JP4676881B2 - Ｍ期キネシン阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、細胞増殖が関わる疾患、例えば、再狭窄、心肥大、免疫疾患などに有効な、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤に関する。
Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。これら蛋白質は、ＡＴＰ加水分解により生じたエネルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に「分子モーター」と呼ばれる機能蛋白質の一群である。Ｍ期においては、紡錘体の伸長と維持および紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘体微小管に沿った染色体の移動を通して、正しい細胞分裂の進行を制御している。
Ｍ期キネシンＥｇ５は、進化上保存されたサブファミリーを形成するＭ期キネシンの一つである。Ｅｇ５はホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。このようなＥｇ５の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）；ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）；実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。
ヒトＥｇ５の遺伝子は１９９５年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長のヒトＥｇ５組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）］。遺伝子はＧｅｎＢａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ８５１３７、ＮＭ００４５２３、Ｕ３７４２６として公的データベースに登録されている。ヒトＥｇ５と相同性が高いアフリカツメガエル由来のＥｇ５を用いた解析［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９６巻、ｐ．９１０６（１９９９年）；バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、ｐ．２３６５（１９９６年）］と同様の手法を用い、大腸菌を用い発現させたヒトＥｇ５のＮ末端部分を利用し、Ｅｇ５に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、ｐ．２５４９６（２００１年）；ケミストリー・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、９巻、ｐ．９８９（２００２年）］。
以上のように、Ｍ期キネシンＥｇ５は新規Ｍ期作用薬の標的分子として重要であり、その阻害剤は細胞増殖が関わる疾患（例えば、再狭窄、心肥大、関節炎、免疫疾患など）の治療剤として有望であると考えられる［ＷＯ０１／９８２７８号、ＷＯ０２／５６８８０号、ＷＯ０２／５７２４４号、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。
ヒトＥｇ５酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８６巻、ｐ．９７１（１９９９年）］、キナゾリン誘導体（ＷＯ０１／９８２７８号）、フェナチアジン誘導体（ＷＯ０２／５７２４４号）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ０２／５６８８０号）、ジヒドロピリミジン誘導体（ＷＯ０２／７９１４９号；ＷＯ０２／７９１６９号）、ジヒドロピラゾール誘導体（ＷＯ０３／７９９７３号）などが報告されている。
一方、チアジアゾリン誘導体として、転写因子スタット６（ＳＴＡＴ６）活性化阻害活性やインテグリンのアンタゴニスト作用を有するものが知られている（特開２０００−２２９９５９号；ＷＯ０１／５６９９４号）。また、抗菌活性、ＡＣＥ阻害活性などを有するものも知られている（ＷＯ９３／２２３１１号；特開昭６２−５３９７６号；ジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ. Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.）、第５巻、ｐ．１２７（１９９２年））。
本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤などを提供することである。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 0004676881
＜式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、
−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６［式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ９（式中、Ｒ９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ１０（式中、Ｒ１０は、前記Ｒ９と同義である）を表す］、−ＮＲ１１Ｒ１２｛式中、Ｒ１１および
Ｒ１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ１３［式中、Ｒ１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１４とＲ１５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は前記Ｒ９と同義である）または−ＳＲ１７（式中、Ｒ１７は前記Ｒ９と同義である）を表す］を表すか、または
Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝または−ＳＯ２Ｒ１８（式中、Ｒ１８は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、
またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｒ３は水素原子、または−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１９［式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１９は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、
−ＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ２０とＲ２１が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
−ＯＲ２２（式中、Ｒ２２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ２３（式中、Ｒ２３は前記Ｒ２２と同義である）を表す］を表し、
Ｒ４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、
またはＲ４とＲ５が一緒になって−（ＣＲ２５ＡＲ２５Ｂ）ｍ１Ｑ（ＣＲ２５ＣＲ２５Ｄ）ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２５ＣおよびＲ２５Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ２６［式中、Ｒ２６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８（式中、Ｒ２７およびＲ２８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ２７とＲ２８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、
−ＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０（式中、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ前記Ｒ２７およびＲ２８と同義である）または−ＣＯＲ３１（式中、Ｒ３１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ３２Ｒ３３［式中、Ｒ３２およびＲ３３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ３４（式中、Ｒ３４は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ２Ｒ３５（式中、Ｒ３５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］または−ＣＯＯＲ３６（式中、Ｒ３６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ２５ＡとＲ２５ＢまたはＲ２５ＣとＲ２５Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２５ＣおよびＲ２５Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接するふたつの炭素原子に結合するＲ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２５ＣおよびＲ２５Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（２） Ｒ２が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ６（式中、ＷおよびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である（１）記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（３） Ｒ６が置換もしくは非置換の低級アルキルである（２）記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（４） Ｒ３が−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ１９（式中、ＺおよびＲ１９はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（３）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（５） Ｒ１９が置換もしくは非置換の低級アルキルである（４）記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（６） Ｒ５が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（１）〜（５）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（７） Ｒ５が置換もしくは非置換のアリールである（１）〜（５）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（８） Ｒ４が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ２４（式中、ｎは１または２を表し、Ｒ ２４ は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）である（１）〜（７）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（９） Ｒ４とＲ５が一緒になって−（ＣＲ２５ＡＲ２５Ｂ）ｍ１Ｑ（ＣＲ２５ＣＲ２５Ｄ）ｍ２−（式中、Ｒ２５Ａ、Ｒ２５Ｂ、Ｒ２５Ｃ、Ｒ２５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（５）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（１０） Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである（９）記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（１１） Ｒ１が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（１２） ＷおよびＺが酸素原子である（１）〜（１１）のいずれかに記載のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（１３） 一般式（ＩＡ）
Figure 0004676881
＜式中、Ｒ１Ａは水素原子を表し、
Ｒ２Ａは水素原子または−ＣＯＲ６Ａ（式中、Ｒ６Ａは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表すか、またはＲ１ＡとＲ２Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
Ｒ３Ａは−ＣＯＲ１９Ａ（式中、Ｒ１９Ａは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ４Ａは−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＡＡＲ４ＡＢ［式中、ｐは１または２を表し、Ｒ４ＡＡおよび
Ｒ４ＡＢは、それぞれ同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたはシクロアルキルを表す（ただし、Ｒ２Ａが−ＣＯＲ６Ａであり、Ｒ６ＡおよびＲ１９Ａがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ５ＡがフェニルであるときＲ４ＡＡおよびＲ４ＡＢは同時にメチルにならない）］、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＡＤＣＯＲ４ＡＣ（式中、ｐは前記と同義であり、Ｒ４ＡＣは水素原子、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、Ｒ４ＡＤは水素原子または低級アルキルを表す）、または−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｒ２４Ａ｛式中、ｐは前記と同義であり、Ｒ２４Ａは−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４ＡＡＲ２４ＡＢ［式中、ｑは０〜５の整数を表し、
Ｒ２４ＡＡおよびＲ２４ＡＢは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシクロアルキルを表す（ただし、Ｒ２Ａが−ＣＯＲ６Ａであり、Ｒ６Ａがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１９Ａがメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるとき、
Ｒ２４ＡＡおよびＲ２４ＡＢは共にメチルではなく、またこのとき、Ｒ２４ＡＡおよびＲ２４ＡＢのうちどちらか一方が水素原子であるとき、他方はエチルまたはヒドロキシエチルではない）］、３−クロロプロピル、３−アジドプロピルまたは低級アルケニル（ただし、Ｒ２Ａが−ＣＯＲ６Ａであり、Ｒ６Ａがｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１９Ａがメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるときビニルではない）を表す｝を表し、
Ｒ５Ａは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す＞で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４） Ｒ５Ａが置換もしくは非置換のアリールである（１３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５） Ｒ５Ａがフェニルである（１３）記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） Ｒ２Ａが−ＣＯＲ６Ａであり、Ｒ６Ａが非置換の低級アルキルである（１３）〜（１５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） Ｒ２Ａが−ＣＯＲ６Ａであり、Ｒ６Ａがｔｅｒｔ−ブチルである（１３）〜（１５）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８） Ｒ１９Ａが非置換の低級アルキルである（１３）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９） Ｒ１９Ａがｔｅｒｔ−ブチルである（１３）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０） Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＡＡＲ４ＡＢ（式中、ｐ、Ｒ４ＡＡおよびＲ４ＡＢはそれぞれ前記と同義である）である（１３）〜（１９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１） Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＡＤＣＯＲ４ＡＣ（式中、ｐ、Ｒ４ＡＣおよびＲ４ＡＤは、それぞれ前記と同義である）である（１３）〜（１９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２） Ｒ４Ａが−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｒ２４Ａ（式中、ｐおよびＲ２４Ａはそれぞれ前記と同義である）である（１３）〜（１９）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３） （１３）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２４） （１３）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（２５） （１）〜（１２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
（２６） （１３）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
（２７） Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１）〜（１２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２８） Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１３）〜（２２）のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＡ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾジアゼピニル、フェノチアジニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、上記で示した芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはアゼチジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えば１−ピロリル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリドニル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピペリドニルなどがあげられる。
（ｉｘ）シクロアルキレンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレンなどがあげられ、フェニレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがあげられる。
（ｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
（ｘｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、複素環基、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなどがあげられる）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＮＲ３７Ｒ３８＜式中、Ｒ３７およびＲ３８は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−ＮＲ３９Ｒ４０［式中、Ｒ３９およびＲ４０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表すか、またはＲ３９とＲ４０が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する］などがあげられる｝、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表すか、またはＲ３７とＲ３８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
−ＣＯＯＲ４１［式中、Ｒ４１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］、
−ＣＯＲ４２（式中、Ｒ４２は前記のＲ４１と同義である）、
−ＮＲ４３Ｒ４４＜式中、Ｒ４３およびＲ４４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基
（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ４５（式中、ｎは１〜１５の整数を表し、Ｒ４５は低級アルキルを表す）、−ＳＯ２Ｒ４６［式中、Ｒ４６は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す］、−ＮＲ ４７ Ｒ ４８ ［式中、Ｒ４７およびＲ４８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表すか、またはＲ４７とＲ４８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する］などがあげられる｝、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、−ＣＯＲ４９｛式中、Ｒ４９は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＮＲ５０Ｒ５１（式中、Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ前記のＲ４７およびＲ４８と同義である）または−ＯＲ５２［式中、Ｒ５２は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］を表す｝または
−ＳＯ２Ｒ５３（式中、Ｒ５３は前記のＲ４９と同義である）を表すか、またはＲ４３と
Ｒ４４が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
−Ｎ＋Ｒ５４Ｒ５５Ｒ５６Ｘ−（式中、Ｒ５４およびＲ５５は同一または異なって、低級アルキルを表すか、またはＲ５４とＲ５５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ５６は低級アルキルを表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）、
−ＯＲ５７［式中、Ｒ５７は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］、
−ＳＲ５８（式中、Ｒ５８は前記のＲ５７と同義である）、
−ＳＯ２Ｒ５９［式中、Ｒ５９は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）または−ＮＲ６０Ｒ６１（式中、Ｒ６０およびＲ６１はそれぞれ前記のＲ４７およびＲ４８と同義である）を表す］、
−ＯＳＯ２Ｒ６２（式中、Ｒ６２は前記のＲ５９と同義である）などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルカノイルオキシの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉｉ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノ、置換フェニレン、置換芳香族複素環基および置換複素環基のうちの置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基などがあげられる）、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）、アリール、複素環基などがあげられる］、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基（ｆ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｅ）と同義である）などがあげられる］、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールアミノ（該置換アリールアミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（該置換アリールチオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（該置換アリールスルホニルにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環アミノ（該置換複素環アミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環チオ（該置換複素環チオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｆ）と同義である）などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキル（ｉ）と同義であり、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記の低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。さらにここで示したアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノおよびアリールスルホニルのアリール部分は前記のアリール（ｖ）と同義であり、複素環基、複素環チオ、複素環アミノおよび複素環オキシの複素環基部分は前記の複素環基（ｖｉｉ）と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換複素環基のうちの置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）の例示であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の製造法に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、またはＲ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉａ）は、以下の工程１−１および１−２に従い製造することができる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１９はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ２ａは前記Ｒ２の定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ１とＲ２ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）
化合物（Ｉａ）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２１巻、ｐ．５９９（１９８４年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）から、化合物（ＩＶ）を経て製造することができる。
化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）は、市販品として得られるか、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、ｐ．１６２１、丸善（１９７８年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２およびＲ３が同一で、−ＣＯＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６またはＲ１９と同義である）である化合物（Ｉｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｂ）は、製造法１の工程１−１で得られる化合物（ＩＶ）のうち、Ｒ２ａが水素原子である化合物（ＩＶａ）と化合物（Ｖｃ）または化合物（Ｖｄ）とから、公知の方法［例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、ｐ．１２７（１９９２年）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、ｐ．１４７３（１９８０年）；東独特許２４３９３０号などに記載の方法］で、またはそれらに準じて製造することができる。
化合物（Ｖｃ）および（Ｖｄ）は、市販品として得られるか、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、ｐ．１６２１、丸善（１９７８年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｃ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ１９はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、製造法２で得られる化合物（Ｉｂ）を、適当な溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、ヒドラジン一水和物などがあげられる。
また別法として、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を、適当な溶媒中、１〜２００当量の適当な還元剤の存在下、必要に応じて適当な添加剤の存在下、−１０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間処理することによって製造することもできる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられ、適当な添加剤としては、例えば塩化セリウム七水和物、塩酸−酢酸ナトリウムバッファーなどがあげられる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）であり、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｄ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｄ）は、製造法１または製造法３で得られる化合物（Ｉｃ）を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の、好ましくは１〜３当量の適当な塩基の存在下、１〜２０当量の、好ましくは１〜３当量の化合物（Ｖｅ）または化合物（Ｖｆ）と、−１０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、
ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。（Ｖｅ）および（Ｖｆ）は、市販品として得られるか、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、１４巻、ｐ．１６２１、丸善（１９７８年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて得ることができる。
また、別法として、化合物（Ｉｄ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｄ）は、製造法１の工程１−１で得られる化合物（ＩＶａ）と１〜５当量の化合物（Ｖｅ）を、反応に不活性な溶媒中、０．５〜２当量の適当な塩基の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−１０℃〜３０℃の間の温度で５分間〜２４時間反応させた後、続いて１〜５当量の化合物（Ｖｂ）と１〜５当量の適当な塩基を加え、１０〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。最初の反応で用いられる適当な塩基としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどがあげられ、次の反応で用いられる適当な塩基としては、例えばピリジンなどがあげられる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ１８（式中、Ｒ１８は前記と同義である）であり、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｅ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８、Ｒ１９およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｅ）は、製造法１または製造法３で得られる化合物（Ｉｃ）と化合物（ＶＩ）とから、例えば新実験化学講座、１４巻、ｐ．１８０３、丸善（１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
化合物（ＶＩ）および（ＶＩａ）は、市販品として得られるかまたは新実験化学講座、１４巻、ｐ．１７８４およびｐ．１７９９、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｆ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１９はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｆ）は、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、ｐ．５４７（１９９２年）に記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖａ）または（Ｖｂ）から、例えばインディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、ｐ．５４７（１９９２年）；ホスファラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、ｐ．３０７（１９９７年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法７
化合物（Ｉｄ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である化合物（Ｉｄ−ｂ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１９およびＸ１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１ａは前記Ｒ１の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
化合物（Ｉｄ−ｂ）は、製造法１、２または４で得られる化合物（Ｉｄ−ａ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の、好ましくは２〜５当量の適当な塩基の存在下、１〜１００当量の、好ましくは２〜３当量の化合物（ＶＩＩ）と、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられる。適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、ＤＭＡＰなどがあげられる。
化合物（ＶＩＩ）は、市販品として得られるか、または新実験化学講座、１４巻、ｐ．３０７、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が水素原子である化合物（Ｉｇ）は、例えばホスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、ｐ．３０７（１９９７年）；ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１２３巻、ｐ．６９１（１９９０年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２および／またはＲ３がそれぞれ−ＣＳＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）および／または−ＣＳＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｈ）は、上記製造法１〜８で得られる化合物（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のうち、それぞれ対応するＲ２および／またはＲ３がそれぞれ−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）および／または−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）である化合物（Ｉｊ）をチオン化することにより製造することができる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１９はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ｃはＣＯＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）または前記と同義のＲ２を表し、Ｒ３ａはＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）または前記と同義のＲ３を表し、Ｒ２ｄはＣＳＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）または前記と同義のＲ２を表し、Ｒ３ｂはＣＳＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）または前記と同義のＲ３を表す）
すなわち、化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｊ）を、適当な溶媒中、１〜５０当量の、好ましくは１〜１０当量の適当な硫化剤で、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な硫化剤としては、例えば２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド（ローソンズ試薬；
Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、五硫化二リンなどがあげられる。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が−ＣＯＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）であり、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（Ｉｋ）は、以下の工程１０−１および１０−２に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１９およびＸ１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該複素環基は前記隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉｉ）と同義であり、該置換複素環基における置換基は前記複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）］
工程１０−１
化合物（Ｉｎ）は製造法１または製造法３で得られる化合物（Ｉｍ）から、例えばケミカル・コミュニケーション（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、ｐ．８７３（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
工程１０−２
化合物（Ｉｋ）は、上記工程１０−１で得られる化合物（Ｉｎ）を、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは２〜５０当量の化合物（ＶＩＩＩ）と−１０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品として得られるか、または新実験化学講座、１４巻、ｐ．１３３２、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
また別法として、以下の２つの方法（別法１および２）に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ６ｂはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルを表し、ｑは２〜７の整数を表す）
工程１０−３
化合物（Ｉｄ−ｄ）は、製造法２または４で得られる化合物（Ｉｄ）のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ６がＣＯＯＲ６ｂ（式中、Ｒ６ｂは前記と同義である）で置換されたアルキル基である化合物（Ｉｄ−ｃ）の脱保護により製造することができる。脱保護は、有機合成化学で常用されるカルボキシル基の保護基の脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法］を用いることができる。
工程１０−４
化合物（Ｉｋ）は、上記工程１０−３で得られる化合物（Ｉｄ−ｄ）から、例えばシンセシス−スツッツガルト（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、５巻、ｐ．４２０（１９９１年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
Figure 0004676881
（式中、ｑ、Ｘ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｋ）は、化合物（Ｉｄ）のうち、製造法２または４で得られるＲ１が水素原子であり、Ｒ６が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたアルキル基である化合物（Ｉｄ−ｅ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、ｐ．１１７４、丸善（１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法１１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が−ＣＳＲ１９（式中、Ｒ１９は前記と同義である）であり、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（Ｉｈ−ａ）は、製造法１０で得られる化合物（Ｉｋ）から、製造法９と同様にして製造することもできる。
Figure 0004676881
製造法１２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＮＨＢｏｃ（式中、ｎは前記と同義であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す）である化合物（Ｉｐ）、
−（ＣＨ２）ｎＮＨ２（式中、ｎは前記と同義である）である化合物（Ｉｑ）および
−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒ２４（式中、ｎおよびＲ２４はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｏ）は、それぞれ以下の工程１２−１〜１２−３に従い製造することもできる。
Figure 0004676881

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２４、ｎおよびＢｏｃはそれぞれ前記と同義である）
工程１２−１
化合物（Ｉｐ）は、化合物（ＩＩａ）を用い、製造法１〜１１に記載の方法と同様にして製造することができる。
化合物（ＩＩａ）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、４１巻、５９１ページ（１９９８年）、アンゲバンテ・ケミ・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、４０巻、ｐ．３４５８（２００１年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて製造することができる。
工程１２−２
化合物（Ｉｑ）は、上記工程１２−１で得られる化合物（Ｉｐ）の脱保護により製造することができる。脱保護は、有機合成化学で常用される保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）の脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法］を用いることができる。
工程１２−３
化合物（Ｉｏ）は、化合物（Ｉｑ）を無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量のＲ２４ＳＯ２Ｘ１（式中、Ｒ２４およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）または（Ｒ２４ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ２４は前記と同義である）と、必要に応じ１〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウムなどがあげられる。
ここで、Ｒ２４ＳＯ２Ｘ１および（Ｒ２４ＳＯ２）２Ｏは、市販品として得られるか、または新実験化学講座、１４巻、ｐ．１７８４およびｐ．１７９９、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法１３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは前記と同義である）である化合物（Ｉｔ）、−（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨＯ（式中、ｎは前記と同義である）である化合物（Ｉｕ）および−（ＣＨ２）ｎＮＲ４３Ｒ４４（式中、ｎ、Ｒ４３およびＲ４４はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｒ）は、それぞれ以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４３、Ｒ４４およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ４Ｂはメチル、エチルなどの低級アルキルを表す）
工程１３−１
化合物（Ｉｔ）は、製造法１〜１１に記載の方法と同様にして得られる化合物（Ｉｓ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の適当な還元剤の存在下、−７８℃〜１５０℃の間の温度で、好ましくは−７８℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜８０時間処理することにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ヘキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムなどがあげられる。
工程１３−２
化合物（Ｉｕ）は、上記工程１３−１で得られる化合物（Ｉｔ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の適当な酸化剤の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ピリジン、水、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸化剤としては、例えば二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガンなどがあげられる。
工程１３−３
化合物（Ｉｒ）は、上記工程１３−２で得られる化合物（Ｉｕ）と１〜２００当量の化合物（ＩＸ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５０当量の適当な還元剤の存在下、必要に応じ触媒量〜５０当量の適当な酸の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、水、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。適当な酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などがあげられる。
化合物（ＩＸ）は、市販品として得られるか、または新実験化学講座、１４巻、ｐ．１３３２、丸善（１９７８年）などに記載の方法で、またはそれらに準じて得ることができる。
製造法１４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＮＲ４３Ｒ４４（式中、ｎは前記と同義であり、Ｒ４３およびＲ４４はそれぞれ前記置換低級アルキルにおける置換基の定義（ｘｉ）で示したＲ４３およびＲ４４と同義である）である化合物
（Ｉｖ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４３、Ｒ４４およびｎは前記と同義である）
化合物（Ｉｖ）は、製造法１〜１２で得られる化合物（Ｉｏａ）を無溶媒で、または反応に不活性な溶媒中、必要に応じ０．５〜大過剰量の適当な塩基の存在下、１当量〜大過剰量の化合物（ＩＸ）と、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。
製造法１５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｐＮＲ４ＡＤＣＯＲ４ＡＣ（式中、ｐ、Ｒ４ＡＤおよびＲ４ＡＣはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｗ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 0004676881
（式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ＡＣ、Ｒ４ＡＤおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｗ）は、製造法１〜１３で得られる化合物（Ｉｘ）と１〜３０当量の化合物（Ｖｇ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の適当な縮合剤および
１〜３０当量の適当な活性化剤の存在下、−７８℃から１００℃の間の温度で、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＥＤＣＩ塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などがあげられる。適当な活性化剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物などがあげられる。
また、別法として、化合物（Ｉｗ）は、化合物（Ｉｘ）を、無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．５〜５０当量の適当な塩基の存在下、１〜３０当量の化合物（Ｖｈ）と−７８℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−１０℃〜３０℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどがあげられる。
化合物（Ｉ）における各官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏ−ｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を製造することができる
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のＭ期キネシンＥｇ５阻害剤などに使用することができる。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１〜１４表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）（化合物１）の生物活性について試験例により具体的に説明する。
試験例１ M期集積作用試験
M期集積作用試験は文献 [ネイチャー（Nature）、392巻、p.300（1998年）] を参考にして実施した。ヒト大腸癌細胞HCT 116を化合物１とともに17時間培養した。最終濃度10 μmol/Lとなるようにhoechst 33342 (シグマ・アルドリッチ社、カタログ番号B-2261)を加え、10分間放置し、染色体を可視化した。倒立蛍光顕微鏡（ニコン社、カタログ番号TE300）で蛍光像および位相差像を観察した。染色体が凝縮し、丸くなった細胞をM期の細胞とした。測定した全細胞中のM期細胞の割合をM期集積率とした。化合物未処理の細胞でのM期集積率は約5%であるのに対して、代表化合物１は濃度依存的にM期集積率を増加させ、3 μmol/LにおけるM期集積率は約70%であった。また、その凝集した染色体の局在は微小管作用薬を処理してM期に集積した細胞のものとは異なり、細胞内に環状に分布する特徴的な表現型を示した。
以上の結果から、化合物１は微小管作用薬とは異なるタイプのM期作用薬であることが示唆された。
試験例２ 免疫細胞化学染色によるM期細胞表現型解析
免疫細胞化学染色によるM期細胞表現型解析は文献[オンコジーン（Oncogene）、19巻、p.5303（2000年）]を参考にして実施した。ヒト肺癌細胞A549を化合物１とともに17時間培養した。リン酸緩衝溶液（PBS）で洗浄後、−20℃で保冷したメタノールで1分間処理し、細胞を固定化した。PBSで洗浄後、0.2% Triton-Xを含むPBSで15分間浸透化した。PBSで洗浄後、ブロッキング溶液 [1% ウシ胎児血清（Fetal Bovine Serum）を含むPBS] で30分間ブロッキングし、1次抗体溶液（0.2%monoclonal mouse anti-α-tubulin（シグマ・アルドリッチ社、カタログ番号T-9026）および0.2% rabbit anti-γ-tubulin（シグマ・アルドリッチ社、カタログ番号T-3559）を含むブロッキング溶液）と30分間反応させた。PBSで洗浄後、2次抗体溶液（0.025% Alexa Fluor 546-conjugated anti-mouse IgG antibody（モレキュラープローブ社、カタログ番号A-11030）、0.5% Alexa Fluor 488-conjugatedanti-rabbit IgG antibody（モレキュラープローブ社、カタログ番号A-11034）および1 μmol/Lhoechst 33342を含むブロッキング溶液）と30分間反応させ、微小管、中心体および染色体を可視化した。倒立蛍光顕微鏡を用いてM期の細胞の表現型を観察した。化合物１によりM期に集積した細胞は、単星状微小管（モナストラル・マイクロチューブル・アレイ）、単極性中心体（モノポーラー・スピンドル）、環状に分布した染色体の局在、という特徴的な表現型を示した。このようなM期の表現型は文献に記載されたEg5に対する中和抗体[セル（Cell）、83巻、p.1159（1995年）]やEg5特異的阻害剤モナストロール[サイエンス（Science）、286巻、p.971（1999年）]で処理した細胞と同様な表現型であった。
以上の結果から、代表化合物１はEg5を阻害することが示唆された。
試験例３ Eg5酵素に対する阻害試験
組換え型全長ヒトEg5蛋白質の調製は文献[セル（Cell）、83巻、p.1159（1995年）]を参考にして実施した。HisタグをN末端に融合した全長ヒトEg5を発現するバキュロウイルスをSpodoptera frugiperda（スポドプテラ フルギペルダ）（Sf）9昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収した。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収した。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、HisタグをN末端に融合したEg5をアフィニティー精製して部分精製標品を取得した。
Eg5のATPase活性の測定は文献[エンボ・ジャーナル（EMBO Journal）、13巻、p.751（1994年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、89巻、p.4884（1992年）]を参考にして実施した。25 mmol/L ピペラジンN, N’−ビス（エタンスルホン酸）（PIPES）／KOH （pH 6.8）、1 mmol/L エチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA）、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ジチオトレイトール（DTT）、100 μg/mL ウシ血清アルブミン（BSA）、5 μmol/L パクリタキセル（Paclitaxel）、25 μg/mL チューブリン（Tubulin）（サイトスケルトン社、カタログ番号TL238）、200 μmol/LMESG substrate（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号E-6646）、1 U/mL プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Purine nucleoside phosphorylase）（モレキュラープローブ社、カタログ番号E-6646）および12.5 μg/mL全長ヒトEg5部分精製標品で構成される反応溶液を調製した。段階的に希釈をした化合物１を含む反応溶液を96-wellプレートに分注した。酵素反応は30℃で30分間実施した。ATPase活性の指標となる360 nmでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、SpectraMax340PC384）で測定した。Eg5存在下、化合物１非存在下での吸光度を100%、Eg5非存在下、化合物1非存在下の吸光度を0%として相対活性を計算し、IC50値を算出した。
化合物１は濃度依存的にEg5のATPase活性を阻害し、そのIC50値は2 μmol/Lであった。
以上、試験例２および試験例３の結果から、化合物１はEg5阻害作用を有することが示された。
試験例４ Eg5酵素に対する阻害試験（２）
組換え型ヒトEg5モータードメイン蛋白質の調製は文献[バイオケミストリー(Biochemistry)、35巻、p.2365（1996年）]を参考にして実施した。ヒトEg5モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌BL21（DE3）へ形質転換した。形質転換体を25℃で培養し、OD600が0.74になった時点で、終濃度0.5 mmol/Lになるようにイソプロピル−β−D−チオガラクシドを添加した。さらに、4時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。
Eg5のATPase活性の測定は文献[エンボ・ジャーナル（EMBO Journal）、13巻、p.751（1994年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、89巻、4884頁（1992年）]を参考にして実施した。次の2種類の溶液を用意した。25 mmol/L ピペラジンN, N’−ビス（エタンスルホン酸）（PIPES）／KOH （pH 6.8）、1mmol/L エチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA）、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ジチオトレイトール（DTT）、5 μmol/L パクリタキセル（Paclitaxel）、167 μg/mL ウシ血清アルブミン（BSA）、41.7 μg/mL チューブリン（Tubulin）（サイトスケルトン社、カタログ番号TL238）、333 μmol/LMESG substrate（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号E-6646）、1.67 U/mL プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Purine nucleoside phosphorylase）（モレキュラープローブ社、カタログ番号E-6646）および1.33 μg/mLヒトEg5モータードメイン精製標品から構成される溶液Aを調製した。25 mmol/L ピペラジンN, N’−ビス（エタンスルホン酸）（PIPES）／KOH （pH 6.8）、1 mmol/L エチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA）、2 mmol/L MgCl2、1 mmol/L ジチオトレイトール（DTT）、5 μmol/L パクリタキセル（Paclitaxel）および2.5 mmol/L ATPから構成される溶液Bを調製した。溶液Aを96-wellプレートに各ウェル45 μLずつ分注した。溶液Bを用いて、被験化合物を段階的に希釈した。希釈された被験化合物溶液各30 μLを、先の96-wellプレート内に分注された溶液Aと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は30℃で30分間実施した。ATPase活性の指標となる360 nmでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、SpectraMax340PC384）で測定した。Eg5存在下、被験化合物非存在下での吸光度を100%、Eg5非存在下、被験化合物非存在下の吸光度を0%として相対活性を計算し、IC50値を算出した。
化合物１、９５、９７、１００、１０４、１０７、１１１、１３４、１５２、
１５４、１７１、１７４、１７６、２１０、２２１、２３８および２６４などは濃度依存的にEg5のATPase活性を阻害し、そのIC50値は2 μmol/L以下であった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、270MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１，４０ｇ、乳糖
２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０%水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。

処方 化合物１ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：錠剤（化合物１３４）
化合物１３４，４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１３４ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例３：錠剤（化合物１０４）
化合物１０４，４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１０４ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例４：注射剤（化合物１０７）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１０７，１ｇを精製大豆油に溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍｌとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１０７ ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
２．００ｍｌ
実施例５：注射剤（化合物１０４）
化合物１０４，４０ｇを用い、実施例４と同様にして、標記注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１０４ ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
２．００ｍｌ
実施例６：錠剤（化合物９５）
化合物９５ ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物９５ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例７：錠剤（化合物１００）
化合物１００ ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１００ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例８：錠剤（化合物１５２）
化合物１５２ ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１５２ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例９：注射剤（化合物１７６）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１７６、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１７６ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
実施例１０：注射剤（化合物１７４）
化合物１７４、１ｇを用い、製剤例９と同様にして、標記注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１７４ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
実施例１１（化合物２０６）
参考例１９２で得られた化合物２０２(55.8 mg, 0.143 mmol)を１,２−ジクロロエタン(5 mL)に溶解した。この溶液に酢酸(0.0450 mL, 0.786 mmol)、ｎ−プロピルアミン(0.0538 mL, 0.654 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(130mg, 0.612 mmol)を順次加え、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1)で精製することにより、化合物２０６(51.9 mg, 84%)を得た。
ESI-MS m/z 865 (2M+H)+.
実施例１２（化合物２０７）
実施例１１と同様にして、参考例１９２で得られた化合物２０２(51.5mg, 0.132 mmol)、酢酸(0.0460 mL, 0.804 mmol)、ジエチルアミン(0.0690 mL, 0.667 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(115mg, 0.542 mmol)より、化合物２０７(53.0 mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z 447(M+H)+.
実施例１３（化合物２０８）
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩(2.93 g, 17.1mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した。この溶液に二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(5.09 g, 22.9 mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(2.21 g,18.1 mmol)を順次加え、室温で10時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1)で精製することにより、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン(865 mg, 21%)を得た。
工程２：上記で得られた２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン(851 mg, 3.62 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解した。この溶液にチオセミカルバジド塩酸塩(1.03 g, 8.04 mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、ピリジン(1.75 mL, 21.7 mmol)および塩化トリメチルアセチル(2.23 mL, 18.1 mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1)で精製することにより、化合物２０８(910 mg, 53%)を得た。
APCI-MS m/z477(M+H)+.
実施例１４(化合物２０ ９)
工程１：酢酸パラジウム(II) (125 mg, 0.559 mmol)およびトリフェニルホスフィン(317 mg, 1.21 mmol)をＴＨＦ(50 mL)に溶解した。この溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン(2.07 g, 10.9 mmol)、フェニル ボロン酸(1.61 g, 13.2 mmol)、蒸留水(0.477 mL, 26.5 mmol)およびトリメチル酢酸無水物(3.23 mL, 15.9 mmol)を順次加えた後、60℃に加熱し、24時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1)で精製することにより、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルフェニルケトン(1.85 g, 68%)を得た。
工程２：上記で得られた２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルフェニルケトン(513 mg, 2.06 mmol)をメタノール(40 mL)に溶解した。この溶液にチオセミカルバジド塩酸塩(562 mg, 4.40 mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、淡黄色固体(513 mg)を得た。得られた固体の一部(198 mg)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ピリジン(0.300 mL, 3.73 mmol)および塩化トリメチルアセチル(0.415 mL, 3.37 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝2／1)で精製することにより、化合物２０９(319 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z491(M+H)+.
実施例１５（化合物２１０）
実施例１４で得られた化合物２０９(274 mg, 0.557mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1)で精製することにより、化合物２１０をトリフルオロ酢酸塩として(252 mg, 90%)得た。
APCI-MS m/z391(M+H)+.
実施例１６（化合物２１１）
実施例１５で得られた化合物２１０のトリフルオロ酢酸塩(103mg, 0.240 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン(63.0 mg, 0.516 mmol)および無水酢酸(0.0907 mL, 0.960mmol)を順次加え、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物２１１(55.6 mg, 54%)を得た。
APCI-MS m/z 431 (M-H)-.
実施例１７（化合物２１２）
工程１：３−ブロモフェノールから新実験化学講座、１４巻、５６８ページ（丸善株式会社、１９７８年）に記載の方法によって得られる１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン (3.938 g, 18.14 mmol)をテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、−78℃に冷却下、ｎ−ブチルリチウムの1.56 mol/Lヘキサン溶液(12.2 mL, 19.0 mmol)を徐々に加えた。次いで、ＴＨＦ(16 mL)を加えた後、同温度で30分間攪拌した。反応液をＴＨＦ(10 mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル］カルバマート(該化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の縮合により得られる)(2.010 g, 8.653 mmol)に−18℃で、徐々に加えた。同温度で1時間攪拌した後、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／4)で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバマート(1.568 g, 59%)を得た。
APCI-MS m/z 310(M+H) +.
工程２：参考例１９０の工程１と同様にして、上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバマート(1.406 g, 4.546 mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(1.131g, 8.864 mmol)から、粗製の３’−（メトキシメトキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン (1.355 g)を得た。
工程３：参考例１９０の工程２と同様にして、上記で得られた粗製の３’−（メトキシメトキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(1.32 g)、塩化トリメチルアセチル(2.55 mL, 20.7 mmol)およびピリジン(2.10 mL, 26.0 mmol)から、化合物２１２(1.01 g, 2段階で41%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.44 (s,9H), 2.47 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.14(m, 2H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.86 (s, 1H).
APCI-MS m/z 549(M-H)-.
実施例１８（化合物２１３）
実施例１７で得られた化合物２１２(502 mg, 9.12 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物２１３ (334 mg, 90%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)：1.15 (s, 9H), 1.22 (s,9H), 2.25 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.81-3.05 (m, 2H), 6.57-6.70 (m, 2H), 6.62 (s,1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, 1H), 9.40 (br, 1H).
APCI-MS m/z 407 (M+H)+.
実施例１９（化合物２１４）
実施例１５で得られた化合物２１０を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して得られるフリー体(50 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.072 mL, 0.52 mmol)および塩化ジメチルスルファモイル(0.028 mL, 0.26 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にジクロロメタン(1 mL)を加え、更に3.5時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝6／1)で精製することにより、化合物２１４ (44 mg, 69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s,9H), 2.56 (m, 1H), 2.818 (s, 3H), 2.820 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.37 (m, 1H),3.55 (m, 1H), 4.27 (brt, J =6.3 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.93 (brs, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M-H)-.
実施例２０（化合物２１５）
実施例１５で得られた化合物２１０を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して得られるフリー体(63 mg, 0.16 mmol)をＤＭＦ(1 mL)に溶解し、塩化スルファモイル(57 mg, 0.49 mmol)およびトリエチルアミン(0.090 mL, 0.65mmol)を加え、室温で21.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝6／1)で精製することにより、化合物２１５(14 mg, 18%)を得た。
APCI-MS m/z: 470 (M+H)+.
実施例２１（化合物２１６）
実施例１３で得られる化合物２０８(3.13 g, 6.57mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(30 mL)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、化合物２１６(2.80 g, 定量的)を塩酸塩として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 8.30 (brs, 3H), 11.17 (s,1H).
実施例２２（化合物２１７）
実施例２１で得られる化合物２１６の塩酸塩(40 mg, 0.097mmol)を１，２−ジクロロエタン(1 mL)に懸濁し、37%ホルマリン水溶液(0.080 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 0.472 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物２１７(27 mg, 69%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 6H), 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.06-7.65 (m, 5H),7.88 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 405 (M+H)+.
実施例２３（化合物２１８）
実施例２１で得られた化合物２１６の塩酸塩(2.80 g, 6.78mmol)をジクロロメタン(50 mL)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン(3.80 mL, 27.3 mmol)および塩化３−クロロプロパンスルホニル(1.24mL, 10.2 mmol)を加え、同温度で20分間攪拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物２１８(3.01 g, 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 515, 517 (M-H)-.
実施例２４（化合物２１９）
実施例２３で得られた化合物２１８(3.01 g, 5.82mmol)、ヨウ化ナトリウム(17.50 g, 116.8 mmol)およびアジ化ナトリウム(3.80 g, 58.5 mmol)をＤＭＦ(50 mL)に懸濁し、90℃で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２１９(2.29 g, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 524 (M+H)+.
実施例２５（化合物２２０）
実施例２４で得られた化合物２１９(2.29 g, 4.37mmol)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、水(15 mL)およびトリフェニルホスフィン(1.73 g, 6.60 mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル、次いで酢酸エチルでトリチュレーシュンすることにより、化合物２２０(1.74 g, 80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H),1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz,2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H),4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H),7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+.
実施例２６（化合物２２１）
実施例２５で得られた化合物２２０(452 mg, 0.909mmol)を酢酸エチル(10 mL)に懸濁し、氷冷下、4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.5 mL)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした後、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンから結晶化することにより、化合物２２１ (431 mg, 89%)を塩酸塩として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.30 (s,9H), 2.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.00 (br, 1H),7.18-7.41 (m, 5H), 8.46 (br, 1H).
実施例２７（化合物２２２）
実施例１３で得られる化合物２０８(3.72 g, 9.48mmol)をtｅｒｔ−ブタノール(150 mL)および塩酸−酢酸ナトリウム水溶液(pH = 3；50 ｍL)に溶解した。この溶液に水素化ほう素ナトリウム(3.6 g, 94.8 mmol)を室温で加え、50℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸(5.4 mL)を加え、室温で30分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をへキサンでリスラリーすることにより、化合物２２２(3.10g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 393(M+H)+.
実施例２８（化合物２２３）
実施例２７で得られた化合物２２２(103 mg, 0.262mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、ピリジン(0.055mL, 0.68 mmol)および４−ブロモブチリルクロリド(0.076 mL, 0.66 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）(1 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(63 mg, 0.77 mmol)を加え、室温から100℃に徐々に加熱しながら12分間攪拌した。反応液を放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝40／1)で精製することにより、化合物２２３(91 mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z: 461 (M+H)+.
実施例２９（化合物２２４）
実施例２８で得られた化合物２２３(79 mg, 0.17mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(1 mL)に加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.086 mL, 0.62 mmol)および塩化２−クロロエタンスルホニル(0.025mL, 0.24 mmol)を加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝30／1)で精製することにより、化合物２２４ (57 mg, 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 451 (M+H)+.
実施例３０（化合物２２５）
実施例２９で得られた化合物２２４(56 mg, 0.12mmol)を室温で7 mol/Lアンモニア−メタノール(1mL)に加えた。16.5時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール／クロロホルム＝1.8／0.2／1)で精製することにより、化合物２２５(31 mg, 53%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.34 (s, 9H), 2.15-2.32 (m,2H), 2.52-2.65 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.90-4.02 (m, 2H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.41 (br, 1H), 7.22-7.40(m, 5H).
APCI-MS m/z: 468 (M+H)+.
実施例３１（化合物２２６）
実施例２５で得られた化合物２２０(16.6 mg, 0.0334mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)およびメタノール(0.2mL)の混合溶媒に溶解し、グリコール亜硫酸塩(0.005 mL, 0.07 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。反応液にＤＭＦ (0.5 mL)およびグリコール亜硫酸塩(0.010 mL, 0.13 mmol)を加え、90℃で7.5時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール＝9／1)で精製することにより、化合物２２６(4.7 mg, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s,9H), 1.99 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 4H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.99 (d, J =13.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.7Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 542 (M+H)+.
実施例３２（化合物２２７）
実施例２５で得られた化合物２２０(19 mg, 0.038mmol)をＴＨＦ (0.5 mL)に溶解し、アセトアルデヒド(0.011mL, 0.20 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(4.5 mg, 0.12 mmol)を加え、18時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物
２２７(6.5 mg, 32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (m, 3H), 1.29 (s,9H), 1.35 (s, 9H), 2.20 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.64-3.32 (m, 6H), 3.64 (br,1H), 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H),4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.25(br, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 8.01 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
実施例３３（化合物２２８）
参考例１６１で得られる化合物１７０(51 mg, 0.12 mmol)を7 mol/Lアンモニア−メタノール(1 mL)に加え、室温で18.5時間攪拌した。更に、反応液に7 mol/Lアンモニア−メタノール(1 mL)を加え、室温で24時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝6／1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２２８(26 mg, 49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H),3.16 (brs, 4H), 3.98 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz,1H), 7.26-7.42 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 442 (M+H)+.
実施例３４（化合物２２９）
実施例２６と同様にして、実施例３３で得られる化合物２２８(181 mg, 0.410 mmol)を4mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.6 mL)で処理することにより、化合物２２９（化合物２２８の塩酸塩）(184 mg, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.15 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.95(d，J = 13.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J =13.8 Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).
実施例３５（化合物２３０）
参考例１６１で得られる化合物１７０(51 mg, 0.12 mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に懸濁し、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール(258 mg, 2.45 mmol)を加え、室温で21時間攪拌した。反応液にアセトニトリル(2 mL)および水(0.6 mL)を順次加え、4日間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール＝9／1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２３０(31mg, 49%)を得た。
APCI-MS m/z: 530 (M+H)+.
実施例３６（化合物２３１）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(2.91 g, 9.44 mmol)を無水酢酸(30 mL)に加え、130℃で5分間、次いで70℃で1時間攪拌した。反応液を放冷後、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物２３１(2.06 g,56%)を得た。
APCI-MS m/z: 393 (M+H)+.
実施例３７（化合物２３２）
実施例３６で得られた化合物２３１(2.01 g, 5.12mmol)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、ヒドラジン１水和物(8.0 mL, 0.16 mol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を12連並列分取クロマトグラフィー(山善：Hi-FlashTMcolumn、ヘキサン／酢酸エチル＝2／3)で精製することにより、化合物２３２(1.42 g, 79%)を得た。
APCI-MS m/z: 351 (M+H)+.
実施例３８（化合物２３３）
実施例２８と同様にして、実施例３７で得られた化合物２３２(1.01g, 2.88 mmol)をピリジン(0.585 mL, 7.23 mmol)の存在下、塩化４−ブロモブチリル(0.840 mL, 7.24 mmol)と反応させた後、次いで、ＤＭＳＯ(20 mL)中、酢酸ナトリウム(608 mg, 7.41 mmol)で処理することにより、化合物２３３(0.99 g,82%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 (M+H)+.
実施例３９（化合物２３４）
実施例２９と同様にして、実施例３８で得られた化合物２３３(503mg, 1.20 mmol)を、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(6.0 mL)で処理した後、次いでトリエチルアミン(1.34 mL, 9.61mmol)の存在下、塩化２−クロロエタンスルホニル(0.377 mL, 3.61 mmol)と反応させることにより、化合物２３４(126 mg, 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 409 (M+H)+.
実施例４０（化合物２３５）
実施例３３と同様にして、実施例３９で得られた化合物２３４(40mg, 0.098 mmol)を7 mol/Lアンモニア−メタノール(3 mL)と反応させることにより、化合物２３５(14 mg, 34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.20 (m, 2H), 2.34 (s,3H), 2.56 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.25-7.41 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 426 (M+H)+.
実施例４１（化合物２３６）
実施例３９で得られた化合物２３４(68 mg, 0.17mmol)をアセトニトリル(1.5 mL)に溶解し、50%ジメチルアミン水溶液(0.170 mL)を加え、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール＝19／1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２３６(44mg, 58%)を得た。
APCI-MS m/z: 454 (M+H)+.
実施例４２（化合物２３７）
実施例２５で得られた化合物２２０(47 mg, 0.094mmol)を１，２−ジクロロエタン(2 mL)に溶解し、37%ホルマリン水溶液(0.026 mL, 0.94 mmol)、酢酸(0.055 mL, 0.96mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(201 mg, 0.948 mmol)を加え、室温で50分間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝4／1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２３７(28 mg, 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
実施例４３（化合物２３８）
実施例２６と同様にして、実施例４２で得られる化合物２３７(330mg, 0.628 mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.32 mL)で処理することにより、化合物２３８（化合物２３７の塩酸塩）(320mg, 91%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.31 (s, 9H), 1.36 (s,9H), 2.37 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.10-3.34 (m, 4H), 4.05 (dd, J = 4.6, 13.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.9, 13.8 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H),7.23-7.40 (m, 5H), 8.57 (brs, 1H).
実施例４４（化合物２３９）
実施例２３と同様にして、実施例３８で得られる化合物２３３を、4mol/L塩化水素−酢酸エチルで処理することによって得られる化合物(600 mg, 1.69 mmol)を、トリエチルアミン(0.707 mL, 5.07 mmol)の存在下、塩化３−クロロプロパンスルホニル(0.327mL, 2.69 mmol)と反応させることにより、化合物２３９(620 mg, 80%)を得た。
APCI-MS m/z: 459, 461 (M+H)+.
実施例４５（化合物２４０）
実施例２４と同様にして、実施例４４で得られた化合物２３９(600mg, 1.31 mmol)をヨウ化ナトリウム(3.91 g, 26.1 mmol)の存在下、アジ化ナトリウム(0.85 g, 13 mmol)と反応させることにより、化合物２４０(494 mg,81%)を得た。
APCI-MS m/z: 466 (M+H)+.
実施例４６（化合物２４１）
実施例２５と同様にして、実施例４５で得られた化合物２４０(400mg, 0.859 mmol)を水(3 mL)およびトリフェニルホスフィン(338 mg, 1.29 mmol)で処理することにより、化合物２４１(300 mg,79%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.90 (m, 2H), 2.20 (m,2H), 2.34 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.99(d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 440 (M+H)+.
実施例４７（化合物２４２）
実施例３７で得られる化合物２３２(6.00 g, 17.1 mmol)をジクロロメタン(120 mL)に溶解し、氷冷下、ピリジン(4.15 mL, 51.3 mmol)および塩化トリメチルアセチル(5.27 mL,42.8 mmol)を加え、室温で5日間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびn-ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、化合物２４２(6.90 g, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.25 (s, 9H), 1.38 (s,9H), 2.33 (s, 3H), 4.00 (dd, J= 5.3, 14.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 9.7, 14.8 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H), 8.01 (s, 1H).
実施例４８（化合物２４３）
実施例２１と同様にして、実施例４７で得られた化合物２４２(900mg, 2.07 mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(9 mL)で処理することにより、化合物２４３ (803 mg, 定量的)を塩酸塩として得た。
実施例４９（化合物２４４）
実施例２３と同様にして、実施例４８で得られた化合物２４３の塩酸塩(803 mg, 2.17 mmol)をトリエチルアミン(0.866 mL, 6.21mmol)の存在下、塩化３−クロロプロパンスルホニル(0.378 mL, 3.11 mmol)と反応させることにより、化合物２４４(325 mg, 32%)を得た。
APCI-MS m/z: 475, 477 (M+H)+.
実施例５０（化合物２４５）
実施例２４と同様にして、実施例４９で得られた化合物２４４(323mg, 0.680 mmol)をヨウ化ナトリウム(2.04 g, 13.6 mmol)の存在下、アジ化ナトリウム(0.44 g, 6.8 mmol)と反応させることにより、化合物２４５(216 mg,66%)を得た。
APCI-MS m/z: 482 (M+H)+.
実施例５１（化合物２４６）
実施例２５と同様にして、実施例５０で得られた化合物２４５(212mg, 0.440 mmol)を水(1.5 mL)およびトリフェニルホスフィン(179 mg, 0.682 mmol)で処理することにより、化合物２４６(173mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.27 (s, 9H), 1.90 (m,2H), 2.32 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.59 (d，J = 13.9 Hz, 1H),7.25-7.41 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 456 (M+H)+.
実施例５２（化合物２４７）
実施例４２と同様にして、実施例４６で得られた化合物２４１(63mg, 0.14 mmol)を、酢酸(0.082 mL, 1.4 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(345 mg, 1.43 mmol)の存在下、37%ホルマリン水溶液(0.039 mL, 1.4 mmol)と反応させることにより、化合物２４７(46mg, 69%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.93 (m, 2H), 2.20 (s,6H), 2.21 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.98(d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H),7.26-7.41 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 468 (M+H)+.
実施例５３（化合物２４８）
実施例３２と同様にして、実施例４６で得られた化合物２４１(99mg, 0.23 mmol)を、水素化ホウ素ナトリウム(86 mg, 2.2 mmol)の存在下、アセトアルデヒド(0.252 mL, 2.25 mmol)と反応させることにより、化合物(15 mg,14%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 468 (M+H)+.
実施例５４（化合物２４９）
実施例４２と同様にして、実施例５１で得られた化合物２４６(122mg, 0.268 mmol)を、酢酸(0.153 mL, 2.67 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(568 mg, 2.68 mmol)の存在下、37%ホルマリン水溶液(0.074 mL, 2.7 mmol)と反応させることにより、化合物２４９(80mg, 62%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.27 (s, 9H), 1.95 (m,2H), 2.21 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.57 (d,
J = 13.8 Hz, 1H), 5.77 (br, 1H), 7.22-7.40(m, 5H), 8.05 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 484 (M+H)+.
実施例５５（化合物２５０）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(56 mg, 0.12 mmol)を加熱還流下、ビス(2-メトキシエチル)アミン(0.356mL, 2.41 mmol)と反応させることにより、化合物２５０(47 mg, 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 600 (M+H)+.
実施例５６（化合物２５１）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(57mg, 0.12 mmol)をアセトニトリル(1 mL)および水(0.5 mL)中、加熱還流下、トリエチルアミン(0.686 mL, 4.92mmol)の存在下、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(681 mg, 5.02 mmol)と反応させることにより、化合物２５１(18 mg, 26%)を得た。
APCI-MS m/z: 566 (M+H)+.
実施例５７（化合物２５２）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(101mg, 0.216 mmol)をシクロプロピルアミン(0.300 mL, 4.33 mmol)と反応させることにより、化合物２５２(105 mg, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.30-0.48 (m, 4H), 1.29(s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.96(dd, J = 4.9, 13.8 Hz, 1H),4.57 (dd, J = 7.5, 13.8 Hz,1H), 5.31 (brt, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.93 (brs, 1H). APCI-MS m/z: 524 (M+H)+.
実施例５８（化合物２５３）
実施例２６と同様にして、実施例５７で得られる化合物２５２(541 mg, 1.03 mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(0.52 mL)で処理することにより、化合物２５３（化合物２５２の塩酸塩）(567mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.75-0.95 (m, 4H), 1.28(s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.61 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.12 (m, 1H),4.63 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.37 (s, 1H).
実施例５９（化合物２５４）
実施例４２と同様にして、実施例５７で得られる化合物２５２(61 mg, 0.12 mmol)を、酢酸(0.066 mL, 1.2 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(244 mg, 1.15 mmol)の存在下、アセトアルデヒド(0.065 mL,1.2 mmol)と反応させることにより、化合物２５４(10 mg, 16%)を得た。
APCI-MS m/z: 552 (M+H)+.
実施例６０（化合物２５５）
実施例４２と同様にして、実施例２６で得られた化合物２２１(0.0150 g, 0.301 mmol)を、酢酸(0.136 mL, 2.26mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.573 g, 2.71 mmol)の存在下、アセトアルデヒド(0.133 g, 3.01 mmol)と反応させることにより、化合物２５５(0.111g, 68%)を得た。
1H NMR (270 MHz,CDCl3)δ(ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.40-1.50(br s, 1H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 6H), 3.08-3.14(m, 2H), 3.95 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m,6H).
APCI-MS m/z:554 (M+H)+.
実施例６１（化合物２５６）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(0.100 g, 0.215mmol)をＮ−アセチルエチレンジアミン(0.110 g, 1.08 mmol)と反応させることにより、化合物２５６(0.0433 g, 35%)を得た。
APCI-MS m/z:569 (M+H)+.
実施例６２（化合物２５７）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(0.311 g, 0.666 mmol)をｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−アミノエチル)カルバメート(0.200g, 1.25 mmol)と反応させることより、化合物２５７(0.290 g, 70%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 2.70-2.90 (br m,2H), 3.10-3.50 (m, 8H), 4.08 (br d, J =13.3 Hz, 1H), 4.57 (br d,
J = 13.3 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H),7.20-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z:627 (M+H)+.
実施例６３（化合物２５８）
実施例６２で得られた化合物２５７(0.172 g, 0.274 mmol) をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解した。次いで、ピリジン(0.0488 g, 0.617 mmol)および無水酢酸(0.0388 mL,0.411 mmol)を順に加え室温で24時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸水溶液(3 mL)および水(3 mL)を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物２５８(0.0993 g, 53%)を得た。
実施例６４（化合物２５９）
実施例６３で得られた化合物２５８(0.0930 g, 0.139 mmol)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸(1.00 mL, 13.0 mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液を減圧留去し得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物２５９(0.788 g, 99%)を得た。
APCI-MS m/z:569 (M+H)+.
実施例６５（化合物２６０）
実施例６１で得られる化合物２５６(0.101 g, 0.178mmol)をＤＭＦ(0.5 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.0712g, 1.78 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)および水(3 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物２６０(0.0172 g, 18%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.95-3.35 (m, 8H),3.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.53(d, J = 14.0 Hz, 1H),5.60 (brs, 1H), 6.34 (br s, 1H), 7.20-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z:597 (M+H)+.
実施例６６（化合物２６１）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(100 mg, 0.214 mmol)をジエチルアミン(0.088 mL, 0.86 mmol)と反応させることにより、化合物２６１(103mg, 89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.86-3.03 (m, 2H),3.10-3.18 (m, 2H), 3.99 (d, J =13.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.6Hz, 1H), 5.79 (brs, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.91 (brs, 1H).
APCI-MS m/z:540 (M+H)+.
実施例６７（化合物２６２）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(100 mg, 0.214 mmol)をイソブチルアミン (0.086 mL, 0.86 mmol)と反応させることにより、化合物２６２(103mg, 89%)を得た。
APCI-MS m/z:540 (M+H)+.
実施例６８（化合物２６３）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(100 mg, 0.214 mmol)をｎ-ブチルアミン (0.084 mL, 0.84 mmol)と反応させることにより、化合物２６３(101 mg, 87%)を得た。
APCI-MS m/z: 540 (M+H)+.
実施例６９（化合物２６４）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(100 mg, 0.214 mmol)をエチルメチルアミン(0.092 mL, 1.07 mmol)と反応させることにより、化合物２６４(101mg, 90%)を得た。
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+.
実施例７０（化合物２６５）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(100 mg, 0.214 mmol)をシアノメチルアミン・1/2硫酸塩(90 mg, 0.86 mmol)と反応させることにより、化合物２６５(43 mg, 39%)を得た。
APCI-MS m/z: 523 (M+H)+.
実施例７１（化合物２６６）
実施例２１で得られる化合物２１６(50 mg, 0.12 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.067 mL, 0.48 mmol)および塩化スルファモイル(28 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムおよびメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝9／1)で精製した後、エタノールおよび水の混合溶媒から結晶化することにより、化合物２６６(30 mg, 54%)を得た。
APCI-MS m/z: 456 (M+H)+.
実施例７２（化合物２６７）
実施例７１と同様にして、実施例２１で得られる化合物２１６(50.7 mg, 0.123 mmol)をトリエチルアミン(0.138 mL,0.990 mmol)の存在下、塩化ジメチルスルファモイル(0.054 mL, 0.50 mmol)と反応させることにより、化合物２６７(9.2 mg, 15%)を得た。
APCI-MS m/z: 482 (M-H)-.
実施例７３（化合物２６８）
実施例３３と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７１(60.0 mg, 0.129 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(27 μL, 0.193 mmol)およびグリシンアミド塩酸塩(21 mg, 0.193 mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝6／1)で精製することにより、化合物２６８(48.4 mg, 69%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.34 (s,9H), 3.05 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.01 (dd, 1H, J = 5.6, 13.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 7.7, 13.7Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.6, 7.7 Hz, 1H), H), 7.25-7.40(m, 5H), 8.09 (s, 1H).
APCI-MSm/z: 541(M+H)+.
実施例７４（化合物２６９）
実施例４１と同様にして、参考例１６１の化合物１７０(54 mg,0.13 mmol)をトリエチルアミン(0.355 mL, 2.55 mmol)の存在下、グリシンメチルエステル塩酸塩(336 mg, 2.67 mmol)と反応させることにより、化合物２６９(48 mg,73%)を得た。
APCI-MS m/z: 514 (M+H)+.
実施例７５（化合物２７０）
実施例４１と同様にして、実施例１６１の化合物１７０(52 mg, 0.12 mmol)をトリエチルアミン(0.345 mL, 2.48mmol)の存在下、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(381 mg, 2.48 mmol)と反応させることにより、化合物２７０(62 mg, 93%)を得た。
APCI-MS m/z: 542 (M+H)+.
実施例７６（化合物２７１）
実施例７４で得られる化合物２６９(28 mg, 0.055 mmol)をメタノール(0.8 mL)および水(0.4 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(13 mg, 0.054 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸(1.07 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／酢酸＝10／2／0.1)で精製した後、1 mol/L塩酸を加え、減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２７１(13 mg, 44%)を得た。
APCI-MS m/z: 500 (M+H)+.
実施例７７（化合物２７２）
実施例７６と同様にして、実施例７５で得られる化合物２７０(45 mg, 0.083 mmol)および水酸化リチウム(21 mg, 0.088mmol)より、化合物２７２(25 mg, 55%)を得た。
APCI-MS m/z: 514 (M+H)+.
実施例７８（化合物２７３）
実施例３３と同様にして、参考例１６１の化合物１７１(470 mg, 1.01 mmol)を7 mol/Lアンモニア−メタノール(10 mL)と反応させることにより、化合物２７３(479 mg, 98%)を得た。
APCI-MSm/z: 484(M+H)+.
実施例７９（化合物２７４）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン(35 mg,0.20 mmol)をＤＭＦ(1 mL)に溶解し、氷冷下、ＥＤＣＩ(38 mg, 0.20 mmol)およびＨＯＢｔ・１水和物(31 mg, 0.20mmol)を加えた。同温度で、20分間攪拌した後、実施例７８で得られる化合物２７３(80 mg, 0.17 mmol)を加え、室温で25時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２７４(87 mg, 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 641 (M+H)+.
実施例８０（化合物２７５）
実施例７９で得られた化合物２７４(82 mg, 0.13 mmol)をジクロロメタン(1 mL)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(含アンモニアクロロホルム／メタノール＝9／1)で精製した後、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物２７５(35mg, 51%)を得た。
APCI-MS m/z: 541 (M+H)+.
実施例８１（化合物２７６）
実施例２６と同様にして、実施例８０で得られた化合物２７５(574 mg, 1.06 mmol)を4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(0.53 mL)で処理することにより、化合物
２７６（化合物２７５の塩酸塩）(545 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (s, 9H), 1.28 (s,9H), 3.20-3.46 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.21-7.39 (m,5H), 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
実施例８２（化合物２７７）
実施例７９と同様にして、実施例７８で得られる化合物２７３(80 mg, 0.17 mmol)、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン(38mg, 0.20 mmol)、ＥＤＣＩ(38 mg, 0.20 mmol)およびＨＯＢｔ・１水和物(31 mg, 0.20 mmol)より、化合物２７７(90 mg, 83%)を得た。
APCI-MS m/z: 655 (M+H)+.
実施例８３（化合物２７８）
実施例８０と同様にして、実施例８２で得られた化合物２７７(87mg, 0.13 mmol)およびトリフルオロ酢酸(1 mL)より、化合物２７８(36 mg, 49%)を得た。
APCI-MS m/z: 555 (M+H)+.
実施例８４（化合物２７９）
実施例２８と同様にして、実施例３７で得られる化合物２３２(1.57 g, 4.48 mmol)、ピリジン(1.20 mL, 13.4 mmol)、５−ブロモバレリルクロリド(1.50 mL, 11.2 mmol)および酢酸ナトリウム(3.7 g, 44.8mmol)より、化合物２７９(1.85 g, 95%)を得た。
APCI-MSm/z: 433(M+H)+.
実施例８５（化合物２８０）
実施例８５および実施例８６は、実施例２９と同様にして実施した。すなわち、実施例８４で得られた化合物２７９(1.85 g, 4.28 mmol)を4 mol/L 塩化水素−酢酸エチル(20 ｍL)で処理することにより、化合物２８０(1.42 g, 90%)を得た。
APCI-MS m/z 423 (M+H)+.
実施例８６（化合物２８１）
実施例８５で得られた化合物２８０(386 mg, 1.05mmol)をトリエチルアミン(0.732 mL, 5.25 mmol)の存在下、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド(0.164 mL, 1.57 mmol)を反応させることにより、化合物２８１(360mg, 75%)を得た。
APCI-MS m/z 333(M+H)+.
実施例８７（化合物２８２）
実施例４１と同様にして、実施例８６で得られた化合物２８１(332mg, 0.750 mmol)をシクロプロピルアミン(1.00 mL, 15.0 mmol)と反応させることにより、化合物２８２(101 mg, 28%)を得た。
APCI-MSm/z: 480(M+H)+.
実施例８８（化合物２８３）
実施例４１と同様にして、参考例１６１で得られる化合物１７０(51 mg, 0.12 mmol)を２−（アミノメチル）ピリジン(0.247 mL, 2.40 mmol)と反応させることにより、化合物２８３(43mg, 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 533 (M+H)+.
実施例８９（化合物２８４）
実施例４１と同様にして、実施例１６１で得られる化合物１７１(43.7 mg, 0.0937 mmol)を４−ピコリルアミン (0.020 mL,0.187 mmol)と反応させることにより、化合物２８４(32.4 mg, 60%)を得た。
APCI-MSm/z: 575(M+H)+.
実施例９０（化合物２８５）
実施例１４の工程２の中間体として得られる３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(4.07g, 12.6 mmol)をアセトン(20 ｍL)に溶解し、ピリジン(5.4 mL, 63.1 mmol)および無水酢酸(6.0 mL, 63.1 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール(30 ｍL)およびヒドラジン一水和物(20mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に1mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテル（30 mL）でリスラリーすることにより、化合物２８５(4.38 g, 91%)を得た。
APCI-MSm/z: 365(M+H)+.
実施例９１（化合物２８６）
実施例３８と同様にして、実施例９０で得られた化合物２８５(103 mg, 0.283 mmol)、塩化４−ブロモブチリル (0.082 mL, 0.707 mmol)、ピリジン(0.072 mL, 0.848mmol)および酢酸ナトリウム(232 mg, 2.83 mmol)より化合物２８６(103 mg, 84%)を得た。
APCI-MS m/z 433(M+H)+.
実施例９２（化合物２８７）
実施例４０と同様にして、実施例９１で得られる化合物２８６(386 mg, 1.05 mmol)、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル(5 mL)で処理することにより、化合物２８７(51.7 mg, 59%)を塩酸塩として得た。
APCI-MS m/z 333(M+H)+.
参考例１（化合物１）
工程１：アセトフェノン(4.00 g, 33.3 mmol)とチオセミカルバジド(3.15 g, 34.6 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解した。この溶液に塩酸(0.1 mL)を加え、室温で15時間激しく攪拌した。反応液に水(30 mL)を加え、析出した結晶を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥してアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(5.64 g, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.30(s, 3H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.27 (br s, 1H), 10.21 (br s,1H).
工程２：上記で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 0.889 mmol)を無水酢酸(1.0 mL, 11 mmol)に溶解し、1時間加熱還流した後、激しく攪拌しながら室温まで冷却した。反応液にジイソプロピルエーテル(3mL)を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルに懸濁し、3時間攪拌した後、結晶を濾取し、乾燥して化合物１(195 mg, 72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.19 (s,3H), 2.28 (s, 3H), 7.24-7.36 (br s, 5H), 11.63 (br s, 1H).
参考例２（化合物２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、プロピオフェノン(541 mg, 3.92 mmol)およびチオセミカルバジド(382 mg, 4.18 mmol)から、プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(759mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.01 (t, J = 7.4 Hz,3H), 2.85 (br q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.89 (m, 3H), 8.24 (br s, 1H),10.30 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(559 mg,2.70 mmol)から、化合物２(601 mg, 76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.02 (t, J = 7.1 Hz,3H), 2.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.38 (dt, J = 7.1, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (dt, J =7.1, 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 11.59 (br s, 1H).
参考例３（化合物３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、ｎ−ブチル（フェニル）メタノン(649 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(367 mg, 4.03 mmol)から、ｎ−ブチル（フェニル）メタノン＝チオセミカルバゾン(589 mg, 63%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：0.99 (t, J = 7.3 Hz,3H), 1.38-1.49 (m, 4H), 2.96-2.99 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.87-7.91 (m,3H), 8.26 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたｎ−ブチル（フェニル）メタノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 0.850 mmol)から、化合物３(168 mg, 62%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.96 (t, J = 7.3 Hz,3H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),2.20-2.26 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 8.22 (brs, 1H).
参考例４（化合物４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、イソプロピル（フェニル）メタノン(608 mg, 4.10mmol)およびチオセミカルバジド(364 mg, 3.99 mmol)から、イソプロピル（フェニル）メタノン＝チオセミカルバゾン(613 mg, 68%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.07 (d, J = 6.9 Hz,6H), 2.82 (m, 1H), 7.28 (br d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.78 (br s, 1H),8.23 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたイソプロピル（フェニル）メタノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.36 mmol)から、化合物４(217 mg, 52%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.04 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.86 (m, 1H),7.25-7.36 (m, 3H), 7.75 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.08 (br s, 1H).
参考例５（化合物５）
参考例１の工程１および工程２と同様にして、シクロプロピル（フェニル）メタノン(649 mg, 4.00mmol)およびチオセミカルバジド(367 mg, 4.03 mmol)から、化合物５(130 mg, 10%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.60-0.98 (m, 4H),1.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.54 (br d, J =8.7 Hz, 2H), 9.40 (br s, 1H).
参考例６（化合物６）
参考例１の工程１および工程２と同様にして、ベンゾフェノン(0.20g, 2.19 mmol)およびチオセミカルバジド(400 mg, 2.20 mmol)から、化合物６(150 mg, 29%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.89(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.25-7.52 (m, 10H), 9.13 (br s, 1H).
参考例７（化合物７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４−メチルチオセミカルバジド(1.00g, 9.51 mmol)およびアセトフェノン(1.33 mL, 11.4 mmol)から、アセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(1.51 g, 77%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたアセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(1.00 g, 9.51 mmol)から、化合物７(1.03 g, 47%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.21 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 7.28-7.36 (m, 5H).
参考例８（化合物８および化合物９）
60%水素化ナトリウム(110 mg, 2.70 mmol)のＤＭＦ(10.0 mL)溶液に、参考例１で得られた化合物１(50.0 mg, 1.80 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル(0.22 mL, 2.70 mmol)を加え、更に室温で12時間攪拌した。反応液に5%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／1)で精製することにより、化合物８(120 mg, 22%)および化合物９(330 mg, 60%)を得た。
化合物８ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.26 (q, J =7.0 Hz, 4H), 7.21-7.45 (m, 5H).
化合物９ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.36 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.24 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H).
参考例９（化合物１０および化合物１１）
参考例８と同様にして、参考例１で得られた化合物１(0.50 g,1.80 mmol)およびヨウ化ｎ−プロピル(0.26 mL, 2.70 mmol)から、化合物１０(0.15 g, 26%)および化合物１１(0.27 g, 48%)を得た。
化合物１０ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.61 (br q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H),2.40 (s, 3H), 3.14 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.21-7.47 (m, 5H).
化合物１１ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.36 (s,3H), 3.75-3.86 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 5H).
参考例１０（化合物１２および化合物１３）
参考例８と同様にして、参考例１で得られた化合物１(500 mg,1.80 mmol)および臭化ベンジル(0.32 mL, 2.70 mmol)から、化合物１２(120 mg, 16%)および化合物
１３(0.22 g, 33%)を得た。
化合物１２ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.43 (s, 4H), 7.14-7.49 (m, 15H).
化合物１３ 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.11 (br s, 2H), 7.22-7.38(m, 10H).
参考例１１（化合物１４）
参考例１の工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(10.0g, 51.8 mmol)に無水酢酸(4.90 mL, 51.9 mmol)、ピリジン(8.40 mL, 104 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／1)で精製することにより、化合物１４(9.22 g, 76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.12(s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.49 (br s, 2H), 7.21-7.41 (m, 5H).
参考例１２（化合物１５）
参考例７で得られた化合物７(550 mg, 1.89 mmol)をＤＭＦ(10.0 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.23 g, 5.75 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／1)で精製することにより、化合物１５(0.31 g, 66%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.17(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (br d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.92 (br s, 1H), 7.25-7.47(m, 5H).
参考例１３（化合物１６）
60%水素化ナトリウム(50.0 mg, 1.20 mmol)のＤＭＦ(2.0 mL)溶液に、参考例１１で得られた化合物１４(100 mg, 0.41 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.08 mL, 1.24 mmol)を加え、更に室温で12時間攪拌した。反応液に5%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／1)で精製することにより、化合物１６(70.0 mg, 67%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.26(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 7.23-7.48 (m, 5H).
参考例１４（化合物１７）
参考例１２と同様にして、後述の参考例１６で得られる化合物１９(1.00g, 3.13 mmol)から、化合物１７(580 mg, 71%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.3Hz, 3H), 4.02 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H).
参考例１５（化合物１８）
参考例１４で得られた化合物１７(100 mg, 0.38mmol)をアセトン(2.0 mL)に溶解し、塩化アセチル(0.15mL, 2.11 mmol)およびピリジン(0.15 mL, 1.85 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／2)で精製することにより、化合物１８(0.07 g, 59%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.12(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 7.23-7.42 (m, 5H).
参考例１６（化合物１９）
参考例７の工程１で得られたアセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(2.00 g, 9.66 mmol)に無水プロピオン酸(8.67 mL, 67.6mmol)を加え、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／2)で精製することにより、化合物１９(1.39 g, 45%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.12(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 7.21-7.42 (m, 5H).
参考例１７（化合物２０）
参考例１６と同様にして、参考例７の工程１で得られたアセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(2.00 g, 9.66 mmol)および無水酪酸(11.1 mL, 67.8mmol)から、化合物２０(1.55 g, 46%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15-1.78 (m, 4H), 2.35 (s, 3H),2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 7.21-7.42 (m,5H).
参考例１８（化合物２１）
参考例１６と同様にして、参考例７の工程１で得られたアセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(2.00 g, 9.66 mmol)および無水イソ酪酸(11.2 mL, 67.5mmol)から、化合物２１(1.43 g, 43%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.05-1.25(m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (q,
J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz,1H), 3.50 (s, 3H), 7.21-7.45 (m, 5H).
参考例１９（化合物２２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、アセトン(4.8 g, 40mmol)およびチオセミカルバジド(364 mg, 3.99 mmol)から、アセトン＝チオセミカルバゾン(215 mg, 41%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.89 (s, 3H), 1.91 (s,3H), 7.51 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたアセトン＝チオセミカルバゾン(150 mg, 1.14mmol)から、化合物２２(151 mg, 61%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.98 (s, 6H), 2.19 (s,3H), 2.20 (s, 3H), 9.06 (br s, 1H).
参考例２０（化合物２３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−へキサノン(401 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(364 mg, 3.99 mmol)から、２−へキサノン＝チオセミカルバゾン(671mg, 97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：0.88 (t, J = 6.9 Hz,3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H),7.44 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−へキサノン＝チオセミカルバゾン(300 mg,1.73 mmol)から、化合物２３(255 mg, 57%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.90 (t, J = 6.9 Hz,3H), 1.23-1.38 (m, 3H), 1.52-1.56 (m, 1H), 1.84-2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H),2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H).
参考例２１（化合物２４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、ベンジルアセトン(593 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(367 mg, 4.03 mmol)から、ベンジルアセトン＝チオセミカルバゾン(788mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.92 (s, 3H), 2.52 (m,2H), 2.84 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.43 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 9.94(br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたベンジルアセトン＝チオセミカルバゾン(300 mg,1.36 mmol)から、化合物２４（382 mg, 92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.00 (s, 3H), 2.13(dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 2.2, 10.2Hz, 1H), 2.87 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.95 (br s, J = 11.8 Hz, 1H), 7.14-7.29(m, 5H), 8.39 (br s, 1H).
参考例２２（化合物２５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、ベンジリデンアセトン(610 mg, 4.17 mmol)およびチオセミカルバジド(371 mg, 4.07 mmol)から、ベンジリデンアセト
ン＝チオセミカルバゾン(730 mg, 80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.13 (s, 3H), 6.89 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.43-7.56 (m,2H), 7.78 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 10.27 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたベンジリデンアセトン＝チオセミカルバゾン(300mg, 0.889 mmol)から、化合物２５（195 mg, 72%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.13 (s, 3H), 2.15 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H),7.20-7.39 (m, 5H), 8.57 (br s, 1H).
参考例２３（化合物２６）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、５−ノナノン(569 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(364 mg, 3.99 mmol)から、５−ノナノン＝チオセミカルバゾン(553mg, 64%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：0.87 (t, J = 6.9 Hz,6H), 1.20-1.53 (m, 8H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H),8.00 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた５−ノナノン＝チオセミカルバゾン(300 mg,1.39 mmol)から、化合物２６(245 mg, 59%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.90 (t, J = 6.9 Hz,6H), 1.18-1.37 (m, 6H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H),2.19 (s, 3H), 2.45-2.56 (m, 2H), 8.90 (br s, 1H).
参考例２４（化合物２７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、α−テトラロン(604 mg, 4.13 mmol)およびチオセミカルバジド(368 mg, 4.04 mmol)から、α−テトラロン＝チオセミカルバゾン(797mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.78-1.82 (m, 2H),2.65-2.75 (m, 4H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H), 8.20-8.40 (m, 2H), 10.10(br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたα−テトラロン＝チオセミカルバゾン(300 mg,1.37 mmol)から、化合物２７(324 mg, 78%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.89 (s, 3H),2.09-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.97-3.08(m, 1H), 7.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.40 (br d, J = 7.3Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
参考例２５（化合物２８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、β−テトラロン(607 mg, 4.15 mmol)およびチオセミカルバジド(379 mg, 4.16 mmol)から、β−テトラロン＝チオセミカルバゾン(684mg, 75%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたβ−テトラロン＝チオセミカルバゾン(334 mg,1.53 mmol)から、化合物２８(301 mg, 65%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.12 (s, 3H),2.15-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.14 (br d, J = 15.8 Hz,1H), 3.23-3.41 (m, 1H), 4.38 (br d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H),7.02-7.25 (m, 3H), 8.42 (br s, 1H).
参考例２６（化合物２９）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−インダノン(1.06 g, 8.00 mmol)およびチオセミカルバジド(740 mg, 8.12 mmol)から、１−インダノン＝チオセミカルバゾン(1.54g, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.85-2.89 (m, 2H),3.03-3.08 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.87 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (br s,1H), 8.17 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−インダノン＝チオセミカルバゾン(300 mg,1.46 mmol)から、化合物２９(184 mg, 44%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.17 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 2H), 7.15-7.27 (m,3H), 7.32-7.37 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H).
参考例２７（化合物３０）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、シクロヘキサノン(393 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(364 mg, 3.99 mmol)から、シクロヘキサノン＝チオセミカルバゾン(479mg, 70%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.55 (br s, 6H),2.19-2.23 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 10.13 (brs, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られたシクロヘキサノン＝チオセミカルバゾン(200 mg,1.17 mmol)から、化合物３０(214 mg, 72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.25-1.53 (m, 3H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),2.90-3.01 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H).
参考例２８（化合物３１）
参考例１の工程１および工程２と同様にして、２−ノルボルナノン(452 mg, 4.10 mmol)およびチオセミカルバジド(377 mg, 4.14 mmol)から、化合物３１(214 mg, 20%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.32-1.67 (m, 5H),1.76-1.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.26 (br s,1H), 3.60 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
参考例２９（化合物３２）
参考例１の工程１および工程２と同様にして、１’−アセトナフトン(344 mg, 2.02 mmol)およびチオセミカルバジド(190 mg, 2.08 mmol)から、化合物３２(214 mg, 32%)を得た。
1H NMR (270 MHz,CDCl3) δ(ppm)：2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (s,3H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.89-7.99 (m, 3H), 11.50 (br s, 1H).
参考例３０（化合物３３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−アセトナフトン(342 mg, 2.10 mmol)およびチオセミカルバジド(189 mg, 2.07 mmol)から、２’−アセトナフト
ン＝チオセミカルバゾン(448 mg, 92%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.42 (s, 3H), 7.53 (m,2H), 7.86-8.05 (m, 4H), 8.28-8.34 (m, 3H), 10.28 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−アセトナフトン＝チオセミカルバゾン(250mg, 1.03 mmol)から、化合物３３(302 mg, 90%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.02 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 4H), 11.68 (br s, 1H).
参考例３１（化合物３４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチルピリジン(485 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(369 mg, 4.05 mmol)から、１−（２−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(694 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.38 (s, 3H), 7.37 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.78 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.40 (br s,1H), 8.41 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.56 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 10.31 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（２−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(304mg, 1.56 mmol)から、化合物３４(160 mg, 37%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.09 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 2.42 (s, 3H), 7.17 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H),7.68 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.58 (br d, J = 6.3 Hz, 1H).
参考例３２（化合物３５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３−アセチルピリジン(484 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(388 mg, 4.00 mmol)から、１−（３−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(722 mg, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.32 (s, 3H),7.32-7.42 (m, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.54-8.57 (m, 1H), 9.09(br s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（３−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(205mg, 1.05 mmol)から、化合物３５(213 mg, 72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.14 (s, 3H), 2.21 (s,3H), 2.39 (s, 3H), 7.31 (br dd, J = 5.4, 7.9 Hz, 1H), 7.75 (br d, J = 7.9 Hz,1H), 8.52 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.72 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H).
参考例３３（化合物３６）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４−アセチルピリジン(507 mg, 4.19 mmol)およびチオセミカルバジド(408 mg, 4.46 mmol)から、１−（４−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(722 mg, 95%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（４−ピリジル）エタノン＝チオセミカルバゾン(318mg, 1.64 mmol)から、化合物３６(389 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.16 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 6.3Hz, 2H).
参考例３４（化合物３７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、アセチルピラジン(489 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(366 mg, 4.00 mmol)から、１−ピラジニルエタノン＝チオセミカルバゾン(714mg, 92%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−ピラジニルエタノン＝チオセミカルバゾン(400mg, 2.05 mmol)から、化合物３７(489 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.16 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 2.42 (s, 3H), 8.06 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J =1.7, 2.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
参考例３５（化合物３８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチルピロ−ル(437 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(374 mg, 4.09 mmol)から、１−（２−ピロリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(408 mg, 55%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（２−ピロリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(314mg, 1.72 mmol)から、化合物３８(504 mg, 95%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.12 (s, 3H), 2.21 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.17-6.22(m, 2H), 7.11 (br s, 1H), 8.13 (br s,1H).
参考例３６（化合物３９）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチルフラン(444 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(368 mg, 4.03 mmol)から、１−（２−フリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(441 mg, 60%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（２−フリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(180mg, 0.982 mmol)から、化合物３９(217 mg, 83%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.13 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.30 (s, 3H), 6.31 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H).
参考例３７（化合物４０）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチルチオフェン(521 mg, 4.13 mmol)およびチオセミカルバジド(376 mg, 4.11 mmol)から、１−（２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(636 mg, 78%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(498mg, 2.50 mmol)から、化合物４０(549 mg, 78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.07 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.42 (s, 3H), 6.89 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.9, 7.2 Hz 1H),7.24 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H).
参考例３８（化合物４１）
参考例８と同様にして、参考例３７で得られた化合物４０(260 mg, 0.918 mmol)から、化合物４１(148 mg, 52%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.36 (t, J = 7.0 Hz,3H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.92 (br q, J = 7.0 Hz, 2H),6.91 (br t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 5.2Hz, 1H).
参考例３９（化合物４２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチル−３−メチルチオフェン(561 mg, 4.00mmol) およびチオセミカルバジド(374 mg, 4.09 mmol)から、１−（３−メチル−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(410 mg, 48%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（３−メチル−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(260 mg, 1.22 mmol)から、化合物４２(335 mg, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.02 (s, 3H), 2.19 (s,3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz,1H), 9.37 (br s, 1H).
参考例４０（化合物４３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン(705 mg,4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(370 mg, 4.05 mmol)から、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン＝チオセミカルバゾン(990 mg, 99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.40 (s, 3H),7.36-7.41 (m, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.81-7.90 (m, 3H), 8.42 (br s, 1H), 10.56(br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン＝チオセミカルバゾン(500 mg, 2.01 mmol)から、化合物４３(599 mg, 90%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.04 (s, 3H), 2.17 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.79 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 11.75 (br s, 1H).
参考例４１（化合物４４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３−アセチルチオフェン(520 mg, 4.12 mmol)およびチオセミカルバジド(366 mg, 4.00 mmol)から、１−（３−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(839 mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.27 (s, 3H), 7.52 (brd, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.22 (br s,1H), 10.08 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（３−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(458mg, 2.30 mmol)から、化合物４４(540 mg, 83%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.02 (s, 3H), 2.15 (s,3H), 2.25 (s, 3H), 7.05 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.47 (br d, J= 6.0 Hz, 1H).
参考例４２（化合物４５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチルチアゾ−ル(379 mg, 4.15 mmol)およびチオセミカルバジド(366 mg, 4.00 mmol)から、１−（２−チアゾリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(711 mg, 90%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.42 (s, 3H), 7.67 (brs, 1H), 7.79 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.51 (br s,1H), 10.65 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（２−チアゾリル）エタノン＝チオセミカルバゾン(374mg, 1.87 mmol)から、化合物４５(374 mg, 45%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.03 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 2.31 (s, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H), 11.70 (br s, 1H).
参考例４３（化合物４６）
参考例１の工程１および工程２と同様にして、２’−メチルアセトフェノン(627 mg, 4.67mmol)およびチオセミカルバジド(374 mg, 4.09 mmol)から、化合物４６(141 mg, 10%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.99 (br s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.90 (brs, 1H).
参考例４４（化合物４７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−メチルアセトフェノン(540 mg, 4.02 mmol)およびチオセミカルバジド(369 mg, 4.04 mmol)から、３’−メチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(791 mg, 89%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−メチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.36 mmol)から、化合物４７(316 mg, 79%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.15 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.90 (brs, 1H).
参考例４５（化合物４８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−メチルアセトフェノン(536 mg, 3.99 mmol)およびチオセミカルバジド(382 mg, 4.19 mmol)から、４’−メチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(767 mg, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.27 (s, 3H), 2.32 (s,3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.88 (br s, 1H), 8.23(br s, 1H), 10.15 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−メチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 0.965 mmol)から、化合物４８(224 mg, 80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.06 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz,2H), 8.40 (br s, 1H).
参考例４６（化合物４９）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−エチルプロピオフェノン(649 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(378 mg, 4.14 mmol)から、２’−エチルプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(672 mg, 71%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−エチルプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.27 mmol)から、化合物４９(759 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.13 (t, J = 6.9 Hz,3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.71(m, 2H), 3.14 (m, 1H), 7.13 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.51 (brd, J = 7.9 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H).
参考例４７（化合物５０）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−メトキシアセトフェノン(601 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(366 mg, 4.00 mmol)から、２’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(891 mg, 92%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(50.0mg, 0.224 mmol)から、化合物５０(64.0 mg, 93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.08 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 2.45 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.90 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (br d, J =7.3 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).
参考例４８（化合物５１）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−メトキシアセトフェノン(601 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(377 mg, 4.12 mmol)から、３’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(713 mg, 58%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.29 (s, 3H), 3.80 (s,3H), 6.96 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H),7.46 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(500mg, 2.24 mmol)から、化合物５１(419 mg, 71%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.10 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 2.34 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.78 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H),7.01 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H).
参考例４９（化合物５２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−メトキシアセトフェノン(362 mg, 2.41 mmol)およびチオセミカルバジド(225 mg, 2.46 mmol)から、４’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(448 mg, 83%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 0.896 mmol)から、化合物５２(248 mg, 90%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.06 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz,2H), 8.56 (br s, 1H).
参考例５０（化合物５３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−フルオロアセトフェノン(558 mg, 4.04 mmol)およびチオセミカルバジド(385 mg, 4.12 mmol)から、２’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(704 mg, 83%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.29 (s, 3H),7.19-7.28 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.30 (br s, 1H), 10.34(br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 0.948 mmol)から、化合物５３(199 mg, 71%)を得た。
1H NMR (270 MHz,CDCl3) δ(ppm)：2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (s,3H), 7.01-7.12 (m , 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 8.68 (br s, 1H).
参考例５１（化合物５４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−フルオロアセトフェノン(553 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(372 mg, 4.07 mmol)から、３’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(772 mg, 92%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.29 (s, 3H),7.17-7.24 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.69 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (br d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(233mg, 1.10 mmol)から、化合物５４(242 mg, 74%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.08 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H),7.28-7.34 (m, 1H), 8.54 (br s, 1H).
参考例５２（化合物５５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−フルオロアセトフェノン(553 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(376 mg, 4.11 mmol)から、４’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(769 mg, 91%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−フルオロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(208mg, 0.986 mmol)から、化合物５５(251 mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.14 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.36 (s, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.09 (br s, 1H).
参考例５３（化合物５６）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−クロロアセトフェノン(344 mg, 2.23 mmol)およびチオセミカルバジド(194 mg, 2.12 mmol)から、２’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(362 mg, 58%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 1.14 mmol)から、化合物５６(347 mg, 97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.98 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 9.05 (br s, 1H).
参考例５４（化合物５７）
参考例８と同様にして、参考例５３で得られた化合物５６(200 mg, 1.14 mmol)から、化合物５７(347 mg, 97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.35 (t, J = 6.9 Hz,3H), 2.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.91-3.93 (br s, 2H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H).
参考例５５（化合物５８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−クロロアセトフェノン(319 mg, 2.06 mmol)およびチオセミカルバジド(188 mg, 2.06 mmol)から、３’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(211 mg, 45%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(200mg, 1.14 mmol)から、化合物５８(347 mg, 97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.19 (s,3H), 2.25 (s, 3H), 7.29-7.41 (m, 4H), 11.68 (br s, 1H).
参考例５６（化合物５９）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−クロロアセトフェノン(344 mg, 2.23 mmol)およびチオセミカルバジド(194 mg, 2.06 mmol)から、４’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(362 mg, 58%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(164mg, 0.720 mmol)から、化合物５９(193 mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.11 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.24 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.34 (brs, 1H).
参考例５７（化合物６０）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−ブロモアセトフェノン(415 mg, 2.08 mmol)およびチオセミカルバジド(190 mg, 2.08 mmol)から、２’−ブロモアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(392 mg, 69%)を得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.28 (s, 3H),7.29-7.76 (m, 5H), 8.25 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−ブロモアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(254mg, 0.933 mmol)から、化合物６０(328 mg, 99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.13 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br t, J = 7.6 Hz, 1H),7.47 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (br s, J = 7.6 Hz, 1H), 8.86 (br s, 1H).
参考例５８（化合物６１）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−ヒドロキシアセトフェノン(544 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(377 mg, 4.12 mmol)から、２’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(649 mg, 78%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.31 (s, 3H), 6.85 (brt, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (br t, J = 7.0 Hz, 1H),7.50 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H),10.35 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(233mg, 1.10 mmol)から、化合物６１(322 mg, 70%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.04 (s, 3H), 2.06 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 7.35 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.20(br s, 1H).
参考例５９（化合物６２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−ヒドロキシアセトフェノン(546 mg, 4.01 mmol)およびチオセミカルバジド(379 mg, 4.15 mmol)から、３’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(654 mg, 78%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(262mg, 1.25 mmol)から、化合物６２(351 mg, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.96 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.07 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H),7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
参考例６０（化合物６３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−ヒドロキシベンズアルデヒド(488 mg, 4.00mmol)およびチオセミカルバジド(378 mg, 4.15 mmol)から、３’−ヒドロキシベンズアルデヒド＝チオセミカルバゾン(732 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：6.80 (m, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 9.56 (brs, 1H), 11.35 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−ヒドロキシベンズアルデヒド＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.43 mmol)から、化合物６３(322 mg, 70%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.18 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 2.28 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.04 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),7.19 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H).
参考例６１（化合物６４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−ヒドロキシアセトフェノン(544 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(387 mg, 4.25 mmol)から、４’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(830 mg, 99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.23 (s, 3H), 6.75 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H),9.75 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(202mg, 0.965 mmol)から、化合物６４(199 mg, 61%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.15 (s, 3H), 2.22 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 7.07 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (br d, J =8.6 Hz, 2H), 7.99 (br s, 1H).
参考例６２（化合物６５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’−ニトロアセトフェノン(673 mg, 4.08 mmol)およびチオセミカルバジド(365 mg, 3.99 mmol)から、２’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(785 mg, 81%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.27 (s, 3H), 7.32 (brs, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.96 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31(br s, 1H), 10.52 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(431mg, 1.81 mmol)から、化合物６５(548 mg, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.04 (s, 3H), 2.07 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 7.49-7.71 (m, 4H), 11.73 (br s, 1H).
参考例６３（化合物６６）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−ニトロアセトフェノン(661 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(370 mg, 4.05 mmol)から、３’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(910 mg, 75%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.37 (s, 3H), 7.67 (brt, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.23 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (br s,1H), 8.43 (br s, J = 7.9 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 10.40 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(506mg, 2.12 mmol)から、化合物６６(409 mg, 60%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.15 (s, 3H), 2.25 (s,3H), 2.40 (s, 3H), 7.53 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),8.15 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (br s, 2H).
参考例６４（化合物６７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４’−ニトロアセトフェノン(350 mg, 2.12 mmol)およびチオセミカルバジド(195 mg, 2.13 mmol)から、４’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(475 mg, 94%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−ニトロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(397mg, 1.67 mmol)から、化合物６７(216 mg, 40%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.15 (s, 3H), 2.24 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.30 (brs, 1H).
参考例６５（化合物６８）
参考例５８で得られた化合物６１(118 mg, 0.352 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(200 mg, 1.48 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させた後、水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をメタノール(3 mL)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(10 mL)を加え、生じた結晶を濾取し、乾燥して化合物６８(96.9 mg, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.98 (s, 3H), 2.23 (s,3H), 2.35 (s, 3H), 6.72 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (br d, J = 7.6 Hz, 1H),6.88 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 9.95 (br s, 1H),11.45 (br s, 1H).
参考例６６（化合物６９）
参考例６５と同様にして、参考例５９で得られた化合物６２(140 mg, 0.417 mmol)から、化合物６９(101 mg, 82%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 6.66 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.76 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.13 (br t,
J = 7.9 Hz, 1H), 9.46 (br s, 1H), 11.60 (br s, 1H).
参考例６７（化合物７０）
参考例６５と同様にして、参考例６１で得られた化合物６４(110 mg, 0.328 mmol)から、化合物７０(88 mg, 91%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.00 (s, 3H), 2.16 (s,3H), 2.23 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.48 (brs, 1H), 11.6 (br s, 1H).
参考例６８（化合物７１）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３−アセチルベンゾニトリル(581 mg, 4.00 mmol)およびチオセミカルバジド(370 mg, 4.05 mmol)から、３’−シアノアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(863 mg, 99%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−シアノアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.34 mmol)から、化合物７１(274 mg, 68%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.08 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 2.36 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H),8.73 (br s, 1H).
参考例６９（化合物７２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４−アセチルベンゾニトリル(290 mg, 2.0 mmol)およびチオセミカルバジド(185 mg, 2.02 mmol)から、４’−シアノアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(430 mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.30 (s, 3H), 7.82 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (br s, 1H),10.51 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた４’−シアノアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(380mg, 1.74 mmol)から、化合物７２(494 mg, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 2.31 (s, 3H), 7.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 11.73(br s, 1H).
参考例７０（化合物７３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン(765 mg, 4.07mmol)およびチオセミカルバジド(370 mg, 4.05 mmol)から、３’−トリフルオロメチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(888 mg, 63%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−トリフルオロメチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(300 mg, 1.15 mmol)から、化合物７３(270 mg, 68%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 2.37 (s, 3H), 7.43 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 7.6 Hz, 1H),7.63 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H).
参考例７１（化合物７４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセチル安息香酸(381 mg, 4.17 mmol)およびチオセミカルバジド(381 mg, 4.17 mmol)から、２’−カルボキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(489 mg, 52%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’−カルボキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(363mg, 1.53 mmol)から、化合物７４(313 mg, 64%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.04 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 3.20-3.30 (br s, 1H), 7.88-8.15 (m, 3H), 8.32-8.33 (br m,1H).
参考例７２（化合物７５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’，６’−ジメトキシアセトフェノン(606 mg, 3.98mmol)およびチオセミカルバジド(374 mg, 4.09 mmol)から、２’，６’−ジメトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(747 mg, 83%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.09 (s, 3H), 3.77 (s,6H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.04(br s, 1H), 8.31 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’，６’−ジメトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(363 mg, 1.61 mmol)から、化合物７５(441 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.02 (s, 3H), 2.21 (s,3H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz,1H), 8.70 (br s, 1H).
参考例７３（化合物７６）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン(613 mg, 4.03mmol)およびチオセミカルバジド(376 mg, 4.11 mmol)から、３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(707 mg, 78%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.20 (s, 3H), 6.25 (brs, 1H), 6.69 (br s, 2H), 7.64 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 9.29 (br s, 2H),10.19 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’，５’−ジヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(622 mg, 2.76 mmol) から白色固体を得た。得られた白色固体をメタノール(120mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.2 g, 8.68 mmol )を加え、1.5時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、得られた溶液を1 mol/L 塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥することにより化合物７６(591 mg, 69%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.17 (s,3H), 2.18 (s, 3H), 6.10 (br s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 9.27 (br s, 2H), 11.59 (brs, 1H).
参考例７４（化合物７７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン(606 mg, 3.98mmol)およびチオセミカルバジド(374 mg, 4.09 mmol)から、３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(747 mg, 83%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.20 (s, 3H), 6.72 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.65 (br s,1H), 8.18 (br s, 2H), 9.09 (br s, 2H), 10.09 (br s, 1H).
工程２：参考例７３の工程２と同様にして、上記で得られた３’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(363 mg, 1.61 mmol)から、化合物７７(441 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.06 (s,3H), 2.20 (s, 3H), 6.62 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 8.2 Hz, 1H),6.71 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.56 (br s, 1H).
参考例７５（化合物７８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２’，４’−ジメチルアセトフェノン(598 mg, 4.04mmol)およびチオセミカルバジド(366 mg, 4.00 mmol)から、２’，４’−ジメチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(110 mg, 12%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２’，４’−ジメチルアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(100mg, 0.452 mmol)から、化合物７８(107 mg, 77%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.03 (s, 3H), 2.08 (s,3H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.86 (br s, 1H), 6.92 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H).
参考例７６（化合物７９）
工程１：ヒドラジン一水和物(1.00 mL, 20.6 mmol)のアセトニトリル(5.00 mL)溶液にアリルイソチオシアネート(2.00 mL, 20.4 mmol)を加え、60℃で30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(50 mL)を加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を乾燥して４−アリルチオセミカルバジド(1.22 g, 46%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：4.11 (t, J = 5.3 Hz,2H), 4.47 (br s, 2H), 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 19.1 Hz, 1H),5.86 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H).
工程２：参考例１の工程１と同様にして、アセトフェノン(1.09 mL, 9.34 mmol)および上記で得られた４−アリルチオセミカルバジド(1.22 g, 9.31 mmol)から、アセトフェノン＝４−アリルチオセミカルバゾン(1.74g , 80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.31 (s, 3H), 4.25 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.91 (m,1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.3 (brs, 1H).
工程３：上記で得られたアセトフェノン＝４−アリルチオセミカルバゾン(30 mg, 0.11 mmol)をクロロホルム(0.5 mL)に溶解し、塩化アセチル(0.17 mL, 2.32 mmol)およびピリジン(0.190 mL, 2.31 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／2)で精製することにより、化合物７９(25 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.26 (s, 3H), 2.27 (s,3H), 2.36 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 2H), 5.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J =10.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H).
FAB-MS (m/z)：318 (M++1).
参考例７７（化合物８０および化合物８１）
工程１：参考例７６の工程３と同様にして、参考例７６の工程２で得られたアセトフェノン＝４−アリルチオセミカルバゾン(694 mg, 2.97 mmol)、塩化イソブチリル(0.63 mL, 5.97mmol) およびピリジン(0.43 mL, 5.26 mmol)から、化合物８０(42 mg, 5%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.25 (quin., J =7.0 Hz, 1H), 3.84-4.00 (m, 3H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 7.20-7.49 (m, 5H).
工程２：参考例１５と同様にして、上記で得られた化合物８０(623mg, 2.05 mmol)と塩化アセチル(0.59 mL, 8.30 mmol)およびピリジン(0.77 mL, 8.28 mmol)から、化合物８１(527 mg, 74%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.10 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.21 (quin., J = 6.9Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 5.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H),5.93 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：346 (M++1).
参考例７８（化合物８２）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例１の工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(306mg, 1.59 mmol)、ピバロイルクロリド(0.40 mL, 3.21 mmol)およびピリジン(0.26 mL, 3.22 mmol)から、化合物８２(269 mg, 47%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.30 (s,9H), 2.35 (s, 3H), 7.20-7.46 (m, 5H), 7.90 (m, 1H).
AP-MS (m/z)：360 (M+-1).
参考例７９(化合物８３および化合物８４)
工程１：参考例１２と同様にして、参考例１８で得られた化合物２１(1.00 g, 2.88 mmol)から、化合物８３(537 mg, 67%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.12 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.30 (m,1H), 3.90 (br, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H).
工程２：参考例１５と同様にして、上記で得られた化合物８３(536 mg, 1.93 mmol)、塩化アセチル(0.28 mL, 3.87 mmol)およびピリジン(0.32 mL, 3.90mmol)から、化合物８４(233 mg, 38%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.12 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (quin., J = 6.9Hz, 1H), 3.46 (br s, 3H), 7.20-7.43 (m, 5H).
FAB-MS (m/z)：320 (M++1).
元素分析 (C16H21N3O2S)：実測値(%) C; 60.16, H; 6.63, N; 13.15.
計算値(%) C; 60.27, H; 6.73, N; 13.20.
参考例８０（化合物８５）
参考例１の工程２と同様にして、参考例１の工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(517mg, 2.68 mmol)および無水イソ酪酸(2.22 mL, 13.4 mmol)から、化合物８５(176 mg, 20%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.09 (d, J = 2.6 Hz,3H), 1.12 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 2.6 Hz,3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (quin., J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (quin., J = 6.9 Hz, 1H),7.20-7.48 (m, 5H), 7.98 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：334 (M++1).
元素分析 (C17H23N3O2S)：実測値(%) C; 61.23, H; 6.95, N; 12.60.
計算値(%)C; 61.22, H; 6.93, N; 12.63.
参考例８１（化合物８６および化合物８７）
工程１：参考例１１と同様にして、参考例1の工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(1.01 g, 5.22 mmol)、無水イソ酪酸(1.73 mL, 10.4mmol)およびピリジン(0.84 mL, 10.4 mmol)から、化合物８６(588 mg, 43%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.09 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.21 (quin., J = 6.9 Hz, 1H), 4.12(br s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H).
工程２：参考例１５と同様にして、上記で得られた化合物８６(256 mg, 0.97 mmol)および無水酢酸(0.46 mL, 4.88 mmol)から、化合物８７(47 mg, 16%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.19 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (quin., J = 6.9Hz, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H).
参考例８２(化合物８８)
参考例１５と同様にして、参考例１１で得られた化合物１４(502 mg, 2.14 mmol)および無水イソ酪酸(1.77 mL, 10.7 mmol)から、化合物８８(53 mg, 8%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.20 (d, J = 6.9 Hz,3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (quin., J = 6.9Hz, 1H), 7.20-7.46 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：306 (M++1).
参考例８３（化合物８９）
参考例１５と同様にして、参考例１１で得られた化合物１４(303 mg, 1.29 mmol)、シクロペンタンカルボニルクロリド(0.32 mL, 2.59 mmol)およびピリジン(0.21 mL, 2.60mmol)から、化合物８９(274 mg, 64%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.50-1.95 (m, 8H),2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (quin., J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H),8.04 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：330 (M+-1).
元素分析 (C17H21N3O2S・0.4H2O)：実測値(%) C; 60.30, H; 6.49,N; 12.41.
計算値(%)C; 60.45, H; 6.49, N; 12.05.
参考例８４（化合物９０および化合物９１）
工程１：参考例１１と同様にして、参考例１の工程１で得られたアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(507mg, 2.63 mmol)、無水イソ吉草酸(1.05 mL, 5.30 mmol)およびピリジン(0.43 mL, 5.26 mmol)から、化合物９０(123 mg, 13%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.82-1.00 (m, 6H),2.12 (quin., J = 6.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.34 (br,2H), 7.20-7.48 (m, 5H).
工程２：参考例１５と同様にして、上記で得られた化合物９０(105 mg, 0.38 mmol)、塩化イソブチリル(0.08 mL, 0.76 mmol)およびピリジン(0.06 mL, 0.80mmol)から、化合物９１(128 mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.92 (d, J = 6.9 Hz,3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz,3H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (quin, J = 6.9 Hz, 1H),7.20-7.48 (m, 5H), 7.98 (br s, 1H).
参考例８５（化合物９２）
工程１：アセトフェノン(4.00 mL, 34.3 mmol)のエタノール(15 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(6.67 mL, 138 mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／2)で精製することにより、アセトフェノン＝ヒドラゾン(5.39 g, 〜100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.00 (s, 3H), 5.34 (brs, 2H), 7.22-7.60 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm)：11.3, 125.1, 127.7, 127.9, 139.1,146.7.
工程２：チオシアン酸アンモニウム(3.40 g, 44.6 mmol)のアセトン(20 mL)溶液に、塩化アセチル(2.80 mL, 37.1 mmol)を加え、70℃で10分間攪拌した。反応液に上記で得られたアセトフェノン＝ヒドラゾン(5.36 g, 40.0 mmol)を加え、20分間加熱還流した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／2)で精製することにより、アセトフェノン＝４−アセチルチオセミカルバゾン(148mg, 2%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.15 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 11.6 (br s, 1H), 13.6 (br s, 1H).
工程３：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られたアセトフェノン＝４−アセチルチオセミカルバゾン(30mg, 0.13 mmol)、ピバロイルクロリド(32 μL,0.26 mmol)およびピリジン(20 μL, 0.26mmol)から化合物９２(36 mg, 88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.27 (s, 9H), 2.25 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.23-7.46 (m, 5H), 8.13 (br s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ(ppm)：24.0, 27.2, 39.4, 80.5, 125.1, 128.0,128.6, 143.0, 143.1, 169.0, 176.7.
AP-MS (m/z)：318 (M++1).
参考例８６（化合物９３）
参考例１の工程２と同様にして、参考例１１で得られた化合物１４(201 mg, 0.853 mmol)およびピバロイルクロリド(0.21 mL, 1.71 mmol)から、化合物９３(123 mg, 45%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.26 (s, 9H), 2.24 (s,3H), 2.38 (s, 3H), 7.20-7.51 (m, 5H), 8.10 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：319 (M++1).
参考例８７（化合物９４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、プロピオフェノン(382 mg, 4.18 mmol)およびチオセミカルバジド(541 mg, 3.92 mmol)から、プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(759mg, 88%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られたプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(256 mg, 1.24 mmol)、ピバロイルクロリド(597 μL, 4.84 mmol)およびピリジン(391 μL, 4.84 mmol)から、化合物９４(270 mg, 58%)を得た。
1H NMR (270 MHz,CDCl3) δ(ppm)：1.15(dd, J = 7.1, 7.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.29 (qd, J = 7.3, 14.6Hz, 1H), 3.10 (qd, J = 7.1, 14.6 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 8.31 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：377 (M++1).
参考例８８（化合物９５）
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩(6.10 g, 35.5mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.56 g, 74.9 mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.84 mL, 36.5 mmol)を加え、同温度で5分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液に水および1 mol/L 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム(5 mL)に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取することにより、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(4.58 g, 57%)を得た。
工程２：参考例１の工程１と同様にして、上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(4.58 g, 20.2 mmol)およびチオセミカルバジド(1.84 g, 20.2mmol)から、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(3.08 g, 51%)を得た。
工程３：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(1.31 g, 4.36 mmol)、ピバロイルクロリド(2.10 g, 17.4mmol)およびピリジン(1.38 g, 17.4 mmol)から、化合物９５(1.81 g, 91%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30 (s, 9H), 1.36 (s,9H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.3, 13.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz,1H), 5.10 (br dd, J = 5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H.)
AP-MS (m/z)：453 (M+-1).
参考例８９(化合物９６)
工程１：参考例１の工程１と同様にして、参考例８８の工程１で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(209 mg, 0.98 mmol)および４−メチルチオセミカルバジド(106 mg,1.00 mmol)から、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(122mg)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝４−メチルチオセミカルバゾン(122 mg, 0.41 mmol)、ピバロイルクロリド(128 μL, 1.04 mmol)およびピリジン(80 μL, 1.04 mmol)から、化合物９６(68 mg, 15%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.27 (s, 9H), 1.28 (s,9H), 2.95 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J =13.9, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：467 (M+-1).
参考例９０（化合物９７）
工程１：参考例８８の工程１と同様にして、２−アミノアセトフェノン塩酸塩(714 mg, 4.16mmol)、トリエチルアミン(1.45 mL, 10.4 mmol)およびエタンスルホニルクロリド(0.434 mL, 4.58 mmol)から、２−（エチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(367 mg, 39%)を得た。
工程２：参考例１の工程１と同様にして、上記で得られた２−（エチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(367 mg, 1.61 mmol)およびチオセミカルバジド(147 mg, 1.61mmol)から、２−（エチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(327 mg, 43%)を得た。
工程３：参考例１の工程２と同様にして、２−（エチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(99 mg, 0.330 mmol)、ピバロイルクロリド(162
μL, 1.32 mmol)およびピリジン(130 μL, 1.58 mmol)から、化合物９７(39 mg, 25%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.26 (s, 9H), 1.28 (t,J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 3.09 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H),4.60 (dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H), 4.99 (br dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.38(br s, 5H), 7.93 (br s, 1H).
参考例９１（化合物９８）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−メトキシアセトフェノン(288 mg, 1.92 mmol)およびチオセミカルバジド(179 mg, 1.96 mmol)から、２−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(367 mg, 62%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−メトキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(128 mg, 0.573 mmol)、ピバロイルクロリド(211 μL, 1.72 mmol)およびピリジン(152 μL, 1.88 mmol)から、化合物９８(132 mg, 59%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.28(s, 9H), 1.32 (s, 9H), 3.51 (s, 3H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.88 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：392 (M++1).
参考例９２(化合物９９)
工程1：メタンスルホンアミド(0.476 g, 5.00 mmol)をＤＭＦ(10 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.275 g, 5.00 mmol)を加え、水冷下で20分間攪拌した。反応液に３−クロロプロピオフェノン(843 mg, 5.00 mol)を加え、水冷下で1時間攪拌し、更に室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン(240 mg, 21%)を得た。
工程２：参考例１の工程１と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン(388 mg, 1.71 mmol)およびチオセミカルバジド(156 mg, 1.71mmol)から、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(219 mg, 45%)を得た。
工程３：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(200 mg, 0.696 mmol)、ピバロイルクロリド(342 μL, 2.78 mmol)およびピリジン(219 μL, 2.78 mmol)から、化合物９９(218 mg, 86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30(s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H),3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：467 (M--1).
参考例９３（化合物１００）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例９２の工程２で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(173 mg, 0.604 mmol)、塩化イソブチリル(316 μL 3.02 mmol)およびピリジン(292 μL, 3.62 mmol)から油状化合物を得た。この油状化合物をメタノール(10 mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.00 g, 7.24 mmol)を加え、1時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、クロロホルム、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１００(111 mg, 41%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：0.99-1.07(m, 12H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.05-3.17 (m,1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 7.15 (br t,
J = 5.9 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 11.6(br s, 1H).
参考例９４（化合物１０１）
工程１：参考例８８の工程１と同様にして、２−アミノアセトフェノン塩酸塩(5.47 g, 31.9 mmol)、トリエチルアミン(11.1 mL, 80.0mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(4.96 mL, 35.1 mmol)から、２−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトフェノン(4.38 g, 59%)を得た。
工程２：参考例１の工程１と同様にして、上記で得られた２−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトフェノン(3.00 g, 13.0 mmol)およびチオセミカルバジド(1.18 g, 13.0mmol)から、２−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾンを得た。
工程３：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた２−（トリフルオロアセチルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド(50 mmol, 6.16 mL)およびピリジン(60.0 mmol, 4.85mL)から、化合物１０１(1.72 g, 28%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.27(s, 9H), 1.38 (s, 9H), 3.95 (dd, J = 3.0, 13.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 3.7, 13.5Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.92 (br s, 1H), 8.27(br s, 1H).
AP-MS (m/z)：471 (M--1).
参考例９５（化合物１０２）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例８８の工程２で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(100 mg, 0.333 mmol)、塩化イソブチリル(140 μL, 1.33 mmol)およびピリジン(108 μL, 1.33 mmol)から、化合物１０２(64.6 mg, 39%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.17(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 4.8, 14.2Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.8, 14.2 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H).
参考例９６（化合物１０３）
参考例９５で得られた化合物１０２(40.0 mg, 0.0805mg)をメタノール(10 mL)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(1.00 g, 7.24 mmol)を加え、１時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、クロロホルム、1 mol/L 塩酸および水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)にて精製し、化合物１０３(24.2 mg, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.13(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23(d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.98 (dd, J =5.0, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.2, 13.9 Hz, 1H), 5.35 (br dd, J = 5.0, 8.2Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
参考例９７（化合物１０４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３−（ジメチルアミノ）プロピオフェノン(910 mg, 4.26 mmol)およびチオセミカルバジド(387 mg, 4.25mmol)から、３−（ジメチルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(491mg, 46%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた３−（ジメチルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(210 mg, 0.839 mmol)、ピバロイルクロリド(496 μL, 3.78 mmol)およびピリジン(326 μL, 3.78 mmol)から、化合物１０４(116 mg, 33%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29(s, 9H), 1.31 (s, 9H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.26 (br s, 3H), 2.27 (br s, 3H),2.46 (ddd, J = 8.8, 4.3, 11.3 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 7.20-7.36(m, 5H), 7.90 (br s, 1H).
参考例９８（化合物１０５）
工程１：参考例１の工程２と同様にして、３−カルボメトキシプロピオフェノン(8.13 g, 42.3 mmol)およびチオセミカルバジド(3.86 g, 42.3mmol)から、３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(10.6 g, 94%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(7.76 g, 29.2 mmol)、ピバロイルクロリド(14.4 mL, 117mmol)およびピリジン(11.3 mL, 140 mmol)から、化合物１０５(9.70 g, 77%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29(s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.42 (m, 1H),3.70 (s, 3H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.89 (br s, 1H).
参考例９９（化合物１０６）
水酸化ナトリウム(2.7g, 67 mmol)を水(23 mL)に溶解し、次いでメタノール(30 mL)を加え攪拌した。この溶液に参考例９８で得られた化合物１０５(9.65 g, 22.3 mmol)を加え、5時間室温で攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸(20 mL)および水(30 mL)を加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、化合物１０６(8.92 g, 96%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30(s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.43 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.88 (m, 1H),3.44 (m, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
参考例１００（化合物１０７）
参考例９９で得られた化合物１０６(1.21 g, 2.88mmol)を0℃に冷却し、オキサリルクロリド(5 mL)を加え、0℃で1時間反応させた。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣を真空乾燥した。残渣にＴＨＦを加え、0℃で攪拌した後、4 mol/L アンモニア−メタノール溶液(5 mL, 20 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸(20 mL)および水(30 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物
１０７(8.92 g, 96%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.17(s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.81-2.03 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.49-2.75 (m, 1H),2.95-3.20 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 10.93 (br s, 2H).
参考例１０１（化合物１０８）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(0.104g, 0.248 mmol)、オキサリルクロリド(5 mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.017 g, 0.245 mmol)およびトリエチルアミン(0.062 g,0.614 mmol)から、化合物１０８(65 mg, 60%)を得た。
APCl-MS (m/z)：433 (M--1).
参考例１０２（化合物１０９）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(1.20g, 2.86 mmol)、オキサリルクロリド(5 mL)および4 mol/Lメチルアミン−メタノール溶液(10 mL, 40 mmol)から、化合物１０９(1.08 g, 87%)を得た。
AP-MS (m/z)：431 (M--1)
参考例１０３（化合物１１０）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３−（ジメチルアミノカルボニル）プロピオフェノン(4.00 g, 18.7 mmol)およびチオセミカルバジド(1.70 g, 18.7mmol)から、３−（ジメチルアミノカルボニル）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(3.67 g, 79%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた３−（ジメチルアミノカルボニル）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(2.00 g, 7.99 mmol)、ピバロイルクロリド(3.94 mL, 32.0mmol)およびピリジン(3.11 mL, 38.4 mmol)から、化合物１１０(1.64 g, 49%)を得た。
AP-MS (m/z)：447 (M++1).
参考例１０４（化合物１１１）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(51.8mg, 0.124 mmol)、オキサリルクロリド(0.5 mL)、エタノールアミン(7.58 mg, 0.248 mmol)およびトリエチルアミン(18.8 mg,0.186 mmol)から、化合物１１１(480 mg, 84%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29(s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 3H),3.72 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 7.22-7.35 (m, 6H), 8.01 (br s, 1H).
参考例１０５（化合物１１２）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(51.8mg, 0.124 mmol)、オキサリルクロリド(0.5 mL)、ｎ−ブチルアミン(18.14 mg, 0.248 mmol)およびトリエチルアミン(18.8 mg,0.186 mmol)から、化合物１１２(400 mg, 68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.92(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25-1.60 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.16 (m,1H), 2.69 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 7.23-7.34 (m,5H), 7.94 (br s, 1H).
参考例１０６（化合物１１３）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(51.8mg, 0.124 mmol)、オキサリルクロリド(0.5 mL)、シクロヘキシルアミン(24.6 mg, 0.248 mmol)およびトリエチルアミン(18.8 mg,0.186 mmol)から、化合物１１３(50 mg, 81%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.05-1.50(m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 7.10-7.38(m, 5H), 7.93 (br s, 1H).
参考例１０７（化合物１１４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４−カルボメトキシブチロフェノン(0.588 g, 2.85 mmol)およびチオセミカルバジド(0.260 g,2.85 mmol)から、４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン(0.700 g, 88%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド(0.549 mL, 4.45 mmol)およびピリジン(0.431 mL, 5.34mmol)から、化合物１１４(318 mg, 64%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.32 (s,9H), 1.51-1.60 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 1H),3.68 (s, 3H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.95 (br s, 1H).
参考例１０８（化合物１１５）
参考例９９と同様にして、参考例１０７で得られた化合物１１４(254mg, 0.567 mmol)、水酸化ナトリウム(70.0 mg, 1.75 mmol)、水(2 mL)およびエタノール(4 mL)から、化合物１１５(234 mg, 95%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.32 (s,9H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H),7.23-7.35 (m, 6H), 7.92 (br s, 1H).
参考例１０９（化合物１１６）
参考例１００と同様にして、参考例１０８で得られた化合物１１５(50.0mg, 0.115 mmol)、オキサリルクロリド(0.5 mL)および40%メチルアミン−メタノール溶液(5 mL)から、化合物１１６(0.028 g, 55%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.32 (s,9H), 1.50-1.65 (m, 1H), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.13 (m,1H), 5.71 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
参考例１１０（化合物１１７）
参考例１００と同様にして、参考例１０８で得られた化合物１１５(51.5 mg, 0.119 mmol)、オキサリルクロリド(0.5 mL)および4mol/L アンモニア−メタノール溶液(5 mL)から、化合物１１７(0.024 g, 47%)を得た。
AP-MS (m/z)：431 (M--1).
参考例１１１(化合物１１８)
参考例７６の工程３と同様にして、参考例８８の工程２で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(1.00 g, 3.49 mmol)、無水酢酸(659 μL, 6.98 mmol)およびピリジン(565 μL, 6.98 mmol)から、化合物１１８(302 mg, 26%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.29 (s, 3H), 2.99 (s,3H), 4.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：329 (M++1).
参考例１１２（化合物１１９）
参考例１１１で得られた化合物１１８(10.6 mg, 0.0323mmol)をＴＨＦ(80 mL)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(7.9 mg, 0.0646 mmol)およびピリジン(7.8 μL, 0.0969 mmol)を加え、0℃に冷却した。この溶液にピバロイルクロリド(20 μL, 0.162 mmol)を加え、0℃で5分間攪拌し、更に室温で4時間攪拌した。反応液に水および1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝12／1)で精製することにより、化合物１１９(5.3 mg, 40%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.27 (s, 9H), 2.32 (s,3H), 2.95 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz,1H), 5.40 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.11 (br s, 1H).
参考例１１３（化合物１２０）
参考例８８の工程２で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(300mg, 1.05 mmol)をＴＨＦ(18 mL)に溶解し、ＤＭＡＰ(641 mg, 5.25 mmol)およびピバロイルクロリド(0.13 mL, 1.1mmol)を加え、室温で攪拌した。更に、1時間後、2時間後に、それぞれピバロイルクロリド(0.065 mL, 0.53 mmol)を加え、合わせて3.6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノー
ル＝20／1)で精製することにより、化合物１２０(88 mg, 収率22%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34 (s, 9H), 2.96 (s,3H), 4.06 (dd, J = 6.2, 13.7 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.58 (dd, J = 7.0, 13.7Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.55 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：371 (M++1).
参考例１１４（化合物１２１）
６−ブロモヘキサン酸(469 mg, 2.41 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(0.28 mL, 3.2 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、参考例１１３で得られた化合物１２０(297 mg, 0.802 mmol)およびピリジン(0.20 mL, 2.4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝30／1)で精製することにより、化合物１２１(315 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.32 (s, 9H), 1.50 (m,2H), 1.67 (m, 2H), 1.86 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (s,3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J =8.2, 13.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.40 (br s,1H).
AP-MS (m/z)：547 (M++1).
参考例１１５（化合物１２２）
参考例１１４で得られた化合物１２１(315 mg, 0.575 mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド(9.5 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(187 mg, 2.88 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝1／2)で精製することにより、化合物１２２(211 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.32 (s, 9H), 1.42 (m,2H), 1.55-1.74 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.28 (t, J =6.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.2, 14.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.3, 13.5 Hz, 1H),5.21 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.37 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：510 (M++1).
参考例１１６（化合物１２３）
参考例１１５で得られた化合物１２２(23.6 mg, 0.0463 mmol)をＴＨＦ(1.0 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(36.4 mg, 0.139mmol)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／アンモニア＝5／0.8／0.2)で精製することにより、化合物１２３(7.1 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.31 (s, 9H), 1.47 (m,2H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.95(d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.14 (br s, 3H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m,5H).
AP-MS (m/z)：484 (M++1).
参考例１１７（化合物１２４）
参考例１１６で得られた化合物１２３(5.0 mg, 0.010mmol)をジクロロメタン(0.4 mL)に溶解し、ピリジン(0.0025 mL, 0.031 mmol)および塩化アセチル(0.0015 mL,0.021 mmol)を加え、室温で0.8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１２４(3.9 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.32 (s, 9H), 1.37 (m,2H), 1.53 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97(s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.2, 13.5Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 9.08(s, 1H).
FAB-MS (m/z)：526 (M++1).
参考例１１８（化合物１２５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、３’−ヒドロキシアセトフェノン(279 mg, 2.05 mmol)および４−エチルチオセミカルバジド(242 mg, 2.03 mmol)から、３’−ヒドロキシアセトフェノン＝４−エチルチオセミカルバゾン(342 mg, 70%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３’−ヒドロキシアセトフェノン＝４−エチルチオセミカルバゾン(200 mg, 0.843 mmol)、無水酢酸(260 mg, 2.53 mmol)およびピリジン(108 μL, 1.34 mmol)から、化合物１２５(90 mg, 60%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 6.71 (br s,1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H).
参考例１１９(化合物１２６)
参考例６５と同様にして、参考例１１８で得られた化合物１２５(187mg, 0.515 mg)、メタノール(10 mL)および炭酸カリウム(1.00 g, 7.24 mmol)から、化合物
１２６(81 mg, 49%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.36 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.27 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 3.38 (br s, 2H), 6.65 (br s, 1H), 7.02 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H).
参考例１２０（化合物１２７）
参考例６６で得られた化合物６９(50.5 mg, 0.172mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(17.4 mg, 0.172 mmol)、エチルイソシアネート(13.6 μL, 0.172 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸および水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／水＝90／10／1)で精製することにより、化合物１２７(53.3 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.21 (t, J = 7.0 Hz,3H), 2.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H),7.06 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 8.41 (br s, 1H).
参考例１２１（化合物１２８）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例５９の工程１で得られた３’−ヒドロキシアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(398 mg, 1.90 mmol)、塩化イソブチリル(1.56 mL , 7.60mmol)およびピリジン(721 mg, 9.12 mmol)から、化合物１２８(500 mg, 63%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.09 (d, J = 6.8 Hz,3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz,3H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.18(m, 1H), 7.00 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.93(br s, 1H).
参考例１２２（化合物１２９）
参考例６５と同様にして、参考例１２１で得られた化合物１２８(420mg, 1.00 mmol)および炭酸カリウム(1.00 g, 7.24 mmol)から、化合物１２９(298 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.11(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H),6.63 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.94 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15(br t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H).
参考例１２３（化合物１３０）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例５３の工程１で得られた２’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(253 mg, 1.11 mmol)、ピバロイルクロリド(546 μL, 4.44 mmol,)およびピリジン(389 μL, 4.80 mmol)から、化合物１３０(389 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.30 (s,9H), 2.35 (s, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H).
参考例１２４（化合物１３１）
参考例７６の工程３と同様にして、参考例５３の工程１で得られた２’−クロロアセトフェノン＝チオセミカルバゾン(400 mg, 1.89 mmol)、塩化イソブチリル(594 μL, 5.67 mmol,)およびピリジン(538 mg, 6.80 mmol)から、化合物１３１(389 mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.10(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25(d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m,2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H).
参考例１２５（化合物１３２）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−（５−ブロモ−２−チエニル）エタノン(630 mg, 3.07 mmol)およびチオセミカルバジド(281 mg, 3.07mmol)から、１−（５−ブロモ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(7.33 mg, 86%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（５−ブロモ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(2.11 mg, 0.758 mmol)および無水酢酸(10 mL)から、化合物１３２(158 mg, 58%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.15(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 8.29 (brs, 1H).
参考例１２６（化合物１３３）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−（３−ブロモ−２−チエニル）エタノン(108 mg, 0.388 mmol)およびチオセミカルバジド(36.5 mg,0.399 mmol)から、１−（３−ブロモ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾンを得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（３−ブロモ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾンおよび無水酢酸(10 mL)から、化合物
１３３(139 mg, 99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.04 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 6.96 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H).
参考例１２７（化合物１３４）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン(137 mg, 0.853 mmol)およびチオセミカルバジド(78 mg,0.853 mmol)から、１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾンを得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾンおよび無水酢酸(10 mL)から、化合物
１３４(158 mg, 58%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.14(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.3Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H).
参考例１２８（化合物１３５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン(92.9 mg, 0.578 mmol)およびチオセミカルバジド(52.9 mg,0.578 mmol)から、１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(96.1 mg,71%)を得た。
工程２：参考例７６の工程３と同様にして、上記で得られた１−（３−クロロ−２−チエニル）エタノン＝チオセミカルバゾン(86.9 mg, 0.372 mmol)、ピバロイルクロリド(138 μL, 1.12 mmol)およびピリジン(108 μL, 1.34 mmol)から、化合物１３４(90 mg, 60%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.33(s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 6.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H).
参考例１２９（化合物１３６）
参考例１１で得られた化合物１４(41 mg, 0.17 mmol)をアセトニトリル(0.5 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(0.114 mg, 0.522 mmol)およびＤＭＡＰ(43 mg, 0.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１３６(24 mg, 41%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.47(s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.14-7.48 (m, 6H).
AP-MS (m/z):334 (M--1).
参考例１３０（化合物１３７）
参考例１１で得られた化合物１４(74 mg, 0.31 mmol)をＤＭＦ(2 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(50 mg, 1.3 mmol)およびジメチルカルバモイルクロリド(0.116 mL, 1.26 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝40／1、次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝3／1)で精製することにより、化合物１３７(44 mg, 46%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.23(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 7.20-7.45 (m, 5H).
AP-MS (m/z):307 (M++1).
参考例１３１（化合物１３８）
工程１：臭化銅(II)(130mg, 0.583 mmol)をアセトニトリル(5.4 mL)に溶解し、氷冷下亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(0.093 mL, 0.78 mmol)を加え、10分間攪拌した後、参考例１１で得られた化合物１４(180 mg, 0.486 mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながら1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／18)で精製することにより、３−アセチル−５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアリン(145 mg, 84%)を得た。
工程２：上記で得られた３−アセチル−５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアリン(50 mg, 0.17 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、ピペリジン(0.033 mL, 0.33 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。更に反応液にピペリジン(0.165 mL, 1.67 mmol)を加え、同温度で5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、化合物１３８(12 mg, 24%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.60(m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 7.20-7.39 (m, 3H), 7.45 (m,2H).
AP-MS (m/z)：304 (M++1).
参考例１３２（化合物１３９）
参考例１３１の工程２と同様にして、参考例１３１の工程１で得られた３−アセチル−５−ブロモ−２−メチル−２−フェニル−１，３，４−チアジアリン(61 mg, 0.20 mmol)および４−メチルピペリジン(0.483 mL,4.08 mmol)から、化合物１３９(38 mg, 59%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.96(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.44-1.71 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s,3H), 2.88 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 7.20-7.49 (m, 3H), 7.46 (m, 2H).
AP-MS (m/z)：318 (M++1).
参考例１３３（化合物１４０）
参考例１１１で得られた化合物１１８(50 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、ピリジン(0.031 mL, 0.38 mmol)およびヘキサノイルクロリド(0.053 mL,0.38 mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。更に反応液にピリジン(0.012 mL, 0.15 mmol)およびヘキサノイルクロリド(0.021 mL,0.15 mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝15／1)で精製することにより、化合物１４０(52 mg, 80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：0.90(t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.41 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.32 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.4, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1,13.9 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 8.02 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：427 (M++1).
参考例１３４（化合物１４１）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(100 mg, 0.305 mmol)、ピリジン(0.062 mL, 0.78mmol)およびクロトノイルクロリド(0.075 mL, 0.78 mmol)から、化合物１４１(22 mg, 18%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.91(dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 5.6, 13.9Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.6, 13.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 1H), 5.86(dd, J = 1.7, 15.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.0, 15.2 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H),8.49 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：397 (M++1).
参考例１３５（化合物１４２）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(50 mg, 0.15 mmol)、ピリジン(0.062 mL, 0.76 mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.070 mL, 0.76 mmol)から、化合物１４２(42 mg, 70%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ(ppm)：0.87-0.98(m, 4H), 1.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H),4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：397 (M++1).
参考例１３６（化合物１４３）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(80 mg, 0.24 mmol)、ピリジン(0.069 mL, 0.85 mmol)および２−アセトキシイソブチリルクロリド (0.12 mL, 0.85 mmol)から、化合物１４３(24 mg, 22%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.65(s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J =5.5, 14.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.1, 14.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz,1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 8.53 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：457 (M++1).
参考例１３７（化合物１４４）
参考例１３６で得られた化合物１４３(21 mg, 0.045 mmol)をメタノール(1.6 mL)および水(0.8 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(11 mg, 0.45 mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝9／1)で精製することにより、化合物１４４(11 mg, 56%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.44(s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.85 (br s, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J= 5.6, 13.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 7.8, 13.9 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 5.6, 7.8Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H), 9.36 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：415 (M++1).
参考例１３８（化合物１４５）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(50 mg, 0.15 mmol)、ピリジン(0.031 mL, 0.38 mmol)およびメトキシアセチルクロリド(0.035 mL, 0.38 mmol)から、化合物１４５(53 mg, 86%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.32(s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 5.8, 13.9 Hz,1H), 4.61 (dd, J = 7.8, 13.9 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.44(m, 5H), 8.94 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：401 (M++1).
参考例１３９（化合物１４６）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(100 mg, 0.305 mmol)、ピリジン(0.062 mL, 0.76mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.061 mL, 0.76 mmol)から、化合物１４６(105 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.34(s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 15.9 Hz,1H), 4.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.8, 14.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =5.6, 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.43 (m, 5H), 8.87 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：405 (M++1).
参考例１４０（化合物１４７）
参考例１３９で得られた化合物１４６(50 mg, 0.12 mmol)をメタノール(1 mL)に溶解し、50%ジメチルアミン水溶液(0.033 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。更に反応液に50%ジメチルアミン水溶液(0.033 mL)を加え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／アセトン＝1／1)で精製することにより、化合物１４７(20 mg, 39%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.34(s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.10 (d, J =17.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.36 (br,1H), 7.25-7.41 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：414 (M++1).
参考例１４１（化合物１４８）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(297 mg, 0.903 mmol)、ピリジン(0.183 mL, 2.26mmol)および４−（クロロホルミル）酪酸メチル(0.312 mL, 2.26 mmol)から、化合物１４８(304 mg, 74%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.00(m, 2H), 2.32-2.56 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.01 (dd,J = 5.4, 13.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.21-7.49(m, 5H), 8.54 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：457 (M++1).
参考例１４２（化合物１４９）
参考例１３７と同様にして、参考例１４１で得られた化合物１４８(262 mg, 0.573 mmol)を水酸化リチウム一水和物(206 mg,4.91 mmol)で処理した後、反応液に氷および0.5 mol/L塩酸を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝43／7)で精製することにより、化合物１４９(222 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ(ppm)：1.89(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01(s, 3H), 3.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m,5H).
AP-MS (m/z)：441 (M--1).
参考例１４３（化合物１５０）
参考例１４２で得られた化合物１４９(83 mg, 0.19 mmol)を１，２−ジクロロエタン(3.2 mL)に溶解し、塩化チオニル(3.2 mL)を加え、60℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１５０(61 mg, 76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.09(m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.95 (dd, J =3.7, 13.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.6, 13.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 3.7, 9.6 Hz,1H), 7.29-7.47 (m, 3H), 7.58 (m, 2H).
AP-MS (m/z)：425 (M++1).
参考例１４４（化合物１５１）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(100 mg, 0.305 mmol)、ピリジン(0.062 mL, 0.76mmol)および４−ブロモブチリルクロリド(0.088 mL, 0.76 mmol)から、化合物１５１(113 mg, 78%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.20(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H), 5.37(dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.18 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：476 (M--1).
参考例１４５（化合物１５２）
参考例１４４で得られた化合物１５１(70 mg, 0.15 mmol)をＤＭＦ(1.8 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(9 mg, 0.2 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝9／1)で精製することにより、化合物１５２(51 mg, 88%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.20(m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.99 (dd, J =5.5, 13.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz,1H), 7.25-7.44 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：397 (M++1).
参考例１４６（化合物１５３）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(100 mg, 0.305 mmol)、ピリジン(0.087 mL, 1.1mmol)および５−ブロモバレリルクロリド(0.143 mL, 1.07 mmol)から、化合物１５３(120 mg, 80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.75-1.98(m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H), 5.40(dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.22 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：491, 493 (M++1).
参考例１４７（化合物１５４）
参考例１４５と同様にして、参考例１４６で得られた合物１５３(60 mg, 0.12 mmol)および60%水素化ナトリウム(7 mg, 0.2 mmol)から、化合物１５４(36 mg, 72%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.81-2.02(m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (dd, J =4.8, 13.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz,1H), 7.25-7.41 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：411 (M++1).
参考例１４８（化合物１５５）
参考例１３３と同様にして、参考例１１１で得られた化合物１１８(99 mg, 0.30 mmol)、ピリジン(0.061 mL, 0.75 mmol)および６−ブロモヘキサノイルクロリド (0.115 mL, 0.754 mmol)から、化合物１５５(122 mg,80%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.40-1.77(m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H),3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 7.9,14.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.4, 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H), 8.06 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：505, 507 (M++1).
参考例１４９（化合物１５６）
参考例１４５と同様にして、参考例１４８で得られた化合物１５５(63 mg, 0.12 mmol)および60%水素化ナトリウム(7 mg, 0.2 mmol)から、化合物１５６(17 mg, 32%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.55-1.78(m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 7.9, 13.7 Hz,1H), 4.12 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 5.6, 13.7 Hz, 1H), 7.20-7.41 (m, 6H).
AP-MS (m/z)：425 (M++1).
参考例１５０（化合物１５７）
参考例９２で得られた化合物９９(1.50 g, 3.21 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解し、50℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.21 g, 32.0 mmol)を徐々に加え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１５７(0.26 g, 21%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.31(s, 9H), 2.62 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.61 (m, 1H),4.21 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H).
AP-MS (m/z):385 (M++1).
参考例１５１（化合物１５８）
参考例１３３と同様にして、参考例１５０で得られた化合物１５７(97 mg, 0.25 mmol)、ピリジン(0.051 mL, 0.63 mmol)および４−ブロモブチリルクロリド(0.073 mL, 0.63 mmol)から、化合物１５８(114 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.32(s, 9H), 2.22 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.97 (s, 3H),3.27 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.45 (br t,1H), 7.21-7.39 (m, 5H), 8.00 (s, 1H).
AP-MS (m/z)：533, 535 (M++1).
参考例１５２（化合物１５９）
参考例１４５と同様にして、参考例１５１で得られた化合物１５８(110 mg, 0.206 mmol)および60%水素化ナトリウム(12 mg, 0.31 mmol)から、化合物１５９(64 mg, 68%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34(s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H),3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H),7.20-7.37 (m, 5H).
AP-MS (m/z):453 (M++1).
参考例１５３（化合物１６０）
参考例１１２で得られた化合物１１９(21 mg, 0.052 mmol)をトルエン(1 mL)およびＴＨＦ(1 mL)の混合溶媒に溶解し、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド(ローソンズ試薬；Lawesson’s reagent)(43 mg, 0.11mmol)を加え、90℃で5時間攪拌した。反応液を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１６０(15 mg, 67%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30(s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 5.03 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 8.16 (s,1H).
AP-MS (m/z):429 (M++1).
参考例１５４（化合物１６１）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(0.165g, 0.393 mmol)、オキサリルクロリド(2 mL)、２−（メチルアミノ）エタノール(295 mg, 3.93 mmol)およびトリエチルアミン(476 mg, 4.72mmol)から、化合物１６１(70 mg, 37%)を得た。
AP-MS (m/z)：475 (M--1).
参考例１５５（化合物１６２）
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(0.165 g, 0.393 mmol)、オキサリルクロリド(2 mL)およびジエタノールアミン(413 mg, 3.93 mmol)から、化合物１６２(135 mg, 68%)を得た。
AP-MS (m/z) ：507 (M++1).
参考例１５６(化合物１６３および化合物１６４)
参考例１００と同様にして、参考例９９で得られた化合物１０６(0.099 g, 0.237 mmol)、オキサリルクロリド(1.25 mL)および３−アミノ−１,２−プロパンジオール(92 μL,1.19 mmol)から、化合物１６３(6.2 mg, 5%)および化合物１６４(36.1 mg, 31%)を得た。
化合物１６３ AP-MS(m/z)：493 (M++1).
化合物１６４ AP-MS(m/z)：493 (M++1).
参考例１５７（化合物１６５）
参考例１００と同様にして、参考例１０８で得られた化合物１１５(0.102 g, 0.236 mmol)、オキサリルクロリド(1.25 mL)および２−アミノエタノール(144 mg, 2.36 mmol)から、化合物１６５(37 mg, 33%)を得た。
AP-MS (m/z)：477 (M++1).
参考例１５８（化合物１６６）
参考例９８で得られた化合物１０５(0.200 g, 0.461 mmol)をＴＨＦ(2 mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(30 mg, 0.791 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水および30%水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝9／1)で精製することにより、化合物１６６(64.0 mg, 34%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29(s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.16 (m, 1H),3.78 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H), 7.95 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：404 (M--1).
参考例１５９（化合物１６７）
参考例１５８で得られた化合物１６６(0.0448 g, 0.110 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶解し、0℃で攪拌しながらスルファモイルクロリド(51.1mg, 0.442 mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。反応液に水を加えて攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィ−(クロロホルム／メタノール＝30／1)で精製することにより、化合物１６７(30.2 mg, 57%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29(s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.89 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.08 (br s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：483 (M--1).
参考例１６０（化合物１６８および化合物１６９）
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩(4.56 g, 26.6 mmol)をジクロロメタン(250 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.30 mL, 66.7 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、クロロメタンスルホニルクロリド(純度90%, 3.60 mL, 36.3 mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、２−（クロロメチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(5.00 g, 76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：4.67 (s, 2H), 4.94 (s,2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz,2H), 8.01 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：247 (M+).
工程２：上記で得られた２−（クロロメチルスルホニルアミノ）アセトフェノン(1.00 g, 4.05 mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(1.03 g,8.07 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解し、濃塩酸(1.00mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン=1／1および2／1)で精製することにより、２−（クロロメチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(0.51 g, 40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：4.17 (s, 2H), 4.93 (s,2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.13 (br s, 1H), 8.48 (br, 2H), 8.85(br s, 1H).
AP-MS (m/z)：319 (M+).
工程３：上記で得られた２−（クロロメチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(7.48 g, 23.4 mmol)をクロロホルム (250 mL)に溶解し、ピリジン(11.4 mL, 141 mmol)およびピバロイルクロリド(8.70 mL, 70.6mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に無水酢酸(4.40mL, 46.6 mmol)を加え、更に室温で15時間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝1／1および2／1)で精製することにより、化合物１６８(3.56 g, 25%)および化合物１６９(1.77 g, 14%)を得た。
化合物１６８ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：1.16 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 4.00 (dd,J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz,1H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 8.10 (br s, 1H), 11.2 (br s,1H).
AP-MS (m/z)：446 (M+).
化合物１６９ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)：2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.95 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H), 11.6 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：404 (M+).
参考例１６１（化合物１７０および化合物１７１）
工程１：２−アミノアセトフェノン塩酸塩(1.00 g, 5.85 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.50 mL, 17.9 mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、クロロエタンスルホニルクロリド(0.92 mL, 8.80 mmol)を加え、同温度で15分間攪拌した。反応液に2 mol/L 塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加えて結晶化し、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン(0.42 g, 32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：4.54 (d, J = 4.5 Hz,2H), 5.42 (br s, 1H), 5.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53(br dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz,1H), 7.93 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
AP-MS (m/z)：225 (M+).
工程２：上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン(0.32 g, 1.42 mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(0.27 g,2.13 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、濃塩酸(2滴)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝1／1)で精製することにより、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(0.25 g, 58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：4.10 (s, 2H), 5.97 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 1H),7.24-7.27 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.52-7.53 (m, 3H), 7.81 (br s, 1H), 8.70(m, 1H).
AP-MS (m/z) ：297 (M+).
工程３：上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン(0.25 g, 0.83 mmol)をアセトン(10 mL)に溶解し、ピリジン(0.34 mL, 4.17 mmol)およびピバロイルクロリド(0.31 mL,2.50 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に無水酢酸(0.16 mL, 1.66 mmol)を加え、更に3日間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に2 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン＝1／1)で精製することにより、化合物１７０(0.18 g, 52%)と化合物１７１(0.10 g, 26%)を得た。
化合物 １７０1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.27 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.87 (dd,J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.92(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz,1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.22 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：424 (M+).
化合物１７１ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd,J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93(br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4,9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：466 (M+).
参考例１６２（化合物１７２）
参考例１６１の工程３で得られた化合物１７０(0.05 g, 0.11 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、モルホリン(0.10 mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム／メタノール＝10／1)で精製することにより、化合物１７２(0.04 g, 77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.27 (s, 9H), 2.33 (s,3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.78 (dquin, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 4.04 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J =14.1, 7.5 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：511 (M+).
参考例１６３(化合物１７３)
参考例１６２と同様にして、参考例１６１の工程３で得られた化合物１７０(0.05 g, 0.11 mmol)および70% エチルアミン水溶液(0.10 mL)から、化合物１７３(0.03 g, 66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.10(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.65 (quin, J = 7.2 Hz, 2H),3.05-3.09 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J =13.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 8.07 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：470 (M++1).
参考例１６４（化合物１７４）
参考例１６２と同様にして、参考例１６１の工程３で得られた化合物１７０(0.05 g, 0.11 mmol)および2 mol/L ジメチルアミンのメタノール溶液(0.10 mL)から、化合物１７４(0.03 g, 67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.26(s, 9H), 2.24 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 4.00(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 7.31-7.36 (m,5H), 8.06 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：469 (M+).
参考例１６５（化合物１７５）
参考例１６２と同様にして、参考例１６１の工程３で得られた化合物１７０(0.05 g, 0.11 mmol)および２−アミノエタノール(0.10 mL)から、化合物１７５(0.03 g, 52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.26(s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.1Hz, 2H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m,5H), 8.25 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：485 (M+).
参考例１６６（化合物１７６）
参考例１６２と同様にして、参考例１６１の工程３で得られた化合物１７１(0.05 g, 0.11 mmol)および70% エチルアミン水溶液(0.10 mL)から化合物１７６(0.01 g, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.18 (m, 3H), 1.28 (s,9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H),2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz,1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s,1H).
AP-MS (m/z)：512 (M++1).
参考例１６７（化合物１７７）
参考例１６２と同様にして、参考例１６１の工程３で得られた化合物１７１(0.05 g, 0.11 mmol)および2 mol/L ジメチルアミンのメタノール溶液(0.10 mL)から、化合物１７７(0.02 g, 39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.28(s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：512 (M++1).
参考例１６８（化合物１７８）
参考例１１と同様にして、参考例９８の工程１で得られたカルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(0.144 g, 0.543 mol)、無水酢酸(77 μL, 0.814 mmol)およびピリジン(79 μL, 0.977 mmol)から、化合物１７８(64.0 mg, 38%)を得た。
1H NMR (270 MHz,CDCl3) δ(ppm)：2.13(s, 3H), 2.20-2.70 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 6.52 (br s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H).
参考例１６９（化合物１７９）
参考例１５と同様にして、参考例１６８で得られた化合物１７８(0.0200 g, 0.0650 mol)、ピバロイルクロリド(16 μL, 0.130 mmol)およびピリジン(15 μL, 0.182 mmol)から、化合物１７９(24.0 mg, 94%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30(s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.75 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 7.18-7.32 (m, 5H), 8.02(br s, 1H).
AP-MS (m/z)：390 (M--1).
参考例１７０（化合物１８０）
参考例９３で得られた化合物１００(304 mg, 0.0690mmol)と塩化セリウム七水和物(257 mg, 0.690 mmol)をメタノール(800 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(522 mg, 13.8 mmol)を少しずつ加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1 mol/L 塩酸(100 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／アセトン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝9／1／1／1)で精製することにより、化合物１８０(217 mg, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.14(t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.44 (m, 1H),3.63 (m, 1H), 4.18 (br s, 2H), 4.51 (br s, 1H), 7.30 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：371 (M++1).
参考例１７１（化合物１８１）
参考例１５と同様にして、参考例１７０で得られた化合物１８０(100 mg, 0.270 mmol)、ピリジン(65.4 μL, 0.810 mmol)およびピバロイルクロリド(83.4 μL, 0.676 mmol)から、化合物１８１(87.3 mg, 71%)を得た。
AP-MS (m/z)：455 (M++1).
参考例１７２（化合物１８２）
参考例１７０で得られた化合物１８０(60.6 mg, 0.170mmol)をジクロロメタンに溶解し、ピリジン(63.2 μL,0.788 mmol)および５−ブロモバレリルクロリド(23.0 μL, 0.172 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＭＳＯ(0.3 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(58.7 mg)を加え、100℃で5分間攪拌した。反応液に水(20mL)および1 mol/L 塩酸 (20 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／アセトン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝9／1／1／1)で精製することにより、化合物１８２(42.5 mg, 45%)を得た。
AP-MS (m/z)：453 (M++1).
参考例１７３（化合物１８３）
参考例１７０で得られた化合物１８０(100 mg, 0.270mmol)とピリジン(31.5 μL, 0.389 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、0℃で４−ブロモブチリルクロリド(37.5 μL, 0.324 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール(20 mL)および炭酸カリウム(1.0 g)を加え、室温で20分間激しく攪拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／アセトン／酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
9／1／1／1)で精製することにより、化合物１８３(27.6 mg, 37%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.15(d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47(m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：437 (M--1).
参考例１７４（化合物１８４）
参考例１７３と同様にして、参考例１７０で得られた化合物１８０(84.1mg, 0.227 mmol)をピリジン(88.0 μL,1.09 mmol)および５−ブロモバレリルクロリド(121 μL, 0.908 mmol)で処理した後、メタノールおよび炭酸カリウム(1.0 g)で処理することにより、化合物１８４(89.1 mg, 81%)を得た。
AP-MS (m/z)：485 (M++1).
参考例１７５（化合物１８５）
参考例９２の工程３と同様にして、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(14.4 g, 47.9 mmol)、塩化プロピオニル(16.7 mL, 192mmol)およびピリジン(18.6 mL, 230 mmol)から、化合物１８５(16.7 g, 85%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.12(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.96(s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.55 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 8.01(br s, 1H).
参考例１７６(化合物１８６)
参考例１７０と同様にして、参考例１７５で得られた化合物１８５(16.7g, 40.5 mmol)、塩化セリウム七水和物(15.1 g, 40.5 mol)および水素化ホウ素ナトリウム(12.8 g, 338 mol)から、化合物１８６(11.7 g, 81%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.13(t, J = 8.7 Hz, 3H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.27-3.47 (m, 2H),3.60-3.67 (m, 1H), 4.21 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H).
参考例１７７（化合物１８７）
参考例１５と同様にして、参考例１７６で得られた化合物１８６(96.0mg, 0.269 mmol)、ピリジン(65.4 μL,0.810 mmol)およびピバロイルクロリド(83.4 μL,0.676 mmol)から、化合物１８７(90.3 mg, 76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.13(t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H),3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
AP-MS (m/z)：441 (M++1).
参考例１７８（化合物１８８）
実施例１７６で得られた化合物１８６(100 mg, 0.221mmol)をジクロロメタンに溶解し、ピリジン(85 μL, 1.05 mmol)および４−ブロモブチリルクロリド(110 μL, 0.949 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール(50 mL)に溶解し、炭酸カリウム (1.0 g, 7.24 mmol)を加え、激しく攪拌した。1.5時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、1 mol/L塩酸、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール＝20／1)で精製することにより、化合物１８８(42.5 mg, 45%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.14(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.50-2.81 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 3.35 (m,2H), 3.59 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.52 (br s, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：424 (M--1).
参考例１７９（化合物１８９）
参考例１７８と同様にして、参考例１７６で得られた化合物１８６(60.6mg, 0.170 mmol)、ピリジン(63.2 μL,0.788 mmol)、５−ブロモバレリルクロリド(110 μL,0.949 mmol)および炭酸カリウム(1.0 g, 7.24 mmol)から、化合物１８９(27.6 mg, 37%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.14(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.54-2.75 (m, 5H), 2.96 (s. 3H),3.19-3.27 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H),7.20-7.37 (m, 5H).
AP-MS (m/z)：439 (M++1).
参考例１８０（化合物１９０）
参考例１７０と同様にして、参考例９８で得られた化合物１０５(1.01g, 2.33 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(2.20 g, 58.2 mmol)から、化合物１９０(86.5 mg, 0.248 mmol)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.30(s, 9H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.63-2.86 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.71 (s, 3H),4.09 (br s, 2H), 7.22-7.43 (m, 5H).
参考例１８１（化合物１９１）
参考例１３３と同様にして、参考例１８０で得られた化合物１９０(86.5mg, 0.248 mmol)および４−ブロモブチリルクロリド(57 μL, 0.495 mmol)から、化合物１９１(89.5 mg, 29%)を得た。
AP-MS (m/z)：496 (M--1).
参考例１８２（化合物１９２）
参考例１８１で得られた化合物１９１(89.5mg ,0.18mmol)をＤＭＦ(2.0 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(14 mg, 0.359 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝2／1)で精製することにより、化合物１９２(30.2 mg, 40%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.36(s, 9H), 2.17-2.42 (m, 3H), 2.53-2.84 (m, 4H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.72 (s, 3H),3.97 (m, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H).
参考例１８３（化合物１９３）
参考例９９と同様にして、参考例１８２で得られた化合物１９２(30.2 mg, 0.723 mmol)および水酸化ナトリウム(8.7mg,0.217 mmol)から、化合物１９３(21.7mg, 74%)を得た。
AP-MS (m/z)：402 (M--1).
参考例１８４（化合物１９４）
参考例１００と同様にして、参考例１８３で得られた化合物１９３(21.7mg,0.054 mmol)、オキサリルクロリド(0.25 ml)および２−アミノエタノール(16 μL, 26.9 mmol)から、化合物１９４(7.3 mg, 30%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34 (s, 9H), 2.17-2.28 (m, 3H),2.54-2.82 (m, 4H), 3.34-3.46(m, 3H), 3.72 (dd, J = 4.0, 6.0 Hz, 2H), 3.96 (br q,J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 5H), 6.11 (br s, 1H).
参考例１８５（化合物１９５）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、２−アセトキシ−１−インダノン(4.1 g, 21.6 mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(3.0 g,23.7 mmol)から、２−アセトキシ−１−インダノン＝チオセミカルバゾン(3.23g, 57%)を得た。
工程２：参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた２−アセトキシ−１−インダノン＝チオセミカルバゾン(335.5 mg, 1.27 mmol)、ピリジン(13 mL)および無水酢酸(136 μL, 1.53 mmol)から、３−アセチル−５−アミノスピロ［１，３，
４−チアジアゾリン−２，１’−インダン］−２’−イルアセテート(187.4mg, 48%)を得た。
工程３：上記で得られた３−アセチル−５−アミノスピロ［１，３，４−チアジアゾリン−２，１’−インダン］−２’−イルアセテート(163.8 mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、ピリジン(520 μL, 6.44 mmol)およびピバロイルクロリド(661 μL, 5.36mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム／酢酸エチル＝3／2)で精製することにより、ジアステレオマー混合物として化合物１９５(118.0 mg, 57%)を得た。
AP-MS (m/z)：390 (M++1).
参考例１８６（化合物１９６）
参考例１８５で得られた化合物１９５(90.3 mg, 0.233mmol)を10%アンモニアのメタノール(4.8 mL)溶液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム／酢酸エチル＝3／2)で精製することにより、ジアステレオマー混合物として化合物１９６(16.6 mg, 20%)を得た。
FAB-MS (m/z)：348 (M++1).
参考例１８７（化合物１９７）
工程１：参考例１の工程１と同様にして、４−アセトキシ−１−インダノン(2.51g, 13.2 mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(1.85 g, 14.5 mmol)から、４−アセトキシ−１−インダノン＝チオセミカルバゾン (2.78 g, 80%)を得た。
工程２：参考例１１と同様にして、上記で得られた４−アセトキシ−１−インダノン＝チオセミカルバゾン(364.5 mg, 1.38 mmol)、無水酢酸(123 μL, 1.38 mmol)およびピリジン(112 μL, 1.38 mmol)から、化合物１９７(193.9 mg, 39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：2.18(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 2H),4.17 (br s, 2H), 6.99 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H).
参考例１８８（化合物１９８）
参考例１５と同様にして、参考例１８７で得られた化合物１９７(108.8 mg, 0.356 mmol)、ピリジン(346 μL, 4.28mmol)およびピバロイルクロリド(439 μL, 3.56 mmol)から、化合物１９８(136mg, 98%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34(s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 1H),3.08-3.22 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 8.08 (br s, 1H).
参考例１８９（化合物１９９）
参考例１８６と同様にして、参考例１８８で得られた化合物１９８(83.1 mg,0.214 mmol)および10%アンモニアのメタノール(4.2 mL)溶液から、化合物１９９(70.0 mg, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm)：1.34(s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.07-3.27 (m, 2H),5.25 (br s, 1H), 6.62 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H).
参考例１９０（化合物２００）
工程１：チオセミカルバジド塩酸塩(8.30 g, 65.1mmol)をメタノール(50 mL)と蒸留水(50 mL)の混合溶媒に溶解した。この溶液にベンゾイル酢酸エチル(17.0 mL, 98.2 mmol)および濃塩酸(1.00 mL, 12.0mmol)を加え、室温で11時間攪拌した。析出した固体をろ取し、洗浄(メタノール)した後、乾燥し、３−フェニル−３−チオセミカルバゾノプロピオン酸エチルエステル（チオセミカルバゾン）(11.1 g, 64%)を得た。
工程２：上記で得られたチオセミカルバゾン(2.03g, 7.65 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解した。この溶液にピリジン(4.00 mL, 49.7 mmol)および塩化トリメチルアセチル(5.60 mL,45.5 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝20／1→9／1)で精製することにより、化合物２００(3.25 g, 98%)を得た。
参考例１９１（化合物２０１）
参考例１９０で得られた化合物２００(519 mg, 1.20mmol)をＴＨＦ(10 mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムの0.93 mol/Lヘキサン溶液 (5.30 mL, 4.93 mmol)を加え、2.5時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに1時間攪拌した後、ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝4／1→2／1)で精製することにより、化合物２０１(348 mg, 74%)を得た。
ESI-MS m/z 392 (M+H)+.
参考例１９２（化合物２０２）
参考例１９１で得られた化合物２０１ (234 mg, 0.597 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解した。この溶液に二クロム酸ピリジニウム(783 mg, 2.08 mmol)を加え、室温で60時間攪拌した。反応液をろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝4／1→2／1)で精製することにより、化合物２０２(155 mg, 67%)を得た。
参考例１９３（化合物２０３）
参考例１９０と同様にして、３−カルボメトキシ−１−フェニル−１−プロ派ノンおよびチオセミカルバジドから得られる３−カルボメトキシ−１−プロパノン＝チオセミカルバゾン(1.85 g, 6.62 mmol)を、ピリジン(3.42 mL, 39.7mmol)存在下、プロピオニルクロライド(2.87 mL, 33.1 mmol)と反応させた後、メタノール(50 mL)および炭酸カリウム(3.00 g, 21.7 mmol)で処理することにより、化合物２０３(1.08 g, 43%)を得た。
APCI-MS m/z: 376 (M-H)-.
参考例１９４（化合物２０４）
工程１：３−ベンゾイルプロピオン酸 (3.56 g, 20.0 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.22 g, 22.0 mmol)および塩化トリメチルアセチル(2.41 g,20.0 mmol)を0℃で加え、室温で60時間攪拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン(4.04 g, 40.0 mmol)およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(1.95g, 20.0 mmol)を順に加え、更に室温で5時間攪拌した。反応液に、水および1 mol/L塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1→40／1）で精製することにより、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピオフェノン(1.53g, 35%)を得た。
工程２：参考例１９０の工程１と同様にして、上記で得られた３−(Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル)−プロピオフェノン(1.53 g, 6.92 mmol)およびチオセミカルバジド(0.630 g, 6.91mmol)より、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(1.77g, 87%)を得た。
工程３：参考例１９０の工程２と同様にして、上記で得られた３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン(0.703 g, 2.39 mmol)および無水酢酸(5 mL, 45.3 mmol)より、化合物２０４(0.459 g, 51%)を得た。
APCI-MS m/z: 379 (M+H)+.
参考例１９５（化合物２０５）
参考例１９０の工程２と同様にして、参考例１９４の工程２で得られたチオセミカルバゾン(0.250 g, 0.849 mmol)、ピリジン(0.242 g, 3.06mmol)および塩化トリメチルアセチル (0.307 g, 2.55 mmol)より、化合物２０５(0.318 g, 81%)を得た。
APCI-MS m/z:463 (M+H)+.
本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤、およびＭ期キネシンＥｇ５阻害作用を有するチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。

Claims (5)

  1. 下記式（IAA）
    Figure 0004676881
     （式中、R 1 は水素原子、tert-ブトキシカルボニル、または3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルスルホニルを表す）
    で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 下記式（208）または（216）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0004676881
  3. 下記式（237）で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
    Figure 0004676881
  4. 請求項３記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  5. 請求項３記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するM期キネシンEg5阻害剤。
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