲基氨基)奎宁环、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基-对-苯二胺、N，N-二甲基-间-苯二胺、N，N，N’-三甲基-对-苯二胺、N，N，N′-三甲基-间-苯二胺、1-萘胺、2-萘胺、苄胺、N-甲基苄胺、苯乙胺、N-甲基苯乙胺、2-吡啶甲胺、3-吡啶甲胺、4-吡啶甲胺、N-甲基-2-吡啶甲胺、N-甲基-3-吡啶甲胺、N-甲基-4-吡啶甲胺、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。对于式(IIIA)化合物来说，反应中所使用的胺和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，并且优选为1.5-5当量和2-10当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
式(IVA)化合物也可以通过在惰性溶剂中，在碱和/或氯化亚铜存在下用异氰酸酯处理式(IIA)化合物来制备。异氰酸酯没有具体的限制并且包括，例如，异氰酸乙酯、异氰酸甲酯和异氰酸苯酯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。对于式(IIIA)化合物来说，反应中所使用的碱和异氰酸酯的量分别为3-100当量和1-20当量，优选5-20当量和3-10当量。当使用氯化亚铜时，其量为1-10当量并且优选为2-6当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
其中OR3A、OR6A、OR16A和OR21A中的1-3个羟基在步骤A1中尚未被保护的羟基化合物(IA)可通过在步骤3中将那些羟基转化为碳酸酯并在步骤4中进一步转化为氨基甲酰氧基转化为含有多种氨基甲酸乙酯结构的衍生物。
步骤A5是制备式(VA)化合物的步骤。该步骤通过式(IVA)的氨基甲酸乙酯衍生物在惰性溶剂中经过下文提到的脱保护处理进行。羟基保护基的脱保护反应取决于保护基的类型，但通过有机合成化学中公知的方法进行。
对于被基团例如1-乙氧基乙基、四氢吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或4-甲氧基四氢噻喃基-S，S-二氧化物保护的各羟基来说，脱保护反应可以很容易地通过在惰性溶剂中用酸处理进行。所述酸的实例为上述有机酸和无机酸，其中，例如，对甲苯磺酸吡啶，对甲苯磺酸或樟脑磺酸是优选的。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其优选的实例为醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，或所述醇与上述惰性溶剂的混合物。对于式(IVA)化合物来说，反应中所使用的酸的量为0.5-5当量并且优选1-3当量。反应时间为10分钟-10天并且优选为1天-4天。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
当羟基被其它保护基，如叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、二叔丁基甲基硅烷基或二苯基甲基硅烷基保护时，可通过用氟化物阴离子或酸处理脱保护。氟化物阴离子的实例为氟化四丁基铵、氟化氢、氟化钾和氟化氢-吡啶。所述酸的实例为上述有机酸和无机酸，其中优选的实例为乙酸、甲酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶或樟脑磺酸。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、乙醚或水。对于式(IVA)化合物来说，反应中所使用的氟化物阴离子和酸的量分别为1-5当量和0.5-5当量，优选1-4当量和0.5-3当量。反应时间为10分钟-30小时并且优选1-2小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选-10℃-50℃。
通过步骤A1所描述的各种羟基保护方法和步骤A5所描述的各种脱保护方法的组合，各3-位、6-位和21-位羟基可选择性地转化为氨基甲酸乙酯衍生物。例如，含有6-位羟基的氨基甲酸乙酯衍生物可通过将其中R3A、R16A和R21A为三乙基硅烷基的化合物(IA)的6-位羟基顺序经过步骤A3、步骤A4和步骤A5合成。
通过保护和脱保护方法的组合进行的3-位、6-位或21-位羟基的选择性修饰也可以用于下文描述的其它修饰方法中。
B、硫代氨基甲酸乙酯衍生物的制备
Figure A0381559600801
Figure A0381559600811
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；R3E、R6E、R16E和R21E各自表示氢原子、保护基或由式RN1RN2N-CS-表示的基团(其中RN1和RN2各自表示如上定义的相同的基团)，条件是R3E、R6E、R16E和R21E不同时表示氢原子；并且R3F、R6F、R16F和R21F各自表示氢原子或由式RN1RN2N-CS-表示的基团(其中RN1和RN2各自表示如上定义的相同的基团)。
步骤B1是通过用硫代异氰酸酯或硫代氨基甲酰氯代替异氰酸酯来制备式(IB)化合物的步骤。该步骤通过在惰性溶剂中，在碱或二(三丁基锡)氧化物存在下用异硫氰酸酯或硫代氨基甲酰氯处理式(IIA)化合物进行。这里所使用的异硫氰酸酯没有具体的限制并且包括，例如异硫氰酸乙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸烯丙基酯、2-(N，N-二甲基氨基)乙基异硫氰酸酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基异硫氰酸酯、3-(N，N-二甲基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(N，N-二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、2-(吗啉-4-基)乙基异硫氰酸酯、2-(哌啶-1-基)乙基异硫氰酸酯和2-(吡咯烷-1-基)乙基异硫氰酸酯。这里所使用的硫代氨基甲酰氯没有具体的限制并且包括，例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯、N-苯基-N-甲基硫代氨基甲酰氯、(吗啉-4-基)硫代氨基甲酰氯、(4-甲基哌嗪-1-基)硫代氨基甲酰氯和(4-甲基高哌嗪-1-基)。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。所述溶剂的实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。对于式(IIA)化合物来说，碱或二(三丁基锡)氧化物，和异硫氰酸酯或硫代氨基甲酰氯的量分别为1-5当量和1-10当量，优选1-3当量和2-5当量。反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃至70℃。
含有多个硫代氨基甲酰基的式(IB)化合物可通过将由式(IIA)表示的、其中OR3A、OR6A、OR16A和OR21A中的1-3个羟基未被保护的化合物的羟基在步骤B1中转化为硫代氨基甲酰氧基来合成。
式(IIB)的硫代氨基甲酸乙酯衍生物可通过步骤A5的羟基保护基脱保护来合成。
C、醚衍生物的制备
式中，R3G、R6G、R16G和R21G各自表示氢原子或保护基，条件是R3G、R6G、R16G和R21G不同时表示氢原子并且至少其中一个表示氢原子；并且R3H、R6H、R16H和R21H各自表示保护基或未取代的或取代的C1-22烷基。
步骤C1是合成式(IC)化合物的步骤。除了1-3个羟基被保护外，该步骤通过与制备A步骤A1对应的反应相同的方法进行。
或者，在该步骤中，其中3-位、6-位或21-位中的一个为羟基并且其它羟基被保护的化合物可通过使用与步骤A1对应的各种羟基保护方法和步骤A5对应的被保护羟基的脱保护方法的组合来合成。
步骤C2是合成式(IIC)化合物的步骤。该步骤通过将化合物(IC)的未保护羟基烷基化来进行。
烷基化可通过在碱存在下用式Rm-X的烷化剂处理来进行。取代基Rm表示C1-22烷基，它可以含有取代基并且包括，例如甲基、乙基和苄基。X表示离去基团。离去基团的实例为氯、溴、碘和三氟甲磺酰基。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为氢化钠、二(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、碳酸钾、碳酸铯和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用乙醚、四氢呋喃二甲氧基乙烷或甲苯。对于式(IC)化合物来说，反应中所使用的烷化剂和碱的量分别为3-20当量和5-30当量，优选为3-5当量和5-10当量。反应时间为10分钟-48小时并且优选1-24小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-70℃。
式中，R3J、R6J、R16J和R21J各自表示烷基或保护基；R3K、R6K、R16K和R21K各自表示烷基或氢原予；并且R7K表示氨基甲酰基或硫代氨基甲酰基，并且各基团的氮原子上可以带有取代基。
需要时，含有引入7-位羟基中的氨基甲酰基和引入3-位、6-位和21-位1-2个羟基中的烷基的衍生物可通过式(IIC)化合物进一步经过步骤A2、A3、A4和A5获得
或者，含有引入7-位羟基中的硫代氨基甲酰基和引入3-位、6-位和21-位1-2个羟基中的烷基的衍生物可通过式(IIIC)化合物经过步骤B1，然后经过步骤A5获得。
Figure A0381559600841
式中，R3A、R16A、R21A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；并且R3L、R6L、R7L、R16L和R21L各自表示氢原子或烷基。
由式(IIC’)表示的其中7-位羟基被烷基化的醚衍生物可通过以上描述的类似的方法，将式(IIA)化合物经过步骤C2，然后经过步骤A5制备。
此外，相应的醚衍生物可通过用可制备预期式(I)化合物的不饱和的烷化剂、芳烷化剂或杂芳烷化剂代替烷化剂来制备。
D、酯衍生物的制备
Figure A0381559600842
式中，R3G、R6G、R16G和R21G各自表示如上定义的相同的基团；并且R3M、R6M、R16M和R21M各自表示氢原子、保护基或由式RcoCO-(其中Rco表示氢原子、未取代的或取代的C1-22烷基、未取代的或取代的不饱和C2-C22烷基、未取代的或取代的C6-14芳基、未取代的或取代的5至14元杂芳基、未取代的或取代的C7-22芳烷基或未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)表示的基团，条件是R3M、R6M、R16M和R21M不同时表示氢原子。
步骤D1是通过使用步骤C1中合成的式(IC)化合物作为起始物质将未保护羟基转化为酯的步骤。
例如，酯化可通过使用酸酐和碱、酰卤和碱、羧酸和缩合剂或通过进行Mitsunobu反应来进行。当使用酸酐时，可使用各种羧酸的酸酐，其实例为混合酸酐，它包含，例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和苯甲酸；对称的酸酐；环状酸酐如琥珀酸酐、戊二酸酸酐或己二酸酸酐。优选的实例为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和苯甲酸酸酐。当使用酰卤时，例如，可使用各种酰氯和酰溴，其中优选的实例为乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯或苯甲酰溴。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为咪唑、4-二甲基氨基吡啶、吡啶或氢化钠。当使用羧酸时，可使用各种羧酸，其中优选的实例为乙酸或丙酸。优选的缩合剂实例为，例如二环己基碳二亚胺、三氟乙酸酐、羰基二咪唑、N，N-二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。在Mitsunobu反应中，各种羧酸可在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的存在下取代。不具体限制各反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂时适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。对于式(IC)化合物来说，酸酐与碱、酰卤与碱以及羧酸与缩合剂的量分别为1-10当量与3-20当量，1-10当量与3-20当量，和1-20当量与1-20当量，优选1-5当量与2-10当量，1-5当量与2-10当量，和1-5当量与1-5当量。需要时，该反应可通过加入0.2-2当量4-二甲基氨基吡啶加速。反应时间为10分钟-30小时并且优选1-2小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
式(ID)化合物可通过将由此合成的酯衍生物进行与步骤A5类似的反应而使羟基的保护基脱保护来制备。
也可以通过用11107D作为起始物质进行与步骤D1类似的酯化将1-4个羟基酯化。
Figure A0381559600861
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；并且R3N、R6N、R7N、R16N或R21N表示氢原子或由式RcoCO-(其中Rco表示如上定义的相同的基团)表示的基团。
由式(ID’)表示的其中7-位羟基被酯化的衍生物可通过以上描述的类似的方法，将式(IIA)化合物进行步骤D1，然后进行步骤A5合成。
E、磷酸酯和氨基磷酸酯衍生物的制备
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；R3P、R6P、R7P、R16P和R21P各自表示氢原子、由式(RN3O)2PO-、式(RN1RN2N)2PO-或式(RN1RN2N)(RN3O)PO-(其中RN1、RN2和RN3各自表示如上定义的相同的基团)表示的基团。
步骤E1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基转化为磷酸酯或氨基磷酸酯的步骤。
例如，磷酸酯化可通过使用磷酰卤和碱进行。这里可使用各种磷酰卤，并且其实例为二烷氧基磷酰氯、二苯氧基磷酰氯、烷氧基(N，N-二取代的氨基)磷酰氯、烯丙氧基(N，N-二取代的氨基)磷酰氯、烷氧基(N-取代的氨基)磷酰氯和烯丙氧基(N-取代的氨基)磷酰氯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙胺、氢化钠、正丁基锂、碳酸钾或碳酸钠。不具体限定各反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂使适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的磷酰卤和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，优选为1-5当量和2-10当量。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
式(IE)化合物可通过将由此合成的磷酸酯衍生物进行与步骤A5类似的反应而使羟基的保护基脱保护来制备。
也可以通过将作为起始物质的11107D按照步骤E1描述的类似的方法进行磷酸酯化将1-4个羟基转化为磷酸酯。
F、硫酸酯和氨基硫酸酯衍生物的制备
Figure A0381559600871
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；并且R3Q、R6Q、R7Q、R16Q和R21Q各自表示氢原子或由RN1RN2N-SO2-或RN3O-SO2-(其中RN1、RN2和RN3各自表示如上定义的相同的基团)表示的基团。
步骤F1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基转化为硫酸酯的步骤。
例如，硫酸酯化可通过使用磺酰卤和碱来进行。这里可使用各种磺酰卤，其实例为烷氧基磺酰氯和N，N-二取代氨磺酰氯。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中优选的实例为吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙胺、氢化钠、正丁基锂、碳酸钾或碳酸钠。不具体限制各反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的磺酰卤和碱的量分别为1-10当量和2-20当量，优选为1-5当量和2-10当量。反应时间为10分钟-72小时并且优选为1-24小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
式(IF)化合物可通过将由此合成的硫酸酯衍生物进行与步骤A5类似的反应而使羟基保护基脱保护来制备。
也可以按照与步骤F1类似的方法，通过将作为起始物质的11107D进行硫酸酯化将1-4个羟基转化为硫酸酯。
G、卤素衍生物的制备
Figure A0381559600891
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；R3R、R6R、R16R和R21R各自表示羟基或卤原子。
步骤G1是将作为起始物质的式(IA)化合物的羟基转化为卤素的步骤。
例如，卤化可通过在碱存在下用四溴化碳、溴、三溴化磷、碘或四氯化碳处理三氟化二乙基氨基硫(DAST)或三苯基膦进行。本文所使用的碱包括，例如，一般有机碱和无机碱如二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。其中，用三氟化二乙基氨基硫氟化是优选的。对于式(IIA)化合物来说，三氟化二乙基氨基硫(DAST)的量为1-5当量，并且优选为1-3当量。反应时间为10分钟-10小时。反应温度为-78℃-室温的温度。
式(IG)化合物可通过将由此合成的卤素衍生物进行步骤A5的过程除去羟基保护基来合成。
H、磺酸酯衍生物的制备
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；并且R3S、R6S、R7S、R16S和R21S各自表示氢原子或由RN3SO2-(其中RN3表示如上定义的相同的基团)表示的基团。
步骤H1是将作为起始物质的式(IIA)化合物的羟基磺酰化的步骤。
例如，磺酰化可通过在碱存在下用磺酰氯如对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或苯磺酰氯处理来进行。碱的实例一般为有机碱和无机碱如二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶和氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺。对于式(IIA)化合物来说，反应中所使用的磺酰氯和碱的量分别为1-5当量和2-10当量，优选1-3当量和2-6当量。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度。
由式(IH)表示的其中7-位羟基被磺酰化的衍生物可通过将由此合成的磺酸酯衍生物进行步骤A5将羟基保护基脱保护来合成。
也可以将作为起始物质的11107D按照步骤H1类似的方法进行磺酰化而将1-4个羟基磺酰化。
I、胺衍生物的制备
式中，R3A、R6A、R16A和R21A各自表示如上定义的相同的基团；并且R3T、R6T、R7T、R16T和R21T各自表示羟基或式RN1RN2N-(其中RN1和RN2各自表示如上定义的相同的基团)表示的基团。
步骤I1是直接将化合物(IIA)的羟基转化为胺或良好的离去基团，然后转化为叠氮化物，然后通过还原转化为胺的步骤。
在将羟基转化为叠氮化物时，反应中所使用的试剂的实例为1)二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，2)DPPA和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，3)叠氮化氢、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，4)DPPA、四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和三丁基膦，和5)在碱存在下的叠氮化钠。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。也可以通过在钯催化剂存在下用叠氮化钠处理转化为叠氮化物。钯催化剂的实例为Pd(PPh3)4。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯和苯。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度。
叠氮化物还原为胺可通过使用，例如，三苯基膦或氢化锂铝进行。例如，叠氮化物也可以通过在氢气压下使用催化剂如披钯碳或Lindlar催化剂转化为胺。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为四氢呋喃、乙醚和乙醇。反应时间为10分钟-30小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度。
羟基转化为良好的离去基团可按照与步骤G1(卤化)或步骤H1(磺酰化)类似的方法进行。良好的离去基团的实例为氯、溴、碘、甲磺酰基和对-甲苯磺酰基。接着，通过在惰性溶剂中，在碱存在下用胺处理被转化的含有离去基团的化合物，可合成其中羟基被转化为氨基或取代氨基的化合物。
这里所使用的胺的实例为甲胺、乙胺、二甲胺和二乙胺。碱的实例为上述有机碱和无机碱，其中，例如，优选使用二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或氢化钠。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为上述惰性溶剂，其中，例如，优选使用四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。反应时间为10分钟-30小时并且优选为1-2小时。反应温度为-78℃至加热回流的温度并且优选为-10℃-50℃。
式(II)化合物可按照步骤A5类似的方法，通过将由此合成的胺衍生物羟基的保护基脱保护制备。也可以按照与步骤I1类似的方法，通过氨基化反应将作为起始物质的11107D的1或2个羟基转化为氨基。
式(I)化合物也可按照有机合成化学公知的方法和上述方法将式(II)化合物的氨基烷基化、酰化、氨基甲酰化或磺酰化来制备。
J、氧代化合物的制备(羟基的氧化)
Figure A0381559600921
式中，R3Ja和R3Ja中的任一基团表示羟基并且另一基团表示氢原子，或者R3Ja和R3Ja与其所连接的碳原子一起表示氧代基团，R21Ja和R21Ja中的任一基团表示羟基并且另一基团表示氢原子，或者R21Ja和R21Ja与其所连接的碳原子一起表示氧代基团。
步骤J1是通过将作为起始物质的11107D的羟基氧化来合成由式(IIJ)表示的氧代化合物的步骤。
该步骤中所使用的氧化剂的实例为二氧化锰、氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、Dess-Martin试剂和Swern氧化中使用的试剂。不具体限制反应中所使用的溶剂，但不容易与起始物质反应的溶剂是适宜的。其实例为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和甲苯。反应温度为-78℃至加热回流的温度。反应时间为10分钟-78小时。在这些反应中，例如，使用Dess-Martin试剂、二氧化锰或用于Swern氧化的试剂的反应是优选的，其中使用Dess-Martin试剂的反应是特别优选的。在用Dess-Martin试剂进行氧化反应时使用的溶剂中，二氯甲烷或氯仿是特别优选的。对于化合物(11107D)来说，这里所使用的氧化剂的量为1-20当量并且优选1-5当量。反应温度优选为0℃-室温的温度。反应时间为30分钟-24小时并且优选为1-8小时。
其中这些衍生物的3-位或21-位羟基已转化为氧代部分的化合物可通过，例如用先前按照上述方法制备的氨基甲酸乙酯衍生物、硫代氨基甲酸乙酯衍生物、酯衍生物或烷基衍生物代替11107D进行步骤J1来合成。此外，7-氧代化合物可通过将式(IIA)所示的化合物的7-位羟基氧化获得。
此外，3-位、7-位和/或21-位的羟基可通过步骤A1和步骤A5的保护和脱保护条件与步骤J1的各种组合选择性地转化为氧代部分。另外，具有氧代部分和氨基甲酸乙酯、硫代氨基甲酸乙酯、酯或烷基部分的化合物可通过将先前转化为氧代部分的化合物进行上述氨基甲酸乙酯衍生物、硫代氨基甲酸乙酯衍生物、酯衍生物或烷基衍生物的制备方法分别合成。
由式(I)表示的化合物可通过A-J反应与羟基的保护和脱保护过程的适当组合合成。
反应终止后，按照常规方法从反应混合物中分离各反应的目标产物。例如，目标化合物可通过过滤(如果存在不溶性物质)、蒸发溶剂，或通过用有机溶剂如乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂获得。需要时，所述化合物可进一步通过常规方法如柱色谱法、薄层色谱法或高效液相色谱法纯化。
为了具体地说明本发明的有效性，测定本发明式(I)化合物的VEGF转录-抑制活性、对WiDr人结肠癌细胞的生长抑制活性、对实体癌的生长抑制活性、减体重(急性毒性)和代表性化合物水溶液的稳定性。
试验实施例1  用于筛选抑制VEGF转录的化合物的报道基因系统的构建
为了制备反映由VEGF启动子转录的报道基因系统，克隆VEGF启动子序列并插入分泌型碱性磷酸酶(PLAP)载体中来构建报道基因载体。
为了获得人VEGF启动子区域，从噬菌体库克隆VEGF基因组的DNA。基于VEGF cDNA(GenBank编号：X62568)来设计含有序列号1和2中所描述序列的PCR引物并通过实施PCR获得含有大约340bp的片段。利用该片段作为获得VEGF基因组DNA的探针来筛选人基因组噬菌体库(人基因组库，Clontech Co.)。用EcoRI消化DNA，所得到的片段插入pUC18的EcoRI位。最后，得到含有大约5.4kb VEGF 5’侧面区域的pUC18-VEGFA。用KpnI/NheI消化pUC18-VEGFA，将所得到的大约为2.3kb的VEGF启动子区域插入分泌型碱性磷酸酶(PLAP)载体的多个克隆部位KpnI/NheI(Goto等，Mol.Pharmacol.，49，860-873，1996)，并由此构建VEGF-PLAP载体。
将上述VEGF-PLAP载体转染到在含有10％肽牛血清的DULBECCO-改良eagle培养基(DMEM；由SIGMA Co.，Ltd.生产)中培养的U251细胞中，细胞在1mg/mL G418(Merck Co.)存在下培养，得到对G418具有抵抗力的稳定的克隆(U251/1-8细胞)。
已证实，U251/1-8细胞在缺氧条件下(2％O2培养箱)以与报道(Cell.Mol.Biol.Res.40，35-39，1994)相同的方式分泌PLAP并且是反映从VEGF启动子转录的报道基因系统。下面利用所述克隆来筛选抑制由缺氧刺激诱导的VEGF生成的化合物。
试验实施例2  各种11107类似物和衍生物的VEGF转录-抑制活性
为了消除血清中碱性磷酸酶的影响，U251/1-8细胞用足量的PBS(磷酸盐缓冲的盐水)漂洗2次，稀释在含有10％血清的、其中的碱性磷酸酶通过在65℃下处理20分钟灭活的DMEM培养基中，并且以4×104个细胞/180μL的密度分配到96-孔平板中。
在37℃下的CO2培养箱(5％CO2)中培养过夜后，加入20μL含有成3倍连续稀释试验化合物的上述培养溶液，然后在缺氧(2％CO2)培养箱中培养18小时。关于培养物上清液中PLAP的活性，将10μL该上清液加到50μL 0.28M Na2CO3-NaHCO3缓冲溶液(pH10.0，8.0mM MgSO4)中，最后加入50μL碱性磷酸酶底物(LUMISTEIN，Genomescience Co.)。反应1小时后，通过用微板读数器(Perkin-Elmer Co.)检测化学发光性来测定PLAP的碱性磷酸酶活性。在正常含氧量下的PLAP活性设置为0％，在缺氧条件下处理过的细胞PLAP活性设置为100％，抑制PLAP的活性达50％的浓度设置为PLAP的IC50值。测定实施例中给出的11107D衍生物的IC50值，有代表性的11107D衍生物的IC50值显示于表1中。11107D衍生物显示具有强VEGF转录-抑制活性。
表1
化合物     VEGF转录抑制活性(IC50：nM)
    6912161721222425262744457595109122127131136142     32.012.910.23.13.96.125.65.52.92.83.73.91.99.11.23.34.42.41.71.211.2
试验实施例3  对WiDr人结肠癌细胞生长的抑制活性
将在含有10％肽牛血清、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL)的DULBECCO-改良eagle培养基(DMEM；由SIGMA Co.，Ltd.生产)中培养的WiDr人结肠癌细胞以2×103个细胞/孔分配在96-孔平板中。在CO2培养箱中培养过夜后，加入20μL含有成3倍连续稀释试验化合物的上述培养溶液，然后培养。3天后，加入50μL 3.3mg/mL MTT溶液，再培养1小时。然后，用100μL DMSO提取在活细胞的作用下还原所形成的甲，测定吸收度(A540/A660)并设置为活细胞数的指标。
测定抑制WiDr人结肠癌细胞生长达50％的式(I)化合物的浓度。有代表性的化合物的IC50值显示于表2中。式(I)化合物显示具有强的抑制WiDr人结肠癌细胞生长的活性。
表2
化合物     对WiDr人结肠癌细胞的生长抑制活性(IC50：nM)
    69161721222425262744457595109122127131136142     12.55.52.02.63.214.65.31.21.61.22.10.74.10.51.51.10.70.70.84.9
试验实施例4  实体肿瘤的生长抑制活性
为了研究式(I)化合物在体内对实体肿瘤生长的抑制活性，将WiDr人结肠癌细胞经皮下植入裸鼠的侧腹部。当肿瘤达到大约100mm3时，将试验动物分组使得各组肿瘤的平均体积相同。对照组包括10只小鼠，11107D给药组包括5只小鼠。给药组连续5天分别以0.625mg、1.25mg、2.5mg、5mg和10mg/kg/天的剂量静脉注射给予衍生物，对照组给予载体。在第15天测定肿瘤的体积，并测定相对肿瘤体积比(T/C％)，对照组的肿瘤体积比设定为100％。有代表性的式(I)化合物的T/C％显示于表3中。测定第1天、第5天、第8天、第12天和第15天(或第16天)试验动物的体重，并测定相对体重变化，第1天的体重设定为100％。体重达到最小值那天的相对体重比定义为最小相对体重比并显示于表3中。
表3
化合物    剂量(mg/kg)   在WiDr人实体瘤模型中的生长抑制活性(T/C％) 最小相对体重比
    69121516212226444575109131    1.255.02.52.52.52.55.02.55.05.05.00.6252.5   35102136282839421920173628     0.810.860.850.820.900.800.740.930.890.900.820.890.83
在WiDr人结肠肿瘤模型中，式(I)化合物显示具有体内生长抑制活性，甚至在不明显引起体重降低的剂量下也是这样。
试验实施例5  水溶液的稳定性
将式(I)化合物以10-20mM的浓度溶解在DMSO中，并用pH7的Britton-Robinson’s缓冲溶液稀释大约500倍，各样品溶液在25℃下保温24小时。
在保温前和保温后通过高效液相色谱法分析该样品溶液，由所得到的色谱图的峰面积测定保温后样品溶液中试验物质的残留比。
实施例       峰面积(mAU×sec)     残留比(％)
    初始     24小时后
    FD89511107D化合物9化台物12化合物22化合物44化合物45化合物75化合物109化合物122化合物130化合物131化合物136化合物142     1197399456905450471340315291259422244872481916837503916     993381754765169451438205024247821114620458315735793705     83.095.696.294.995.894.895.095.594.994.895.193.295.494.6
结果表明，24小时后FD895的含量降低到83％，但作为代表性的式(I)化合物的化合物9、12和22的含量保持在95-96％，表明11107D衍生物在水溶液中是稳定的。
上述药理学试验实施例证实，本发明的式(I)化合物尤其可以通过改变基因表达来抑制VEGF生成并预期可用作抗肿瘤剂，特别是用作实体癌治疗剂(癌转移抑制剂)，以及治疗糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎和血管瘤(anginoma)的药物。此外，试验实施例4的毒性试验表明，在WiDr人结肠肿瘤模型中，式(I)化合物在不引起试验动物体重明显降低的剂量下显示具有生长抑制活性并且是安全的化合物。因此，它们是有效的药物，可用于预防或治疗控制基因表达对其有效的疾病、抑制VEGF生成对其有效的疾病和抑制血管生成对其有效的疾病。“预防或治疗”是指或预防或治疗，或者既预防又治疗。更具体地，本发明式(I)化合物是有效的抗肿瘤剂，并且特别是用于治疗实体癌的抗肿瘤剂和癌转移抑制剂。实体癌包括，例如胰腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、皮肤癌、肝癌、子宫癌、宫颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、睾丸癌、绒毛膜癌、肉瘤癌、软组织肉瘤和卵巢癌，其中癌如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌或卵巢癌是优选的。此外，它们也是有效的用于治疗白血病的抗肿瘤剂。此外，它们也是有效的用于治疗血管瘤的药物。此外，它们也是有效的用于治疗糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎和血管瘤的药物，这是基于它们抑制VEGF生成的作用。另外，它们也是有效的用于治疗包括骨关节炎、牛皮癣、迟发性过敏反应和动脉粥样硬化在内的炎性疾病的药物。
当制备化合物的注射剂时，需要时，可按照常规方法将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等加到主药中制备皮下、肌肉内、关节内或静脉内使用的注射剂。
当化合物作为各种疾病的预防或治疗剂给予时，它可以是口服给药的片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂等，并且可以是非胃肠道给药的喷雾剂、栓剂、注射剂、外用制剂或滴液。给药剂量根据症状的严重性、年龄、肝病的种类等明显改变，并且成年人通常每天一次或分几次给予大约1mg-100mg。
在药物制备中可使用常规赋形剂，药品可按照常规方法制备。即当制备固体制剂时，可将填充剂加到主药中，并且需要时，将粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等加入其中来制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等。不必说，需要时，可在片剂和颗粒剂上加糖衣、明胶衣或适宜的包衣剂。
按照本发明，本发明的式(I)化合物尤其可通过改变基因表达来抑制VEGF生成并且在体内实体肿瘤模型中显示极好的抗肿瘤活性。此外，本发明的式(I)化合物在水溶液中是稳定的并且可提供，例如，治疗癌症的药物，特别是治疗实体癌的药物、癌转移抑制剂、治疗糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎和血管瘤的药物。
实施例
参考下列实施例和参考实施例更详细地说明本发明，所述实施例和参考实施例并不意味着限定本发明的范围。
下面解释实施例的化学结构式中所使用的符号。
DEIPS：       二乙基异丙基硅烷基
Et：          乙基
EE：          1-乙氧基乙基
Me：          甲基
TES：         三乙基硅烷基
实施例1  Mer-11107菌株的发酵和11107D的纯化
从Mer-11107菌株的斜面培养物(ISP-2培养基)中取出1铂环量接种在含有50ml种子培养基(2％甘油、2％葡萄糖、2％大豆粉(由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.5％酵母膏、0.25％氯化钠、0.32％碳酸钙、0.0005％硫酸铜、0.0005％二氯化锰、0.0005％硫酸锌、pH7.4)的500mL锥形烧瓶中，在28℃下在混合器上培养3天得到第一段种子培养物。将该种子培养物(0.6mL)接种到含有60mL生产培养基(5％可溶性淀粉、0.5％玉米浆、0.5％干酵母、0.5％麦麸粉、0.1％碳酸钙)的500mL锥形烧瓶中，在28℃下，在旋转混合器上发酵4天，得到发酵培养液。
将发酵培养液(10L)用1-丁醇(10L)提取，然后将由此获得的丁醇层蒸发至干得到100g粗品活性级分。将粗品活性级分上到Sephadex LH-20(1500mL；由Pharmacia Co.Ltd.生产)上，并用四氢呋喃-甲醇(1∶1)作为溶剂洗脱。将540mL-660mL洗脱的级分浓缩至干，得到残余物(660mg)。所得到的残余物溶解在乙酸乙酯和甲醇的混合物(9∶1；v/v)中并进行硅胶柱色谱(WAKO GEL C-200，50g)。色谱柱用正己烷和乙酸乙酯(1∶9，v/v)的混合物(2L)洗脱，收集1440mL-1566mL洗脱的级分，蒸发得到15mg粗品活性级分。
所得到的粗品活性级分在下列制备HPLC条件(A)下进行制备高效液相色谱(HPLC)，收集保留时间为17分钟的洗脱级分。除去乙腈后，各级分通过在下列制备HPLC条件(B)下进行HPLC脱盐，得到11107D(保留时间：36分钟，1.8mg)。
制备HPLC条件A：
色谱柱：YMC-PACK ODS-AM F20mm×250mm(由YMC Co.生产)
流速：10mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：乙腈/0.15％磷酸二氢钾水溶液(pH3.5)(2∶8-8∶2，v/v，0-50分钟，线性梯度)
制备HPLC条件B：
色谱柱：YMC-PACK ODS-AM F20mm×250mm(由YMC Co.生产)
流速：10mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：甲醇/水(2∶8-10∶0，v/v，0-40分钟，线性梯度)
实施例2  11107D的理化性质
11107D的理化性质显示如下。11107D的结构如下所述测定。
1、外观：无色粉末
2、分子量：552，ESI-MS m/z 551(M-H)-，575(M+Na)+。
3、分子式：C30H48O9
4、溶解度：溶于二甲基亚砜、吡啶、甲醇和丙酮，略溶于水
5、颜色反应：对碘和硫酸显阳性
6、紫外吸收光谱(甲醇，最大值)nm：239(ε33100)
7、红外吸收光谱(KBr)cm-1：3417，2967，1732，1714，1455，1372，1248，1176
8、1H-NMR谱(CD3OD，500MHz)：δppm(积分，多样性，耦合常数J(Hz))：0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，t，J＝8.0Hz)，1.23(3H，s)，1.30(1H，m)，1.36-1.66(9H，m)，1.70(1H，dd，J＝6.4，14.2Hz)，1.82(3H，d，J＝1.0Hz)，1.90(1H，dd，J＝6.4，14.2Hz)，2.10(3H，s)，2.52(2H，m)，2.62(1H，m)，2.72(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，2.94(1H，dt，J＝2.4，5.7Hz)，3.55(1H，dt，J＝8.3，4.4Hz)，3.82(1H，m)，5.10(1H，d，J＝9.8Hz)，5.11(1H，d，J＝10.8Hz)，5.60(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝8.3，15.2Hz)，5.92(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝10.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)
9、13C-NMR谱(CD3OD，125MHz)：δppm(多样性)：10.52(q)，10.82(q)，11.98(q)，16.84(q)，21.07(q)，24.21(q)，28.62(t)，28.79(q)，30.46(t)，37.53(t)，40.10(t)，41.80(d)，42.58(d)，45.97(t)，55.99(d)，62.53(d)，70.42(d)，73.09(s)，74.11(s)，75.30(d)，80.31(d)，84.19(d)，123.64(d)，127.10(d)，131.76(d)，133.81(s)，141.61(d)，143.22(d)，171.75(s)，172.18(s)
Figure A0381559601031
实施例3(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物3)
Figure A0381559601032
实施例3-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(式XV)和(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(式XVI)
Figure A0381559601041
在室温下，于(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(50mg，0.09mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入乙基乙烯基醚(326mg，4.5mmol)和对甲苯磺酸吡啶(6.8mg，27μmol)，然后在相同的温度下搅拌19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝30∶70)，得到(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(60mg，79％)，为无色油状物(式XV)。
ESI-MS m/z 863(M+Na)+。
接下来，从乙酸乙酯∶己烷＝50∶50的洗脱级分中得到(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(6mg，9％)，为无色油状物(式XVI)。
ESI-MS m/z 791(M+Na)+。
实施例3-2(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯
Figure A0381559601051
在室温下，于(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(145mg，0.17mmol)的甲醇(2.5mL)溶液中加入碳酸钾(95mg，0.69mmol)，然后在相同的温度下搅拌两小时30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝40∶60)得到标题化合物(128mg，93％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 821(M+Na)+。
实施例3-3(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯
在冰冷却下，于(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(139mg，0.17mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入三乙胺(88mg，0.87mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(64mg，0.52mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(105mg，0.52mmol)，然后在室温及氮气压下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝20∶80)得到标题化合物(134mg，80％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 986(M+Na)+。
实施例3-4(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯
Figure A0381559601061
于(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(11.4mg，12μmol)中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(2.4mg，16μmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。在室温下，向该混合物中加入三乙胺(2.3mg，24μmol)，然后在相同的温度下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发得到化合物(11mg)的粗品(浅黄色油状物)。
实施例3-5(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物3)
Figure A0381559601062
在室温下，于(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(11mg，11μmol)的粗品中加入对甲苯磺酸吡啶(11.4mg，45μmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1(1mL)混合物溶液。向该混合物中加入分子筛4(10mg)，然后在室温下搅拌18.5小时。再加入对甲苯磺酸吡啶(11.4mg，45μmol)，然后在室温下搅拌72小时。将反应混合物蒸发，所得到的残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶板，甲醇∶二氯甲烷＝1∶19)得到标题化合物(2.88mg，35％，两步)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.22-1.68(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.78-2.00(9H，m)，2.48-2.62(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.68-2.92(9H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.24-4.40(1H，m)，4.92(1H，d，J＝10.8Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，14.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝14.8Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例4(8E，12E，14E)-7-(N-乙基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物4)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20(3H，s)，1.22-1.62(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.6，13.7Hz)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.7，13.7Hz)，2.50-2.53(2H，m)，2.53-2.60(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.12(2H，q，J＝7.2Hz)，3.49-3.54(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.82-4.98(1H，被H2O覆盖)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 604(M+Na)+。
实施例5(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物5)
Figure A0381559601081
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20(3H，s)，1.26-1.73(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.4，14.1Hz)，2.35-2.60(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.48-3.54(1H，m)，3.68(4H，t，J＝4.8Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.82-4.98(1H，被H2O覆盖)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 681(M+H)+。
实施例6(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物6)
Figure A0381559601091
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.24-1.68(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.28(6H，s)，2.45-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.86-2.99(4H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.92(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝14.8Hz)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 639(M+H)+。
实施例7(8E，12E，14E)-(7-N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物7)
Figure A0381559601092
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.24-1.75(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.9，13.7Hz)，2.28(6H，s)，2.37(2H，t，J＝7.6Hz)，2.48-2.62(5H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.86-2.99(4H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.4Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 653(M+H)+。
实施例8(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物8)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.22-1.68(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.7，14.3Hz)，2.29(6H，s)，2.44-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.49-3.56(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.82-4.98(1H，被H2O峰覆盖)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.4，15.2Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 625(M+H)+。
实施例9(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物9)
Figure A0381559601102
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.887(3H，d，J＝6.6Hz)，0.894(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.27(4H，m)，1.33(3H，s)，1.33-1.68(7H，m)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.82-1.91(3H，m)，2.35(3H，s)，2.50-2.66(7H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，7.7Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.49-3.56(3H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.5Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.5，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝9.9Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 651(M+H)+。
实施例10(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物10)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20(3H，s)，1.20-1.26(1H，m)，1.33(3H，s)，1.33-1.71(9H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.25(6H，s)，2.36(2H，t，J＝7.3Hz)，2.49-2.61(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.13(2H，t，J＝6.6Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.1Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.89(1H，d，J＝9.5Hz)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，5.55(1H，dd，J＝9.5，15.4Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.5，15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝10.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.6，15.4Hz)；ESI-MS m/z 639(M+H)+。
实施例11(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-((吡啶-4-基)甲基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物11)
Figure A0381559601121
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝5.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.27(1H，m)，1.33(3H，s)，1.33-1.62(6H，m)，1.65(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，2.48-2.65(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，6.2Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.1Hz)，3.74-3.80(1H，m)，4.35(2H，s)，4.93(1H，d，J＝9.5Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.5，15.4Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.5，15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，d，J＝11.0，15.0Hz)，7.33(2H，d，J＝5.9Hz)，8.45(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)；ESI-MS m/z 645(M+H)+。
实施例12(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12)
Figure A0381559601122
第一步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12-1)
Figure A0381559601131
将实施例46第四步得到的化合物46-4(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(628mg，0.575mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加1-甲基哌嗪(118mg，1.152mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液和三乙胺(236mg，2.305mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶0至4∶1∶0至9∶1∶0至1∶0∶0至39∶0∶1至19∶0∶1)得到标题化合物(514mg，85％)，为无色油状物。
第二步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12-2)
Figure A0381559601132
将第一步得到的化合物12-1(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(514mg，0.489mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，1.62mL，1.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。再滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.3mL，0.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶0至4∶1∶0至1∶0∶0至49∶0∶1至19∶0∶1)得到标题化合物(364mg，99％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 709(M+H)+。
第三步
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物12)
于第二步得到的化合物12-2(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(364mg，0.489mmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1(10mL)混合物溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(184mg，0.734mmol)，反应混合物在室温下搅拌19小时。将三乙胺(75mg，0.734mmol)滴加到反应混合物中后，将混合物蒸发。所得到的残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶0至2∶1∶0至4∶1∶0至1∶0∶0至39∶0∶1至29∶0∶1至19∶0∶1)。将粗纯化的级分蒸发，残余物通过薄层色谱纯化(FujiSilysia，NH硅胶板；甲醇-二氯甲烷，1∶29)得到标题化合物(286mg，92％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.28(4H，m)，1.32-1.68(10H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.30(3H，s)，2.36-2.44(4H，m)，2.50-2.64(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.38-3.70(5H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 637(M+H)+。
实施例13(8F，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物13)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.32-1.68(10H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.50-2.64(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.76(4H，t，J＝5.2Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.6Hz)，3.34-3.68(5H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 623(M+H)+。
实施例14(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物14)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.50-2.64(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.38-3.46(4H，m)，3.49-3.84(6H，m)，4.97(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.59(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，6.86(2H，d，J＝6.8Hz)，8.13(2H，d，J＝6.8Hz)；ESI-MS m/z 700(M+H)+。
实施例15(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物15)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(12H，m)，1.72-1.90(6H，m)，2.06-2.22(2H，m)，2.28(3H，s)，2.50-2.64(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.76-2.98(6H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.75-3.82(1H，m)，3.85-4.14(1H，m)，4.95(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例16(8E，12E，14E)-7-((4-丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物16)
Figure A0381559601171
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.69(18H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.34-2.64(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.38-3.72(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例17(8E，12E，14E)-7-((4-苄基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物17)
Figure A0381559601181
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.85-0.92(6H，m)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.78(3H，s)，1.79-1.90(3H，m)，2.50-2.72(8H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.42-3.68(7H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.91-4.97(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.53-5.62(1H，m)，5.67-5.77(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，7.21-7.35(5H，m)；ESI-MS m/z 727(M+H)+。
实施例18(8E，12E，14E)-7-((4-(3-氯丙基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物18)
Figure A0381559601182
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.80-1.96(5H，m)，2.49-2.74(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.41-3.69(7H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.92-4.97(1H，m)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 713(M)+。
实施例19(8E，12E，14E)-7-((4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物19)
Figure A0381559601191
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.68(16H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.83-1.93(3H，m)，2.28(6H，s)，2.38(1H，tt，J＝3.6，11.6Hz)，2.49-2.62(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.71-2.88(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.08-4.45(2H，m)，4.92(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例20(8E，12E，14E)-7-((1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-4-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物20)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.73-2.02(6H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.49-2.71(6H，m)，2.87-3.12(6H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.0Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.01-4.51(2H，m)，4.88-4.99(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，14.8Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+。
实施例21(8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物21)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.22-1.64(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.39-2.49(6H，m)，2.50-2.53(2H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.34-3.72(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 651(M+H)+。
实施例22(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物22)
Figure A0381559601211
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.20-1.69(16H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)，2.45-2.65(8H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2，70-2.85(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.51(1H，td，J＝4.4，8.0Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.30-4.45(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例23(8E，12E，14E)-7-((高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物23)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(3H，s)，1.24-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.78-1.90(3H，m)，2.48-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.72-2.93(5H，m)，3.43-3.67(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.4，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.8，15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；EI-MS m/z 637(M+H)+。
实施例24(8E，12E，14E)-7-((4-苄基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物24)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20(3H，s)，1.22-1.65(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.2，14.2Hz)，1.77(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.39-2.49(4H，m)，2.50-2.64(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，3.36-3.72(7H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，7.22-7.37(5H，m)；ESI-MS m/z 713(M+H)+。
实施例25(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物25)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.86-0.97(12H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.68(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.30-2.36(2H，m)，2.38-2.47(4H，m)，2.49-2.63(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.35-3.72(5H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝1.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例26(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物26)
Figure A0381559601231
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10-1.69(15H，m)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.78-1.93(4H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.47-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.36-3.70(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例27(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物27)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.12-0.17(2H，m)，0.52-0.58(2H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90-0.97(4H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.29(2H，d，J＝6.8Hz)，2.47-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.40-3.72(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例28(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物28)
Figure A0381559601242
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.31-1.68(12H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.83-1.95(3H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.50-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.73-2.89(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.52(1H，td，J＝4.4，8.0Hz)，3.66-3.72(4H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.07-4.44(2H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
实施例29(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物29)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.31-1.69(10H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.35-2.66(11H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.38-3.71(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+，741(M+Na)+。
实施例30(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物30)
Figure A0381559601261
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.70-1.81(5H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.14-2.28(2H，m)，2.38-2.49(6H，m)，2.50-2.64(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.39-3.72(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 733(M+H)+，755(M+Na)+。
实施例31(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物31)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87-0.92(9H，m)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.32-1.69(12H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.91(3H，m)，2.41-2.49(2H，m)，2.50-2.77(8H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.42-3.67(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例32(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物32)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.31-1.69(10H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.44-2.64(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.33(3H，s)，3.39-3.71(7H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 681(M+H)+。
实施例33(8E，12E，14E)-7-((4-环丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物33)
Figure A0381559601272
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.32-1.69(10H，m)，1.70-1.81(5H，m)，1.83-1.95(3H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.27-2.37(4H，m)，2.49-2.64(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.72-2.81(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.37-3.71(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例34(8E，12E，14E)-7-((4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物34)
Figure A0381559601281
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87-0.97(15H，m)，1.19-1.69(18H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.15-2.23(1H，m)，2.45-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.34-3.65(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例35(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物35)
Figure A0381559601282
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.21-1.69(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.77-1.90(3H，m)，2.42-2.62(8H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.34-3.71(7H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.94-4.02(2H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
实施例36(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物36)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.08-0.14(2H，m)，0.48-0.54(2H，m)，0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.89-0.94(4H，m)，1.20-1.67(8H，m)，1.21(3H，s)，1.31(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-1.90(3H，m)，2.37(2H，d，J＝6.4)，2.47-2.61(3H，m)，2.62-2.82(5H，m)，2.87(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.43-3.69(5H，m)，3.73-3.80(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.84(1H，d，J＝15.2Hz)，6.11(1H，d，J＝11.2Hz)，6.50(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例37(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物37)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.20-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.4Hz)，2.50-2.69(8H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.38-3.72(2H，m)，3.04-3.14(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.05(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 727(M+Na)+。
实施例38(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物38)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.21-1.76(14H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.83-1.95(3H，m)，2.46-2.62(8H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.88(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.34-3.72(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例39(8E，12E，14E)-7-((4-异丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物39)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87-0.97(15H，m)，1.21(3H，s)，1.21-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.78-1.90(2H，m)，2.11(2H，d，J＝7.2Hz)，2.32-2.41(4H，m)，2.50-2.63(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.38-3.70(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例40(8E，12E，14E)-7-(((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物40)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.84(3H，d，J＝7.0Hz)，0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14-1.27(4H，m)，1.27-1.65(7H，m)，1.30(3H，s)，1.65-1.92(6H，m)，2.44-2.66(5H，m)，2.79-2.88(2H，m)，3.16(0.6H，dd，J＝1.8，10.3Hz)，3.25-3.31(0.4H，m)，3.45-3.78(6H，m)，4.29(0.4H，brs)，4.52(0.6H，brs)，4.89(1H，d，J＝9.9Hz)，5.02(1H，d，J＝10.6Hz)，5.54(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.68(0.6H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.73(0.4H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.82(1H，d，J＝15.4Hz)，6.09(1H，d，J＝11.0Hz)，6.48(1H，d，J＝11.0，15.4Hz)，7.16-7.32(5H，m)；ESI-MS m/z 725(M+H)+。
实施例41(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-乙基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物41)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08-1.14(3H，m)，1.20-1.29(1H，m)，1.22(3H，s)，1.31-1.68(7H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.28(6H，s)，2.43-2.62(5H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.23-3.52(4H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.1，11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 653(M+H)+。
实施例42(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-乙基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物42)
Figure A0381559601331
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.06(6H，t，J＝7.0Hz)，1.06-1.15(3H，m)，1.20-1.29(1H，m)，1.22(3H，s)，1.31-1.68(7H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.48-2.66(5H，m)，2.59(4H，q，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.21-3.60(4H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.74-3.81(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 681(M+H)+。
实施例43(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物43)
将实施例3得到的(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(34mg，44μmol)和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘(57mg，266μmol)溶解在甲苯(2mL)中。将三氟甲磺酸甲酯(22mg，133μmol)加到该溶液中，反应混合物在65℃下搅拌11小时。通过过滤除去沉淀后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并加入氯化铵水溶液，然后充分搅拌5分钟。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N球形，中性，40-100μm；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三(1-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(14mg)，为无色油状物。
所得到的化合物通过实施例3描述的类似的方法进行乙氧基乙基脱保护，得到标题化合物(5.7mg，22.9％，两步)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，500MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，0.91(3H，d，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，s)，1.22-1.32(1H，m)，1.34(3H，s)，1.40-1.70(7H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，2.06(3H，s)，2.46-2.63(3H，m)，2.67(1H，d，J＝8.5Hz)，2.99(1H，brs)，3.33(3H，s)，3.50-3.56(1H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.5Hz)，5.12(1H，d，J＝10.0Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.5Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.5，15.5Hz)，5.87(1H，d，J＝15.5Hz)，6.14(1H，d，J＝10.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.5，15.5Hz)；ESI-MS m/z 589(M+Na)+。
实施例44(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44)
Figure A0381559601341
第一步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44-1)
在室温下，于实施例46第四步得到的化合物46-4(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.27g，1.16mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入三乙胺(470mg，4.64mmol)和异丙基哌嗪(298mg，2.32mmol)，反应混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)得到标题化合物(1.12g，89％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.58-0.70(27H，m)，0.80-1.72(53H，m)，1.76(3H，s)，1.88-1.98(1H，m)，2.33-2.64(8H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.38-3.66(6H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.85-3.98(1H，m)，4.88-4.99(2H，m)，5.05(0.4H，q，J＝5.2Hz)，5.13(0.6H，q，J＝5.2Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72-5.80(1H，m)，5.82(1H，d，J＝14.8Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.50(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)。
第二步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44-2)
Figure A0381559601352
在室温下，于第一步得到的化合物44-1(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.12g，1.03mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氟化四丁铵(4.1mL，1.0M的四氢呋喃溶液)，反应混合物在相同的温度下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物(0.76g，99％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.4Hz)，1.12-1.70(20H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.42-2.62(7H，m)，2.64-2.76(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.38-3.66(7H，m)，3.75-3.84(1H，m)，4.98(1H，d，J＝9.6Hz)，5.02-5.16(2H，m)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.72-5.80(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 737(M+H)+。
第三步
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物44)
在室温下，于第二步得到的化合物44-2(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(0.76g，1.03mmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1混合物(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(0.39g，1.55mmol)，反应混合物在相同的温度下搅拌16小时。在室温下，将三乙胺(0.25g，3.10mmol)加到该反应混合物中，蒸发有机溶剂。所得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物(0.76g，85％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.9Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.14-1.67(14H，m)，1.77(3H，brs)，1.86(1H，dd，J＝5.4，14.2Hz)，2.46-2.63(7H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.64-2.79(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.36-3.67(5H，m)，3.72-3.81(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.7Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.7，15.1Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.7，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 665(M+H)+。
实施例45(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45)
第一步
(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45-1)
于实施例46第四步得到的化合物46-4(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.368g，1.254mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次滴加1-环庚基哌嗪(462mg，2.51mmol)和三乙胺(513mg，5.02mmol)。然后，将四氢呋喃(8mL)加入其中，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶9-1∶4-1∶3)得到标题化合物(1.455g，99％)，为无色油状物。
第二步
(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45-2)
将第一步得到的化合物45-1(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.454g，1.254mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，4.5mL，4.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。再滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.52mL，0.52mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯-己烷，1∶1至4∶1至9∶1至1∶0)得到标题化合物(965mg，97％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 791(M+H)+。
第三步
(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物45)
于第二步得到的化合物45-2(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(964mg，1.218mmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1(22mL)混合物溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(459mg，1.827mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶，200-350目；乙酸乙酯-己烷-甲醇，2∶1∶0至4∶1∶0至99∶0∶1至98∶0∶1至97∶0∶1)，浓缩粗级分。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；甲醇-二氯甲烷，1∶29至1∶19至1∶17至1∶14至1∶9)得到标题化合物(866mg，99％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10-1.77(24H，m)，1.77(3H，brs)，1.79-1.90(3H，m)，2.42-2.74(9H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.36-3.70(5H，m)，3.72-3.84(1H，m)，4.92(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例46(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46)
Figure A0381559601401
第一步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46-1)
Figure A0381559601402
在室温下，于(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，3，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(100mg，0.18mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(221mg，1.8mmol)和三乙基氯硅烷(272mg，1.8mmol)，反应混合物在相同的温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝20∶80)得到标题化合物(159mg，98％)，为无色油状物。ESI-MS m/z 918(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46-2)
Figure A0381559601411
在室温下，于第一步得到的化合物46-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.6g，1.8mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入乙基乙烯基醚(2.6g，36mmol)和对甲苯磺酸吡啶(22mg，89μmol)，所得到的混合物在相同的温度下搅拌19小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(1.6g，93％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 990(M+Na)+。
第三步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46-3)
在室温下，于第二步得到的化合物46-2(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.6g，1.7mmol)中加入胍/硝酸胍(41mL，0.2M的二氯甲烷∶甲醇＝10∶90溶液)，然后在相同的温度下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝20∶80)得到标题化合物(1.3g，84％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 948(M+Na)+。
第四步
(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46-4)
在室温下，于第三步得到的化合物46-3(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(1.3g，1.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(826mg，8.2mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(831mg，6.8mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(823mg，4.1mmol)，所得到的混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(1.4g，97％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 1114(M+Na)+。
第五步
(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46-5)
Figure A0381559601431
在室温下，于第四步得到的化合物46-4(8E，12E，14E)-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(37mg，34μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙胺(14mg，0.14mmol)和烯丙基哌嗪(8.5mg，68μmol)，所得到的混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝30∶70)得到标题化合物(28mg，77％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 1078(M+H)+。
第六步
(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物46)
在室温下，于第五步得到的化合物46-5(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(26mg，24μmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入氟化四丁铵(79μL，1.0M的四氢呋喃溶液)，该混合物在相同的温度下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶板；甲醇∶二氯甲烷＝5∶95)得到标题化合物(13mg，72％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.85-0.90(6H，m)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12-1.68(20H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.38-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.03(2H，d，J＝6.4Hz)，3.44-3.62(7H，m)，3.76-3.84(1H，m)，4.94-5.14(3H，m)，5.16-5.26(2H，m)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.70-5.82(3H，m)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 735(M+H)+。
实施例47(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物47)
Figure A0381559601441
在室温下，于实施例46得到的化合物46(8E，12E，14E)-7-((4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-(1-乙氧基乙氧基)-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(8.7mg，12μmol)中加入对甲苯磺酸吡啶(3.3mg，13μmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1混合物(1mL)溶液，反应混合物在相同的温度下搅拌17小时。浓缩反应混合物。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶板；甲醇∶二氯甲烷＝5∶95)得到标题化合物(5.5mg，70％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.68(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.38-2.46(4H，m)，2.48-2.60(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，3.04(2H，d，J＝6.8Hz)，3.42-3.64(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.16-5.26(2H，m)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.82-5.92(2H，m)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+。
实施例48(8E，12E，14E)-7-((4-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物48)
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.24-1.68(8H，m)，1.60(3H，s)，1.66(6H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.04-2.16(4H，m)，2.40-2.46(4H，m)，2.48-2.62(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.2Hz)，3.02(2H，d，J＝6.8Hz)，3.42-3.64(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.02-5.12(2H，m)，5.24(1H，t，J＝7.2Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 760(M+H)+。
实施例49(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-戊基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物49)
Figure A0381559601461
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.22-1.68(20H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，2.32-2.60(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝1.6，5.6Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例50(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物50)
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.06-1.12(6H，m)，1.18-1.68(16H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.7，13.7Hz)，2.47-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.05(1H，t，J＝10.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝2.4，10.8Hz)，3.48-3.68(2H，m)，3.78(1H，brs)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.68-5.78(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例51(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物51)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.24-1.64(8H，m)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.38-2.48(4H，m)，2150-2.53(2H，m)，2.54-2.62(1H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.00(2H，d，J＝6.8Hz)，3.42-3.66(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.25(1H，t，J＝6.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例52(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((吗啉-4-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物52)
Figure A0381559601481
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.24-1.70(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.50-2.62(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.42-3.56(5H，m)，3.58-3.68(4H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 646(M+Na)+。
实施例53(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物53)
Figure A0381559601482
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(6H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.69(9H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.77-1.90(2H，m)，2.47-2.76(8H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.42-3.68(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例54(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物54)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87-0.97(15H，m)，1.23(3H，s)，1.23-1.69(10H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.69-1.90(2H，m)，2.23(2H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.70(8H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.43-3.66(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例55(8E，12E，14E)-7-((4-(环戊基甲基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物55)
Figure A0381559601492
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-2.20(20H，m)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.42(2H，d，J＝7.2Hz)，2.46-2.74(8H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.40-3.68(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.6Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例56(8E，12E，14E)-7-(N-((3S)-1-乙基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物56)
Figure A0381559601501
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.70(9H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.08-2.22(1H，m)，2.38-2.90(11H，m)，2.90(3H，s)，3.28-3.33(1H，被CD3OD覆盖)，3.49-3.56(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.87-4.93(1H，被H2O覆盖)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例57(8E，12E，14E)-7-((4-(环丁基甲基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物57)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(6H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.96(16H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.02-2.12(2H，m)，2.50-2.64(8H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.40-3.68(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例58(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物58)
Figure A0381559601511
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-2.03(17H，m)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，2.38-2.70(10H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.33-3.44(1H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.93-4.08(2H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例59(8E，12E，14E)-7-(((3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物59)
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3H，s)，1.221-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5，2，14.0Hz)，2.02-2.23(2H，m)，2.30(3H，s)，2.46-2.84(6H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，2.94-3.12(1H，m)，3.48-3.55(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.82-4.20(2H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 651(M+H)+。
实施例60(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物60)
Figure A0381559601522
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5，6，14.0Hz)，2.50-2.64(7H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，3.30(2H，d，J＝2.4Hz)，3.40-3.74(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 661(M+H)+。
实施例61(8E，12E，14E)-7-((4-(丁-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物61)
Figure A0381559601531
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.69(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.80(3H，t，J＝2.4Hz)，1.86(1H，dd，J＝14.0，5，6Hz)，2.45-2.64(7H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.25(2H，q，J＝2.4Hz)3.40-3.72(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 675(M+H)+。
实施例62(8E，12E，14E)-7-((4-环丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物62)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.25-1.29(1H，m)，1.34(3H，s)，1.34-1.71(9H，m)，1.77(3H，brs)，1.80-1.90(5H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.38-2.62(7H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，2.86-2.97(2H，m)，3.42-3.67(5H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 691(M+H)+。
实施例63(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物63)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.09(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.30(1H，m)，1.34(3H，s)，1.34-1.69(7H，m)，1.77(3H，s)，1.83-1.92(3H，m)，2.47-2.78(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.44-3.68(5H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例64(8E，12E，14E)-7-((4-丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物64)
Figure A0381559601551
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.23-1.30(1H，m)，1.34(3H，s)，1.30-1.69(11H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，1.90-1.98(2H，m)，2.47-2.62(3H，m)，2.62-2.73(3H，m)，2.78-2.98(5H，m)，3.44-3.73(5H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.95(1H，d，J＝10.4Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例65(8E，12E，14E)-7-((4-环己基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物65)
Figure A0381559601552
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06-1.69(20H，m)，1.74-1.90(10H，m)，2.44-2.85(9H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，3.40-3.67(5H，m)，3.74-3.83(1H，m)，4.94(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例66(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(3-甲基-2-丁烯-1-基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物66)
Figure A0381559601561
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.16-1.67(14H，m)，1.67(3H，s)，1.76(3H，s)，1.77(3H，s)，1.82-1.93(3H，m)，2.44-2.80(8H，m)，2.89(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，3.17(2H，d，J＝7.2Hz)，3.43-3.70(5H，m)，3.72-3.83(1H，m)，4.95(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.20-5.30(1H，m)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例67(8E，12E，14E)-7-((4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物67)
Figure A0381559601562
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.98-1.69(14H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝6.0，15.2Hz)，2.33(6H，s)，2.40-2.62(11H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.38-3.70(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 694(M+H)+。
实施例68(8E，12E，14E)-7-((4-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物68)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(6H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1，22-1.30(1H，m)，1.34(3H，s)，1.34-1.68(7H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.40-2.72(16H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.38-3.70(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 722(M+H)+。
实施例69(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物69)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.85(6H，s)，0.86(3H，s)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.68(14H，m)，1.72-1.82(5H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.28(2H，s)，2.46-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.68-2.75(2H，m)，2.81(2H，dd，J＝5.2，10.4Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.36-3.68(5H，m)，3.72-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，14.8Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
实施例70(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物70)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.68(18H，m)，1.70-1.77(2H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，1.88-2.02(4H，m)，2.46-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.82-3.02(5H，m)，3.08-3.22(1H，m)，3.42-3.73(5H，m)，3.73-3.84(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 705(M+H)+。
实施例71(8E，12E，14E)-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物71)
Figure A0381559601591
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.34-0.52(4H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.13-1.70(15H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.35-2.72(8H，m)，2.80-2.92(1H，m)，3.30-3.68(5H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.92(1H，d，J＝10.0Hz)，5.05(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+，685(M+Na)+。
实施例72(8E，12E，14E)-7-((4-(1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物72)
Figure A0381559601592
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10(9H，s)，1.22(3H，s)，1.22-1.30(1H，m)，1.34(3H，s)，1.35-1.69(7H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.50-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.38-3.68(5H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例73(8E，12E，14E)-7-((4-环丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物73)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.32-0.54(4H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14-1.68(15H，m)，1.69-1.93(6H，m)，2.42-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.70-2.92(5H，m)，3.38-3.68(5H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.94(1H，d，J＝10.4Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例74(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物74)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87-0.92(15H，m)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.29(4H，m)，1.31-1.69(10H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.09(2H，s)，2.45-2.64(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.36-3.67(5H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例75(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物75)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.06(6H，brt，J＝7.0Hz)，1.15-1.65(7H，m)，1.22(3H，brs)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.2，14.3H)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，2.46-2.65(5H，m)，2.59(4H，q，J＝7.0Hz)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，6.2Hz)，2.92(1.6H，s)，2.99(1.4H，s)，3.28-3.40(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.0，8.4Hz)，3.52-3.62(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.5Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.5，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 667(M+H)+。
实施例76(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物76)
Figure A0381559601621
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.888(3H，d，J＝6.6Hz)，0.894(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.65(7H，m)，1.22(3H，s)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.6，13.9Hz)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝6.2，13.9Hz)，2.45-2.61(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.6，7.7Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.6，6.2Hz)，2.91(1.6H，s)，2.98(1.4H，s)，3.30-3.45(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.1Hz)，3.60-3.71(5H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.92(1H，d，J＝9.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.51-5.60(1H，m)，5.67-5.77(1H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 681(M+H)+。
实施例77(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物77)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.68(17H，m)，1.33(3H，s)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，2.41-2.62(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.6，7.7Hz)，2.87-2.92(1H，m)，2.90(1.6H，s)，2.98(1.4H，s)，3.36-3.45(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.55-3.62(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，4.86-4.93(1H，m)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.71(1H，dd，J＝10.6，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例78(8E，12E，14E)-7-(N-乙基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物78)
Figure A0381559601631
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.886(3H，d，J＝6.6Hz)，0.893(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08-1.17(3H，m)，1.18-1.65(7H，m)，1.22(3H，s)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，1.77(3H，d，J＝1.1Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.5，13.9Hz)，2.44-2.62(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.2，5.5Hz)，3.30-3.54(3H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.54-3.71(5H，m)，3.73-3.81(1H，m)，4.92(1H，brd，J＝9.5Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.67-5.78(1H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MSm/z 695(M+H)+。
实施例79(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物79)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.65(10H，m)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，1.74-1.85(4H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.5，14.3Hz)，2.49-2.68(10H，m)，2.86-2.92(1H，m)，2.91(1.6H，s)，2.99(1.4H，s)，3.39-3.60(2H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.73-3.81(1H，m)，4.91(1H，d，J＝9.5Hz)，5.05(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.9，15.4Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.5，15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例80(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N′，N′-二乙基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物80)
Figure A0381559601642
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.05(6H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.81(10H，m)，1.21(3H，s)，1.33(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.5，13.6Hz)，2.46-2.62(5H，m)，2.58(4H，q，J＝7.3Hz)，2.66(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，2.87-2.95(1H，m)，2.89(1.6H，s)，2.97(1.4H，s)，3.20-3.32(1H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.4Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.9，15.0Hz)，5.86(1H，d，J＝15.4Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.4Hz)；ESI-MS m/z 681(M+H)+。
实施例81(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物81)
Figure A0381559601651
标题化合物(无色油状物)通过实施例3所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.70(7H，m)，1.20(1.2H，s)，1.22(1.8H，s)，1.33(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，1.72-1.77(1H，m)，1.77(3H，d，J＝0.7Hz)，1.86(1H，dd，J＝6.2，14.3Hz)，1.86-1.92(1H，m)，2.38(1.2H，s)，2.40(1.8H，s)，2.50-2.62(3H，m)，2.63-2.70(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.2，6.2Hz)，3.21(0.6H，dd，J＝1.8，10.6Hz)，3.36(0.4H，dd，J＝1.8，10.6Hz)，3.47-3.59(3H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.32(0.4H，s)，4.55(0.6H，s)，4.91(1H，d，J＝9.9Hz)，5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.68-5.77(1H，m)，5.51-5.61(1H，m)，5.86(1H，d，J＝15.0Hz)，6.13(1H，d，J＝11.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.0，15.0Hz)；ESI-MS m/z 649(M+H)+。
实施例82(8E，12E，14E)-7-(((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物82)
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.10-1.18(3H，m)，1.22-1.74(14H，m)，1.80(1H，brs)，1.82(3H，s)1.87-1.95(2H，m)，2.51-2.77(7H，m)，2.87-2.97(2H，m)，3.23-3.29(0.5H，m)，3.37-3.43(0.5H，m)，3.51-3.63(2H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.79-3.87(1H，m)，4.37(0.5H，brs)，4.60(0.5H，brs)，4.96(1H，d，J＝9.6Hz)，5.11(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57-5.67(1H，m)，5.72-5.67(1H，m)，5.91(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝11.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+。
实施例83(8E，12E，14E)-7-((4-环辛基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物83)
Figure A0381559601662
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，s)，1.25-1.87(28H，m)，1.91(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.50-2.76(9H，m)，2.93(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.42-3.74(5H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.97(1H，d，J＝9.6Hz)，5.11(1H，d，J＝10.4Hz)，5.61(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.91(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝11.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 733(M+H)+。
实施例84(8E，12E，14E)-7-((4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物84)
标题化合物(无色油状物)通过实施例46和47描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.42(3H，m)，1.21(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，s)，1.44-1.54(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.65(1H，dd，J＝6.5，14.4Hz)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.0，14.4Hz)，2.50-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.87-2.91(1H，m)，3.26(2H，s)，3.40-3.70(4H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.75-3.81(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.8，15.2Hz)5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝10.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 731(M+Na)+。
实施例85(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85)
第一步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85-1)
Figure A0381559601681
在室温下，于实施例46第一步得到的化合物46-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(171mg，0.19mmol)的甲苯(6mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(188mg，1.14mmol)和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘(368mg，1.71mmol)，反应混合物在65℃下搅拌14小时。然后，在室温下，向该混合物中补加三氟甲磺酸甲酯(304mg，1.9mmol)和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘(400mg，1.9mmol)，反应混合物在65℃下搅拌6小时。反应混合物用乙醚稀释并通过玻璃滤器过滤。滤液与28％氨水(1mL)混合，反应混合物在室温下搅拌1小时并依次用盐水、0.1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(141mg，84％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 932(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-7-羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85-2)
在室温下，于第一步得到的化合物85-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(158mg，0.17mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(120mg，0.87mmol)，然后反应混合物在相同的温度下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(91mg，61％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 890(M+Na)+。
第三步
(8E，12E，14E)-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85-3)
在室温下，于第二步得到的化合物85-2(8E，12E，14E)-7-羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(91mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三乙胺(64mg，0.52mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(64mg，0.52mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(63mg，0.31mmol)，反应混合物在相同的温度下搅拌2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(97mg，89％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 1055(M+Na)+。
第四步
(8E，12E，14E)-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85-4)
Figure A0381559601701
在室温下，于第三步得到的化合物85-3(8E，12E，14E)-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(30mg，29μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙胺(11mg，0.12mmol)和1-甲基哌嗪(5.8mg，58μmol)，反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；甲醇∶二氯甲烷＝3∶97)得到标题化合物(26mg，89％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 994(M+H)+。
第五步
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物85)
Figure A0381559601702
在室温下，于第四步得到的化合物85-4(8E，12E，14E)-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(25mg，25μmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入氟化四丁铵(83μl，1.0M的四氢呋喃溶液)，然后反应混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶板；甲醇∶二氯甲烷＝5∶95)得到标题化合物(11mg，67％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.69(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.29(3H，s)，2.36-2.44(4H，m)，2.45-2.60(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.34(3H，s)，3.44-3.58(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝11.2Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 651(M+H)+。
实施例86(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物86)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.82(8H，m)，1.34(3H，s)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝6.0，14.0Hz)，2.44-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.70-2.82(4H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.6Hz)3.25-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.38-3.55(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.02(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 637(M+H)+。
实施例87(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)氨基甲酰氧基)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物87)
Figure A0381559601721
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.06(6H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.70(8H，m)，1.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.44-2.64(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.2Hz)3.25-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.48-3.56(1H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.97(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.54(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.86(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 667(M+H)+。
实施例88(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物88)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17-1.69(16H，m)，1.72-1.90(6H，m)，2.10-2.26(2H，m)，2.33(3H，s)，2.44-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.82(3H，s)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，2.95-3.03(2H，m)，3.35(3H，s)，3.52(1H，dt，J＝4.4，8.0Hz)，3.78-3.85(1H，m)，3.92-4.04(1H，m)，5.03(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例89(8E，12E，14E)-7-((4-(N，N-二甲基氨基)哌啶-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物89)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17-1.68(16H，m)，1.78(3H，s)，1.81-1.94(3H，m)，2.29(6H，s)，2.34-2.63(4H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.73-2.89(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.33(3H，s)，3.52(1H，dt，J＝4.4，7.6Hz)，3.78-3.85(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，5.01(1H，d，J＝9.2Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例90(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物90)
Figure A0381559601741
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.84-0.92(9H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.69(10H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.90(3H，m)，2.40-2.72(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.24-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.44-3.60(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.6Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例91(8E，12E，14E)-7-((4-丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物91)
Figure A0381559601742
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.86-0.98(12H，m)，1.23(3H，brs)，1.34(3H，s)，1.22-1.70(12H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.89(3H，m)，2.44-2.74(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.30(3H，s)，3.42-3.58(5H，m)，3.79-3.85(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.2Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MSm/z 707(M+H)+。
实施例92(8E，12E，14E)-7-((4-环丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物92)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.38-0.42(2H，m)，0.47-0.52(2H，m)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.68(9H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.80-1.92(3H，m)，2.44-2.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，2.74-2.87(4H，m)，2.89(1H，dt，J＝1.6，5.6Hz)，3.33(3H，s)，3.44-3.60(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例93(8E，12E，14E)-7-((4-环丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物93)
Figure A0381559601752
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.72(10H，m)，1.78(3H，s)，1.80-1.90(5H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.41-2.60(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.86-2.94(2H，m)，3.24-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.44-3.60(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝2.0，9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例94(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物94)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.36-1.72(16H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.90(3H，m)，2.44-2.60(3H，m)，2.64-2.70(3H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.24-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.44-3.60(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.04(1H，d，J＝11.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例95(8E，12E，14E)-7-((4-环己基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物95)
Figure A0381559601771
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.34(3H，s)，1.12-1.68(18H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.75-1.89(3H，m)，2.42-2.60(4H，m)，2.64-2.72(3H，m)，2.75-2.82(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝1.2，5.2Hz)，3.26-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.42-3.56(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝3.2，9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝10.0，14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 733(M+H)+。
实施例96(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物96)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.03(6H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.69(8H，m)，1.78(3H，s)，1.76-1.90(3H，m)，2.44-2.74(8H，m)，2.86-2.94(2H，m)，3.33(3H，s)，3.44-3.60(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝4.4，9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.8，16.0Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例97(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物97)
Figure A0381559601781
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.84-0.95(15H，m)，1.26(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.76(9H，m)，1.78(3H，s)，1.78-1.90(3H，m)，2.23(2H，d，J＝6.8Hz)，2.44-2.72(8H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，5.2Hz)，3.24-3.38(3H，被CD3OD覆盖)，3.42-3.58(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.2，14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
实施例98(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物98)
Figure A0381559601782
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝5.2Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.24-1.68(10H，m)，1.78(3H，d，J＝1.2Hz)，1.82-1.96(3H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.44-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.74-2.92(3H，m)，3.32(3H，s)，3.52(1H，dt，J＝3.6，8.0Hz)，3.64-3.74(4H，m)，3.78-3.86(1H，m)，4.08-4.28(2H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.54(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 721(M+H)+。
实施例99(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物99)
Figure A0381559601791
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝5.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.34(3H，s)，1.23-1.70(10H，m)，1.78(3H，s)，1.79-1.90(5H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.44-2.68(8H，m)，2.76-2.92(3H，m)，3.24-3.36(3H，被CD3OD覆盖)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.0Hz)，3.77-3.86(1H，m)，4.04-4.24(2H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例100(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物100)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.22-1.69(12H，m)，1.78(3H，s)，1.82-1.93(5H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.43-2.58(4H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，2.72-2.83(5H，m)，3.24-3.39(3H，被CD3OD覆盖)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.0Hz)，3.56-3.64(1H，m)，3.78-3.86(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，5.00(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.4，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 735(M+H)+。
实施例101(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二甲基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物101)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.34(3H，s)，1.20-1.78(10H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝6.3，14.5Hz)，2.24(6H，s)，2.31(2H，t，J＝8.8Hz)，2.44-2.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.85-2.96(4H，m)，3.22-3.38(5H，被CD3OD覆盖)，3.52(1H，dd，J＝3.6，8.0Hz)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.55(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 667(M+H)+。
实施例102(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物102)
Figure A0381559601811
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.34(3H，s)，1.23-1.69(8H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝4.6，12.7Hz)，2.44-2.56(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.86-2.96(4H，m)，3.22-3.38(2H，被CD3OD覆盖)，3.34(3H，s)，3.52(1H，dt，J＝4.0，8.0Hz)，3.62-3.72(4H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.68-5.79(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 695(M+H)+。
实施例103(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(N-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物103)
Figure A0381559601821
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(3H，s)，1.34(3H，s)，1.23-1.68(8H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.78-1.83(4H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.4，13.1Hz)，2.44-2.68(10H，m)，2.86-2.97(4H，m)，3.34(3H，s)，3.40-3.48(2H，m)，3.52(1H，dt，J＝4.0，7.6Hz)，3.78-3.86(1H，m)，5.00(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，14.8Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例104(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二乙基氨基)丙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物104)
Figure A0381559601822
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.34(3H，s)，1.20-1.82(10H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.42-2.60(9H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.84-2.96(4H，m)，3.22-3.40(5H，被CD3OD覆盖)，3.52(1H，dt，J＝3.6，8.0Hz)，3.78-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 695(M+H)+。
实施例105(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物105)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.83-1.93(3H，m)，2.35(3H，s)，2.45-2.65(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(1.5H，s)，3.33(1.5H，s)，3.46-3.62(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.01-5.06(1H，m)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例106(8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物106)
Figure A0381559601832
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.37-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.41-2.63(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.43-3.59(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例107(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物107)
Figure A0381559601841
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.70(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82-1.90(3H，m)，2.45-2.73(10H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.33(1.5H，s)，3.33(1.5Hs)，3.46-3.62(5H，m)，3.79-3.85(1H，m)，5.00-5.06(1H，m)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例108(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物108)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.70(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.27(6H，s)，2.45-2.63(5H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.87-2.97(4H，m)，3.30-3.36(3H，m)，3.37-3.46(2H，m)，3.52(1H，td，J＝4.4，8.0Hz)，3.78-3.85(1H，m)，5.00(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.55(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.69-5.79(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 653(M+H)+。
实施例109(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物109)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.31-1.69(18H，m)，1.78(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)，2.41-2.61(8H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.70-2.88(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.33(3H，s)，3.52(1H，td，J＝4.4，8.0Hz)，3.78-3.85(1H，m)，4.11-4.29(2H，m)，5.00(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例110(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(4-(异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物110)
Figure A0381559601861
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.20-1.29(4H，m)，1.32-1.76(10H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.45-2.63(7H，m)，2.64-2.75(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.42-3.59(5H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例111(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物111)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.39-1.69(9H，m)，1.78(3H，d，J＝1.2Hz)，1.87(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.31-2.37(2H，m)，2.40-2.63(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.90(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.42-3.60(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.02(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例112(8E，12E，14E)-7-((4-丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物112)
Figure A0381559601871
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.29-1.69(14H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.34-2.39(2H，m)，2.40-2.63(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.41-3.60(5H，m)，3.79-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例113(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-((4-异丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物113)
Figure A0381559601881
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(6H，d，J＝6.4Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.39-1.69(7H，m)，1.76-1.90(5H，m)，2.11(2H，d，J＝7.2Hz)，2.33-2.41(4H，m)，2.45-2.63(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.40-3.58(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 693(M+H)+。
实施例114(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-7-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物114)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.44-2.63(9H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.33(3H，s)，3.41-3.59(7H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 695(M+H)+。
实施例115(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(四氢吡喃-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物115)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.69(9H，m)，1.77-1.85(5H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.43-2.63(8H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.35-3.43(2H，m)，3.43-3.59(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝4.4，11.2Hz)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 721(M+H)+。
实施例116(8E，12E，14E)-7-((4-环丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物116)
Figure A0381559601892
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.40-0.46(2H，m)，0.46-0.53(2H，m)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.70(8H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.45-2.63(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.37-3.56(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例117(8E，12E，14E)-7-((4-环丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物117)
Figure A0381559601901
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.39-1.78(9H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.83-1.95(3H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.31(4H，t，J＝4.8Hz)，2.45-2.63(3H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.72-2.81(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.31(3H，s)，3.40-3.58(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例118(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物118)
Figure A0381559601911
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.36-1.77(13H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，1.86-1.95(2H，m)，2.44-2.63(8H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.42-3.59(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 705(M+H)+。
实施例119(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物119)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.09-1.33(10H，m)，1.34(3H，s)，1.39-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.78-1.93(5H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.45-2.65(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.39-3.58(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 719(M+H)+。
实施例120(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物120)
Figure A0381559601921
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.75(17H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.79-1.86(2H，m)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.45-2.64(8H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.39-3.57(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 733(M+H)+。
实施例121(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物121)
Figure A0381559601931
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.20-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.40-1.69(7H，m)，1.74-1.82(4H，m)，1.83-1.93(2H，m)，2.38(1.2H，s)，2.41(1.8H，s)，2.44-2.63(3H，m)，2.65-2.71(2H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.20-3.30(1H，m)，3.33(1.8H，s)，3.34(1.2H，s)，3.46-3.59(3H，m)，3.79-3.85(1H，m)，4.32(0.4H，s)，4.42(0.6H，s)，4.98-5.04(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 663(M+H)+。
实施例122(8E，12E，14E)-7-(((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物122)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.05-1.13(3H，m)，1.20-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.83-1.91(2H，m)，2.45-2.72(8H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.20-3.31(1H，m)，3.33(1.5H，s)，3.34(1.5H，s)，3.50-3.64(3H，m)，3.79-3.85(1H，m)，4.32(0.5H，s)，4.42(0.5H，s)，4.98-5.04(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 677(M+H)+。
实施例123(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-7-(((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)羰基)氧基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物123)
Figure A0381559601941
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.05-1.11(6H，m)，1.19-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.37-1.69(7H，m)，1.73-1.90(5H，m)，2.45-2.65(6H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.01-3.20(1H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.32-3.35(3H，m)，3.52(1H，td，J＝4.4，8.4Hz)，3.54-3.65(1H，m)，3.76-3.86(2H，m)，4.30(0.5H，s)，4.40(0.5H，s)，4.98-5.09(2H，m)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.70-5.79(1H，m)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 691(M+H)+。
实施例124(8E，12E，14E)-7-((4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物124)
Figure A0381559601942
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.37-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝0.8Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.27(6H，s)，2.43-2.48(4H，m)，2.48-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.32(3H，s)，3.41-3.59(5H，m)，3.78-3.85(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 708(M+H)+。
实施例125(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-1 8，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物125)
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.34(3H，s)，1.39-1.69(9H，m)，1.78(3H，d，J＝1.2Hz)，1.83-1.90(3H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.25(3H，s)，2.45-2.62(7H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.87-2.96(3H，m)，3.32(3H，s)，3.41-3.58(5H，m)，3.79-3.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 734(M+H)+。
实施例126(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物126)
Figure A0381559601961
标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19-1.29(4H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.69(7H，m)，1.78(3H，d，J＝1.2Hz)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.45-2.63(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.34(3H，s)，3.40-3.47(4H，m)，3.52(1H，td，J＝4.4，8.4Hz)，3.56-3.72(4H，m)，3.80-3.87(1H，m)，5.05(1H，d，J＝9.2Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.58(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，6.86(2H，d，J＝6.4Hz)，8.02-8.04(2H，m)；ESI-MS m/z 714(M+H)+。
实施例127(8E，12E，14E)-6-乙氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物127)
除第一步中使用三氟甲磺酸乙酯外，标题化合物(无色油状物)通过实施例85所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.60(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，13.6Hz)，2.30(3H，s)，2.36-2.43(4H，m)，2.43-2.69(4H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.6Hz)，3.43-3.61(7H，m)，3.77-3.84(1H，m)，4.98(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.55(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例128(8E，12E，14E)-6-乙氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物128)
标题化合物(无色油状物)通过实施例127所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17(3H，t，J＝6.8Hz)，1.22(3H，s)，1.22-1.69(16H，m)，1.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)，2.42-2.63(8H，m)，2.67(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，2.70-2.92(3H，m)，3.49-3.62(3H，m)，3.77-3.84(1H，m)，4.13-4.27(2H，m)，4.98(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.54(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.0Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 733(M+H)+。
实施例129(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，21-二(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物129)
将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(221mg，0.4mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(25mg，0.2mmol)和三乙胺(613mg，6mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加三乙基氯硅烷(609mg，4mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶9至1∶4至1∶3)得到标题化合物(320mg，定量的)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 803(M+Na)+。
实施例130(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-7((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130)
Figure A0381559601982
第一步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，21-二(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-1)
在室温下，于实施例129得到的化合物129(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，21-二(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(320mg，0.41mmol)和乙基乙烯基醚(589mg，8mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(5mg，20μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，反应混合物在相同的温度下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶9至1∶7)得到标题化合物(252mg，67％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 947(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-2)
Figure A0381559601991
将第一步得到的化合物130-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-3，21-二(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(107mg，0.1156mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液冷却至5℃，其中滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，0.25mL，0.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶1至2∶1)得到标题化合物(81mg，100％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 719(M+Na)+。
第三步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-3)
将第二步得到的化合物130-2(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-3，21-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(33.2mg，47.6μmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(3mg，23.8μmol)和三乙胺(49mg，0.476mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至-20℃，向其中滴加二乙基异丙基氯硅烷(10.3mg，59.5μmol)，反应混合物在-20℃至5℃下搅拌1.2小时。然后，在相同的温度下，将二乙基异丙基氯硅烷(31mg，179μmol)滴加到该反应混合物中，然后搅拌4.5小时。此外，在相同的温度下，将二乙基异丙基氯硅烷(41.2mg，238μmol)滴加到该反应混合物中，然后搅拌1.3小时，并在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Merck Art 1.05628；乙酸乙酯-己烷，1∶2)得到标题化合物(19.1mg，49％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 847(M+Na)+。
第四步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-4)
将第三步得到的化合物130-3(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(33.2mg，40μmol)和1，8-二(N，N-二甲基氨基)萘(51.4mg，0.24mmol)的甲苯(0.7mL)溶液冷却至5℃，并将三氟甲磺酸甲酯(20mg，0.12mmol)滴加到该反应混合物中，然后加入0.5mL甲苯。反应混合物在50℃下搅拌12.5小时。反应混合物冷却至室温，用甲苯稀释，并在5℃下加入0.06N氨水(5mL)，然后在室温下搅拌大约20分钟。向其中加入乙酸乙酯、水和饱和氯化铵水溶液，将混合物搅拌一会儿，分离有机层。有机层依次用0.05M柠檬酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶9-1∶7-1∶4-1∶3)得到标题化合物(15.8mg，47％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 861(M+Na)+。
第五步
(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-5)
Figure A0381559602012
于第四步得到的化合物130-4(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(21.5mg，25.6μmol)中加入0.2M胍/硝酸胍溶液(甲醇-二氯甲烷，9∶1)(0.26mL，52μmol)，然后在室温下搅拌12.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，1∶7至1∶5至1∶4)得到标题化合物(19.3mg，95％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 819(M+Na)+。
第六步
(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-6)
Figure A0381559602021
将第五步得到的化合物130-5(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(19.3mg，24.2μmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(3mg，24.2μmol)和三乙胺(25mg，0.242mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加4-硝基苯基氯甲酸酯(25mg，121μmol)的二氯甲烷(0.3mL)溶液，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。然后，将有机层依次用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发得到标题化合物的残余物(40.7mg)，为淡黄色固体。
该固体不必纯化即可进行后面的反应。
第七步
(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-7)
Figure A0381559602031
将第六步得到的粗品化合物130-6(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-21-甲氧基-7-(4-硝基苯氧基)羧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(20.4mg，12.1μmol)的四氢呋喃(0.9mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加1-异丙基哌嗪(2.4mg，18.2μmol)的四氢呋喃(0.1mL)溶液和三乙胺(3.7mg，36.3μmol)，然后在室温下搅拌6.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia NH硅胶板；乙酸乙酯-己烷，1∶3)得到标题化合物(10.0mg，87％，两步)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 951(M+H)+。
第八步
(8E，12E，14E)-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-3-羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130-8)
将第七步得到的化合物130-7(8E，12E，14E)-3-二乙基异丙基硅烷氧基-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(10mg，10.5μmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液冷却至5℃，向其中滴加氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，11.6μl，11.6μmol)，然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Merck Art 1.05628；甲醇-二氯甲烷，1∶29)得到标题化合物(7.4mg，86％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 823(M+H)+。
第九步
(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物130)
向第八步得到的化合物130-8(8E，12E，14E)-6，16-二(1-乙氧基乙氧基)-3-羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(7.4mg，9μmol)的四氢呋喃∶2-甲基-2-丙醇＝1∶1混合物(0.7mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶(6.8mg，27μmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过薄层色谱纯化(Fuji Silysia NH硅胶板；甲醇-二氯甲烷，1∶39)得到标题化合物(4.2mg，69％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3H，s)，1.28-1.70(11H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.85(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.47-2.62(7H，m)，2.64(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.67-2.74(1H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.14-3.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.42-3.70(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例131(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物131)
标题化合物(无色油状物)通过实施例130所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，s)，1.29-1.70(11H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.85(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.30(3H，s)，2.35-2.63(7H，m)，2.64(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.88(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.14-3.20(1H，m)，3.38(3H，s)，3.39-3.71(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝10.0Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 651(M+H)+。
实施例132(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物132)
标题化合物(无色油状物)通过实施例130所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(1.2H，s)，1.23(1.8H，s)，1.28-1.71(11H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.81-1.93(3H，m)，2.34(1.2H，s)，2.35(1.8H，s)，2.50-2.67(8H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.14-3.20(1H，m)，3.38(3H，s)，3.47-3.56(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.95(1H，d，J＝10.0Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 665(M+H)+。
实施例133(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16-三羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物133)
Figure A0381559602062
标题化合物(无色油状物)通过实施例130所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.08(1.5H，t，J＝7.2Hz)，1.09(1.5H，t，J＝7.2Hz)，1.22(1.5H，s)，1.23(1.5H，s)，1.28-1.70(11H，m)，1.77(3H，d，J＝1.2Hz)，1.82-1.91(3H，m)，2.47-2.76(10H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.14-3.19(1H，m)，3.38(3H，s)，3.45-3.67(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.73(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例134(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物134)
第一步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-6-(4-硝基苯氧基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物134-1)
Figure A0381559602072
在冰冷却下，于实施例46第一步得到的化合物46-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(44mg，49μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(30mg，0.29mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(90mg，0.73mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(90mg，0.44mmol)，反应混合物在室温及氮气压下搅拌三天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶 60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝10∶90)得到标题化合物(19mg，36％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 1082(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物134-2)
Figure A0381559602081
在室温下，于第一步得到的化合物134-1(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-6-(4-硝基苯基)羧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(9mg，8.5μmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入三乙胺(8mg，85μmol)和1-甲基哌嗪(1.7mg，17μmol)，然后在相同的温度下和氮气压下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)得到标题化合物(8.6mg，100％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 1021(M+H)+。
第三步
(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物134)
在室温下，于第二步得到的化合物134-2(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6，10，12，16，20-五甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三(三乙基硅烷氧基)-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(9mg，8.5μmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氟化四丁铵(1.0M的四氢呋喃溶液，48μL，48μmol)，反应混合物在相同的温度和氮气压下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；甲醇∶二氯甲烷＝5∶95)得到标题化合物(4.4mg，77％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(6H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.28(1H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.70(10H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.04(3H，s)，2.31(3H，s)，2.38-2.48(4H，m)，2.48-2.52(2H，m)，2.56-2.65(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.4Hz)，3.42-3.62(5H，m)，3.76-3.84(1H，m)，5.01(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.8Hz)，5.63(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.75(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 679(M+H)+。
实施例135(8E，12E，14E)7-乙酰氧基-6-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物135)
标题化合物(无色油状物)通过实施例134所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.32(1H，m)，1.34(3H，m)，1.40-1.78(20H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.93(3H，m)，2.05(3H，s)，2.39-2.47(1H，m)，2.50(2H，d，J＝3.6Hz)，2.54-2.66(6H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.4Hz)，3.37-3.64(5H，m)，3.76-3.83(1H，m)，5.07(1H，d，J＝10.8Hz)，5.15(1H，d，J＝9.2Hz)，5.63(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 761(M+H)+。
实施例136(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物136)
Figure A0381559602101
标题化合物(无色油状物)通过实施例134所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(6H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.28(1H，m)，1.34(3H，s)，1.38-1.70(10H，m)，1.78(3H，s)，1.83-1.91(3H，m)，2.03(3H，s)，2.33-2.42(1H，m)，2.50(2H，d，J＝3.9Hz)，2.58-2.80(7H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，6.4Hz)，3.45-3.65(5H，m)，3.75-3.84(1H，m)，5.02(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.63(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.87(1H，d，J＝15.6Hz)，6.14(1H，d，J＝11.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
实施例137(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-(N-异丙基硫代氨基甲酰氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物137)
第一步
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-7-(N-异丙基硫代氨基甲酰氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物137-1)
Figure A0381559602111
在冰冷却和搅拌下，于氢化钠(60％油悬浮液，2mg，0.052mmol)的四氢呋喃(0.5mL)悬浮液中滴加实施例3-(2)得到的(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(19mg，0.019mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向其中滴加异丙基异硫氰酸酯(6.6mg，0.066mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入水终止反应，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝25∶75)得到标题化合物(10mg，60％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 922(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-(N-异丙基硫代氨基甲酰氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物137)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3-5所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14-1.69(20H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.48-2.60(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.49-4,08(1H，m)，3.73-3.83(1H，m)，4.23-4.34(1H，m)4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.60-5.92(3H，m)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 634(M+Na)+。
实施例138(8E，12E，14E)-7-(N-丁基硫代氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物138)
标题化合物(无色油状物)通过实施例137所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.937(3H，t，J＝7.2Hz)，0.942(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19(3H，s)，1.19-1.69(15H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.49-2.62(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.42-3.57(3H，m)，3.73-3.83(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.62-5.92(3H，m)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 648(M+Na)+。
实施例139(8E，12E，14E)-7-(N-(3-(N’，N’-二乙基氨基)丙基)硫代氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物139)
标题化合物(无色油状物)通过实施例137所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14(6H，t，J＝6.8Hz)，1.19(3H，s)，1.21-1.69(13H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.48-2.61(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，3.70-3.86(6H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.6Hz)，3.44-3.58(3H，m)，3.75-3.83(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8.4Hz)，5.07(1H，d，J＝10.4Hz)，5.64-5.92(3H，m)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 683(M+H)+。
实施例140(8E，12E，14E)-7-苯甲酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物140)
第一步
(8E，12E，14E)-7-苯甲酰氧基-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物140-1)
Figure A0381559602133
在室温下，于实施例3-2得到的(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四(1-乙氧基乙氧基)-7-羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(10mg，12.5μmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(8mg，62.5μmol)和苄基氯(17.6mg，125μmol)，将反应混合物在相同的温度和氮气压下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；乙酸乙酯∶己烷＝25∶75)得到标题化合物(6mg，55％)，为无色油状物。
ESI-MS m/z 925(M+Na)+。
第二步
(8E，12E，14E)-7-苯甲酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物140)
标题化合物(无色油状物)通过实施例3-5所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.76(14H，m)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.53-2.64(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.6Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.0Hz)，3.78-3.85(1H，m)，5.09(1H，d，J＝10.8Hz)，5.29(1H，d，J＝9.6Hz)，5.69(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.83(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝10.4Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，8.12(2H，d，J＝7.6Hz)；ESI-MS m/z 637(M+Na)+。
实施例141(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-丙酰氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物141)
Figure A0381559602151
标题化合物(无色油状物)通过实施例140所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.11(3H，t，J＝8.0Hz)，1.18(3H，s)，1.22-1.68(11H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.28-2.45(2H，m)，2.50-2.61(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.89(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.52(1H，dt，J＝4.8，8.0Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝9.6Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 589(M+Na)+。
实施例142(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-(3-苯基丙酰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物142)
Figure A0381559602152
标题化合物(无色油状物)通过实施例140所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.09(3H，s)，1.20-1.69(11H，m)，1.77(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.46-2.59(3H，m)，2.62-2.70(3H，m)，2.85-2.96(3H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.72-3.80(1H，m)，5.03(1H，d，J＝9.2Hz)，5.05(1H，d，J＝10.8Hz)，5.54(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.66(1H，dd，J＝9.2，15.2Hz)，5.87(1H，d，J＝14.8Hz)，6.13(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，14.8Hz)，7.12-7.28(5H，m)；ESI-MS m/z 665(M+Na)+。
实施例143(8E，12E，14E)-7-(己酰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物143)
Figure A0381559602161
标题化合物(无色油状物)通过实施例140所描述的类似的方法获得。
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.76-0.83(9H，m)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3H，s)，1.24-1.74(17H，m)，1.82(3H，brs)，1.91(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.32-2.44(2H，m)，2.52-2.69(3H，m)，2.71(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，2.94(1H，dt，J＝2.4，6.0Hz)，3.53-3.60(1H，m)，3.78-3.86(1H，m)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，5.11(1H，d，J＝9.6Hz)，5.61(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.74(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.91(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝11.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 631(M+Na)+。
实施例144(8E，12E，14E)-7，21-二乙酰氧基-3，6，16-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物144-1)和(8E，12E，14E)-3，7，21-三乙酰氧基-6，16-二羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物144-2)
化合物144-1
Figure A0381559602162
化合物144-2
Figure A0381559602163
将(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(276mg，0.5mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(31mg，0.25mmol)和三乙胺(256mg，2.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至-20℃，用30分钟的时间将乙酸酐(53mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到其中，反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。用30分钟的时间将乙酸酐(10.5mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到反应混合物中，然后在相同的温度下搅拌2.5小时。此外，用5分钟的时间将乙酸酐(10.5mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到反应混合物中，然后在相同的温度下搅拌30分钟。此外，用5分钟的时间将乙酸酐(21mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液滴加到反应混合物中，然后在相同的温度下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-50μm；乙酸乙酯-己烷，2∶1-3∶1-4∶1-9∶1)得到化合物144-1的残余物，为无色油状物，和化合物144-2(67.7mg，21％)的无色结晶。化合物144-1的残余物然后通过薄层色谱纯化(Merck Art 1.13792；乙酸乙酯-己烷，8∶1至9∶1)得到化合物144-1(214.3mg，72％)，为无色油状物。
化合物144-1
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，s)，1.31-1.68(11H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.82(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.46-2.63(4H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.84-4.92(1H，被H2O覆盖)，5.04(1H，d，J＝9.6Hz)，5.05(1H，d，J＝10.8Hz)，5.56(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 617(M+Na)+。
化合物144-2
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(3H，s)，1.33(3H，s)，1.34-1.73(8H，m)，1.77(3H，d，J＝0.8Hz)，1.83(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.04(3H，s)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.53-2.68(4H，m)，2.88(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，4.78-4.96(2H，被H2O覆盖)，4.99(1H，d，J＝10.4Hz)，5.02(1H，d，J＝9.6Hz)，5.57(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，dd，J＝1.2，10.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)；ESI-MS m/z 659(M+Na)+。
实施例145(8E，12E，14E)-21-乙酰氧基-3，6，16-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物145-1)和(8E，12E，14E)-3，21-二乙酰氧基-6，16-二羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物145-2)
化合物145-1
Figure A0381559602181
化合物145-2
Figure A0381559602182
除使用实施例44得到的化合物44外，标题化合物(均为无色油状物)通过实施例144描述的类似的方法合成。
化合物145-1
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12(6H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，s)，1.30-1.56(6H，m)，1.58-1.76(5H，m)，1.82(3H，s)，1.87(1H，dd，J＝5.6，14.0Hz)，2.10(3H，s)，2.48-2.70(8H，m)，2.70-2.82(1H，m)2.93(1H，dt，J＝2.0，5.6Hz)，3.44-3.76(4H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.86-4.98(1H，被H2O覆盖)，4.97(1H，d，J＝9.6Hz)，5.10(1H，d，J＝10.8Hz)，5.62(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.76(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.90(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝10.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 707(M+H)+。
化合物145-2
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12(6H，d，J＝6.4Hz)，1.25(3H，s)，1.30-1.92(15H，m)，2.088(3H，s)，2.094(3H，s)，2.50-2.80(9H，m)，2.93(1H，dt，J＝2.0，6.0Hz)，3.40-3.76(4H，m)，4.80-4.96(2H，被H2O覆盖)，4.96(1H，d，J＝9.6Hz)，5.04(1H，d，J＝10.8Hz)，5.63(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.78(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，5.91(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝10.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 749 M+。
实施例146(8E，12E，14E)-6，16-二羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-3，21-二氧代-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物146-1)和(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-21-氧代-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物146-2)
化合物146-1
Figure A0381559602191
化合物146-2
Figure A0381559602201
在冰冷却下，于实施例44得到的化合物44(20mg，30μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(43mg，0.101mmol)并搅拌，反应混合物在室温氮气压下搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Kanto硅胶60N，40-100μm；二氯甲烷∶甲醇＝95∶5至90∶10)得到标题化合物，化合物146-1(9.6mg，48％)和化合物146-2(8.9mg，45％)，均为无色油状物。
化合物146-1
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.07(3H，d，J＝7.2Hz)，1.10(6H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，s)，1.33(3H，s)，1.63(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，1.74-1.80(1H，m)，1.80(3H，s)，1.89(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.00-2.08(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.46(2H，d，J＝12.4Hz)，2.52-2.70(7H，m)，2.72-2.84(3H，m)，2.92(1H，dt，J＝2.0，6.4Hz)，3.31-3.33(1H，m)，3.42-3.64(4H，m)，4.94(1H，d，J＝8.0Hz)，4.96(1H，d，J＝10.8Hz)，5.23(1H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，5.50(1H，dd，J＝8.4，15.6Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.10(1H，d，J＝10.8Hz)，6.54(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MS m/z 661(M+H)+，683(M+Na)+。
化合物146-2
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(6H，d，J＝7.2Hz)，1.21(3H，s)，1.38-1.42(5H，m)，1.54-1.68(3H，m)1.77(3H，s)，1.89(1H，dd，J＝4.8，14.0Hz)，2.28-2.36(1H，m)，2.50-2.64(8H，m)，2.75(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，2.76-2.84(1H，m)，2.91(1H，dt，J＝2.4，7.6Hz)，3.31-3.33(1H，m)，3.42-3.64(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.93(1H，d，J＝9.6Hz)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.57(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.72(1H，dd，J＝10.0，15.2Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.14(1H，d，J＝10.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝10.8，15.2Hz)；ESI-MSm/z 663(M+H)+，685(M+Na)+。
实施例147(8E，12E，14E)-7-乙酰氧基-6-乙氧基-3，16，21-三羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(化合物147)
Figure A0381559602211
除使用三氟甲磺酸乙酯外，标题化合物(无色油状物)通过实施例43所描述的类似的方法合成.
1H-NMR谱(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20(3H，s)，1.22-1.60(7H，m)，1.34(3H，s)，1.65(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，1.78(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝5.2，14.0Hz)，2.04(3H，s)，2.44-2.68(4H，m)，2.89(1H，dt，J＝2.4，5.2Hz)，3.49-3.66(3H，m)，3.77-3.84(1H，m)，5.06(1H，d，J＝10.4Hz)，5.10(1H，d，J＝9.6Hz)，5.55(1H，dd，J＝9.6，15.6Hz)，5.75(1H，dd，J＝10.0，15.6Hz)，5.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.13(1H，d，J＝11.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝11.2，15.6Hz)；ESI-MS m/z 603(M+Na)+。
制剂实施例
下文举例说明本发明化合物的制剂实施例，但本发明化合物的制剂不限制于这些制剂实施例。
制剂实施例1
实施例44的化合物               45(份)
重质氧化镁                     15
乳糖                           75
将上述物质均匀混合并制成大小为350μm或更小的粉末或极细颗粒形式的粉末状药物。将该粉末状药物装填到胶囊中得到胶囊剂。
制剂实施例2
实施例75的化合物                45(份)
淀粉                            15
乳糖                            16
结晶纤维素                      21
聚乙烯醇                        3
蒸馏水                          30
将上述物质均匀混合，研磨成粉，制粒，干燥，然后过筛得到大小为1410-177μm的颗粒剂。
制剂实施例3
通过制剂实施例2描述的类似的方法制备颗粒，将4份硬脂酸钙加到96份颗粒中，压片成型得到直径为10mm的片剂。
制剂实施例4
于90份通过制剂实施例2的方法得到的颗粒中加入10份结晶纤维素和3份硬脂酸钙，压片成型得到直径为8mm的片剂。然后，将糖浆、明胶和沉淀碳酸钙的混合悬浮液加入其中得到糖衣片。
制剂实施例5
实施例45的化合物        0.6(份)
非离子型表面活性剂      2.4
等渗氯化钠溶液          97
将上述物质加热、混合并装填到安瓿中，将该安瓿灭菌制备注射剂。
参考实施例
参考实施例1  1-(环丙基甲基)哌嗪
通过下列三步合成化合物。
参考实施例1-1
4-(环丙基羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure A0381559602231
在室温下，于35mL N，N-二甲基甲酰胺中溶解1-哌嗪甲酸苄酯(5.00g，22.7mmol)和环丙烷甲酸(2.54g，29.5mmol)并将1-乙基-3-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐(6.53g，34.1mmo1)、1-羟基苯并三唑(4.52g，29.5mmol)和三乙胺(3.60g，35.9mmol)加入其中，然后在相同的温度下搅拌3小时。反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取两次。有机层依次用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。有机层通过硅胶柱(Fuji Silysia，NH硅胶)并蒸发得到标题化合物(6.10g，93.1％)，为白色无定形物。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.75-0.83(2H，m)，0.95-1.03(2H，m)，1.65-1.75(1H，m)，3.40-3.80(8H，m)，5.16(2H，s)，7.30-7.40(5H，m)。
参考实施例1-2  1-(环丙基羰基)哌嗪
于100mL乙醇中溶解4-(环丙基羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.00g，10.4mmol)并将1.5g 10％披钯碳加入其中，然后在室温及氢气压下搅拌过夜。通过过滤除去披钯碳，蒸发滤液得到标题化合物(1.50g，97.3％)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.73-0.80(2H，m)，0.96-1.03(2H，m)，1.67-1.77(1H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.60-3.71(4H，m)。
参考实施例1-3  1-(环丙基甲基)哌嗪
将氢化锂铝(770mg，20.3mmol)悬浮在四氢呋喃(150mL)中，向其中逐渐地加入1-(环丙基羰基)哌嗪(1.56g，10.1mmol)，反应混合物加热回流30分钟。反应混合物冷却至室温，向其中逐渐相继地加入0.8mL水、0.8mL15％氢氧化钠水溶液和2.3mL水。通过用硅藻土过滤除去所沉淀的不溶性物质，蒸发滤液得到标题化合物(1.40g)，为无色油状物。该产物不必进一步纯化即可用于合成(8E，12E，14E)-7-((4-环丙基甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯(实施例27化合物)。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.09-0.15(2H，m)，0.48-0.56(2H，m)，0.82-0.93(1H，m)，2.25(2H，d，J＝7.2Hz)，2.48-2.65(4H，m)，2.90-2.99(4H，m)。
参考实施例2  1-异丁基哌嗪
Figure A0381559602251
将1-哌嗪甲酸苄酯(1.1g，5.00mmol)和异丁基醛(0.91mL，10.0mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，将乙酸(0.57mL，10.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.11g，10.0mmol)加入其中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物与1N氢氧化钠水溶液混合，用乙酸乙酯提取两次，合并的有机层用盐水洗涤一次。混合物用无水硫酸钠干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶；乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)得到4-异丁基哌嗪-1-甲酸苄酯(1.05g)，为无色油状物。
所得到的4-异丁基哌嗪-1-甲酸苄酯(1.05g)溶解在35mL乙醇中，将10％披钯碳(750mg)加入其中，反应混合物在室温及氢气压下(1atm)搅拌12小时。通过过滤除去披钯碳，蒸发滤液得到标题化合物(610mg)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，1.71-1.86(1H，m)，2.07(2H，d，J＝7.6Hz)，2.33-2.43(4H，m)，2.86-2.93(4H，m)。
参考实施例3  1-(四氢吡喃-4-基)哌嗪
Figure A0381559602252
标题化合物通过关于参考实施例2的化合物(1-异丁基哌嗪)所描述的类似的方法合成。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：1.50-1.64(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.54-2.64(4H，m)，2.91-2.97(4H，m)，3.37(2H，dt，J＝2.0，11.6Hz)，4.03(2H，dd，J＝4.4，11.6Hz)。
参考实施例4  1-(环丙基甲基)高哌嗪
Figure A0381559602261
将1-高哌嗪甲酸苄酯(1.95g，8.32mmol)和环丙烷甲醛(700mg，10.0mmol)溶解在40mL四氢呋喃中。将乙酸(600mg，10.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.11g，10.0mmol)加入其中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物与1N氢氧化钠水溶液混合，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤一次。混合物用无水硫酸钠干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶；乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)得到4-(环丙基甲基)高哌嗪-1-甲酸苄酯(2.5g)，为无色油状物。
将所得到的4-(环丙基甲基)高哌嗪-1-甲酸苄酯(2.5g)溶解在50mL乙醇中，加入10％披钯碳(500mg)，反应混合物在室温及氢气压下(1atm)搅拌12小时。通过过滤除去披钯碳，蒸发滤液得到标题化合物(1.4g)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：0.08-0.15(2H，m)，0.47-0.56(2H，m)，0.82-0.95(1H，m)，1.80-1.89(2H，m)，2.44(2H，d，J＝6.4Hz)2.75-2.85(4H，m)，2.94-3.03(4H，m)。
参考实施例5  1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
将1-哌嗪甲酸苄酯(2.0g，9.08mmol)、2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.5g，10.8mmol)和三乙胺(1.9mL，13.8mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，反应混合物在60℃下搅拌两小时。冷却至室温后，反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层依次用水和盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并蒸发。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(Fuji Silysia，NH硅胶；乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)得到4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.1g)，为无色油状物。
将所得到的4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.1g)溶解在50mL乙醇中，加入10％披钯碳(900mg)，然后在室温及氢气压下(1atm)搅拌过夜。通过过滤除去披钯碳，蒸发滤液得到标题化合物(1.4g)，为无色油状物。
1H-NMR谱(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：2.64-2.77(4H，m)，2.90-3.01(6H，m)。
参考实施例6
将1铂环量土壤中分离到的链霉菌属AB-1704菌株(FERM P-18999)的斜面培养物[0.5％可溶性淀粉、0.5％葡萄糖、0.1％鱼肉提取物(由WakoPure Chemical Industries，Ltd.生产)、0.1％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)、0.2％NZ-case(由Humko Sheffield Chemical Co.生产)、0.2％氯化钠、0.1％碳酸钙和1.6％琼脂(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)]接种到含有7mL种子培养基[2.0％可溶性淀粉、1.0％葡萄糖、0.5％聚胨(由Nihon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)、0.5％酵母膏(由OrientalYeast Co.，Ltd.生产)和0.1％碳酸钙]的65mL试管中，在28℃摇动培养箱中培养三天得到种子培养物。
再将0.5mL种子培养物接种到含有7mL生产培养基[2.0％可溶性淀粉、1.0％葡萄糖、0.5％聚胨(由Nihon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)、0.5％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)和0.1％碳酸钙]的65mL试管中，在28℃摇动培养箱中培养三天。
接下来，制备25mg/mL底物11107B物质(WO 02/060890中的实施例A4的化合物)的乙醇溶液，并将0.2mL该溶液加到上述培养物中。加入后，在28℃下振摇48小时进行转化反应。
反应后，反应混合物在下列分析HPLC条件(a)下通过HPLC进行分析来证实反应混合物中形成的11107D物质。
分析HPLC条件(a)
色谱柱：CAPCELL PAK C18 SG120 φ4.6mm×250mm(由SHISEIDOCo.生产)
温度：40℃
流速：1mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：乙腈/0.15％磷酸二氢钾(pH3.5)(3∶7至5∶5，v/v，0-18分钟，线性梯度)，乙腈/0.15％磷酸二氢钾(pH3.5)(5∶5至85∶15，v/v，18-22分钟，线性梯度)
保留时间：11107D物质9.9分钟，11107B物质19.4分钟
参考实施例7
将1铂环量土壤中分离到的A-1545菌株(FERM P-18944)的斜面培养物(酵母-麦芽琼脂培养基)接种到含有20mL种子培养基[2.4％可溶性淀粉、0.1％葡萄糖、0.5％大豆粉(由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.3％牛肉提取物(由Difco生产)、0.5％酵母膏(由Difco生产)、0.5％胰胨-胨(由Difco生产)和0.4％碳酸钙]的250mL锥形烧瓶中，在28℃摇动培养箱中培养三天得到种子培养物。
再将0.6mL种子培养物接种到含有60mL生产培养基[2％可溶性淀粉、2％葡萄糖、2％大豆粉(由由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.5％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)、0.25％氯化钠、0.32％碳酸钙、0.0005％硫酸铜、0.0005％二氯化锰、0.0005％硫酸锌、灭菌前pH7.4]的500mL锥形烧瓶中，在28℃摇动培养箱中培养4天。将2mL所得到的各培养物分配到15mL试管中。接下来，制备20mg/mL底物11107B物质的二甲基亚砜溶液，并加入0.05mL该溶液。加入后，在28℃下振摇23小时进行转化。反应后，反应混合物在下列分析HPLC条件(b)下通过HPLC进行分析来证实反应混合物中形成的11107D物质。
分析HPLC条件(b)
色谱柱：CAPCELL PAK C18 SG120 φ4.6mm×250mm(由SHISEIDOCo.生产)
温度：40℃
流速：1mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：乙腈/水(50∶50，v/v)等度洗脱
保留时间：11107B物质7.2分钟，11107D物质3.6分钟
参考实施例8
将1铂环量土壤中分离到的链霉菌属AB-1704菌株(FERM P-18999)的斜面培养物[0.5％可溶性淀粉、0.5％葡萄糖、0.1％鱼肉提取物(由WakoPure Chemical Industries，Ltd.生产)、0.1％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)、0.2％NZ-case(由Humko Sheffield Chemical Co.生产)、0.2％氯化钠、0.1％碳酸钙和1.6％琼脂(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)]接种到含有100mL种子培养基[2.0％可溶性淀粉、1.0％葡萄糖、0.5％聚胨(由Nihon Pharmaceutical Co.，Ltd.生产)、0.5％酵母膏(由OrientalYeast Co.，Ltd.生产)和0.1％碳酸钙]的500-mL锥形烧瓶中，在28℃摇动培养箱中培养三天得到种子培养物。再将2mL各种子培养物接种到各含有100mL生产培养基[2.0％可溶性淀粉、1.0％葡萄糖、0.5％聚胨(由NihonPharmaceutical Co.，Ltd.生产)、0.5％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)和0.1％碳酸钙]的500mL锥形烧瓶(150个烧瓶)中，在28℃摇动培养箱中培养两天。
制备20mg/mL底物11107B物质的乙醇溶液，并将0.44mL上述溶液加到各培养基(100mL/500mL锥形烧瓶，150个烧瓶)中。加入后，在28℃下振摇9小时进行转化。反应完成后，收集培养物并通过在2700rpm转速下离心10分钟分成培养物上清液和菌丝饼。菌丝饼用5L甲醇提取并过滤得到甲醇提取物。蒸发该甲醇提取物以除去甲醇，与培养物上清液合并并用10L乙酸乙酯提取。蒸发所得到的乙酸乙酯溶液得到2090mg活性级分粗品。活性级分粗品溶解在4mL四氢呋喃-甲醇(1∶1，v/v)和6mL 50％乙腈水溶液的混合物中，进行ODS柱色谱(由YMC Co.，ODS-AM 120-S50φ3.6cm×43cm生产)并用40％乙腈水溶液洗脱。将336mL-408mL洗脱级分减压浓缩至干得到560mg残余物。再将该残余物溶解在10mL 50％甲醇水溶液中，进行ODS柱色谱(由YMC Co.，ODS-AM 120-S50 φ3.6cm×40cm生产)并用50％甲醇水溶液洗脱。将1344mL-1824mL洗脱级分减压浓缩至干得到252mg 11107D物质。
参考实施例9
将1铂环量A-1544菌株(FERM P-18943)的斜面培养物(酵母-麦芽琼脂培养基)接种到含有25mL种子培养基[2％可溶性淀粉、2％葡萄糖、2％大豆粉(由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.5％酵母膏(由Difco生产)、0.25％氯化钠和0.32％碳酸钙，灭菌前pH7.4]的250mL锥形烧瓶中，在28℃摇动的培养箱中培养两天得到种子培养物。将0.75mL各培养物分配到2mL血清管(由Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.生产)中，并加入等量40％甘油水溶液。搅拌后，在-70℃下冷冻干燥得到冷冻的种子培养物。使冷冻的种子培养物融化，将其中的0.25mL接种到含有25mL种子培养基[2％可溶性淀粉、2％葡萄糖、2％大豆粉(由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.5％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)、0.25％氯化钠和0.32％碳酸钙，灭菌前pH7.4]的250mL锥形烧瓶中，在28℃摇动培养箱中培养两天得到种子培养物。再将该种子培养物(0.5mL)接种到含有100mL生产培养基[2％可溶性淀粉、2％葡萄糖、2％大豆粉(由味之素公司生产的ESUSAN-MEAT)、0.5％酵母膏(由Oriental Yeast Co.，Ltd.生产)、0.25％氯化钠和0.32％碳酸钙，灭菌前pH7.4]的500mL锥形烧瓶中，在28℃摇动的培养箱中培养三天。
将所得到的各培养物(100mL/500mL锥形烧瓶，10个烧瓶)在3000rpm转速下离心10分钟来收集细胞，并将细胞悬浮到100mL 50mM磷酸盐缓冲液(pH6.0)中。接下来，制备100mg/mL底物11107B物质的二甲基亚砜溶液，并各加入0.5mL该溶液。加入后，在28℃下振摇24小时进行转化。反应完成后，收集反应混合物并通过在5000rpm转速下离心20分钟分成上清液和菌丝饼。上清液用1L乙酸乙酯提取。菌丝饼用500mL甲醇提取，然后过滤得到甲醇提取物。蒸发该甲醇提取物以除去甲醇并用1L乙酸乙酯提取。各乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发合并的有机层得到937mg活性级分粗品。活性级分粗品进行硅胶柱色谱(Kieselgel 60，50g)并用1200mL乙酸乙酯和正己烷(90∶10；v/v)的混合物洗脱得到234mg活性级分。所得到的活性级分在下列制备HPLC条件(C)下进行制备高效液相色谱(HPLC)，所得到的洗脱液在下列分析HPLC条件(c)下通过HPLC进行分析。从所得到的含有11107D物质的级分中除去溶剂，得到80mg11107D物质。
制备HPLC条件(C)
色谱柱：CAPCELL PAK C18 UG120 φ30×250mm(由SHISEIDO Co生产.)
流速：20mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：乙腈/水(30∶70，v/v)等度洗脱
分析HPLC条件(c)
色谱柱：CAPCELL PAK C18 SG120 φ4.6mm×250mm(由SHISEIDOCo.生产)
温度：40℃
流速：1mL/分钟
检测：240nm
洗脱剂：乙腈/水(35∶65，v/v)等度洗脱
保留时间：11107D物质7.8分钟
参考实施例10
将通过参考实施例9描述的类似的方法获得的各A-1545菌株(FERMP-18944)培养物(100mL/500mL锥形烧瓶，10个烧瓶)在3000rpm转速下离心10分钟来收集细胞，将细胞悬浮到100mL 50mM磷酸盐缓冲液(pH6.0)中。接下来，制备100mg/mL底物11107B的二甲基亚砜溶液，并各加入1mL该溶液。加入后，在28℃下振摇24小时进行转化。反应完成后，收集反应混合物并通过在5000rpm转速下离心20分钟分成上清液和菌丝饼。上清液用1L乙酸乙酯提取。菌丝饼用500mL丙酮提取，然后过滤得到丙酮提取物。蒸发丙酮提取物除去丙酮，提取物用1L乙酸乙酯提取。各乙酸乙酯层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并脱水，蒸发合并的有机层得到945mg活性级分粗品。活性级分粗品进行硅胶柱色谱(Kieselgel 60，50g)，用100mL乙酸乙酯和正己烷(50∶50；v/v)的混合物，200mL乙酸乙酯和正己烷(75∶25；v/v)的混合物和600mL乙酸乙酯和正己烷(90∶10；v/v)的混合物洗脱，得到463mg活性级分。所得到的活性级分在实施例4所描述的制备HPLC条件(C)下进行制备高效液相色谱(HPLC)，所得到的洗脱液在实施例4所描述的分析HPLC条件下通过HPLC进行分析。除去所获得的含有11107D物质的级分中的溶剂，得到304mg 11107D物质。

Claims (48)

1、由式(I)表示的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960002C1
(式中，R3、R6、R7和R21彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3、R6、R7和R21所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基，
6)RCO-O-(其中R表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
7)RS1RS2RS3SiO-(其中RS1、RS2和RS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)，
8)卤原子，
9)RN1RN2N-RM-(其中RM表示
a)单键，
b)-CO-O-，
c)-SO2-O-，
d)-CS-O-或
e)-CO-NRN3-(其中RN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RN1和RN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RN1和RN2与RN1和RN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基)，
10)RN4SO2-O-(其中RN4表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C6-14芳基，
c)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
d)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，
f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，
g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或
h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，
11)(RN5O)2PO-O-(其中RN5表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
c)未取代的或取代的C6-14芳基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，
12)(RN1RN2N)2PO-O-(其中RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义)或
13)(RN1RN2N)(RN5O)PO-O-(其中RN1、RN2和RN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3、R6、R7和R21都为羟基的化合物，和其中R3、R6和R21都为羟基并且R7为乙酰氧基的化合物除外)。
2、由式(I-a)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3a、R6a、R7a和R21a彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3a、R6a、R7a和R21a所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6a被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RaCO-O-(其中Ra表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
4)RaS1RaS2RaS3SiO-(其中RaS1、RaS2和RaS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)，
5)卤原子或
6)RaN1RaN2N-RaM-(其中RaM表示
a)单键，
b)-CO-O-，
c)-SO2-O-，
d)-CS-O-或
e)-CO-NRaN3-(其中RaN3表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基，条件是b)-e)中最左边的各键与氮原子连接)；并且
RaN1和RaN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RaN1和RaN2与RaN1和RaN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。
3、由式(I-b)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960006C1
(式中，R3b、R6b、R7b和R21b彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3b、R6b、R7b和R21b所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6b被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RbCO-O-(其中Rb表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)，
4)RbS1RbS2RbS3SiO-(其中RbS1、RbS2和RbS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)或
5)RbN1RbN2N-RbM-(其中RbM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RbN1和RbN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的脂肪族C2-22酰基，
e)未取代的或取代的芳族C7-15酰基，
f)未取代的或取代的C6-14芳基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
h)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
i)未取代的或取代的C1-22烷基磺酰基，
j)未取代的或取代的C6-14芳基磺酰基，
k)未取代的或取代的由RbN1和RbN2与RbN1和RbN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
l)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
m)未取代的或取代的C3-14环烷基或
n)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。
4、由式(I-c)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3c、R6c、R7c和R21c彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3c、R6c、R7c和R21c所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6c被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)RcCO-O-(其中Rc表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C6-14芳基，
c)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
d)未取代的或取代的C6-14芳氧基)，
4)RcS1RcS2RcS3SiO-(其中RcS1、RcS2和RcS3彼此相同或不同并且各自表示
a)C1-6烷基或
b)C6-14芳基)或
5)RcN1RcN2N-RcM-(其中RcM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-，条件是a)-b)中最左边的各键与氮原子连接；并且
RcN1和RcN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的由RcN1和RcN2与RcN1和RcN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
e)未取代的或取代的C3-14环烷基或
f)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基))。
5、由式(I-d)表示的权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3d表示
1)羟基或与R3d所连接的碳原子一起形成的氧代基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)RdCO-O-(其中Rd表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
i)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
j)未取代的或取代的C6-14芳氧基或
k)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基)或
6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2彼此相同或不同并且各自表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-22烷基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
f)未取代的或取代的C7-22芳烷基，
g)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
h)未取代的或取代的C3-14环烷基，
i)未取代的或取代的3至14元非芳族杂环基或
j)未取代的或取代的由RdN1和RdN2与RdN1和RdN2所连接的氮原子一起形成的3至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基)；
并且R6d、R7d和R21d彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R6d、R7d和R21d所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6d被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基，
5)RdCO-O-(其中Rd具有如上所定义的相同的含义)，
6)RdN1RdN2N-CO-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
7)RdN1RdN2N-SO2-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
8)RdN1RdN2N-CS-O-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)，
9)RdN3SO2-O-(其中RdN3表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的C1-22烷氧基，
c)未取代的或取代的不饱和C2-22烷氧基，
d)未取代的或取代的C6-14芳基，
e)未取代的或取代的C6-14芳氧基，
f)未取代的或取代的5至14元杂芳氧基，
g)未取代的或取代的C7-22芳烷氧基或
h)未取代的或取代的5至14元杂芳烷氧基)，
10)(RdN5O)2PO-(其中RdN5表示
a)未取代的或取代的C1-22烷基，
b)未取代的或取代的不饱和C2-22烷基，
c)未取代的或取代的C6-14芳基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
e)未取代的或取代的C7-22芳烷基或
f)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)，
11)(RdN1RdN2N)2PO-(其中RdN1和RdN2具有如上所定义的相同的含义)或
12)(RdN1RdN2N)(RdN5O)PO-(其中RdN1、RdN2和RdN5具有如上所定义的相同的含义)，条件是其中R3d、R6d、R7d和R21d都为羟基的化合物，和其中R3d、R6d和R21d为羟基并且R7d为乙酰氧基的化合物除外)。
6、权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6和/或R7表示RN1RN2N-RM-(其中RM表示
a)-CO-O-或
b)-CS-O-；并且
RN1和RN2具有如上所定义的相同的含义，条件是a)和b)中最左边的各键与氮原子连接)。
7、权利要求1的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R21为与R21所连接的碳原子一起形成的氧代基。
8、由式(I-e)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R3e和R21e彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R3e和R21e所连接的碳原子一起形成的氧代基，
2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，
5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或
6)ReN1ReN2N-CO-O-(其中ReN1和ReN2彼此相同或不同并且各自表示
A)氢原子或
B)未取代的或取代的C1-6烷基)；并且
R6e和R7e彼此相同或不同并且各自表示
1)羟基或与R6e和R7e所连接的碳原子一起形成的氧代基，条件是R6e被限定为羟基，
2)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷氧基，
4)未取代的或取代的C7-10芳烷氧基，
5)未取代的或取代的脂肪族C2-6酰氧基或
6)ReC(＝Ye)-O-(其中Ye表示氧原子或硫原子；并且Re表示
a)氢原子，
b)未取代的或取代的C1-6烷基，
c)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
d)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
e)式(III)：
Figure A038155960012C1
(式中，
A)n表示整数0-4；
Xe表示
i)-CHReN4-，
ii)-NReN5-，
iii)-O-，
iv)-S-，
v)-SO-或
vi)-SO2-；
ReN1表示
i)氢原子或
ii)C1-6烷基；
ReN2表示
i)氢原子或
ii)C1-6烷基；
ReN3和ReN4彼此相同或不同并且各自表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
iv)未取代的或取代的C6-14芳基，
v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，
viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
xi)-NReN6ReN7(其中ReN6和ReN7彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
xii)未取代的或取代的由ReN3和ReN4与ReN3和ReN4所连接的碳原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基；并且
ReN5表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
iv)未取代的或取代的C6-14芳基，
v)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
vi)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
vii)未取代的或取代的C3-8环烷基，
viii)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
ix)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
x)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或
xi)未取代的或取代的由ReN3和ReN5与ReN3和ReN5所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基，
B)Xe、n、ReN3、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN2一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
C)Xe、n、ReN2、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN1和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基或
D)Xe、n、ReN1、ReN4和ReN5各自表示如上所定义的基团；并且ReN2和ReN3一起形成未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基)或
f)式(IV)：
Figure A038155960014C1
(式中，ReN8和ReN9彼此相同或不同并且各自表示
i)氢原子，
ii)未取代的或取代的C1-6烷基，
iii)未取代的或取代的C6-14芳基，
iv)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
v)未取代的或取代的C7-10芳烷基或
vi)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)))。
9、权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd1C(＝Yd1)-O-(其中Yd1表示氧原子或硫原子；并且Rd1表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C7-10芳烷基或
4)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基)。
10、权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd2C(＝Yd2)-O-(其中Yd2表示氧原子或硫原子；并且Rd2表示式(III’)：
Figure A038155960015C1
(式中，n表示整数0-4；X1表示
1)-CHRdN7-，
2)-NRdN8-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN4和RdN5彼此相同或不同并且各自表示
1)氢原子或
2)C1-6烷基；
RdN6和RdN7彼此相同或不同并且各自表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
11)-NRdN9RdN10(其中RdN9和RdN10彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
12)未取代的或取代的由RdN6和RdN7一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基；并且
RdN8表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基，
11)未取代的或取代的由RdN4、RdN5或RdN6与RdN4、RdN5和RdN6所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基或
12)未取代的或取代的由选自RdN4、RdN5和RdN6的两个取代基与其所连接的氮原子一起形成的5至14元非芳族杂环基，该非芳族杂环基可以带有取代基))。
11、权利要求10的化合物、其可药用盐或其水合物，其中X1表示-NRdN8-(其中NRdN8具有如上所定义的相同的含义)。
12、由式(I-f)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960017C1
(式中，R7f表示RfC(＝Yf)-O-(其中Yf表示氧原子或硫原子；并且Rf表示
式(V)：
(其中n表示整数0-4；
RfN1表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基；并且
RfN2表示
1)氢原子，
2)甲基氨基，
3)二甲基氨基，
4)乙基氨基，
5)二乙基氨基，
6)乙基甲基氨基，
7)吡啶基，
8)吡咯烷-1-基，
9)哌啶-1-基，
10)吗啉-4-基或
11)4-甲基哌嗪-1-基)))。
13、权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd3CO-O-(其中Rd3表示式(VI)：
(其中n1和n2彼此相同或不同并且各自表示整数0-4；
X2表示
1)-CHRdN13-，
2)-NRdN14-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN11表示
1)氢原子或
2)未取代的或取代的C1-6烷基；
RdN12表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；
RdN13表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
10)-NRdN15RdN16(其中RdN15和RdN16彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
11)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基；并且
RdN14表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基))。
14、由式(I-g)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960019C1
(式中，R7g表示RgCO-O-(其中Rg表示式(VII)：
(其中n3表示1或2；
RdN17表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基；并且
RdN18表示
1)氢原子，
2)甲基或
3)乙基)))。
15、权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物，其中R6d和/或R7d表示Rd4CO-O-(其中Rd4表示式(VIII)：
(其中n1和n2彼此相同或不同并且各自表示整数0-4；
X3表示
1)-CHRdN21-，
2)-NRdN22-，
3)-O-，
4)-S-，
5)-SO-或
6)-SO2-；
RdN19表示
1)氢原子或
2)C1-6烷基；
RdN20表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；
RdN21表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C1-6烷氧基，
5)未取代的或取代的C6-14芳基，
6)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
7)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
8)未取代的或取代的C3-8环烷基，
9)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
10)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基，
11)-NRdN23RdN24(其中RdN23和RdN24彼此相同或不同并且各自表示氢原子或未取代的或取代的C1-6烷基)或
12)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基；并且
RdN22表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基))。
16、由式(I-h)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960021C1
(式中，R7h表示RhCO-O-(其中Rh表示式(IX)：
Figure A038155960022C1
(其中n4表示整数1-3；并且
RdN25表示
1)氨基，
2)甲基氨基，
3)二甲基氨基，
4)吡咯烷-1-基，
5)哌啶-1-基或
6)吗啉-4-基)))。
17、由式(I-i)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960022C2
(式中，R7i表示RiCO-O-(其中Ri表示式(X)：
(其中n4表示整数1-3；
RdN26表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C6-14芳基或
4)未取代的或取代的C7-10芳烷基；并且
RdN27表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的C3-8环烷基，
4)未取代的或取代的3-8-元非芳族杂环基，
5)未取代的或取代的C6-14芳基，
6)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
7)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
8)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
9)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基)))。
18、由式(I-j)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7j表示RjCO-O-(其中Rj表示式(XI)：
(其中n4表示整数1-3；并且
RdN28表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)C3-8环烷基，
4)C4-9环烷基烷基，
5)C7-10芳烷基，
6)吡啶基或
7)四氢吡喃基)))。
19、由式(I-k)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
Figure A038155960024C1
(式中，R7k表示RkCO-O-(其中Rk表示式(XII)：
(其中m1、m2、m3和m4彼此相同或不同并且各自表示0或1；
n4表示整数1-3；并且
RdN29表示
1)氢原子，
2)未取代的或取代的C1-6烷基，
3)未取代的或取代的不饱和C2-10烷基，
4)未取代的或取代的C6-14芳基，
5)未取代的或取代的5至14元杂芳基，
6)未取代的或取代的C7-10芳烷基，
7)未取代的或取代的C3-8环烷基，
8)未取代的或取代的C4-9环烷基烷基，
9)未取代的或取代的5至14元杂芳烷基或
10)未取代的或取代的5至14元非芳族杂环基)))。
20、由式(I-m)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7m表示RmCO-O-(其中Rm表示式(XIII)：
Figure A038155960025C1
(其中m5表示整数1-3；并且n5表示2或3)))。
21、由式(I-n)表示的权利要求5的化合物、其可药用盐或其水合物：
(式中，R7n表示RnCO-O-(其中Rn为由式(XIV)： 表示的基团))。
22、权利要求1的化合物，选自：
(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-丁基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-丙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-(环丙基甲基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-环戊基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；(8E，12E，14E)-7-((4-乙基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-丁基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，16，21-三羟基-6-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-(2，2-二甲基丙基)高哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；和
(8E，12E，14E)-3，6，16-三羟基-21-甲氧基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯。
23、权利要求1的化合物，选自：
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基高哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)氧基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-环己基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；(8E，12E，14E)-3，6，16，21-四羟基-7-((4-异丙基哌嗪-1-基)羰基)氧基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；
(8E，12E，14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯；和(8E，12E，14E)-7-(N-(2-(N’，N’-二乙基氨基)乙基)-N-甲基氨基甲酰氧基)-3，6，16，21-四羟基-6，10，12，16，20-五甲基-18，19-环氧二十三碳烷-8，12，14-三烯-11-交酯。
24、含有权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物作为活性组分的药物。
25、含有权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物作为活性组分的药物组合物。
26、权利要求24的药物，它是预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的药物。
27、权利要求24的药物，它是预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的药物。
28、权利要求24的药物，它是预防或治疗抗血管生成作用对其有效的疾病的药物。
29、权利要求24的药物，它是血管生成抑制剂。
30、权利要求24的药物，它是抗肿瘤剂。
31、权利要求24的药物，它是治疗血管瘤的治疗剂。
32、权利要求24的药物，它是癌转移抑制剂。
33、权利要求24的药物，它是治疗视网膜新血管生成或糖尿病性视网膜病变的治疗剂。
34、权利要求24的药物，它是治疗炎性疾病的治疗剂。
35、权利要求24的药物，它是治疗包括变形性关节炎、风湿性关节炎、牛皮癣和迟发性过敏反应在内的炎性疾病的治疗剂。
36、权利要求24的药物，它是治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
37、权利要求24的药物，它是治疗实体癌的治疗剂。
38、权利要求37的药物，其中的实体癌是肺癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠癌或黑素瘤。
39、权利要求24的药物，它是治疗白血病的治疗剂。
40、权利要求24的药物，它是基于调节基因表达的抗肿瘤剂。
41、权利要求24的药物，它是基于抑制VEGF生成的抗肿瘤剂。
42、权利要求24的药物，它是基于血管生成抑制作用的抗肿瘤剂。
43、一种预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的权利要求24的药物。
44、一种预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的权利要求24的药物。
45、一种预防或治疗抑制血管生成对其有效的疾病的方法，它包括给予病人药理学有效剂量的权利要求24的药物；
46、权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗调节基因表达对其有效的疾病的药物中的用途。
47、权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗抑制VEGF生成对其有效的疾病的药物中的用途。
48、权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗抑制血管生成对其有效的疾病的药物中的用途。
49、权利要求1-23任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物在制备用于预防或治疗实体癌的药物中的用途。
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