JP2023512823A

JP2023512823A - ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド組成物及び聴力損失を改善するための方法

Info

Publication number: JP2023512823A
Application number: JP2022548109A
Authority: JP
Inventors: グネディバ，クセニア; ハドスペス，エー．ジェームス; カスタン，ナサニエル; リアン，ルイ; ティー．メインケ，ピーター; ジョンハギンス，デーヴィッド; ジョンリバートン，ナイジェル; アシュレイバクスト，レイ; デーヴィッドジン，ジョン; ウォルターマイヤーズ，ロバート
Original assignee: Rockefeller University
Current assignee: Rockefeller University
Priority date: 2020-02-05
Filing date: 2021-02-05
Publication date: 2023-03-29
Also published as: MX2022009572A; AU2021215925A1; CN115515579A; EP4100008A1; CA3170121A1; US20230137893A1; EP4100008A4; WO2021158936A1

Abstract

Ｎ‐（３‐置換チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド及びＮ‐（３‐置換オキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドである（Ｉ）及び（ＩＩ）が開示される。該化合物はＹａｐを活性化し、かつＬａｔｓキナーゼを阻害する。したがって該化合物は聴力損失の治療に有用である。

Description

発明の詳細な説明

＜政府の権利に関する告知＞
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された交付番号第Ｔ３２ＧＭ００７７３９号の政府支援を得て行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。

［本発明の背景］
＜技術分野＞
本出願は、概して、Ｌａｔｓキナーゼを阻害しその結果としてＹａｐ活性を増大させるＮ‐（３‐置換チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド及びＮ‐（３‐置換オキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドに関する。該化合物は、内耳の支持細胞の増殖を誘発するために、従って潜在的に聴力損失を治療するために、有用である。

＜背景的情報＞
傷害に応答して開始される再生は、損傷を受けた組織の構造及び機能を回復することができる複雑な過程である。成熟した哺乳動物の組織の中には、発生を終えると再生能力が徐々に低下するものがある。再生は、皮膚及び腸の上皮のように、常在する幹細胞の活性化及び増殖によって生じるか、又は肝臓のように、細胞の脱分化及び増殖によって生じるかのいずれかである。中枢神経組織及び心筋組織などの他の例では、細胞は傷害を受けた後に再生する可能性をほとんど又は全く示さない。

発生、増殖、幹細胞の維持、及び脱分化におけるその基本的な役割を考えると、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達は再生を駆動するための興味深い対象である。Ｈｉｐｐｏ経路の再生に関する潜在力は、心臓、網膜、肝臓、及び腸を含む多数の器官において十分明らかにされてきた。Ｈｉｐｐｏシグナル伝達は、発生途上のネズミ科動物の卵形嚢、すなわち内耳の前庭部分にある感覚器官の大きさを限定し、かつＹａｐ‐Ｔｅａｄ複合体は新生児の卵形嚢における増殖再生の際に活動しており、かつ増殖再生のために必要である。これらの観察は、Ｙａｐシグナル伝達の化学的活性化により、哺乳類の内耳の再生における重要な未発見のステップである、成体組織における支持細胞の増殖、が生じるかもしれないことを示唆している。

Ｙａｐの活性化剤を同定しようと努める中で、本発明者らは培養細胞に対する小分子のスクリーニングを実施した。本発明者らは化合物を同定したが、該化合物は我々がＬａｔｓキナーゼの阻害剤として機能することを見出した化合物である。本発明者ら独自の仮説について試験するために、本発明者らは成体マウスから体外培養された卵形嚢を該物質で処理し、数日の曝露により、支持細胞の細胞周期への再進入すなわち着実な有毛細胞再生への極めて重要なステップが引き起こされることを見出した。

［発明の概要］
本発明は、Ｌａｔｓを阻害するか又はＹａｐを活性化し、かつそれにより標的細胞、特に有毛細胞の再生を刺激するための、Ｎ‐（３‐置換アゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド、医薬組成物及び方法に関する。

本発明は、第１の態様では、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
Ｒ^２０は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から選択され、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔで構成される群から選択され、ここでＨｅｔは、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノで構成される群から選択された置換基で場合により置換された、脂肪族単環式若しくは二環式ヘテロ環であるか、
又は、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に脂肪族ヘテロ環を形成し、
ｎは０、１若しくは２であり、
ｍは０、１若しくは２であり、かつ
ＸはＳであるか、又は、ｎが１でありかつＲ^１が場合により置換されたフェニルである場合、ＸはさらにＯであってもよく、
ただし、Ｒ^１がフェニルである場合は、Ｘは硫黄であり、かつｎは１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^１０のうち少なくとも１つは水素以外である）
で表される化合物に関する。

別の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と本明細書中に記載されるような化合物とを含む、医薬組成物に関する。

別の態様では、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物に細胞を曝露することを含む、ＹＡＰを発現する細胞においてＹＡＰを活性化する方法に関する。

別の態様では、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物に細胞集団を曝露することを含む、ＬＡＴＳを発現する細胞集団におけるＬＡＴＳ阻害のための方法に関する。

別の態様では、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物に細胞集団を曝露することを含む、細胞集団におけるＬＡＴＳ阻害のための方法に関する。

別の態様では、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物に支持細胞集団を曝露することを含む、有毛細胞の再生を刺激する方法に関する。

［発明の詳細な説明］
式Ｉ

で表される化合物は、Ｌａｔｓを阻害するか又はＹａｐを活性化するのに有用であること、したがって標的細胞、特に有毛細胞の再生を刺激するための潜在的治療薬であることが見出された。そのような化合物は聴力損失の治療に有用であろう。Ｉで表される化合物群は２つの下位群に分けることができる。

第１の下位群では、Ｘは硫黄であり、かつ化合物は、式ＩＩ：

で表されるチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドである。

第２の下位群では、Ｘは酸素であり、かつ化合物は、式ＩＩＩ：

（式中、ｎは１であり、かつＲ^１は場合により置換されたフェニルである）
で表されるオキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドである。

式Ｉ及びＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは０であってよい。式Ｉ～ＩＩＩの他の実施形態では、ｎは１であってよい。これらの実施形態では、Ｒ^１０は水素であってよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換された（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、カルボキシ、フェニル、シクロヘキシル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル又はヘテロビシクリルである。特に、Ｒ^１は、メチル、エチル、アミノブチル、及びカルボキシエチルであってよい。他の実施形態では、Ｒ^１は場合により置換されたシクロヘキシルであるか、又はＲ^１は場合により置換されたフェニルであるか、又はＲ^１は場合により置換されたヘテロシクリル、例えばピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、若しくはテトラヒドロイソキノリニルである。Ｒ^１が場合により置換されたフェニルである場合、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチル、ホルミル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、メトキシカルボニル［‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３］、カルボキサミド［‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２］、メタンスルホニルアミノ、及びアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルから独立に選択された１又は２個の置換基を有していてもよい。Ｒ^１がピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロイソキノリニルである場合、各々のヘテロ環は、場合により、アミノ、ヒドロキシ及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルから独立に選択された１又は２個の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、カルボキシ並びに場合により置換された（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、フェニル、シクロヘキシル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルで構成される群から選択される。上記の一部において、Ｒ^１は、メチル、エチル、アミノブチル、及びカルボキシエチルで構成される群から選択される。その他では、Ｒ^１は場合により置換されたシクロヘキシルである。上記の一部において、Ｒ^１は場合により置換されたヘテロシクリルである。ヘテロ環は、各々場合により置換された、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロイソキノリニルであってよい。場合により有する置換基には、アミノ、ヒドロキシ及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から独立に選択された１又は２個の置換基が挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は場合により置換されたフェニルである。このフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチル、ホルミル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、メトキシカルボニル、カルボキサミド、メタンスルホニルアミノ、及びアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルで構成される群から独立に選択された１又は２個の置換基で置換されてもよい。上記実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ^１はオルト位で置換されたフェニルであって、かつｎは０であり；他の実施形態では、Ｒ^１は場合により置換されたフェニルであって、かつｎは１である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択される。これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｒ^２０は水素及びメチルから選択され、かつＲ^２１は、水素、メチル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔから選択される。その他においては、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に４～７員の脂肪族ヘテロ環を形成する。典型的な脂肪族ヘテロ環には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、アゼチジン、アゼピンなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、水素、クロロ及びメチルから選択される。

当然ながら、様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能な添加物、例えば、限定するものではないが、１以上の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、賦形剤、崩壊剤、増粘剤若しくは減粘剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、矯味剤、芳香剤、香味剤、賦形剤、艶出剤、ポリマーマトリクスシステム、可塑剤、及びその他既知の、薬物の体裁を整えるか又は本発明の組成物を含む医薬品若しくは薬剤製品の製造に役立つ添加剤を含む。当業者に良く知られた担体及び添加物の例は、例えばAnsel, Howard C.ら, “Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.”, (米国フィラデルフィア), Lippincott, Williams and Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R. ら, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy.”, (米国フィラデルフィア), Lippincott, Williams and Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C., “Handbook of Pharmaceutical Excipients.”, (米国シカゴ), Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。

様々な実施形態において、添加物の非限定的な例には、限定するものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば２２０８、２９０６、２９１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート（dextrate）、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファー化デンプン、その他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、米国メリーランド州ボルティモアのダブリュ・アール・グレース社（W.R. Grace Co.）製）、合成シリカ凝集エアロゾル（米国テキサス州プレイノのデグサ社（Degussa Co.）より販売）、ＣＡＢ‐Ｏ‐ＳＩＬ（登録商標）（米国マサチューセッツ州ボストンのキャボット社（Cabot Co.）より販売されている焼成二酸化ケイ素製品）、着色剤及びこれらの混合物が挙げられる。

「対象者」又は「その必要のある対象者」という用語は、本明細書中では互換的に使用される。これらの用語は、治療すべき基礎疾患を有すると診断された患者を指す。通常、患者はヒトであろう。対象者は、現時点でその疾患に関連した症状を経験していてもよいし、過去に症状を経験していてもよい。加えて、「その必要のある対象者」は、たとえその疾患の診断がまだなされていないとしても、特定の疾患を発症するリスクを有する患者、又は疾患の生理的システム（physiological systems）を１以上訴えている患者であってよい。

本明細書中で使用されるように、用語「治療」又は「治療する（こと）」は互換的に使用される。これらの用語は、有益な又は望まれる結果、例えば、限定するものではないが治療的有用性を得るための手法を指す。治療的有用性には、治療されている基礎疾患の根絶又は改善が含まれ；さらには、患者がなおもその基礎疾患に罹患しているとしても、患者に改善が観察されるような、基礎疾患に関連する症状のうち１以上の根絶又は改善も含まれる。

本明細書中で使用されるように、用語「場合により置換された」は、「非置換の又は置換された」と互換的に使用することができる。用語「置換された」は、指定された基（group）の中の１以上の水素原子が、指定された基（radical）に置き換わることを指す。例えば、置換されたアリール、ヘテロシクリルなどは、各々の残基の１以上のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、（Ｃ_１‐８）ヒドロカルビル、アシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐アルキル］、カルボキサミド［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２］、アルキルアミノカルボニル［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐アルキル］、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、及びアリールアルキルアミノアルキル、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ベンジル、ヘテロシクリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノスルホニル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、‐ＳＯ_２アルキル、‐ＳＯ_２ＮＨ_２、又は‐ＳＯ_２ＮＨアルキルに置き換えられた、アリール又はヘテロシクリルを指す。好ましい置換基（subsitutents）は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル］、カルボキサミド［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２］、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル［すなわち‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル］、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシである。

別段の定めがない限り、アルキルは直鎖状又は分岐したヒドロカルビルである。別段の定めがない限り、非置換のアルキルは１～２０個の炭素原子（例えば１～６個の炭素原子）を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ‐及びｔ‐ブチルなどが挙げられる。

炭化水素又はヒドロカルビル（置換基として）には、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びこれらの組み合わせが挙げられる。例としては、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンフォリル及びナフチルエチルが挙げられる。炭化水素とは、元素成分として水素及び炭素のみから成っている任意の置換基を指す。シクロアルキルはヒドロカルビルの下位集合であり、炭素原子３～８個の環式炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、ｃ‐プロピル、ｃ‐ブチル、ｃ‐ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

別段の定めがない限り、用語「炭素環（カルボサイクル）」は、環原子がすべて任意の酸化状態の炭素である環系である。よって（Ｃ_３‐Ｃ_８）炭素環は、非芳香族系及び芳香族系の両方、例えばシクロプロパン、ベンゼン及びシクロヘキセンのような系を指し；（Ｃ_８‐Ｃ_１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定されない限り、単環、二環及び多環を指す。

オキサアルキルは、１以上の炭素（及びその関連する水素）が酸素によって置き換えられたアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９‐トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、該用語が当分野で理解されているとおりの意味であり［全米化学協会により出版された”Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts”, 196を参照のこと、ただし127(a)の規定を除く］、すなわち該用語は、酸素がその隣接する原子に対して単結合によって結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素は指していない。アルコキシ又はアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した直鎖又は分岐構造の１～８個の炭素原子の基を指す、オキサアルキルの下位集合である。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１～４個の炭素を含有する基を指す。本出願の目的に関しては、アルコキシ及び低級アルコキシにはメチレンジオキシ及びエチレンジオキシが挙げられる。

別段の定めがない限り、アシルは、ホルミルと、カルボニル官能基によって親構造に結合した飽和、不飽和及び芳香族並びにこれらの組み合わせである直鎖、分岐鎖、環式の構造の１、２、３、４、５、６、７及び８個の炭素原子の基とを指す。アシル残基の１以上の炭素は、親への結合部位がカルボニルである限り、窒素、酸素又は硫黄に置き換えられてよい。例としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルは、１～４個の炭素を含有する基を指す。二重結合した酸素は、それ自体を置換基として指す場合「オキソ」と呼ばれる。

アリール及びヘテロアリールは、（ｉ）フェニル基（若しくはベンゼン）又は、Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択された１～４個のヘテロ原子を含有する単環式の５員若しくは６員ヘテロ芳香環；（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択された０～４個のヘテロ原子を含有する、二環式の９員若しくは１０員の芳香環若しくはヘテロ芳香環構造；又は（ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択された０～５個のヘテロ原子を含有する、三環式の１３員若しくは１４員の芳香環又はヘテロ芳香環構造、を意味する。６員～１４員芳香族炭素環には例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、５員～１０員芳香族ヘテロ環には例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが含まれる。本明細書中で使用されるように、アリール及びヘテロアリールは、１以上の環が芳香環であるが必ずしも全ての環が芳香環であるとは限らない残基を指す。

アリールアルキルは、アリール残基がアルキルによって親構造に結合している置換基を指す。例としてはベンジル、フェネチルなどが挙げられる。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルによって親構造に結合している置換基を指す。１つの実施形態では、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルのアルキル基は炭素が１～６個のアルキル基である。例としては、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。

ヘテロ環は、１～４個の炭素がＮ、Ｏ、及びＳで構成される群から選択されたヘテロ原子によって置き換えられた、シクロアルキル又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよい。別段の定めがない限り、ヘテロ環は非芳香族（すなわち脂肪族）でも芳香族でもよい。ヘテロ環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合は一般にメチレンジオキシフェニルと呼ばれる）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ヘテロアリールとはヘテロ環が芳香族であるヘテロ環の下位集合であることに注目されたい。ヘテロ芳香環の例には、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、アクリジン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、及びトリアジンが挙げられる。ヘテロシクリル残基の例としてはさらに、ピペラジニル、２‐オキソピペラジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソ‐ピロリジニル、２‐オキソアゼピニル、アゼピニル、４‐ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアモルホリニルスルホキシド（thiamorpholinylsulfoxide）、チアモルホリニルスルホン（thiamorpholinylsulfone）、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。

酸素ヘテロ環は、環に少なくとも１つの酸素を含有するヘテロ環であり；追加の酸素及び他のヘテロ原子を含有してもよい。硫黄ヘテロ環は、環に少なくとも１つの硫黄を含有するヘテロ環であり；追加の硫黄及び他のヘテロ原子を含有してもよい。酸素ヘテロアリールは酸素ヘテロ環の下位集合であり；例としてはフラン及びオキサゾールが挙げられる。硫黄ヘテロアリールは硫黄ヘテロ環の下位集合であり；例としてはチオフェン及びチアジンが挙げられる。窒素ヘテロ環は、環に少なくとも１つの窒素を含有するヘテロ環であり；追加の窒素及び他のヘテロ原子を含有してもよい。脂肪族窒素ヘテロ環には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、アゼチジン、アゼピン、及びオキサゼピンが挙げられる。窒素ヘテロアリールは窒素ヘテロ環の下位集合であり；例としてはピリジン、ピロール及びチアゾールが挙げられる。

本明細書中で使用されるように、また当業者には理解されるであろうように、「化合物」と述べる場合、さらに限定されることが明白でない限り、その化合物の塩を含むように意図される。よって例えば、上記に示したような「式Ｉの化合物」という記述は、遊離塩基としての、及びその塩としてのＴ３２：

（式中、Ｚは任意のカウンターイオンである）を含むことになる。特定の実施形態では、用語「式Ｉの化合物」は、該化合物又はその薬学的に許容可能な塩を指す。用語「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な無毒の酸又は塩基、例えば無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、本段落の上記に示されるように、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な無毒の酸から調製することができる。本発明の化合物に適している薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラティック（teoclatic）、ｐ‐トルエンスルホン酸などの付加塩が挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含有する場合、例えばＴ３４のようにＲ^１がＣＯＯＨである場合、本発明の化合物に適している薬学的に許容可能な塩基付加塩には、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ‐メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、１～２０個の炭素原子を有するアルキルに結合した、無毒なアンモニウムカチオン、並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸アニオンが挙げられる。

＜治療方法＞
本明細書中に記載された組成物は、聴力損失（例えば感音性の聴力損失）及び／又は前庭機能障害を有するか又はその発症リスクを有する対象者に対し、様々な経路で、例えば中耳又は内耳への局所投与（例えば前庭窓、正円窓、若しくは半規管（例えば水平半規管）に対するか若しくはこれらを介した、又は経鼓膜若しくは中耳内注射による投与）、静脈内、非経口的、皮内、経皮的、筋肉内、鼻腔内、皮下、経皮的、気管内、腹腔内、動脈内、血管内、吸入、灌流、灌注、及び経口投与により、投与することができる。任意の所定事例での投与に最も適した経路は、投与される特定の組成物、患者、医薬の製剤化方法、投与方法（例えば投与時間及び投与経路）、患者の年齢、体重、性別、治療される疾患の重症度、患者の食事療法、並びに患者の排出率に応じて様々となろう。組成物は、１回、又は２回以上（例えば、年１回、年２回、年３回、隔月、月１回、又は隔週で）投与することができる。

本明細書中に記載されるようにして治療可能な対象者は、聴力損失及び／又は前庭機能障害を有するか又はその発症リスクを有する対象者（例えば、聴力損失、前庭機能障害、又は両方を有するか又はその発症リスクを有する対象者）である。本明細書中に記載された組成物及び方法は、蝸牛有毛細胞の損傷（例えば音響外傷、疾患若しくは感染症、頭部外傷、耳毒性薬物、若しくは加齢に関係する損傷）を有するか若しくは損傷を起こすリスクを有する対象者、前庭有毛細胞の損傷（例えば疾患若しくは感染症、頭部外傷、耳毒性薬物、若しくは加齢に関係する損傷）を有するか若しくは損傷を起こすリスクを有する対象者、感音性聴力損失、聴覚消失、若しくはオーディトリー・ニューロパチーを有するか若しくはその発症リスクを有する対象者、前庭機能障害（例えば浮動性眩暈、回転性眩暈、平衡感覚の損失、両側性前庭機能低下、動揺視、若しくは平衡障害）を有するか若しくは発症リスクを有する対象者、耳鳴（例えば耳鳴のみ、若しくは感音性聴力損失若しくは前庭機能障害に関連する耳鳴）を有する対象者、聴力損失及び／若しくは前庭機能障害に関連する遺伝子突然変異を有する対象者、又は、遺伝性難聴、聴覚消失、オーディトリー・ニューロパチー、耳鳴、若しくは前庭機能障害の家族歴を有する対象者を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、対象者は、有毛細胞（例えば蝸牛又は前庭の有毛細胞）の損失に関連するか又は起因する聴力損失及び／又は前庭機能障害を有するか又はその発症リスクを有している。本明細書中に記載された方法は、本明細書中に記載された組成物を用いる治療又は該組成物の投与に先立って、聴力損失及び／又は前庭機能障害に関係していることが知られた遺伝子の１以上の突然変異について対象者をスクリーニングするステップを含むことができる。当業者に既知の標準的な方法（例えば遺伝子検査）を使用して、対象者を遺伝子突然変異についてスクリーニングすることが可能である。本明細書中に記載された方法はさらに、本明細書中に記載された組成物を用いる治療又は該組成物の投与に先立って、対象者の聴力及び／又は前庭機能を評価するステップを含むことができる。聴力は、標準的な試験、例えばオージオメトリー、聴性脳幹反応（ＡＢＲ）、蝸電図法（ＥＣＯＧ）、及び耳音響放射などを使用して評価することができる。前庭機能は、標準的な試験、例えば眼球運動試験（例えば電気眼振図（ＥＮＧ）又はビデオ式眼振計（ＶＮＧ））、前庭眼球反射（ＶＯＲ）の試験（例えば、ベッドサイドで又はビデオ式ヘッドインパルステスト（ＶＨＩＴ）を使用して実施可能なヘッドインパルス検査（Ｈａｌｍａｇｙｉ‐Ｃｕｒｔｈｏｙｓテスト）、又はカロリー反射テスト）、姿勢図検査、回転椅子検査、ＥＣＯＧ、前庭誘発筋電位（ＶＥＭＰ）、及び例えばMancini and Horak, Eur J Phys Rehabil Med, (伊), 2010, Vol. 46, p. 239に記載されたもののような専門の臨床平衡機能検査、を使用して評価することができる。これらの試験はさらに、本明細書中に記載された組成物を用いる治療又は該組成物の投与の後で対象者の聴力及び／又は前庭機能を評価するために使用することもできる。本明細書中に記載された組成物及び方法は、聴力損失及び／若しくは前庭機能障害の発症リスクを有する患者、例えば、聴力損失若しくは前庭機能障害の家族歴（例えば遺伝性の聴力損失若しくは前庭機能障害）を有する患者、聴覚障害若しくは前庭機能障害をまだ示していないが聴力損失若しくは前庭機能障害に関連した遺伝子突然変異を有する患者、又は、後天性の聴力損失のリスク因子（例えば音響外傷、疾患若しくは感染症、頭部外傷、耳毒性薬物、若しくは加齢）若しくは前庭機能障害のリスク因子（例えば疾患若しくは感染症、頭部外傷、耳毒性薬物、若しくは加齢）にさらされた患者に対して予防的処置として用いられてもよい。

本明細書中に記載された組成物及び方法は、対象者の有毛細胞の再生（例えば蝸牛及び／又は前庭の有毛細胞の再生）を誘発又は増大させるために使用することができる。有毛細胞の再生を誘発又は増大させる組成物から恩恵を受けるかもしれない対象者には、有毛細胞の損失（例えば、外傷（例えば音響外傷若しくは頭部外傷）、疾患若しくは感染症、耳毒性薬物、又は加齡と関係する有毛細胞の損失）の結果として聴力損失又は前庭機能障害を患う対象者、及び異常な有毛細胞（例えば、正常な有毛細胞と比較して正しく機能しない有毛細胞）、損傷した有毛細胞（例えば、外傷（例えば音響外傷若しくは頭部外傷）、疾患若しくは感染症、耳毒性薬物、又は加齡と関係する有毛細胞の損傷）、又は遺伝子突然変異若しくは先天異常が原因で数が少ない有毛細胞を備えた対象者が含まれる。

本明細書中に記載された組成物及び方法はさらに、耳毒性薬物を用いる治療を受けていたか、又は耳毒性薬物を用いる治療を現在受けているか若しくは間もなく開始する予定の対象者において、耳毒性薬物により引き起こされる有毛細胞の損傷又は死（例えば蝸牛有毛細胞及び／又は前庭有毛細胞の損傷又は死）が原因で生じる聴力損失及び／又は前庭機能障害を予防又は低減するために使用することも可能である。耳毒性薬物は内耳の細胞に対して毒性を有し、感音性聴力損失、前庭機能障害（例えば回転性眩暈、浮動性眩暈、平衡失調、両側性前庭機能低下、動揺視、又は平衡障害）、耳鳴、又はこれらの状態の組み合わせを引き起こす可能性がある。耳毒性を有することが見出されている薬物には、アミノグリコシド系抗生物質（例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、バンコマイシン、及びアミカシン）、バイオマイシン、抗新生物薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンのようなプラチナ含有化学療法剤）、ループ利尿薬（例えばエタクリン酸及びフロセミド）、サリチル酸塩（例えば、特に高用量のアスピリン）、及びキニーネが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載された方法及び組成物は、両側性前庭機能低下又は動揺視を治療するために使用することができる。両側性前庭機能低下及び動揺視は、アミノグリコシドによって引き起こされる場合がある（例えば、本明細書中に記載された方法及び組成物は、アミノグリコシド誘発性の両側性前庭機能低下又は動揺視を有するか又は発症リスクを有する対象者の有毛細胞の再生を促進又は増大させるために使用することができる）。

治療は、本明細書中に記載された化合物を含有する組成物の様々な単位用量での投与を含むことができる。各々の単位用量は、通常は所定量の治療用組成物を含有することになろう。投与される量、並びに特定の投与経路及び剤型は、臨床治療分野の当業者の技能の範囲内にある。単位用量は単回注射として投与される必要はなく、設定期間にわたる持続注入を含んでもよい。投薬は、内耳（例えば蝸牛及び／又は前庭系）への損傷を最小限にするために、注入速度を制御するシリンジポンプを使用して実施されてもよい。

本明細書中に記載された組成物は、聴力を改善し、前庭機能を改善し（例えば、平衡機能を改善するか又は浮動性眩暈若しくは回転性眩暈を低減し）、耳鳴を低減し、両側性前庭機能低下を治療し、動揺視を治療し、平衡障害を治療し、有毛細胞の再生（例えば蝸牛及び／若しくは前庭の有毛細胞の再生）を増大若しくは誘発し、有毛細胞数を増加させ、ＹＡＰを活性化し、及び／又は、ＬＡＴＳを阻害するのに十分な量で投与される。聴力は、標準的な聴力検査（例えばオージオメトリー、ＡＢＲ、蝸電図法（ＥＣＯＧ）、及び耳音響放射）を使用して評価することが可能であり、かつ治療前に得られた聴力計測結果と比較して改善される可能性がある。前庭機能は、平衡機能及び回転性眩暈に関する標準的な試験（例えば眼球運動試験（例えばＥＮＧ又はＶＮＧ）、姿勢図検査、ＶＯＲ試験（例えばヘッドインパルステスト（Ｈａｌｍａｇｙｉ‐Ｃｕｒｔｈｏｙｓテスト、例えばＶＨＩＴ）、又はカロリー反射テスト）、回転椅子検査、ＥＣＯＧ、ＶＥＭＰ、専門の臨床平衡機能検査）を使用して評価することが可能であり、かつ治療前に得られた計測結果と比較して改善される可能性がある。いくつかの実施形態では、組成物は対象者が語音を理解する能力を改善するのに十分な量で投与される。本明細書中に記載された組成物はさらに、（例えば、聴力損失若しくは前庭機能障害に関連した遺伝子突然変異を有するか、聴力損失若しくは前庭機能障害の家族歴（例えば遺伝性の聴力損失若しくは前庭機能障害）を有するか、聴力損失若しくは前庭機能障害に関連するリスク因子（例えば耳毒性薬物、頭部外傷、疾患若しくは感染症、若しくは音響外傷）に曝露したが難聴若しくは前庭機能障害（例えば回転性眩暈、浮動性眩暈、若しくは平衡失調）を示していない対象者において、又は軽度～中等度の聴力損失若しくは前庭機能障害を示す対象者において）感音性聴力損失及び／又は前庭機能障害の発症又は進行を遅延させるか又は予防するのに十分な量で投与することもできる。上記の効果は、本明細書中に記載された組成物の投与の後、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１５週間、２０週間、２５週間以内、又はそれ以上後に、生じる可能性がある。患者は、治療に使用された用量及び投与経路に応じて、組成物の投与後１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月又はそれ以上後に、評価を受けることができる。評価の結果に応じて、患者は追加の治療を受けてもよい。

＜化合物の調製＞
以下の略語：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＩＰＡ（２‐プロパノール）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン）、ＥＤＣＩ（Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢｔ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＢＴＵ（（２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、Ｔ_３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）、ＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＸＰｈｏｓ（２‐ジシクロヘキシルホスフィノ‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）が合成経路において使用されている。

分取ＨＰＬＣ精製は、適切な疎水性固定相を使用し、場合によってはＨＣｌ、ギ酸、ＴＦＡ、又はＮＨ_４ＨＣＯ_３のような添加剤を使用した、水／アセトニトリルグラジエントの使用を指す。

本発明の化合物は、以下の一般スキームＩ‐ＩＶ及びより詳細にはスキーム１－６９に示すようにして調製することができる。中間物及び例示化合物の合成に関する詳細な説明も以下に開示する。

スキームＩに示されるように、イミン基を含有する式（Ｉａ）で表される化合物が、当業者に周知のカップリング条件下にて式（Ｉｂ）（式中のＸはクロロ、ブロモ又は‐ＯＨ）で表される化合物で処理されると、式Ｉで表される化合物が得られる。式（Ｉｂ）（式中のＸはクロロである）の化合物と式（Ｉａ）の化合物との反応のための典型的な条件には、限定するものではないが、該化合物の等モル混合物をクロロホルム又はジクロロメタンのような溶媒中で、塩基、例えば限定するものではないがトリエチルアミン及びＮ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（ＤＭＡＰ）の存在下、５～２５℃で１～１２時間撹拌することが含まれる。式（Ｉｂ）（式中のＸは‐ＯＨである）の化合物と式（Ｉａ）の化合物との酸カップリング条件には、限定するものではないが、該化合物の等モル混合物を、カップリング試薬、例えば限定するものではないがＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、（（２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ_３Ｐ）と共に、塩基、例えば限定するものではないがＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、限定するものではないがＤＭＦ、ＥｔＯＡｃ及びピリジンのような溶媒の中で、撹拌することが含まれる。典型的な反応は、２５～１１０℃で１～１２時間行なうことができる。

スキームＩＩに示されるように、式（ＩＩａ）で表される化合物が、本発明の代表化合物である式Ｉの化合物に変換されてもよい。典型的な条件には、限定するものではないが、式（ＩＩａ）の化合物をＤＭＦ中２５℃にて炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）で処理し、続いてＲ_１‐Ｙ（Ｒ_１は式Ｉにおいて定義されており、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル又はトシラートである）のような試薬を添加することが含まれる。典型的な反応は、アルキル化を促進するためにマイクロ波反応装置にて１００℃で行なうことができる。

スキームＩの式（Ｉａ）で表される化合物は、スキームＩＩＩに略述された方法に従って調製可能である。式（ＩＩＩａ）で表される化合物を、ＤＭＦ中２５℃にて炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）で処理し、続いてＲ_１‐Ｙ（Ｒ_１は式Ｉにおいて定義されており、かつＹはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル又はトシラートである）のような試薬を添加すると、式（ＩＩＩｂ／Ｉａ）で表される化合物が得られる。典型的な反応は、アルキル化を促進するためにマイクロ波反応装置にて１００℃で行なうことができる。

スキームＩＶは、スキームＩの式（Ｉａ）で表される化合物の別の代替調製法について説明している。式（ＩＶａ）で表される化合物を、エチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート及びテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）で処理すると、式（ＩＶｂ）で表される化合物が得られる。式（ＩＶｂ）で表される化合物を、アセトニトリル中で炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）の存在下、式（ＩＶｃ）で表される化合物で処理すると、式（ＩＶｄ）で表される化合物が得られる。式（ＩＶｄ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、塩化スルホニル（ＳＯＣｌ_２）で処理すると、式（ＩＶｅ）で表される化合物が得られる。式（ＩＶｅ）で表される化合物を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で処理すると、式（ＩＶｆ／Ｉａ）で表される化合物が得られる。

スキームＩで使用される酸Ｉｂは表Ａに示されている。既知の酸については、参照カラムにＣＡＳ番号が示されている。その他の酸全てについての合成スキームが本願に示されている。

スキームＩで使用され、かつスキームＩＩＩに略述された方法で調製される中間体Ｉａ／ＩＩＩｂは、表Ｂに示されている。

スキームＩで使用され、かつスキームＩＶに略述された方法で調製される中間体Ｉａ／ＩＶｆは、表Ｃに示されている。

表Ｄの中間体の調製はスキーム５１～５２に示されている。

＜中間体Ｂ１の調製＞

２‐チアゾールアミン（１０．００ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、クロロメチルベンゼン（１８．９６ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱して１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、４０％（重量％））を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）により精製して、３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１（１３．００ｇ、粗製）を黄色の油として得た。

＜中間体Ｂ１を調製する代替法＞

＜エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート＞
フェニルメタンアミン（５．００ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（O-ethyl carbonisothiocyanatidate）（６．４３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．５４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。該混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル及び酢酸エチルの溶液（ｖ／ｖ＝１０／１、５５ｍＬ）で２回トリチュレーションし、１０．０ｇのエチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (br. s, 1H), 10.22 (br. t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート（４．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１３．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物に、２‐クロロアセトアルデヒド（１３．２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、次いでＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→３：１）により精製し、５．００ｇの（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 280.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（４．８１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（１．４８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。該混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１→４：１）により精製し、２．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 262.9.

＜中間体Ｂ１＞
（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（２．８０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（７．２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。該混合物を氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１．６０ｇの３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１を黄色ゴム状物として得た。

＜中間体Ｂ２の調製＞

２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１．８４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、８０８μＬ、１．３当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。この懸濁液をフィルタ処理し、固形物をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。該固形物を回収して４０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて４０％ＮａＯＨ水溶液（３×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を生じ、１６０ｍｇの３‐メチル‐チアゾール‐２‐アミンＢ２を得た。

＜中間体Ｂ３の調製＞

２‐チアゾールアミン（３．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヨウ化エチルＥｔＩ（６．０７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて４０％ＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）及びブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、２．８０ｇの３‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ３を暗赤色の油として得た。

＜中間体Ｂ４の調製＞

２‐チアゾールアミン（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐ブロモブタン‐２‐イル）カルバマート（３０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０□Ｌ、１．１当量）の混合物を、５ｍＬの密封チューブの中で、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→０／１、その後酢酸エチル／水酸化アンモニウム（２５％）＝５０／１）により精製して、３０ｍｇのｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ブタン‐２‐イル）カルバマートＢ４を黄色の油として得た。

＜中間体Ｂ５の調製＞

２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４‐（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタ処理して固形物を回収し、これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して２．１ｇの２‐アミノ‐３‐（４‐シアノベンジル）チアゾール‐３‐イウムＢ５を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ６の調製＞

２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．７７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（１．８４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて８５℃で１２時間撹拌した。該混合物にさらに１．０当量の（ブロモメチル）シクロヘキサンを添加し、反応混合物をＮ_２下にて１００℃でさらに２４時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝０：１：０→０：１：１）により精製し、４２８ｍｇの３‐（シクロヘキシルメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ６を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ７の調製＞

＜５‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール＞
（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）メタノール（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）に含めて撹拌中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．３２ｍＬ）を２５℃で滴下により添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に調整した。該溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、２００ｍｇの粗製の５‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールを黄色油として得た。 ¹H NMR: (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

＜中間体Ｂ７＞
５‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（１２０ｍｇ、９１９μｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、２‐チアゾールアミン（７４ｍｇ、７３５μｍｏｌ、０．８当量）を室温で添加し、次いでＮ_２下にて６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：０→０：１：０→０：１：９）により精製し、７６ｍｇの３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）メチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ７を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ８の調製＞

エチル２‐アミノチアゾール‐４‐カルボキシラート（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．３８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。該混合物を８０℃に加熱して６時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却して３日間放置した。沈殿物をフィルタ処理により回収し、濾過ケークを高真空下で乾燥させて０．８０ｇのエチル３‐ベンジル‐２‐イミノ‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラートＢ８を白色固形物として得た。

＜中間体Ｂ９の調製＞

５‐メチル‐２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、ブロモメチルベンゼン（１．６５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で添加した。反応混合物を７０℃に加熱して５時間撹拌した。該反応混合物を２５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を添加してｐＨ＞７．０に調整した。該反応混合物のフィルタ処理を行い、濾過ケークをアセトン（５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１．１ｇの粗製の３‐ベンジル‐５‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ９を褐色固形物として得た。構造をＮＯＥで確認した。

＜中間体Ｂ１０の調製＞

２‐チアゾールアミン（１００ｍｇ、９９８μｍｏｌ、１．０当量）、２‐（ブロモメチル）ピリジン（２７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＢｒ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２で３回パージし、次いで該反応混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１００ｍｇの化合物３‐（ピリジン‐２‐イルメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１０を白色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１１の調製＞

２‐チアゾールアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２‐（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に６０℃に加熱してさらに４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で直接濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、０．４１ｇの２‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾニトリルＢ１１を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１２の調製＞

２‐ブロモエチルベンゼン（３．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、２‐チアゾールアミン（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで直接濃縮して残留物を取得し、これを逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して２．００ｇの化合物３‐フェネチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１２を淡黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１３の調製＞

＜（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル４‐メチルベンゼンスルホナート＞
（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メタノール（２．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の２‐メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４．１３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、純度５０％、３．０当量）を添加し、続いて４‐メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．９１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．８当量）の２‐メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。次いで反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で希釈し、次に３．０ｍＬのシクロヘキサンを添加した。この溶液を０℃で０．５時間撹拌したが固形物は沈殿しなかった。次に該混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い濾液を減圧下で濃縮して、４．２ｇの粗製の（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル４‐メチルベンゼンスルホナートを白色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 271.1.

＜中間体Ｂ１３＞
（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル４‐メチルベンゼンスルホナート（２．７０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（１．８４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で添加した。反応混合物をＮ_２下にて８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて廃棄し、水相をＮａＯＨ（純度５０％）でｐＨ＝９に調整した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、５００ｍｇの３‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１３を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１４の調製＞

２‐チアゾールアミン（０．６０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、メチル３‐（ブロモメチル）ベンゾアート（１．３７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。該反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＭＴＢＥで希釈した。この懸濁液をデカンテーションし、減圧下で乾燥させて、１．５ｇの粗製生成物メチル３‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾアートＢ１４を褐色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１５の調製＞

２‐チアゾールアミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、２‐（ブロモメチル）ピリジン（２７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＢｒ）及びＫ_２ＣＯ_３（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。該反応混合物をＮ_２雰囲気下にて６０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１００ｍｇの３‐（ピリジン‐２‐イルメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１５を白色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１６の調製＞

２‐チアゾールアミン（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、３‐（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．９６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を次に２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次にＮａＯＨ（１００ｍＬ、４０％）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１→ＥｔＯＡｃ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％）＝１００：１）により精製し、５００ｍｇの３‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾニトリルＢ１６を黄色の油として得た。

＜中間体Ｂ１７の調製＞

＜４‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール＞
（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メタノール（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１．６ｍＬ）に含めて撹拌中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（２．３９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、４．５当量）を２５℃で滴下により添加した。反応混合物をＮ_２下にて２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、５００ｍｇの４‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).

＜中間体Ｂ１７＞
４‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（４５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、２‐チアゾールアミン（３４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてＫ_２ＣＯ_３（９５３ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。該混合物を次いでＮ_２下にて８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：０→０：１：１）により精製し、５０ｍｇの３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）メチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１７を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｂ１８の調製＞

２‐オキサゾールアミン（０．５０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液に、ブロモメチルベンゼン（１．１２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、７７７μＬ、１．１当量）を添加し、該混合物を６０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、０．７０ｇの３‐ベンジルオキサゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１８を黄色のゼリー状の油として得た。

＜中間体Ｂ１９の調製＞

４‐メチル‐２‐オキサゾールアミン（０．４００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のｉ‐ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．３８７ｍＬ３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で滴下により添加した。該反応混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して０．２０ｇの３‐ベンジル‐４‐メチルオキサゾール‐２（３Ｈ）‐イミン２，２，２‐トリフルオロアセタートＢ１９を黄色の油として得た。

＜中間体Ｂ２０の調製＞

エチル２‐イミノ‐３Ｈ‐オキサゾール‐４‐カルボキシラート（１．３５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１４ｍＬ）中の溶液に、ブロモメチルベンゼン（１．０３ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、該混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物をフィルタ処理により回収した。濾過ケークを減圧下で乾燥させて、１．２０ｇのエチル３‐ベンジル‐２‐イミノ‐２，３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラートＢ２０を白色固形物として得た。

＜中間体Ｃ１の調製＞

＜エチルＮ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマート＞
アニリン（２．００ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、エチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート（２．８２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（２５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で直接濃縮して黄色固形物を得た。該固形物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解し、０．５時間撹拌し、次いでフィルタ処理した。濾過ケークをＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて３．７０ｇのエチルＮ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマートを白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマート（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．６７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．７当量）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を、温度を２５℃未満に維持しながら添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を２０℃のＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、０．３２ｇの粗製生成物（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマートを褐色の油として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
エチル（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマート（３．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（１．４３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃未満で４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加してｐＨ８．０に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、１．４０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ１＞
（Ｚ）‐エチル（３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．８０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、６ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、１９当量）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して０．６０ｇの粗製の３‐フェニルチアゾール‐２‐イミンＣ１を褐色固形物として得た。この粗製生成物を逆相ＭＰＬＣにより精製し、０．２３ｇの純粋な３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１を褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ２の調製＞

＜エチルＮ‐［（２‐ブロモ‐４‐ピリジル）カルバモチオイル］カルバマート＞
２‐ブロモピリジン‐４‐アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート（３．７９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（３３６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、４３６ｕＬ、０．１当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の混合物を脱気し、室温にてＮ_２で３回パージを行い、次いで該反応混合物をＮ_２雰囲気下２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を減圧下で直接濃縮して黄色固形物を得た。該固形物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に再溶解し、１０分間撹拌し、次いでフィルタ処理した。濾過ケークをＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して４．２ｇのエチルＮ‐［（２‐ブロモ‐４‐ピリジル）カルバモチオイル］カルバマートを淡黄色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（２‐ブロモ‐４‐ピリジル）カルバモチオイル］カルバマート（１．５０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．７３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．７当量）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、２‐クロロアセトアルデヒド（４８４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、３９７□Ｌ、１．２当量）を室温で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い真空下で濃縮した。（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．６０ｇ、粗製）を褐色の油として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．６０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（５５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３３５□Ｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該反応混合物を２０℃未満で１２時間撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して１．４０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを褐色の油として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（７００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ_２Ｂｏｃ（７５０ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．８１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９５ｍｇ、２１３μｍｏｌ、０．１当量）及びキサントホス（１２３ｍｇ、２１３□ｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで該反応混合物をＮ_２雰囲気下１１０℃で１２時間撹拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）により精製し、１４０ｍｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ 8.37 (d, J= 5.50 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, J= 4.75 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.50, 1.75 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.07 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ２＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（１１０ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６Ｍ、４．０ｍＬ、８０当量）を添加した。該反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、中間体Ｃ２であるｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ピリジン‐２‐イル）カルバマート（１００ｍｇ、粗製）を褐色固形物として得た。

＜中間体Ｃ３の調製＞

＜エチルＮ‐（ｏ‐トリルカルバモチオイル）カルバマート＞
ｏ‐トルイジン（２．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．２１７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍＬ）中でトリチュレーションし、３．９０ｇのエチルＮ‐（ｏ‐トリルカルバモチオイル）カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.18 (br. s, 1H), 8.36 (br. s, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺):239.1.

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｏ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ｏ‐トリルカルバモチオイル）カルバマート（３．９０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、温度２５℃未満を維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（３．８５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４０％水溶液、１．２当量）を添加した。添加後、混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮して、５．８０ｇの粗製の（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｏ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマートを褐色ゴム状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 6.0, 12.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 281.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（ｏ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｏ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート（５．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（６．３２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．８７８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下により添加した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１→３：１）により精製し、２．７０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（ｏ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z[M+H]⁺): 263.1.

＜中間体Ｃ３＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（ｏ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．５００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却して酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、０．２３ｇの３‐（ｏ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ３を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ４の調製＞

＜エチルＮ‐［（２‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
２‐メトキシアニリン（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．９２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．２４５ｍＬ、１．６２ｍｍｏ、０．１当量）を２５℃で添加した。混合物をこの温度で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去した。残留物をエタノール（５ｍＬ）で２回トリチュレーションし、３．４０ｇのエチルＮ‐［（２‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマートをオフホワイトの固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.90 (br. s, 1H), 11.25 (br. s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（２‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．４０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（７．４１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の懸濁液に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．６９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物をこの温度で１２時間撹拌した。追加の２‐クロロアセトアルデヒド（１．０８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ、０．５当量）を該混合物に２５℃で滴下により添加し、さらに２時間撹拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、４．６０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz , DMSO-d₆): δ 7.37 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (dt, J =7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.12 - 1.10 (m, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 296.8.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（２．６０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＳＯＣｌ_２（０．４４２ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を１５℃未満で４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に添加し、５分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→５／１）により精製し、１．００ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートをオフホワイトの固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 278.8.

＜中間体Ｃ４＞
エチル（３‐（２‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．５００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１．４４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で１度に添加し、該混合物を１時間撹拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、０．３５０ｇの３‐（２‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ４を褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ５の調製＞

＜エチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
２‐クロロアニリン（２．２０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．２６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．２００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）でトリチュレーションし、３．００ｇのエチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J =7.2 Hz , 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．４２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１２当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の懸濁液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（２．８４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。該反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、メチルＴＢＭＥ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮して、３．８０ｇの粗製の（Ｚ）‐エチル（（（２‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色のゴム状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.53- 5.42 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．８０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化チオニル（０．７１０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を１５℃で４時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）により精製し、１．１０１ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 ( d, J= 4.8 Hz, 1H) , 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 282.9.

＜中間体Ｃ５＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．８０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．３４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、２１当量）を２５℃で添加した。該混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１２０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、０．５４ｇの３‐（２‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ５を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ６の調製＞

＜エチルＮ‐（ｍ‐トリルカルバモチオイル）カルバマート＞
ｍ‐トルイジン（２．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．２１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．２８２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該混合物を２５℃で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮して酢酸エチルを除去した。残留物をエタノール（５ｍＬ）で２回トリチュレーションし、３．００ｇのエチルＮ‐（ｍ‐トリルカルバモチオイル）カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (br. s, 1H), 11.23 (br. s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｍ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ｍ‐トリルカルバモチオイル）カルバマート（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（６．９７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の懸濁液に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．５３ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を２５℃で滴下により添加し、該混合物を１２時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、４．００ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｍ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (dt, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 - 1.10 (m, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 280.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（ｍ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｍ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート（２．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．９２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＳＯＣｌ_２（０．４０５ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下にて０℃で添加した。該混合物を１５℃未満で４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に注ぎ入れてｐＨ＝８に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、１．００ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（ｍ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.30 - 7.28 (m, 3H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 262.8.

＜中間体Ｃ６＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（ｍ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．６１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で１度に添加し、次いで該混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）の中に入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１４０ｍｇの３‐（ｍ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ６を褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ７の調製＞

＜エチルＮ‐［（３‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
３‐メトキシアニリン（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．１８９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１、１０ｍＬ）から結晶化させ、３．７０ｇのエチルＮ‐［（３‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.48 (br. s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 7.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 255.1.

＜（Ｚ）‐エチル（（（３‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（３－メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．７０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８．０１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（３．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、４０％水溶液、１．２当量）を添加した。該混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、５．００ｇの（Ｚ）‐エチル（（（３‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 1.2, 12.4 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z 297.1 [M+H]⁺): 297.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（３‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（５．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（４．３７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．８１８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下により添加した。該混合物を０℃で４時間で撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→３：１）により精製し、２．７０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.94 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 279.1.

＜中間体Ｃ７＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．５００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（１．３６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、２３０ｍｇの３‐（３‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ７を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ８の調製＞

＜エチルＮ‐［（３‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
３‐クロロアニリン（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．８５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．２３７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該混合物を２５℃で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１０／１、１１ｍＬ）で２回トリチュレーションし、３．２０ｇのエチルＮ‐［（３‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.55 (br. s, 1H), 11.35 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（３‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（３‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（６．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の懸濁液に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．４９ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を２５℃で滴下により添加した。得られた混合物をこの温度で１２時間撹拌した。該混合物を水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）を用いて２５℃で抽出した。有機層を合わせてブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮して３．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（３‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 5.69 - 5.68 (m, 1H), 3.98 (t, J= 7.6Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1 H), 3.10 - 3.05 (m, 1 H), 1.14 (t, J = 7.6Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 300.8.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（３‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．８０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＳＯＣｌ_２（０．２６７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素雰囲気下にて０℃で添加した。該混合物を１５℃未満で４時間撹拌した。該混合物にＳＯＣｌ_２（０．１３４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、０．５当量）を０℃で滴下により添加し、この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。該混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の中に添加してｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→５／１）により精製し、０．９５ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートをオフホワイトの固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.70 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 282.8.

＜中間体Ｃ８＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５６６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で１度に添加した。そして該混合物をこの温度で１時間撹拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）の中に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの３‐（３‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ８を褐色固形物として得た。

＜中間体Ｃ９の調製＞

ｐ‐トルイジン（２．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．２１７ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍＬ）でトリチュレーションし、３．７０ｇのエチルＮ‐（ｐ‐トリルカルバモチオイル）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.35 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 239.1.

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｐ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ｐ‐トリルカルバモチオイル）カルバマート（３．７０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（３．６５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、４０％水溶液、１．２当量）を添加した。添加後、該混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、５．３０ｇの粗製の（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｐ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.18 (m, 5H), 5.56 (dd, J = 0.5, 5.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 281.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（ｐ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ｐ‐トリルアミノ）メチレン）カルバマート（５．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（４．１９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．７８３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下により添加した。該混合物を０℃で４時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１→３：１）により精製し、２．２０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（ｐ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS o(m/z [M+H]⁺): 263.1.

＜中間体Ｃ９＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（ｐ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（６ｍＬ）中の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却して酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製し、２３０ｍｇの３‐（ｐ‐トリル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ９を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ１０の調製＞

＜エチルＮ‐［（４‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
４‐メトキシアニリン（２．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．１８９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加し、該混合物を２５℃で２時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、残留物をエタノール（８ｍＬ）でトリチュレーションし、沈殿物を真空下で乾燥させて３．５０ｇのエチルＮ‐［（４‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 11.37 (br. s, 1H), 11.18 (br. s, 1H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（４‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（４‐メトキシフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（７．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（３．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。添加後、該混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、３．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（４‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色のゴム状物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.54 (m, 1H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M +H]⁺): 297.0.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（４‐メトキシフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．８０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いて塩化チオニル（０．７２３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を１５℃に温めて４時間撹拌した。該混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８．０に調整した。有機層を分離してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→５／１）により精製し、１．２０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ１０＞
エチル（３‐（４‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、１００ｍｇの３‐（４‐メトキシフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１０を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ１１の調製＞

＜エチルＮ‐［（４‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
４‐クロロアニリン（２．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．０６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．１８２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（８ｍＬ）でトリチュレーションし、３．００ｇのエチルＮ‐［（４‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 11.51 (br. s, 1H), 11.31 (br. s, 1H), 7.62 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（４‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルエチルＮ‐［（４‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（３．００ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（６．４２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の懸濁液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（２．８４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下により添加した。添加後、該混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物をｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、３．５０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（４‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色のゴム状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.92（d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 3.98 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M +H]⁺): 301.0.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（４‐クロロフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１．８０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐イソプロピルプロパン‐２‐アミン（２．２４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化チオニル（０．６８７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を２５℃で４時間撹拌した。該混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８．０に調整した。有機層を分離してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→５／１）により精製し、１．１０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ１１＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．５６９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。次いで該反応混合物を５０℃に加熱して１．５時間撹拌した。この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮して１２０ｍｇの３‐（４‐クロロフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１１を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ１２の調製＞

＜エチルＮ‐（３‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマート＞
ピリジン‐３‐アミン（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルエチレンジアミン（０．１２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加し、次いで該混合物をこの温度で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１０ｍＬ）でトリチュレーションし、沈殿物をフィルタ処理により回収し、減圧下で乾燥させて、１．８０ｇのエチルＮ‐（３‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.56 (br. s, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (br. s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐３‐イルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（３‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマート（０．６０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の懸濁液に、温度を２５℃に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（１．０５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下により添加した。添加後、該混合物をこの温度で１２時間撹拌した。該混合物を水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮して０．４０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐３‐イルアミノ）メチレン）カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 8.52 (dd, J = 1.6 Hz , 4.8Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.50 (q, J = 4.8 Hz , 1H)，7.00 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 5.72 (t, J = 6.0 Hz , 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.15 (dd, J= 12.4 Hz , 1.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz , 3H). LCMS (m/z [M +H]⁺): 268.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐３‐イルアミノ）メチレン）カルバマート（０．５７０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化チオニル（０．２５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を２５℃で４時間撹拌した。該混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ＝８．０に調整した。有機層を分離してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、０．４０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ１２＞
エチル（３‐（ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．６４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加し、次いで該混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い濃縮して、１４０ｍｇの３‐（ピリジン‐３‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１２を褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 400 MHz) δ 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H).

＜中間体Ｃ１３の調製＞

＜エチルＮ‐（２‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマート＞
ピリジン‐２‐アミン（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．２６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２‐テトラメチルエタン‐１，２‐ジアミン（０．１６０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。次いで該混合物をこの温度で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（１０ｍＬ）で３回トリチュレーションし、０．９５ｇのエチルＮ‐（２‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマートをオフホワイトの固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.06 (br.s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 225.8.

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（２‐ピリジルカルバモチオイル）カルバマート（０．８００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の懸濁液に、２‐クロロアセトアルデヒド（０．７１４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を２５℃で滴下により添加した。添加後、該混合物を５時間撹拌した。次に２‐クロロアセトアルデヒド（０．２８５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、０．５当量）を該混合物に添加し、さらに２時間撹拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチレン）カルバマート（１．００ｇ）を褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.34 - 8.32 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（ピリジン‐２‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（ピリジン‐２‐イルアミノ）メチレン）カルバマート（０．５００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ‐エチル‐Ｎ‐イソプロピルプロパン‐２‐アミン（０．９７７ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）、続いてＳＯＣｌ_２（１３６μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を１５℃未満で４時間撹拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）により精製し、２１０ｍｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（ピリジン‐２‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを褐色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 0.65 (d, J = 5.2Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z[M+H]⁺): 249.8.

＜中間体Ｃ１３＞
水酸化ナトリウム（０．６７４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２０．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液に、（Ｚ）‐エチル（３‐（ピリジン‐２‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２１０ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。次いで該混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。該混合物を水（１５ｍＬ）の中に注ぎ入れて３分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１３０ｍｇの３‐（ピリジン‐２‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１３を褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 1H), 8.41 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 177.9.

＜中間体Ｃ１４の調製＞

＜エチルＮ‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルカルバモチオイル）カルバマート＞
テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン（０．８００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．０９ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＥＤＡ（９２ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル／エタノールの溶液（ｖ／ｖ＝２０／１、２１ｍＬ）で２回トリチュレーションし、１．８０ｇのエチルＮ‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルカルバモチオイル）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (br. s, 1H), 9.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.21(t, J= 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アミノ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（テトラヒドロピラン‐４‐イルカルバモチオイル）カルバマート（０．８００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．９１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．０９ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で９時間撹拌し、次に氷水（１０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→０／１）により精製し、０．３０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アミノ）メチレン）カルバマートを黄色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 274.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソエチル）チオ）（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アミノ）メチレン）カルバマート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→０／１）により精製し、１２０ｍｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (d, J =4.8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 256.9.

＜中間体Ｃ１４＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．１２０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（０．３７４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製して、８０ｍｇの３‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１４を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ１５の調製＞

＜エチルＮ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマート＞
アニリン（１．９６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．５４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．３２４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。該混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で直接濃縮した。残留物を石油エーテル（８ｍｌ）でトリチュレーションし、４．２０ｇのエチルＮ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (br. s, 1H), 11.25 (br. s, 1H), 7.61 -7.59 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソプロピル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマート＞
Ｎ‐（フェニルカルバモチオイル）カルバマート（４．２０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１０．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら１‐クロロプロパン‐２‐オン（２．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。添加後、該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１→４：１）により精製し、１．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソプロピル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 -7.42 (m, 2H), 7.40 -7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.26(m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2.0 Hz, 2H), 3.47(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 4H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 280.9.

＜（Ｚ）‐エチル（４‐メチル‐３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐オキソプロピル）チオ）（フェニルアミノ）メチレン）カルバマート（０．６００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化チオニル（０．１６７ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。該混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．３２ｇの（Ｚ）‐エチル（４‐メチル‐３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68(s, 3H), 7.45 (s, 2H), 6.92(s, 1H), 4.34(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 263.3.

＜中間体Ｃ１５＞
（Ｚ）‐エチル（４‐メチル‐３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２４０ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．７１３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。該混合物を６０℃に加熱して１時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１８０ｍｇの４‐メチル‐３‐フェニルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１５を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ１６の調製＞

＜エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート＞
フェニルメタンアミン（５．００ｇ、４６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（６．４３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の酢酸エチル（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．５４２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下にて２５℃で添加した。該混合物を２５℃で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を石油及び酢酸エチルの溶液（ｖ／ｖ＝１０／１、５５ｍＬ）から２回トリチュレーションし、１０．０ｇのエチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (br. s, 1H), 10.22 (br. t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．９７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（４５ｍＬ）中の懸濁液に、温度を２５℃未満に維持しながら１‐ブロモブタン‐２‐オン（２．３８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。添加後、該混合物を２５℃で５時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５：１）により精製し、２．５０ｇの（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.92(m, 1H) ,1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H ). LCMS (m/z [M+H]⁺): 308.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
エチル（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマート（２．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（０．９６４ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、２．２０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黒褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.36 - 5.34 (m, 2H), 4.07- 4.03 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 2.0 Hz ,7.6 Hz , 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz , 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 291.1.

＜中間体Ｃ１６＞
（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、６ＮＮａＯＨ（２．７５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。該混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌し、次に水（８０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０→５：１）により精製し、０．４９ｇの３‐ベンジル‐４ ‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１６を暗褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ１７の調製＞

（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３‐メチル‐２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、１‐ブロモ‐３‐メチルブタン‐２‐オン（０．５１９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。該混合物を５時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、０．６７ｇの粗製の（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３‐メチル‐２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 323.0.

＜エチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐イソプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３‐メチル‐２‐オキソブチル）チオ）メチレン）カルバマート（０．６７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（０．２４７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。該混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→４／１）により精製し、０．５３ｇのエチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐イソプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.04(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 1.16 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS (m/z: 305.1[M+H]⁺): 305.1.

＜中間体Ｃ１７＞
エチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐イソプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．３００ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．６６４ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１→１０／１）により精製し、１５０ｍｇの３‐ベンジル‐４‐イソプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１７を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ１８の調製＞

＜（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐シクロプロピル‐２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５７のｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物に、２‐ブロモ‐１‐シクロプロピル‐エタノン（０．５１３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌し、次に氷水（１０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐シクロプロピル‐２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（０．６７０ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 321.1.

＜エチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐シクロプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（２‐シクロプロピル‐２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（０．６７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８１０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（０．２４８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。該混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→４／１）により精製し、０．２５ｇのエチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐シクロプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色のゴム状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 305.1.

＜中間体Ｃ１８＞
エチル（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐シクロプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（０．５２９ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、２０当量）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。該混合物を氷水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１６０ｍｇの３‐ベンジル‐４‐シクロプロピルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１８を黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.57 (br. s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.52 - 0.42 (m, 2H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 233.2.

＜中間体Ｃ１９の調製＞

＜（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（ベンジルカルバモチオイル）カルバマート（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中の懸濁液に、温度を２５℃未満に維持しながら３‐ブロモ‐１，１，１‐トリフルオロプロパン‐２‐オン（０．６５４ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。添加後、該混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１：→１０：１）により精製し、０．７５ｇの（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz,1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.79 (br. s, 1H), 3.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 1.35 - 1.31 (m, 3H). ¹⁹F NMR (400 MHz, CDCl₃) δ-79.04 (s, 3F). LCMS (m/z [M+H]⁺): 348.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（ベンジルアミノ）（（３，３，３‐トリフルオロ‐２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマート（０．５５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５４ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化チオニル（０．１１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。該混合物を６０℃に加熱して２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の中に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１→１０：１）により精製し、０．４０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 330.9.

＜中間体Ｃ１９＞
（Ｚ）‐エチル（３‐ベンジル‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．３００ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（０．７０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。該混合物を６０℃に加熱して１時間撹拌し、次に水（４０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製し、１５０ｍｇの３‐ベンジル‐４‐（トリフルオロメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ１９を褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ２０の調製＞

＜エチルＮ‐［（３‐シアノフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
３‐アミノベンゾニトリル（２．５０ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に含めた撹拌混合物に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．７８ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（２４６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３１９ｕＬ、０．１当量）を２５℃で添加した。次いで反応混合物をＮ２下、２５℃で５時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を該混合物に添加し、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。該混合物をフィルタ処理し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて２．８０ｇのエチルＮ‐［（３‐シアノフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを黄色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（（（３‐シアノフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（３－シアノフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（２．８０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．２２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．７当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物に、２‐クロロアセトアルデヒド（２．７６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ、１．２当量）を２５℃で添加した。該反応混合物をＮ_２下、２５℃で１２時間撹拌した。さらに１．０当量の２‐クロロアセトアルデヒドを添加し、該反応混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮して、２．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（３‐シアノフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐シアノフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（３‐シアノフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（２．８０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．７３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、５．０２ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（１．１４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、６９７μＬ、１．０当量）を０℃で添加した。該反応混合物を次にＮ_２下、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に溶解し、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８に調整し、有機層を廃棄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行って濾液を減圧下で濃縮した。該混合物にＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで該混合物をフィルタ処理し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、１．３０ｇのエチル（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐シアノフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを褐色固形物として得た。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ２０＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐シアノフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（６Ｍ、４．００ｍＬ、１６．４当量）を２５℃で添加した。次いで該反応混合物を２５℃で１２時間及び６０℃で２時間、Ｎ_２下で撹拌した。該反応混合物を０℃で濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝７に調整し、次に得られた溶液をフィルタ処理し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、１３０ｍｇの３‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンズアミドＣ２０を褐色固形物として得た。

＜中間体Ｃ２１の調製＞

＜ｔｅｒｔ‐ブチル７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート＞
７‐ニトロ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン（４．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．５４ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、６．２５ｍＬ、２．０当量）及びジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボナート（５．３９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、５．６７ｍＬ、１．１当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１７％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、１００ｍＬ／分）により精製し、５．３０ｇのｔｅｒｔ‐ブチル７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (br s, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

＜ｔｅｒｔ‐ブチル７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート＞
ｔｅｒｔ‐ブチル７‐ニトロ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（５．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、純度１０％）をＮ_２下、２５℃で添加した。該懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。該反応混合物をＨ_２下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタ処理し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ‐ブチル７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（４．５ｇ、粗製）を赤色の油として得た。

＜ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（３‐（エトキシカルボニル）チオウレイド）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート＞
ｔｅｒｔ‐ブチル７‐アミノ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（５２８ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６１μＬ、０．１当量）を２５℃で添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、該混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。該混合物をフィルタ処理し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、１．２０ｇのｔｅｒｔ‐ブチル７‐（３‐（エトキシカルボニル）チオウレイド）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートを白色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+Na]⁺): 402.2.

＜（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（（（（エトキシカルボニル）イミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート＞
ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（３‐（エトキシカルボニル）チオウレイド）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（１．８０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．７当量）及び２‐クロロアセトアルデヒド（１．１６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、９５４μＬ、１．２５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を次にＮ_２下、２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（（（（エトキシカルボニル）イミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（２．４ｇ、粗製）を褐色の油として得た。

＜ｔｅｒｔ‐ブチル７‐［（２Ｚ）‐２‐エトキシカルボニルイミノチアゾール‐３‐イル］‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソキノリン‐２‐カルボキシラート＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（（（（エトキシカルボニル）イミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（２．４０ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（６７７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、４１３μＬ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を次にＮ_２下、２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～４０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、７５ｍＬ／分）により精製し、１．０ｇｏの（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（（（（エトキシカルボニル）イミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートを褐色の油として得た。

＜中間体Ｃ２１＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（（（（エトキシカルボニル）イミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチル）アミノ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（６Ｍ、８．００ｍＬ、２４当量）を室温で添加した。反応混合物を次にＮ_２下、６０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をフィルタ処理し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製し、１７０ｍｇのｔｅｒｔ‐ブチル７‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートＣ２１を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ２２の調製＞

＜エチルＮ‐［（２‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
２‐ブロモアニリン（１０．００ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の溶液に、エチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート（７．６２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（６７５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、８７７μＬ、０．１当量）を室温で添加した。該混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で０．５時間トリチュレーションした。該混合物をフィルタ処理し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、１６．０ｇのエチルＮ‐［（２‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（２‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（１６．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１．０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ、１．８当量）及び２‐クロロアセトアルデヒド（２０．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１７．０ｍＬ、２．０当量）を室温で添加した。該混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、２４．０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを淡黄色の固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（２４．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ、３６．３ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（８．２７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１．０当量）を０℃で添加した。該混合物を１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１→１／１）により精製し、１３．４３ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを得た。 LCMS: (m/z [M+H⁺]): 329.0.

＜中間体Ｃ２２＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の中の溶液に、６ＮＮａＯＨ（４．８９ｇ、１２２ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で添加した。該混合物をＮ_２下にて５０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１．５６ｇの３‐（２‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ２２を黄色の油として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 255.1.

＜中間体Ｃ２３の調製＞

＜ｔｅｒｔ‐ブチル２‐アミノベンジルカルバマート＞
２‐（アミノメチル）アニリン（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＣ_２Ｏ（８．９３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、９．４０ｍＬ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。該反応混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、８．３６ｇのｔｅｒｔ‐ブチル２‐アミノベンジルカルバマテニル）メチル］カルバマートを淡黄色の固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.18 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.02 (dt, J = 1.3, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65-6.53 (m, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36-1.36 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). LCMS(m/z [M+H]⁺): 166.9.

＜エチルＮ‐［［２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマート＞
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐アミノベンジルカルバマテニル）メチル］カルバマート（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２．６１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ、１．０当量）及びエチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート（４．４３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で直接濃縮して黄色の油を得た。この油をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に溶解して０．５時間撹拌し、次いでフィルタ処理した。濾過ケークをＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて７．７５ｇのエチルＮ‐［［２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (br s, 1H), 11.21-11.15 (m, 1H), 11.24-11.09 (m, 1H), 11.24-11.09 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.29-4.12 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.23 (td, J = 7.2, 16.0 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 298.1.

＜（Ｚ）‐エチル（（（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［［２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマート（３．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．７当量）、次いで２‐クロロアセトアルデヒド（２．５７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、１．２５当量）を１０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をフィルタ処理して減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／１）により精製し、３．０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺):396.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデンカルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（２．００ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（６０２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、３６７μＬ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→２／１）により精製し、１．０６ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.55-7.47 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.88 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40-1.21 (m, 9H), 1.20-1.09 (m, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 378.3.

＜中間体Ｃ２３＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（３４０ｍｇ、９０１μｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（８３１ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ、２３当量）を添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で１．５時間撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１３３ｍｇのｔｅｒｔ‐ブチル２‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマートＣ２３を淡黄色の固形物として得た。

＜中間体Ｃ２４の調製＞

＜ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノベンジルカルバマート＞
３‐（アミノメチル）アニリン（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（８．１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、８．５６ｍＬ、０．９当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を２５℃で滴下により添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層でフィルタ処理を行い、次に該シリカゲル層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、９．４ｇのｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノベンジルカルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.23 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48-6.38(m, 3H), 4.99 (s, 2H), 4.00 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).

＜エチルＮ‐［［３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマート＞
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノベンジルカルバマート（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．９５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（２６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３３９μＬ、０．１当量）を２５℃で添加した。該反応混合物をＮ_２下にて２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈して２５℃で０．５時間撹拌し、これをフィルタ処理して４．３ｇのエチルＮ‐［［３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として回収した。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (s, 1H), 11.22 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

＜（Ｚ）‐エチル（（（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［［３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）メチル］フェニル］カルバモチオイル］カルバマート（４．３０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．７４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．７当量）のＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中の溶液に、温度を２５℃未満に維持しながら２‐クロロアセトアルデヒド（２．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ、１．２５当量）を添加した。添加後、反応混合物をＮ_２下、２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、４．７ｇの（Ｚ）‐エチル（（（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを褐色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（４．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４７ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（１．４１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、８６２μＬ、１．０当量）を０℃で添加した。該反応混合物をＮ_２下にて２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配を用いて７５ｍＬ／分で溶出）により精製し、２．４ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ２４＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（３‐（（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、６ＮＮａＯＨ（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２３．０当量）を室温で添加した。該反応混合物をＮ_２下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ）でｐＨ７に調整した。次いでこの中和溶液をフィルタ処理し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この粗製生成物を逆相カラムにより精製し、３００ｍｇのｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマートＣ２４を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ２５の調製＞

＜エチルＮ‐［（４‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
４‐ブロモアニリン（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルＮ‐（チオキソメチレン）カルバマート（３．８１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＥＤＡ（３３８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、４３９μＬ、０．１当量）を室温で添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で０．５時間トリチュレーションした。混合物をフィルタ処理し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて７．５ｇのエチルＮ‐［（４‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐エチル（（（４‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐［（４‐ブロモフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（７．５０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３．７０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１．７当量）及び２‐クロロアセトアルデヒド（６．０７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、１．２５当量）を室温で添加した。該反応混合物をＮ_２下、２０℃で１２時間撹拌した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２‐クロロアセトアルデヒド（３．６４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ、０．７５当量）を反応溶液に追加した。該反応混合物をＮ_２下、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１０ｇの（Ｚ）‐エチル（（（４‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマートを淡黄色の固形物として得た。 LCMS (m/z[M+H]⁺): 345.0.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（（４‐ブロモフェニル）アミノ）（（２‐オキソエチル）チオ）メチレン）カルバマート（１０．００ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．２３ｇ、８６．９０ｍｍｏｌ、１５．１４ｍＬ、３．０当量）及びＳＯＣｌ_２（３．４５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（rthyl acetate）＝３／１→１／１）により精製し、３．６０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート化合物を黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J=8.63 Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.08 (d, J=4.88 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.09 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.07 Hz, 3H).

＜中間体Ｃ２５＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（４‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、６ＮＮａＯＨ（２．４４ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。
該反応混合物をＮ_２下、５０℃で１．５時間撹拌した。該反応を先行バッチ（１００ｍｇの出発物質を使用）と合わせた。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、７５０ｍｇの３‐（４‐ブロモフェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ２５を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ２６の調製＞

＜エチルＮ‐（（シクロヘキシルメチル）カルバモチオイル）カルバマート＞
シクロヘキシルメタンアミン（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（２．０９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．２６７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。次いで該混合物をこの温度で５時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（１０ｍＬ）で２回トリチュレーションして３．５０ｇのエチルＮ‐（（シクロヘキシルメチル）カルバモチオイル）カルバマートをオフホワイトの固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (br. s, 1H), 9.92 (br. t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 6H), 1.22 - 1.10 (m, 5H), 0.98 - 0.90 (m, 2H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 244.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
エチルＮ‐（（シクロヘキシルメチル）カルバモチオイル）カルバマート（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、１‐クロロプロパン‐２‐オン（０．５６８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で滴下により添加した。添加後、該混合物をこの温度で２時間撹拌した。該混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→５／１）により精製し、０．８０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色の油として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.44 (s, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.05 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.15 - 1.14 (m, 3H), 1.12 - 1.10 (m, 2H), 0.90 - 0.88 (m, 2H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 282.9.

＜中間体Ｃ２６＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．３５０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム（０．８６２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で１度に添加した。該反応混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌した。該混合物を水（１５ｍＬ）の中に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→０／１）により精製し、１５０ｍｇの３‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ２６を黄色の油として得た。

＜中間体Ｃ２７の調製＞

＜エチルＮ‐（シクロヘキシルカルバモチオイル）カルバマート＞
シクロヘキサンアミン（０．８００ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＯ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１．１１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＥＤＡ（９３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。該混合物をこの温度で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムの高さ：２５０ｍｍ、直径：１００ｍｍ、１００～２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→３／１）により精製し、１．８０ｇのエチルＮ‐（シクロヘキシルカルバモチオイル）カルバマートを黄色のゴム状物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl) δ 9.64 (br. s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.62-1.63 (m, 1H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 5H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 231.1.

＜（Ｚ）‐エチル（（シクロヘキシルアミノ）（（２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマート＞
エチルＮ‐（シクロヘキシルカルバモチオイル）カルバマート（０．８００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．７当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、１‐クロロプロパン‐２‐オン（０．３５３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物をこの温度で４時間撹拌し、次に氷水（１０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、９００ｍｇの粗製の（Ｚ）‐エチル（（シクロヘキシルアミノ）（（２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマートを黄色固形物として得たが、これを精製せずに直接次のステップに使用した。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 287.1.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐シクロヘキシル‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐エチル（（シクロヘキシルアミノ）（（２‐オキソプロピル）チオ）メチレン）カルバマート（０．９００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８１２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（０．２２４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、０．６当量）を０℃で添加した。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に氷水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→４／１）により精製し、０．５０ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐シクロヘキシル‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.54 (br. s, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 6H), 1.36 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 5H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 268.9.

＜中間体Ｃ２７＞
（Ｚ）‐エチル（３‐シクロヘキシル‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．２００ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（０．５９６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、２０当量）を２５℃で添加した。該混合物を５０℃に加熱して１時間撹拌し、次に氷水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して、１２０ｍｇの３‐シクロヘキシル‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＣ２７を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ２８の調製＞

＜エチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート＞
２‐クロロアニリン（８．２６ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｏ‐エチルカルボンイソチオシアナチデート（１０．３ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（１．１８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加し、次いで該混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのメタノールを滴下してクエンチした。沈殿した固形物をフィルタ処理により回収し、次にメタノール（１００ｍＬ）を用いて２５℃で１０分間トリチュレーションして、１６．５ｇのエチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.60 (br. s, 1H), 11.47 (br. s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 258.9.

＜（Ｚ）‐メチル３‐（（Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐Ｎ’‐（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）チオ）‐２‐オキソプロパノアート＞
エチルＮ‐［（２‐クロロフェニル）カルバモチオイル］カルバマート（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．５６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、メチル３‐ブロモ‐２‐オキソプロパノアート（２．６７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで該混合物を２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を、水（１００ｍＬ）を用いて２５℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製し、２．８０ｇの（Ｚ）‐メチル３‐（（Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐Ｎ’‐（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）チオ）‐２‐オキソプロパノアートを褐色の油として得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 4.90 (br. s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 358.9.

＜（Ｚ）‐メチル３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐（（エトキシカルボニル）イミノ）‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート＞
（Ｚ）‐メチル３‐（（Ｎ‐（２‐クロロフェニル）‐Ｎ’‐（エトキシカルボニル）カルバムイミドイル）チオ）‐２‐オキソプロパノアート（２．８０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を、水（１００ｍＬ）を用いて２５℃でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、２．２０ｇの（Ｚ）‐メチル３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐（（エトキシカルボニル）イミノ）‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラートを黄色の油として得たが、これをさらに精製することなく直接次のステップに使用した。 ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 340.9.

＜（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（メチルカルバモイル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
（Ｚ）‐メチル３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐（（エトキシカルボニル）イミノ）‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート（１．５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、メチルアミン（２Ｍ、２２ｍＬ）を滴下により添加し、かつ３，４，６，７，８，９‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［１，２‐ａ］ピリミジン（０．３０６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。該混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌し、次に氷水（５０ｍＬ）の中に徐々に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮し、１．５５ｇの（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（メチルカルバモイル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ8.63 (br. d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.19 - 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 339.9.

＜中間体Ｃ２８＞
（Ｚ）‐エチル（３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（メチルカルバモイル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート（０．３６０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．６８７ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。該反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）の中に徐々に注ぎ入れた。該混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。該混合物を逆相フラッシュ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ／水）により直接精製して８０ｍｇの３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐イミノ‐Ｎ‐メチル‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキサミドＣ２８を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｃ２９の調製＞

＜中間体Ｃ２９の調製＞
＜エチル（Ｚ）‐（３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（ジメチルカルバモイル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）カルバマート＞
メチル（Ｚ）‐３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐（（エトキシカルボニル）イミノ）‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート（０．３８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２Ｍ、５．６ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に、３，４，６，７，８，９‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［１，２‐ａ］ピリミジン（０．０７８ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２５℃で１度に添加した。該反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次に１００ｍＬの氷水の中へ注意深く注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮して残留物とし、該残留物を逆相フラッシュ（０．１％トリフルオロ酢酸／ＭｅＣＮ／水）により精製して１４０ｍｇのエチル（Ｚ）‐［３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（ジメチルカルバモイル）チアゾール‐２‐イリデン］カルバマートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z[M+H]⁺): 353.9.

＜中間体Ｃ２９＞
エチル（Ｚ）‐［３‐（２‐クロロフェニル）‐４‐（ジメチルカルバモイル）チアゾール‐２‐イリデン］カルバマート（０．３９０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（４ｍＬ）中の溶液に、固体の水酸化ナトリウム（０．９６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌した。該粗製生成物を、ワークアップを行わずに直接逆相フラッシュ（０．１％水酸化アンモニウム／ＭｅＣＮ／水）により精製し、９０ｍｇの３‐（２‐クロロフェニル）‐２‐イミノ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐チアゾール‐４‐カルボキサミドＣ２９を黄色固形物として得た。

＜中間体Ｄ１の調製＞

＜２‐フェニルアセチルクロリド＞
２‐フェニル酢酸（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液にＤＭＦ（２６８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、２８３μＬ、０．１当量）を添加し、次いで該混合物にＳＯＣｌ_２（８．７４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、５．３３ｍＬ、２．０当量）を０℃で添加した。該反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物２‐フェニルアセチルクロリド（５．６８ｇ、粗製）を無色の油として得た。

＜１‐ジアゾ‐３‐フェニルプロパン‐２‐オン＞
２‐フェニルアセチルクロリド（５．６８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、４．９０ｍＬ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２（２Ｍ、３６．７４ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。次に該反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた黄色の溶液を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。

＜１‐ブロモ‐３‐フェニルプロパン‐２‐オン＞
１‐ジアゾ‐３‐フェニルプロパン‐２‐オンのＭｅＣＮ中の溶液に、ＨＢｒ（１３．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、９．０６ｍＬ、１．５当量）（３３％ＡｃＯＨ溶液）を添加した。該混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１→６／１）により精製し、２．３０ｇの１‐ブロモ‐３‐フェニルプロパン‐２‐オンを赤色の油として得た。

＜中間体Ｄ１＞
チオ尿素（７１５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の還流ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１‐ブロモ‐３‐フェニルプロパン‐２‐オン（２．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（７４２ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ、７５８μＬ、１．０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）により精製し、０．６ｇの粗製生成物を得た。４９０ｍｇの粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、１６０ｍｇの４‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＤ１を白色固形物として得た。 ¹H NMR: (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.31-7.12 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.71 (s, 2H). 構造はＨＭＢＣ及びＨＳＱＣで確認した。

＜中間体Ｄ３の調製＞

ベンジルチオ尿素（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、純度３６％、２．０当量）及びＤＭＳＯ（９３９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、９３９μＬ、２．０当量）を４０℃で添加した。反応混合物を４８時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で直接濃縮した。残留物を逆相ＭＰＬＣにより精製し、０．８０ｇの３‐ベンジル‐４‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＤ３を白色固形物として得た。

＜酸Ｄの調製＞

＜４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン＞
４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１０．００ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．０２５当量）のトルエン（２００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１０９ｍＬ、５．０当量）を２５℃で滴下により添加した。添加後、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に２５℃に冷却し、０℃の氷水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配、１００ｍＬ／分で溶出）により精製し、７．００ｇの４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジンを白色固形物として得た。 LCMS (m/z [M+H]⁺): 133.1.

＜２，２，２‐トリクロロ‐１‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）エタノン＞
４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＣｌ_３（２．５２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次に２，２，２‐トリクロロアセチルクロリド（２．０６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。該反応混合物を２５℃でさらに３時間５０分撹拌した。該混合物を氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、沈殿をフィルタ処理した。濾液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して２．０ｇの粗製の２，２，２‐トリクロロ‐１‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）エタノンを淡黄色の固形物として得た。

＜４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸（酸Ｄ）＞
２，２，２‐トリクロロ‐１‐（４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）エタノン（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、３０ｍＬ、１２．５当量）中の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＜６．０に調整した。沈殿をフィルタ処理により回収し、濾過ケークをＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて１．２ｇの粗製の４‐メチル‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸（酸Ｄ）をオフホワイトの固形物として得た。

＜実施例Ｔ０１の調製＞

３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イミンＢ１（１．２０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（０．８１８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、０．８当量）、ＨＯＢｔ（１．２８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（１．８１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。該混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。沈殿をフィルタ処理により回収し、濾過ケークをアセトニトリル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次にアセトニトリル／メタノール＝５：１（５×３０ｍＬ）でトリチュレーションし、続いて逆相ＨＰＬＣ及びメタノール（２×２５０ｍＬ）からの再結晶化を行って、３５２ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ０１を白色固形物として得た。 ¹H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.18 (br. s, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.25 - 8.10 (m, 2H), 7.60 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 5H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H). LCMS (m/z [M+H]⁺) = 335.1.

以下の表Ｅの実施例は、中間体Ｂ１及び表Ａの適切な酸を使用して、スキーム５４で上記に示したのと同様の方式で調製した。
表Ｅ

表Ｆの実施例は、表Ｂ／Ｃの適切な中間体及び表Ａの酸Ａを使用して、スキーム５４で上記に示したのと同様の方式で調製される。
表Ｆ

表Ｇのさらなる実施例の調製についてはスキーム５５～７１に示されている。
表Ｇ

＜実施例Ｔ３７、Ｔ３８の調製＞

＜実施例Ｔ３７＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（１９９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）_２（１５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０７μＬ、１．０当量）及びＤＭＦ（１μＬ、１２．３μｍｏｌ、０．０１当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次にＴＥＡ（１８７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３‐メチルチアゾール‐２‐イミンＢ２（１４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２１ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐メチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ３７を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ３８＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（３７９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）_２（２９７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（２μＬ、２３．４μｍｏｌ、０．０１当量）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次にＴＥＡ（３５５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３‐エチルチアゾール‐２‐イミンＢ３（３００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られたものを１５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２４ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐エチルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ３８を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ３９の調製＞

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（０．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（５．８８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、２０当量）中の溶液に、ＨＢＴＵ（２．８１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びチアゾール‐２‐アミン（５５６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却して氷水（１５ｍＬ）の中に注ぎ入れた。フィルタ処理により固形物を回収した。濾過ケークを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗製生成物を得た。該粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）から６０℃で０．５時間還流することにより再結晶させ、次に２５℃に冷却してフィルタ処理した。固形物を冷ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて０．４１ｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドを褐色の固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（１‐フェニルエチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ３９＞
（Ｚ）‐Ｎ‐（チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（０．２０ｇ、８１９ｕｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１‐クロロエチルベンゼン（１７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、フィルタ処理を行いＤＭＦ中の黄色溶液を得た。該黄色溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、２５ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（１‐フェニルエチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ３９を淡黄色の固形物として得た。

＜実施例Ｔ４１の調製＞

＜（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ブタン‐２‐イル）カルバマート＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（３０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、５５３μｍｏｌ、９６μＬ、３．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ブタン‐２‐イル）カルバマートＢ４（５０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、４０ｍｇの（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ブタン‐２‐イル）カルバマートを白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐アミノブチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４１＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ブタン‐２‐イル）カルバマート（４０ｍｇ、９６μｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）中の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２８ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐アミノブチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４１を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ４２、Ｔ４３の調製＞

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４２＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（３６９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（５２４ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（３６９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（６９１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾニトリルＢ１１（０．４９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を０℃の水（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、沈殿物をフィルタ処理により回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．６０ｇの粗製生成物（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４２を灰色の固形物として得た。１８０ｍｇの粗製生成物Ｔ４２を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、９２ｍｇの純粋な（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４２を淡黄色の固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４３＞
ＬＡＨ（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４２（０．１５ｇ、４１７μｍｏｌ、１．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を徐々に２５℃まで暖め、２５℃で４時間撹拌した。該反応混合物を０℃のＨＣｌ水溶液（２Ｎ、０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、０．５時間撹拌した。該混合物をＴＨＦ／ＤＭＦ（２０ｍＬ／４ｍＬ）で希釈してフィルタ処理した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、８．３ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（２‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４３をオフホワイトの固形物として得た。

＜実施例Ｔ４４、Ｔ４５の調製＞

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４４＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（２６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（３３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（４６８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（６３０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８５０μＬ、３．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、３‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾニトリルＢ１７（３５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を次に２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈して２０分間撹拌し；該懸濁液をフィルタ処理して固形物を回収した。回収した固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空中で乾燥させて、５００ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４４を黄色固形物として得た。１００ｍｇの該粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、６２ｍｇの純粋な（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４４を白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４５＞
（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４４（２００ｍｇ、５５６μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ_２下、０℃でＬＡＨ（６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を次に２５℃で３時間撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ＝３に酸性化すると該混合物は透明になった。該混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、７６ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４５を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ４６、Ｔ４７、Ｔ４８の調製＞

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４６＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（１．０９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（１．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．６２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、４‐（（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）メチル）ベンゾニトリルＢ５（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水１５０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈して２０分間撹拌し；該懸濁液をフィルタ処理して固形物を回収した。濾過ケークをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて１．８ｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４６を黄色固形物として得た。２００ｍｇの該粗製生成物Ｔ４６を分取ＨＰＬＣによって精製し、１３２ｍｇの純粋な（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４６を白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４７＞
＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐ホルミルベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４８＞
（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐シアノベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４６（３００ｍｇ、８３５μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の混合物に、Ｎ_２下、０℃でＬＡＨ（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。該混合物を２５℃で３時間撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、４ＮＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。該混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０８ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（アミノメチル）ベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４７を白色固形物として、また３１ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（４‐ホルミルベンジル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ４８を白色固形物として得た。
＜実施例Ｔ５４及びＴ６４の調製＞

適切なイミン（１．０当量）のピリジン中の溶液に、ＨＢＴＵ（２．０当量）及び１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（１．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してＴ５４及びＴ６４を得た。

＜実施例Ｔ５１の調製＞

＜Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（０．６０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＢＴＵ（２．８１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）及び２‐チアゾールアミン（５５６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を徐々に１００℃まで加熱し、１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を氷水（１２ｍＬ）の中に注ぎ入れた。フィルタ処理により固形物を回収してＨ_２Ｏ（５×２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。該粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）中にて７０℃で０．５時間還流することにより再結晶させ、次に室温に冷却し、フィルタ処理して０．４１ｇのＮ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドを褐色固形物として得た。

＜メチル３‐［（２Ｚ）‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐３‐イル］プロパノアート＞
Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（０．２９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６５６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）及びメチル３‐ブロモプロパノアート（５９５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。添加後、反応混合物をマイクロ波反応用密封容器に移し、マイクロ波反応装置にて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水してフィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル（etroleum ether）／酢酸エチル＝１：１）により精製し、０．３０ｇのメチル３‐［（２Ｚ）‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐３‐イル］プロパノアートを褐色の固形物として得た。残留物の一部（０．１０ｇ）をさらにシリカゲル分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって２回精製し、２０ｍｇのメチル３‐［（２Ｚ）‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐３‐イル］プロパノアートを白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ５１＞
（Ｚ）‐メチル３‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）プロパノアート（０．２０ｇ、６０５μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１２７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。該混合物を濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌの添加によりｐＨ＜５．０に調整した。該懸濁液をフィルタ処理した。濾過ケークをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５２ｍｇの（Ｚ）‐３‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）プロパン酸を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ５２の調製＞

Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（１００ｍｇ、４０９．３８μｍｏｌ、１．０当量）、４‐（ブロモメチル）ピリジン（１０４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．０当量、ＨＢｒ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２で３回パージし、次いで反応混合物をＮ_２雰囲気下、３０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３７ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（ピリジン‐４‐イルメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ５２を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ５３の調製＞

Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．０当量）、３‐（ブロモメチル）ピリジン（１０４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．０当量、ＨＢｒ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２で３回パージし、次いで反応混合物をＮ_２雰囲気下、３０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３２ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（ピリジン‐３‐イルメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ５３を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ５７の調製＞

Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（２００ｍｇ、８１９μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて室温でブロモシクロヘキサン（２．６７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、２０当量）を添加した。反応混合物を次に１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物にさらに１０当量のブロモシクロヘキサンを添加し、該混合物を次にＮ_２下、１００℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行って濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７．３ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐シクロヘキシルチアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ５７を白色固形物として得た。構造をＮＯＥで確認した。

＜実施例Ｔ６１の調製＞

＜（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマート＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（８０ｍｇ、４９１μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、７３７μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、７３７μｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２５７μＬ、３．０当量）及びｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマートＣ２４（１５０ｍｇ、４９１μｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を次にＮ_２下、２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈すると固形物が沈殿した。該固形物をフィルタ処理により回収し、水（５ｍＬで洗浄し、減圧下で（under residue pressure）乾燥させて１７０ｍｇの（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマートを白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐（アミノメチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ６１＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ベンジルカルバマート（１７０ｍｇ、３７８μｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３７８μｍｏｌ、３ｍＬ、１．０当量）を２５℃で添加した。該溶液を次にＮ_２下、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をフィルタ処理し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを減圧下で濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、５２ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（３‐（アミノメチル）フェニル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ６１を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ６２の調製＞

＜（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸Ａ（８０ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、７４０μｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、７４０μｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２５８μＬ、３．０当量）及びｔｅｒｔ‐ブチル７‐（２‐イミノチアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートＣ２１（１６４ｍｇ、４９３μｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて２５℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、フィルタ処理を行って固形物を回収した。回収した固形物を減圧下で乾燥させて、２００ｍｇの（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラートを褐色の固形物として得た。この粗製生成物を次のステップで直接使用する。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ６２＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル７‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐カルボキシラート（１７０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍＬ、３３当量）を２５℃で添加した。次いで反応混合物をＮ_２下にて２５℃で２時間撹拌した。固形物をフィルタ処理により回収し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８８ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐７‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ６２を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ７２の調製＞

＜（Ｚ）‐エチル２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸（０．２３８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．４２２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．２９８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル３‐ベンジル‐２‐イミノ‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート（０．４００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２５℃で添加した。次に該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に該反応混合物を氷水（１５ｍＬ）の中に注ぎ入れて固形物を沈殿させ、これをフィルタ処理により回収した。この濾過ケークを、２５℃のエタノール（１５ｍＬ）で３回トリチュレーションし、０．４０ｇの（Ｚ）‐エチル２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラートを白色固形物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.27 (br. s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.2 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 407.0.

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ７２＞
（Ｚ）‐エチル２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロチアゾール‐４‐カルボキシラート（０．２００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下により添加した。添加後、反応混合物を２５℃に暖めて１時間撹拌した。次いで該混合物を２５℃の水（５ｍＬ）の中に滴下により添加し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）は該混合物であった。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理を行い減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、３２ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ７２を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ７５の調製＞

＜（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート＞
（Ｚ）‐Ｎ‐（チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド（２０ｍｇ、８２μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５７ｍｇ、２４６μｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ‐ブチル４‐ブロモピペリジン‐１‐カルボキシラート（２１６ｍｇ、８１９μｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応用チューブに移した。密封したチューブをマイクロ波反応装置において１００℃で２時間加熱した。該反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチすると褐色の沈殿が形成された。固形物をフィルタ処理により回収し、水（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させて粗製生成物（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（３０ｍｇ、粗製）を褐色の固形物として得た。

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（ピぺリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド塩酸塩Ｔ７５＞
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）チアゾール‐３（２Ｈ）‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシラート（０．０３ｇ、７０ｕｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．２ｍＬ、６８．４当量）を滴下により徐々に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で（dunder reduced pressure）濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐（ピぺリジン‐４‐イル）チアゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミド塩酸塩Ｔ７５を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ７７の調製＞

３‐ベンジル‐４‐メチルオキサゾール‐２（３Ｈ）‐イミン２，２，２‐トリフルオロアセタートＢ１９（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、５．０当量）のクロロホルム（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルクロリド塩酸塩Ａ（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（２ｍＬ）中の溶液を、０℃で添加した。反応混合物を２５℃に暖めて１時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れて固形物を沈殿させた。沈殿物をフィルタ処理により回収して分取ＨＰＬＣにより精製し、８ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐４‐メチルオキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ７７を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ７８の調製＞

＜エチル（Ｚ）‐２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラート＞
エチル３‐ベンジル‐２‐イミノ‐２，３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラートＢ２０（０．４５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸（酸Ａ）（０．３５６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５２５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．２４７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。該粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ条件）により精製し、０．２２０ｇの（Ｚ）‐エチル２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラートを黄色固形物として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ12.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.36 (m, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 3.2, 4.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (m/z [M+H]⁺): 391.0.

＜（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）オキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ７８＞
（Ｚ）‐エチル２‐（（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニル）イミノ）‐３‐ベンジル‐２，３‐ジヒドロオキサゾール‐４‐カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液（０．３４８ｍＬ、ＴＨＦに溶解して２Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下により添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。該混合物を２５℃の水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、フィルタ処理を行った。濾液を減圧下で濃縮した。該混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス（Phenomenex）のＧｅｍｉｎｉ（登録商標）‐ＮＸＣ_１８７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）‐ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％‐４７％、８分）により精製し、９ｍｇの（Ｚ）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐４‐（ヒドロキシメチル）オキサゾール‐２（３Ｈ）‐イリデン）‐１‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキサミドＴ７８を白色固形物として得た。

＜実施例Ｔ７９及びＴ８０の調製＞

＜エチル（２Ｚ）‐３‐ベンジル‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐４‐カルボキシラートＴ７９＞
１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボン酸（酸Ａ）（４．６２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（３．０８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．２０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．９ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）及びエチル３‐ベンジル‐２‐イミノ‐チアゾール‐４‐カルボキシラート臭化水素酸塩Ｂ８（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。該反応を氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。沈殿をフィルタ処理により回収し、濾過ケークをエタノール（１５０ｍＬ）でトリチュレーションして、１０．０ｇのエチル（２Ｚ）‐３‐ベンジル‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐４‐カルボキシラートＴ７９を白色固形物として得た。

＜（Ｚ）‐３‐ベンジル‐Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐４‐カルボキサミドＴ８０＞
エチル（２Ｚ）‐３‐ベンジル‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐４‐カルボキシラートＴ７９（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＮ’，Ｎ’‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミン（０．１０８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．１３４ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、３，４，６，７，８，９‐ヘキサヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［１，２‐ａ］ピリミジン（０．００９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス（Phenomenex）ウォーターズ（Waters）のＸｂｒｉｄｇｅ（商標）１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）‐アセトニトリル］；Ｂ％：２４％‐５４％、１０分）により精製し、５４ｍｇの（Ｚ）‐３‐ベンジル‐Ｎ‐［２‐（ジメチルアミノ）エチル］‐２‐（１Ｈ‐ピロロ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニルイミノ）チアゾール‐４‐カルボキサミドＴ８０を白色固形物として得た。

＜一般的方法＞
ＬＣＭＳ条件

１０ｕＭでのＩＶＫＡアッセイの方法：

ｉｎｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）‐ＳＴＫＳ１、シスバイオ（CisBio）の６２ＳＴ１ＰＥＢ）を、Ｌａｔｓ１酵素（カルナ（Carna）の０１‐１２３）の線形反応範囲に最適化した。反応は、以下に示すように１０μＭのＳＴＫ１基質、及び１０μＭＡＴＰ又は２ｍＭＡＴＰで実施した。ＤＭＳＯ濃度は全ての実験について０．５％に維持し、５０ｎＬ用のピンツール（ブイアンドピー・サイエンティフィック・インコーポレイテッド（V and P Scientific, Inc.））を装備したＪａｎｕｓ（登録商標）３８４ＭＤＴ（パーキンエルマー（PerkinElmer））を使用して、ＤＭＳＯに溶解した化合物を反応に添加した。酵素、基質、ＡＴＰ、及び本発明の試験化合物を低容量の３８４ウェルプレートの中で組み合わせ、別途指定のないかぎり、室温で５０分間撹拌した。反応は、８：１のビオチン：ストレプトアビジン比として調製した検出試薬を添加し、室温で６０分間撹拌することにより停止させた。全ての反応を３連で実施し、Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）ＮＥＯ（バイオテック（Biotek））を使用してシグナルを検出した。

２ｍＭＡＴＰにおけるＩＶＫＡのための試薬、アッセイ時の終濃度：キット：ＨＴＲＦＫｉｎＥＡＳＥ‐ＳＴＫＳ１、シスバイオの６２ＳＴ１ＰＥＢ）；１×キナーゼ用緩衝液（ＫＢ）；５ｍＭＭｇＣｌ_２；１ｍＭＤＴＴ；ＡＴＰ２ｍＭ；ＳＴＫ１、２．５μＭ；５０ｐｇ／μＬ（Ｌａｔｓ１、カルナの０１‐１２３）；ＢＳＡ１ｍｇ／ｍＬ；ビオチン：ストレプトアビジン比が８：１の検出試薬ストレプトアビジン‐ＸＬ６６５：最終反応体積１０μＬ及び最終検出体積２０μＬに対して１５６ｎＭ。アッセイは３８４ウェルプレートで実施した。薬物の用量曲線はそれぞれ、１００％ＤＭＳＯで３倍希釈した１６点、かつ３連として作成した。上記のようにして測定したＬａｔｓ１活性は次の表に示されている。

化合物Ｔ０１について、耳の有毛細胞を再生させる際の該化合物の作用機序及び有用性について調査するために詳しく試験した。該化合物の効果を、８～１２週齢のマウスから単離された卵形嚢について試験した。フルオタンで安楽死させたマウスから内耳を切除して氷冷ハンクス平衡塩溶液に入れ、Gnedeva, K.及びHudspethが既述したように［Proc. Natl. Acad. Sci., (米), 2015, Vol. 112, p. 14066-14071］培養した。増殖アッセイについては、卵形嚢を、クリックケミストリーで検出される５‐エチニル‐２’‐デオキシウリジン（ＥｄＵ）１０μＭと共に培養した。

免疫組織化学分析から、Ｔ０１が、濃度１０μＭで２４時間の処理後に支持細胞における着実なＹａｐ核移行を促すこと（構成的に発現されるタンパク質Ｓａｌｌ２に対する比として定量；対照群＝０．６；Ｔ０１処理群＝１．０；対応のない両側ｔ検定でｐ＜０．０００１、ｎ＝５７０（対照群の核）及び６８０（処理群の核））、及びＴ０１は、ウエスタンブロットで検出されたようにＹａｐのリン酸化レベルの著しい低減を引き起こすことが実証された。５日間処理した後、Ｔ０１は成体卵形嚢支持細胞の細胞周期への着実な再進入を誘発し、何百ものＥｄＵ＋娘支持細胞を生じた（対照群＝２０個のＥｄＵ＋支持細胞；Ｔ０１処理群＝２５０個のＥｄＵ＋支持細胞；対応のない片側ｔ検定でｐ＝０．０２１、対照群はｎ＝２、Ｔ０１群はｎ＝３）。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
Ｒ^２０は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から選択され、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔで構成される群から選択され、ここでＨｅｔは、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノで構成される群から選択された置換基で場合により置換された、脂肪族単環式若しくは二環式ヘテロ環であるか、
又は、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に脂肪族ヘテロ環を形成し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、かつ
ＸはＳであるか、又は、ｎが１でありかつＲ^１が場合により置換されたフェニルである場合、ＸはＳ若しくはＯであり、
ただし、Ｒ^１がフェニルである場合は、Ｘは硫黄であり、かつｎは１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^１０のうち少なくとも１つは水素以外である）
で表される化合物。
Ｒ^２は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２０は水素及びメチルから選択され、かつＲ^２１は水素、メチル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔから選択される、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に４～７員の脂肪族ヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物。
下式：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
ｎは０、１又は２であり、かつ
ＸはＯ又はＳであって、
ただし、Ｒ^１がフェニルである場合は、Ｘは硫黄であり、かつｎは１であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^１０のうち少なくとも１つは水素以外である）
で表される、請求項１に記載の化合物。
ｎは０である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
ｎは１である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１０は水素である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^１は、カルボキシ並びに場合により置換された（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、フェニル、シクロヘキシル、５員ヘテロシクリル、６員ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルで構成される群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１は、メチル、エチル、アミノブチル、及びカルボキシエチルで構成される群から選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１は場合により置換されたシクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１は場合により置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１は場合により置換されたヘテロシクリルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１は、各々が場合により置換された、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロイソキノリニルで構成される群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
Ｒ^１は、フェニルであるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、メトキシ、アセチル、ホルミル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、メトキシカルボニル、カルボキサミド、メタンスルホニルアミノ、及びアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルで構成される群から独立に選択された１若しくは２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^１はオルト位で置換されたフェニルであり、かつｎは０である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^１は、各々がアミノ、ヒドロキシ及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から独立に選択された１又は２個の置換基で場合により置換された、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロイソキノリニルで構成される群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
ＸはＳである、請求項９に記載の化合物。
ＸはＯである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、クロロ及びメチルで構成される群から独立に選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルで構成される群から選択される、請求項９に記載の化合物。
実施例Ｔ０１～Ｔ８０から選択される、請求項１に記載の化合物。
薬学的に許容可能な担体と請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
下式：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
Ｒ^２０は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から選択され、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔで構成される群から選択され、ここでＨｅｔは、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノで構成される群から選択された置換基で場合により置換された、脂肪族単環式若しくは二環式ヘテロ環であるか、
又は、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に脂肪族ヘテロ環を形成し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、かつ
ＸはＳであるか、又は、ｎが１でありかつＲ^１が場合により置換されたフェニルである場合、ＸはＳ若しくはＯである）
で表される化合物に細胞を曝露することを含む、ＹＡＰを発現する細胞においてＹＡＰを活性化する方法。
下式：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
Ｒ^２０は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から選択され、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔで構成される群から選択され、ここでＨｅｔは、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノで構成される群から選択された置換基で場合により置換された、脂肪族単環式若しくは二環式ヘテロ環であるか、
又は、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に脂肪族ヘテロ環を形成し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、かつ
ＸはＳであるか、又は、ｎが１でありかつＲ^１が場合により置換されたフェニルである場合、ＸはＳ若しくはＯである）
で表される化合物に細胞を曝露することを含む、ＬＡＴＳを発現する細胞におけるＬＡＴＳ阻害の方法。
下式：

（式中、
Ｒ^１は、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルで構成される群から選択され、前記（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）カルボモノシクリル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）カルボビシクリル、ヘテロモノシクリル、及びヘテロビシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヘテロアリール、ベンゼンスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、フェノキシ、及びベンジルオキシで構成される群から独立に選択された１～３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２０Ｒ^２１、及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキルで構成される群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシで構成される群から選択され、
Ｒ^１０は、どの場合にも独立に、水素及びメチルで構成される群から選択され、
Ｒ^２０は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルで構成される群から選択され、
Ｒ^２１は、水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）オキサアルキル、アミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、及び‐（ＣＨ_２）_ｍ‐Ｈｅｔで構成される群から選択され、ここでＨｅｔは、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、カルボキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アシル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、アミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノで構成される群から選択された置換基で場合により置換された、脂肪族単環式若しくは二環式ヘテロ環であるか、
又は、Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｒ^２０及びＲ^２１が結合している窒素と共に脂肪族ヘテロ環を形成し、
ｎは０、１又は２であり、
ｍは０、１又は２であり、かつ
ＸはＳであるか、又は、ｎが１でありかつＲ^１が場合により置換されたフェニルである場合、ＸはＳ若しくはＯである）
で表される化合物に支持細胞集団を曝露することを含む、有毛細胞の再生を刺激する方法。
細胞、細胞集団、又は支持細胞集団は対象者の体内にある、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
対象者は聴力損失を有するか又はその発症リスクを有している、請求項２７に記載の方法。
対象者は前庭機能障害を有するか又はその発症リスクを有している、請求項２７に記載の方法。
対象者に対して有効な量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、聴力損失を有するか又はその発症リスクを有する対象者を治療する方法。
聴力損失は遺伝性の聴力損失である、請求項２８又は３０に記載の方法。
遺伝性の聴力損失は、常染色体優性の聴力損失、常染色体性劣性の聴力損失、又はＸ連鎖性の聴力損失である、請求項３１に記載の方法。
聴力損失は後天性の聴力損失である、請求項２８又は３０に記載の方法。
後天性の聴力損失は、騒音性聴力損失、年齢関連の聴力損失、疾患若しくは感染症に関係する聴力損失、頭部外傷に関係する聴力損失、又は耳毒性薬物誘発性の聴力損失である、請求項３３に記載の方法。
対象者に対して有効な量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、耳鳴を有するか又はその発症リスクを有するヒト対象者を治療する方法。
対象者に対して有効な量の請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前庭機能障害を有するか又はその発症リスクを有する対象者を治療する方法。
前庭機能障害は、回転性眩暈、浮動性眩暈、平衡失調、両側性前庭機能低下、動揺視、又は平衡障害を含む、請求項２９又は３６に記載の方法。
前庭機能障害は、年齢に関係した前庭機能障害、頭部外傷に関係した前庭機能障害、疾患若しくは感染症に関係した前庭機能障害、又は耳毒性薬物誘発性の前庭機能障害である、請求項２９、３６又は３７のいずれか１項に記載の方法。
耳毒性薬物は、アミノグリコシド、抗新生物薬、エタクリン酸、フロセミド、サリチル酸塩、又はキニーネである、請求項３４又は３８に記載の方法。
前庭機能障害は遺伝子突然変異に関係している、請求項２９、３６及び３７のいずれか１項に記載の方法。
前庭機能障害は特発性である、請求項２９、３６及び３７のいずれか１項に記載の方法。
化合物は局所投与される、請求項２７～４１のいずれか１項に記載の方法。
化合物は内耳又は中耳に投与される、請求項４２に記載の方法。