JP4795237B2 - N−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルc−Kit阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I):
R11は、F、Cl、C0−8アルキル、C0−8アルコキシまたは−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)であり;
R51は、1から5個の独立したハロゲン、−NR34R35、−NR34COR35、−NR34C(O)OR35、−NR34SO2R35、−OR34、−SR34、−SO2R34、−SO2NR34R35、−C(O)OR34、−CO2H、−CONR34R35、C0−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり;
R52は、ハロゲン、CF3、−CN、C0−8アルキル、C0−8アルコキシ、−COOH、または−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)であり;
Xは、1から4個の独立したF、Cl、CF3、−CN、C0−8アルキル、C0−8アルコキシ、−COOHまたは−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
R34およびR35は、独立して、ヘテロシクリルもしくはOH置換基で場合により置換されているC0−8アルキル;−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル、CF3、−C0−8アルキル−O−C0−8アルキル、−C0−8アルキル−N(C0−8アルキル)(C0−8アルキル)、−C0−8アルキル−S(O)0−2−C0−8アルキルまたはC0−8アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくはN−オキシドに関する。
c−Kitのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、元はヒト小細胞肺癌由来のH526細胞系統(ATCC #CRL−5811)を使用して細胞ベースのELISAで判定した。このアッセイは、H526細胞において内在的に発現される野生型c−Kit受容体蛋白質のリガンド刺激によるチロシンのリン酸化を阻止する化合物の能力を判定するものである。細胞を様々な濃度の化合物と予めインキュベートした後、幹細胞因子(SCF)、c−Kit受容体チロシンキナーゼのリガンド、を添加する。この後、細胞溶解産物を作製し、96ウエルELISAプレートに塗布したc−Kit抗体にc−Kit蛋白質を捕捉させる。捕捉された蛋白質の中でリン酸化されたチロシン残基だけを認識する抗体の結合度を定量することにより、この受容体蛋白質のホスホチロシン含量をモニターする。使用する抗体は、リン酸化したc−Kitへの抗体の結合を定量的に判定することができるように、適切なHRP基質とのインキュベーションによりレポーター酵素(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、HRP)と共有結合させたものである。
細胞溶解緩衝液:
50mM Tris−HCL、pH7.4
150mM NaCl
10% グリセロール
1% Triton X−100
0.5mM EDTA
1μg/mL ロイペプチン
1μg/mL アプロチニン
1mM オルトバナジン酸ナトリウム
50mM 重炭酸ナトリウム中、0.5μg/mLの抗c−Kit Ab−3(Lab Vision、カタログ番号MS289P1)、pH9
ELISAアッセイプレートは、96ウエルMicrolite−2プレート(Dynex、カタログ番号7417)の各ウエルに100μLの抗c−Kit抗体を添加し、この後、37℃で2時間インキュベートすることによって作製する。この後、ウエルを300μLの洗浄緩衝液で2回洗浄する。
0.5% Tween−20を含有するPBS(PBST)
0.1% BSAを含有するRPMI
0.5% Tween−20、5% BSA、1mM オルトバナジン酸ナトリウムを含有するPBS中25ng/mL のpY20−HRP(Calbiochem、カタログ番号525320)
化学発光検出試薬(Pierce、カタログ番号37075)
本発明の実施例は、以下の図式に図示する方法により、以下の手順に従って調製した。適切な溶媒、温度、圧力および他の反応条件については、当業者が容易に選択することができる。同様に、適する出発原料は、市場で入手することができ、または当業者には容易に調製することができる。
1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
a)15mLのエタノール中の3−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(4.0g、21.6mmol)および3−フルオロアニリン(4.8g、43.2mmol)をアルゴン下で5時間、還流させながら攪拌すると、橙色の沈殿が形成した。12時間後、この不均質反応混合物を50mLの1N HCl(水溶液)に注入し、100mLの水で希釈した。この溶液を20分間攪拌し、この後、沈殿を濾過して、4−(3−フルオロフェニルアミノ)−3−ニトロ安息香酸を生じさせた:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.14(s,1H),8.68(s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=6.0Hz,1H),6.76(s,2H);MS(ES+):m/z289[MH+]。
1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−(4−クロロフェニル)ピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z432[MH+]。
1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−p−トリルピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z412[MH+]。
1−(3−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−3−フェニルピラゾール−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z412[MH+]。
1−(4−メトキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z409.0[MH+]。
1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z478.0[MH+]。
1−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z440.1[MH+]。
1−(3−イソプロポキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z437.9[MH+]。
1−(4−ブロモフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド。MS(ES+):m/z459.9[MH+]。
Claims (4)
- 式(I):
R11は、F、Cl、H、C1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、または−NH2、−NH(C1−8アルキル)、もしくは−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)であり;
R51は、1から5個の独立したハロゲン、−NR34R35、−NR34COR35、−NR34C(O)OR35、−NR34SO2R35、−OR34、−SR34、−SO2R34、−SO2NR34R35、−C(O)OR34、−CO2H、−CONR34R35、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、CN、CF3、NO2、オキソ、シクリルまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されているフェニルであり;
R52は、ハロゲン、CF3、−CN、H、C1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、−COOH、または−NH2、−NH(C1−8アルキル)、もしくは−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)であり;
Xは、1から4個の独立したF、Cl、CF3、−CN、C1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、−COOH、または−NH2、−NH(C1−8アルキル)、もしくは−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)置換基で場合により置換されている、シクリルまたはヘテロシクリル基であり;
R34およびR35は、独立して、ヘテロシクリルもしくはOH置換基で場合により置換されているH、C1−8アルキル;−C1−8アルキル−C3−8シクロアルキル、−C3−8シクロアルキル、CF3、−C1−8アルキル−O−C1−8アルキル、OH、C1−8アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8アルキル)、−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−C1−8アルキル−NH2、−C1−8アルキル−NH(C1−8アルキル)、−C1−8アルキル−N(C1−8アルキル)(C1−8アルキル)、−C1−8アルキル−S−C1−8アルキル、−S−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−SH、−C1−8アルキル−S(O)1−2−C1−8アルキル、−S(O)1−2−C1−8アルキル、−C1−8アルキル−S(O)1−2H、またはC1−8アルキル、シクリルもしくは置換シクリル置換基で場合により置換されているヘテロシクリルである。)
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩。 - Xが、場合により置換されているシクリルである、請求項1に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
- Xが、場合により置換されているフェニルである、請求項2に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩。
- 1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−(4−クロロフェニル)ピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−[3(5)−p−トリルピラゾール−5(3)−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(3−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−3−フェニルピラゾール−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(4−メトキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(3−イソプロポキシフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
1−(4−ブロモフェニル)−N−(3(5)−フェニルピラゾール−5(3)−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
から成る化合物またはこの医薬適合性の塩。
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