JP2015528438A - 新しい抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
結合(Xに隣接する)は、単結合又は二重結合を表し、
が二重結合を表す場合、XはC(R4)を表し;
が単結合を表す場合、XはN(R4)又はC(R3)(R4)を表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル又はハロであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル又はハロであり;
Rxは:
(式中、
Xxは、C(H)、C(Ry1)又はNを表し;
Ry1は、各々独立して水素、ハロ、−CN、−O−C1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)から選択される1〜3個の任意選択の置換基を表し;
各Ry2及びRy3は、独立して水素又は−Q1−R5を表し;
各Q1は、独立して直接結合又は−C(O)−を表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の2つの基は、各々任意選択的に=O及びQ2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にQ3から選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
Q2は、ハロ、−CN、−OC1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にハロ、−CN、C1〜3アルキル又は−OC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、後者の2つのアルキル部分は、それ自体が任意選択的にフルオロで置換される)を表し;
Q3は、ハロ、−CN、−O−C1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ置換基で置換される)を表す);
(式中
Xxは、C(H)又はNを表し;
Z1は、−X1−O−X1a−、−X2−N(Rz3)−X2a−又は−X3−S−X3a−を表し;
X1、X2及びX3は、独立して直接結合、−C(O)−又は−C(Rz4)(Rz5)−を表し;
X1a、X2a及びX3aは、独立して直接結合又は−V1−C(Rz1)(Rz2)−を表し;
V1は、直接結合又は−C(O)−を表し;
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4及びRz5は、独立して水素、C1〜6アルキル(任意選択的に=O及びハロから選択される1つ以上の置換基で置換される)又はヘテロシクロアルキル(任意選択的に=O、ハロ及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)を表す);
(式中
Xxは、C(H)又はNを表し;
Z2は、−C(Rz6)(Rz7)−又は−C(O)−を表し;
Z3は、直接結合(それにより7員環を形成する)又は−CH2−(それにより8員環を形成する)を表し;
環Aは、任意選択的に1、2又は3つの二重結合(従って芳香族又は非芳香族である)を含み、また任意選択的に更に(必須Nに加えて)1〜3つ(例えば、1又は2つ)のヘテロ原子(例えば、N及びOから選択される)を含む5又は6員環を表し、該環は、任意選択的に、各々独立して=O及びRz8から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各Rz6、Rz7及びRz8は、独立して水素、又は任意選択的に=O、−OC1〜4アルキル及びハロから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1〜6アルキルを表す);
を表し、
各R3は、独立して水素、ハロ、−OR10又はC1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のハロ(例えば、フルオロ)原子で置換される)を表し;
各R4は、独立して水素、ハロ又は−T1−R20を表し;
各T1は、独立して直接結合、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−N(R21)−又は−S(O)n1−を表し;
n1は、0、1又は2を表し;
各R10及び各R20は、独立してC1〜6アルキル(任意選択的に=O及びY1から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にY2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
R21は、水素又はC1〜6アルキルを表し;
各Y1は、独立してハロ、−O−R30、−CN、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にハロ、−O−C1〜3アルキル及びC1〜3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
各Y2は、独立してハロ、−OC1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)を表し;
各R30は、独立して水素、C1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、ハロ、−O−C1〜3アルキル及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される)を表す)
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩(例えば、酸付加塩)に関する。
式中、整数は、本明細書で以前に定義された通りである。疑問を回避するため、R3及びR4置換基は、あってもなくてもよい(それらが「流動的(floating)」に示され、また各々が水素を表し得ることを条件として)。R3及びR4基が水素以外の置換基を表す場合、各々は、X自体を含む、X含有環上の任意の位置に配置されてもよい。
R1又はR2がハロを表す場合、それらは好ましくはF又はClであり;
より好ましくは、R1は水素又はC1〜4アルキルを表し;
より好ましくは、R2は水素又はC1〜4アルキルを表す、ものを含む。
を表し、即ち、単環又は二環若しくは三環の第1の(芳香族)環(式Iの化合物の残りの部分に結合した)が2つの窒素原子を含み(1,4−関係で)、整数の残りの部分が本明細書に定義した通りである環の全部を含む。しかしながら、本発明の実施形態(例えば、好ましい実施形態)では、言及され得る本発明の化合物は:
Rxが環(i)、(ii)又は(iii)のいずれかを表す場合、それらの環が
を表し、式中(各々の場合)、整数は、本明細書に定義した通りであるものを含む。従って、XxがCを表す環が好ましい。
R3が、水素を表し(又は存在せず);
結合が二重結合を表し、かつXがC(R4)を表し、
結合が単結合を表し、かつXがN(R4)を表すものを含む。
(上記の部分の2つはラセミであり、他の2つはエナンチオマーであり(しかし、環接合部において常にシス関係が存在する))、特に以下が好ましい:
XがC(R3)(R4)を表す場合、R3は水素を表し;
より好ましくは、XがC(R4)又はN(R4)を表し(また、Xは特にC(R4)を表し);
「流動的」なR3が、X含有環の任意の位置上に存在する、例えばXに隣接するいずれかの位置に存在するR3を表し;
R3が、水素、ハロ、−O−C1〜3アルキル若しくはC1〜3アルキルを表し、又はより好ましくはR3が、水素を表し(即ち、存在しない);
各R10が、1つ以上のハロ原子で置換されてもよいが、好ましくは非置換であるC1〜6アルキル(例えばC1〜3アルキル)を表し;
「流動的」なR4が、X含有環の任意の位置上に存在する、例えばXに隣接するいずれかの位置に存在するR4を表し;
R4が、Xに隣接するいずれかの位置における置換基を表す場合、R4は、好ましくは水素、ハロ、−O−C1〜3アルキル又はC1〜3アルキルであるが、この文脈では、R4は、好ましくは水素であり(即ち、Xに隣接して存在するR4置換基は存在しない);
XがC(R3)(R4)、C(R4)又はN(R4)を表す場合(例えば、XがC(R4)又はN(R4)、特にC(R4)を表す場合)、R4は、水素以外の置換基(即ち、ハロ又は−T1−R20)を表すことが好ましく、例えば、この文脈ではR4は、好ましくは−T1−R4を表し;
−T1−R4を表す少なくとも1つのR4置換基が存在することが好ましく(例えば、XがC(R3)(R4)、C(R4)又はN(R4)(特にC(R4)又はN(R4))を表し)、ここでR4は−T1−R4を表す、ものを含む。
各Y1は、独立してハロ又は−O−C1〜3アルキル(任意選択的にフルオロで置換される)を表し;
各Y2は、独立してハロ、−O−C1〜3アルキル又はC1〜3アルキル(後者の2つの基は、任意選択的にフルオロで置換される)を表し;
各R30は、独立して水素又はC1〜4(例えば、C1〜3)アルキルを表し;
Y1がアリール又はヘテロアリールを表す場合、これらの基は、本明細書で以前に定義したもの(例えば、フェニル、又は1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む、5若しくは6員の芳香族基)を表すことが好ましく、該アリール又はヘテロアリール基は、任意選択的に、ハロ、−OCH3及びCH3から選択される1つ以上の置換基で置換され(しかし好ましくは非置換であり);
T1は、−O−、−C(O)−、又は、好ましくは直接結合を表し;
R20は、(例えば、XがN(R4)を表し、R4が−T1−R20(ここでT1は直接結合である)の場合)C1〜6アルキル(例えば、二重結合を含み、好ましくは例えば−CH2−CH=CH2を形成する)を表してもよく;
R20は、最も好ましくはアリール又はヘテロアリールを表し、これらの両方は、任意選択的に、Y2から選択される1つ以上の置換基で置換され;
R20がアリールを表す場合、R20は、任意選択的に置換されたフェニルを表すことが好ましく;
R20がヘテロアリールを表す場合、R20は、1、2又は3個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された5又は6員の単環式芳香族基を表すことが好ましい。
Ry1基は存在せず(即ち、水素を表す1つのRy1基が存在し)、又は−CN、−O−C1〜6アルキル(例えば、−OCH3等の−O−C1〜3アルキル)若しくはC1〜6アルキル(例えば、メチル等のC1〜3アルキル)を表す1つのRy1置換基が存在し;
Ry2及びRy3の一方が水素を表し、他方が−Q1−R5を表し;
Q1が直接結合、又は好ましくは−C(O)−を表し;
R5が水素、C1〜6アルキル(任意選択的に、=O及びQ2から選択される1又は2つの(例えば、1つの)置換基で置換される)、又はアリール若しくはヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的に、Q3から選択される1又は2つの(例えば、1つの)置換基で置換される)を表し;
R5がC1〜6アルキルを表す場合、R5は、好ましくは非置換(例えば、−CH3)、又は1つのQ2置換基で置換され(及び1つの任意選択の=O置換基で置換され、それにより−(CH2)2−C(O)−Q2を形成し);
R5が任意選択的に置換されたアリールを表す場合、R5は好ましくはフェニル、より好ましくは非置換フェニルであり;
R5が任意選択的に置換されたヘテロアリールを表す場合、R5は好ましくは、1、2又は3(例えば、1)個のヘテロ原子(好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択される)を含んで、例えばピリジル(3−ピリジル、4−ピリジル又は2−ピリジル等)又はフラニル(例えば、3−フラニル)を形成する5又は6員の芳香族基であり;
Q2が−OC1〜3アルキル又は任意選択的に置換されたアリール又は任意選択的に置換されたヘテロアリール(例えば、4−ピリジル等のピリジル)を表し;
Q3がハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード)、C1〜6(例えば、C1〜3)アルキル(例えば、メチル)又は−OC1〜6アルキル(例えば、−OCH3等の−OC1〜3アルキル)を表す、ものを含む。
(i)R5は、本明細書に定義したC1〜6アルキルを表す。本発明のこの態様では、C1〜6アルキル基がQ2基で置換されることが特に好ましく、Q2は、本明細書に定義した、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールを表し;
(ii)R5は、本明細書に定義した、任意選択的に置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。
式中、「流動的」なQ3置換基は、本明細書でQ3により定義される、環上の1つ以上の置換基を表す。
Z1が−X3−S−X3a−、又は、より好ましくは、−X1−O−X1a−又は−X2−N(Rz3)−X2a−を表し;
X1が−C(Rz4)(Rz5)−又は直接結合を表し;
X1aが直接結合又は−C(Rz1)(Rz2)−を表し
X2が直接結合、−C(O)又は−C(Rz4)(Rz5)−を表し;
X2aが−C(Rz1)(Rz2)−又は−C(O)−C(Rz1)(Rz2)−を表し;
Z1が:
(i)−X1−O−X1a−、ここでX1は−C(Rz4)(Rz5)−を表し、かつX1aは直接結合を表し、又はX1は直接結合を表し、かつX1aは−C(Rz1)(Rz2)−を表すうちの一方であり;
(ii)−X1−O−X1a−又は−X2−N(Rz3)−X2a−、ここでX1及びX2の各々は−C(Rz4)(Rz5)−を表し、かつX1a及びX2aの各々は−C(Rz1)(Rz2)−を表し;
(iii)−X2−N(Rz3)−X2a−、ここでX2は−C(O)−を表し、かつX2aは−C(Rz1)(Rz2)−を表し;又は
(iv)−X2−N(Rz3)−X2a−、ここでX2は直接結合を表し、かつX2aは−C(O)−C(Rz1)(Rz2)−を表す;
を表し、
Rz3が水素、又はC1〜4アルキル(例えば、メチル)を表し;
各Rz1、Rz2、Rz4及びRz5が、独立して水素、C1〜4アルキル(例えば、メチル又はイソプロピル)又はヘテロシクロアルキル(例えば、1又は2つの(例えば、1つの)ヘテロ原子(好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される)を含み、かつ好ましくは炭素原子、例えば非置換4−ピペリジニルを介して結合された5又は6員のヘテロシクロアルキル基)を表し;
Z1が、好ましくは−CH2−O−、−O−CH2−、−O−C(CH3)2−、−CH2−N(H)−CH2、−CH2−O−CH2−、−CH2−N(CH3)−CH2、−O−C(H)(イソプロピル)−、−C(O)−N(H)−CH2、−N(H)−C(O)−C(CH3)2−又は−O−C(H)(4−ピペリジニル)を表す、ものを含む。
(式中、二環は、任意選択的に、本明細書に定義したように置換されてもよい)である。いくつかの構造では、任意選択の置換基が示されており(例えば、メチル、イソプロピル、ピペリジニル)、従って上記に示したRx基は、好ましくは、正にその構造である(即ち、そのように示される場合に非置換であり、又は、図示されるように特定の置換基で置換されている)。
Z2が−C(Rz6)(Rz7)−又は−C(O)−を表し;
Z3が直接結合又は−CH2−を表し;
Z2及びZ3を含む環が:
(i)Z2が−C(Rz6)(Rz7)−を表し、かつZ3が直接結合を表す;
(ii)Z2が−C(Rz6)(Rz7)−を表し、かつZ3が−CH2−を表す;
(iii)Z2が−C(O)−を表し、かつZ3が直接結合を表す;
のうちの1つであり、
Rz6及びRz7が、独立して水素を表し;
Rz8が水素(即ち、A環が更に非置換である)又はC1〜6(例えば、C1〜4)アルキル(例えば、エチル)を表し、このC1〜6(例えば、C1〜4)アルキル(例えば、エチル)は、任意選択的に=O及び−O−C1〜4アルキルで置換され、従って例えば、−C(O)−CH3基、−C(O)−OCH2CH3基又は−C(O)O−tert−ブチル基を形成し;
「A」環が:
(i)任意選択的に1つの更なるヘテロ原子(例えば、窒素、酸素又は硫黄)を含み、従って例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する5又は6員のヘテロシクロアルキル基;
(ii)任意選択的に1又は2つの更なるヘテロ原子(例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される)を含み、従って例えば、イミダゾリル、トリアゾニル(例えば、1,2,4−トリアゾニル)又はピラゾリルを形成する5又は6員のヘテロアリール環、
を表すことが好ましいものである、ものを含む。
(式中、三環は、任意選択的に、本明細書に定義したように置換されてもよい)である。しかしながら、好ましいRx基は、正に上記に示したものであり、即ち、更に非置換又は示すように(例えば、Rz8により)特定の置換基を含む。
(i)式(II)
(式中、点線、X、R3及びR4は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、例えばカップリング反応条件下、例えば好適なカップリング試薬(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(又はその塩酸塩)、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサ−フルオロホスフェート(即ち、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム(pyrrolidinophosponium)ヘキサフルオロホスフェート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラ−フルオロカーボネート、1−シクロヘキシルカルボジイミド−3−プロピルオキシメチルポリスチレン、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)の存在下、任意選択的に好適な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド及び/又はリチウムジイソプロピルアミド(又はその異型)及び適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン又はトリエチルアミン)の存在下、式(III)
(式中、R1、R2及びRxは、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物と反応させる。そのような反応は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物等の更なる添加物の存在下で行われてもよい。代替的に、カルボン酸基は、標準的な条件下、対応する塩化アシル(例えば、SOCl2又は塩化オキサリルの存在下)に変換されてもよく、この塩化アシルは、例えば上述したものと同様の条件下で式(II)の化合物と反応される。更に代替的に、カルボン酸エステル基がカルボン酸アミドに変換される際、反応は、トリメチルアルミニウム等の好適な試薬(及び関連する式(II)の化合物)の存在下で行われてもよい;
(ii)式(IV)
(式中、点線、X、R3、R4、R1及びR2は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、好適な反応条件下、例えば金属触媒カップリング反応条件(例えば、貴金属カップリング反応条件、ここで貴金属は、例えば、パラジウムベースである)下、詳細には酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィオン(triphenylphosphione))パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウムベースの触媒(好ましくは、触媒は酢酸パラジウムである)を使用したHeck反応条件下、例えば任意選択的に好適な溶媒(例えば、アセトニトリル等)、塩基(例えば、N,N−ジイスプロピルアミン(diispropylamine)等のアミン塩基)、及びリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−O−トリルホスフィン等)の存在下で、式(V)
Xa1−Rx (V)
(式中、Xa1は、好適なハロ基(例えば、クロロ、ヨード、及び、特にブロモ)等の好適な脱離基を表す)の化合物と反応させる。反応は、密閉管内及び/又はマイクロ波内で行われ得る;
(iii)存在する式(I)の化合物を、例えば標準的な官能基を/へ変換する(例えば、アシル化等により、−N(H)−部分を−N(−C(O)−アルキル)−部分へ変換する)ことにより修飾する、
ことにより調製することができる。
又はその保護誘導体(例えば、アミノ保護誘導体、例えば、−N−Boc誘導体)、(式中、Xa2はヨード、ブロモ、クロロ又はスルホネート基(例えば、−OS(O)2CF3、ノナフレート等)等の好適な脱離基を表し、R3及びR4は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、式(VII)
Ar−Xa3 (VII)
(式中、Arは、R4が表し得る芳香族基(アリール又はヘテロアリール)を表し、Xa3は、−B(OH)2、−B(ORwx)2又は−Sn(Rwx)3等の好適な基を表し、ここで各Rwxは、独立してC1〜6アルキル基を表し、又は、−B(ORwx)2の場合、各々のRwx基が互いに結合して4〜6員の環式基(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル基等)を形成し、それにより例えば、ピナコラートボロン酸エステル基を形成してもよい。)の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な触媒系、例えばPd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4(即ち、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、Pd2(dba)3及び/又はNiCl2等の金属(又は塩又はその複合体)(好ましい触媒は、パラジウムを含む)、及び任意選択的にPdCl2(dppf).DCM、t−Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o−Tol)3、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビフェニル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビ−ナフチル、1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ−フェロセン)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントホス等のリガンド、又はそれらの混合物と、Na2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i−Pr)2NEt、t−BuONa又はt−BuOK等の好適な塩基(又はそれらの混合物;好ましい塩基は、Na2CO3及びK2CO3を含む)との存在下、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の好適な溶媒(好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミド及びジメトキシエタンを含む)中で、行うことができる。反応は、例えば室温以上(例えば、およそ溶媒系の還流温度等の高い温度)で行われてもよい。反応は、閉鎖反応器又はマイクロ波内にて高温で行われてもよい。
(式中、R1及びR2は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物、又はその誘導体(例えば、−C(O)O−tert−ブチル等のそのエステル)を、例えば本明細書で上述した(式(I)の化合物の調製、プロセスステップ(ii))、例えば、DIPEA、Pd(OAc)2、トリ−O−トリルホスフィン等の反応条件下、本明細書で以前に定義した式(V)の化合物と反応させることにより調製することができる。
(式中、Xa4は、好適な脱離基、例えば、スルホネート、クロロ、ヨード又はブロモ(特にクロロ)を表す)の化合物と、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン等のアミン塩基)及び好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下等の標準的な反応条件下で反応させることにより調製することができる。
(式中、Ry2及びRy3は、本明細書で以前に定義した通りであり(例えば、両方が水素を表す)、Ry1は、本明細書で以前に定義した通りである(例えば、−N(Ry2)(Ry3)基に対してαに1つのRy1置換基が存在し、例えばここでRy1は−COO−エチルを表す)の化合物を、例えば、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒の存在下、好適なハロゲン化物源(例えば、臭化物イオン源は、N−ブロモスクシンイミド(NBS)及び臭素を含み、ヨウ化物イオン源は、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、又は好ましくは、N−ヨードスクシンイミドを含み、塩化物イオン源は、N−クロロスクシンイミド、塩素及び一塩化ヨウ素を含む)の存在下(例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒の存在下、NBS)のハロゲン化反応による反応により調製することができる。
(式中、「Alk」はアルキル基(例えば、エチル等のC1〜6アルキル)を表し、Xは−O−又は−N(Rz3)−を表し、残りの整数(Xx、Xa1、Rz1、Rz2、Rz3、Rz4及びRz5は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基(例えば、NaH)及び好適な溶媒(例えば、DMF)の存在下で、分子内環化させることにより調製することができる。
(式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基(例えば、NaH)及び好適な溶媒(例えば、DMF)の存在下で、式(XII)
(式中、Xa5は、クロロ、ヨード又はブロモ(特にブロモ)等の好適な脱離基を表し、他の整数(Rz1、Rz2及びAlk)は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物と反応させることにより調製することができる。対応する式(V)(式中、Xa1が存在しない(即ち、水素を表す))の化合物も、これに従って(対応する式(XI)(式中、Xa1が存在しない、即ち水素を表す)の化合物から)調製することができる。
(式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、例えば反応条件下、例えば好適な塩基(例えば、NaH)及び好適な溶媒(例えば、DMF)の存在下で、分子内環化させることにより調製することができる。
の化合物、又はその保護誘導体を、好適な塩基(例えば、LDA等のアミン塩基)の存在下で反応させることにより調製することができ、この塩基を最初に作製してもよく、そこに式(XIII)の化合物を、例えば不活性溶媒(例えば、乾燥THF等の乾燥極性非プロトン性溶媒)の存在下、低温(例えば、約−78℃)で加えた後、N−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド等を加えてもよい。
(式中、Xa5は、ブロモ、クロロ又はヨード(特にブロモ)等の好適な脱離基を表し、他の整数は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物を、条件下、例えば好適な塩基(例えば、トリエチルアミン等のアミン塩基)及び好適な溶媒(例えば、DMF)の存在下で、式(XV)
(式中、整数は、本明細書で以前に定義した通りである)の化合物と反応させることにより調製することができ、この反応は、例えば密閉管内及び/又はマイクロ波内にて高温で行われ得る。
略語
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドとして定義され、「DCM」又は「CH2Cl2」は、ジクロロメタンとして定義され、「MeOH」は、メタノールとして定義され、「EtOH」は、エタノールとして定義され、「MgSO4」は、硫酸マグネシウムとして定義され、及び「THF」は、テトラヒドロフランとして定義され、「AcOEt」又は「EtOAc」は、酢酸エチルとして定義され、「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンとして定義され、「EDCI」は、N’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩として定義され、「HOBT」は、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールとして定義され、「DIPA」は、ジイソプロピルアミンとして定義され、「K2CO3」は、炭酸カリウムとして定義され、「TFA」は、トリフルオロ酢酸として定義され、「NH4OH」は、水酸化アンモニウムとして定義され、「NaHCO3」は、炭酸一ナトリウム塩として定義され、「Et2O」は、ジエチルエーテルとして定義され、「Na2SO4」は、硫酸二ナトリウム塩として定義され、「CH3CN」は、アセトニトリルとして定義され、「NaOH」は、水酸化ナトリウムとして定義され、「n−BuLi」は、n−ブチルリチウムとして定義され、「i−PrOH」は、イソプロパノールとして定義され、「Pd(OAc)2」は、酢酸パラジウムとして定義され、「DMA」は、ジメチルアセトアミドとして定義され、「Et3N」は、トリエチルアミンとして定義され、SFCは、超臨界流体クロマトグラフィーとして定義される。
式(I)の化合物は、下記に図示するように、少なくとも2つの不斉炭素原子を有し、ここで不斉炭素原子は、*により特定される。
Rxが環(i)を表す最終化合物の合成:
最終化合物Cの合成
実施例A−中間体Aの調製
中間体(A1)の調製
アリル−プロパ−2−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(CAS 147528−20−9、45g、0.23mol)、コバルトカルボニル(17.5g、46.1mmol)及び1,1,3,3−テトラメチル−2−チオウレア(36.6g、0.277mol)のトルエン(1.8L)溶液を、オートクレーブ内にてCO圧(2〜3バール)下で70℃で5時間撹拌及び加熱した。得られた混合物を、celiteの短いパッドを通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCM中に取り上げ、celiteの短いパッドを通して濾過して澄んだ溶液を得た。これを乾燥するまで蒸発させて、85.7gの粗残留物を与えた。これを(シリカゲル20〜45μm、1000g、移動相(勾配、DCM/AcOEt 95/5〜80/20)上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて36.5gの中間体(A1)を与えた。
中間体(A1)(37.6g、0.168mol)及び木炭上パラジウム10%(7.5g)の酢酸エチル(750ml)中の混合物を、閉鎖槽型反応器内にて3バールで、室温で30分間水素化した。得られた混合物をceliteの短いパッドを通して濾過し、乾燥するまで蒸発させて、38.2gの中間体(A2)を与えた。
ヘキサン中のn−BuLi 1.6M(64ml、0.102mol)をジイソプロピルアミン(14.3ml、0.102mol)の乾燥THF(140mL)溶液にN2雰囲気下にて−20℃で滴加した後、混合物を−20℃で20分間撹拌した。次いで、中間体(A2)(19.1g、84.8mmol)の乾燥THF(190mL)溶液を−78℃で加え、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。N−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド(36.4g、0.102mol)の乾燥THF(110mL)溶液を−78℃で加えた後、混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をDCM中に取り、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させて27.7gの中間体(A3)を与えた。
中間体(A3)(9.3g、26.0mmol)及びフェニルボロン酸(3.81g、31.2mmol)の炭酸カリウム2M溶液(26ml)及びエチレングリコールジメチルエーテル(93ml)中の溶液をN2で10分間パージした後、テトラキストリフェニル-ホスフィン−パラジウム(3.0g、2.6mmol)を加えた。閉鎖反応器を、0〜400の範囲の出力を有する1つの多モードキャビティマイクロ波CEM Marsシステムを使用して、80℃で30分間加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物の精製は、シリカゲル上のクロマトグラフィー(330g、15〜40μm、ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20)により行った。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて4.3gの中間体(A4)を得た。
トリフルオロ酢酸(44ml)を中間体(A4)(14.5g、50.8mmol)のCH2Cl2(44ml)溶液に滴加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した後、混合物を5℃に冷却した。NaOH 3Nを混合物が塩基性となるまでゆっくり加え、これをCH2Cl2で2回抽出した。一緒にした有機層をNaOH 3N、次いで水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて8.8gの中間体(A5)のラセミ化合物を与えた。
中間体(A5)を(CHIRALPAK AD−H 5μm 250x20mm)上のキラルSFCにより精製及び分割した。移動相(0.3%イソプロピルアミン、73%CO2、27%iPrOH)。純粋な画分を収集し、溶媒を除去して、3.9gの中間体(A7)(R*,S*)([α]D 20=−53.19°(589nm、c 0.3365 w/v%、DMF、20℃))及び4gの中間体(A6)(S*,R*)([α]D 20=+38.6°(589nm、c 0.285 w/v%、DMF、20℃))を与えた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.43(d、J=7.6Hz、2H)、7.32(t、J=7.6Hz、2H)、7.20〜7.26(m、1H)、6.07(d、J=2.0Hz、1H)、3.30〜3.39(m、1H)、2.77〜2.94(m、4H)、2.66(dd、J=3.0、11.1Hz、1H)、2.58(dd、J=3.0、11.1Hz、1H)、2.46(d、J=15.7Hz、1H)。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.43(d、J=7.6Hz、2H)、7.32(t、J=7.6Hz、2H)、7.20〜7.26(m、1H)、6.07(d、J=2.0Hz、1H)、3.30〜3.39(m、1H)、2.77〜2.94(m、4H)、2.66(dd、J=3.0、11.1Hz、1H)、2.58(dd、J=3.0、11.1Hz、1H)、2.46(d、J=15.7Hz、1H)。
中間体(A8)の調製
開放槽内の中間体(A3)(44.4g、111.82mmol)及び3−チオフェンボロン酸(17.17g、134.19mmol)の炭酸カリウム2M(112ml)及びエチレングリコールジメチルエーテル(444ml)溶液を、N2で10分間パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(12.92g、223.65mmol)を加えた。溶液を、0〜400Wの範囲の出力を有する1つの多モードキャビティマイクロ波CEM MARSシステムを使用して、78℃で1時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水及びEtOAcを加えた。混合物をceliteのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を(シリカゲル20〜45μm、1000g、移動相(80%ヘプタン、20%AcOEt))上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して16gの中間体(A8)を与えた。
トリフルオロ酢酸(14.37ml、186.47mmol)を中間体(A8)(5.72g、18.65mmol)のCH2Cl2(57ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。K2CO3(10%水溶液、50ml)、次いでK2CO3固体を0℃で加えて溶液を塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物を(シリカゲル20〜45μm、1000g、移動相(1%NH4OH、93%DCM、7%MeOH))上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して12gの中間体(A9)を与えた。
中間体(A9)を(CHIRALPAK AD−H 5μm 250x20mm)上のキラルSFCにより精製及び分割した。移動相(0.3%イソプロピルアミン、80%CO2、20%メタノール)。純粋な画分を収集し、溶媒を除去して、5.8gの中間体(A11)(R*,S*)([α]D 20=−12.4°(589nm、c 0.5 w/v%、DCM、20℃))及び5.6gの中間体(A10)(S*,R*)([α]D 20=+9.43°(589nm、c 0.35 w/v%、DCM、20℃))を与えた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.49(dd、J=2.5、5.0Hz、1H)、7.31(d、J=5.0Hz、1H)、7.29(d、J=2.5Hz、1H)、5.88(d、J=1.9Hz、1H)、3.28〜3.33(br.s.、1H)、2.75〜2.87(m、4H)、2.61(dd、J=2.8、10.7Hz、1H)、2.54(dd、J=3.3、10.9Hz、1H)、2.40〜2.15(m、2H)。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)7.49(dd、J=2.5、5.0Hz、1H)、7.31(d、J=5.0Hz、1H)、7.29(d、J=2.5Hz、1H)、5.88(d、J=1.9Hz、1H)、3.28〜3.33(br.s.、1H)、2.75〜2.87(m、4H)、2.61(dd、J=2.8、10.7Hz、1H)、2.54(dd、J=3.3、10.9Hz、1H)、2.40〜2.15(m、2H)。
中間体(A12)の調製
中間体(A3)(108g、0.302mol)及びピリジン−4−ボロン酸(49.5g、0.363mol)の炭酸カリウム水溶液2M(302ml、0.604mol)及びエチレングリコールジメチルエーテル(1.1L)溶液を、N2で5分間パージした後、テトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム(34.9g、0.030mol)を加え、混合物を、0〜800Wの範囲の出力を有する多モードマイクロ波(CEM Mars 5)を使用して78℃で1時間加熱し、室温に冷却し、水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を(シリカゲル15〜40μm、300g、移動相(0.1%NH4OH、97%DCM、3%iPrOH)上の分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を除去して47.6gの中間体(A12)を得た。
本明細書に記載した技術に従って中間体(A12)を脱保護して、中間体(A13)を得た。
中間体(A13)をChiralpak AD(20μm、2000g、110mm)上のクロマトグラフィーにより、流速750ml/分で精製及び分割した。移動相はメタノール100%であった。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、18.7gの中間体(A15)(R*,S*)(([α]D 20=+55.75°(589nm、c 0.339 w/v%、DMF、20℃))及び20.7gの中間体(A14)(S*,R*)(([α]D 20=−68.38°(589nm、c 0.253 w/v%、DMF、20℃))を与えた。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)8.52(d、J=6.0Hz、2H)、7.41(d、J=6.0Hz、2H)、6.50(s、1H)、3.36〜3.61(m、4H)、2.81〜3.02(m、3H)、2.61〜2.53(m、1H)、1.36(s、9H)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)8.52(d、J=6.0Hz、2H)、7.41(d、J=6.0Hz、2H)、6.50(s、1H)、3.36〜3.61(m、4H)、2.81〜3.02(m、3H)、2.61〜2.53(m、1H)、1.36(s、9H)
中間体(A15)(24.8g、86.6mmol)をジオキサン中HCl(4M、108ml)に5℃で加えた後、混合物を室温で90分間撹拌した。沈殿を濾去し、Et2Oで洗浄し、21.1gの中間体(A16)を真空下にて70℃で乾燥した。
中間体(A17)は、中間体(A14)から出発して、同様に調製した。
中間体A19の調製
a)n−BuLi、Et2O、チアゾール、−78℃〜室温、18時間;b)HCl、140℃、1時間、μw
N2流下、n−BuLi(ヘキサン中1.6M)(40mL、63.92mmol)をチアゾール(4.16mL、58.59mmol)のEt2O(50mL)溶液に−78℃で滴加した後、混合物を30分間撹拌した。次いで、中間体(A2)(12g、56.27mmol、他方の特許に記載)のEt2O(50mL)溶液を加えた後、混合物を撹拌し、18時間で室温に到達させた。水及びEtOAcを加え、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物(17g)をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50g、15〜40μm、移動相勾配、ヘプタン/EtOAc 80/20〜50/50)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて10g(61%)の中間体A18を得た。
密閉管内の中間体A18(1.05g、3.38mmol)の水中37%HCl(7mL)の水溶液中の混合物を、0〜400Wの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して140℃で1時間加熱した。反応混合物をK2CO3 10%aq中に注ぎ、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。収率:0.23g、(35%)。
下記の中間体A20:
は、本明細書に記載した手順に従って、例えば中間体A9を調製する手順に従って調製した。
a)DIPEA、Pd(OAc)2、トリ−O−トリルホスフィン、DMF、ACN、μW;b)HATU、DIPEA、DMF、70℃;c)TFA、ジオキサン中HCl、DCM、室温
中間体B1の調製
2−アミノ−5−ブロモピリジン(4g、23.12mmol)、tert−ブチル−アクリレート(13.42mL、92.48mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.64mL、46.24mmol)のDMF(60mL)及びACN(20mL)溶液を撹拌し、N2で10分間脱ガスした。酢酸パラジウム(0.52g、2.32mmol)及びトリ−O−トリルホスフィン(1.41g、4.63mmol)を加え、溶液を0〜800Wの範囲(50%)の出力を有する1つの多モードキャビティマイクロ波CEM MARSシステムを使用して180℃で30分間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)の短いパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm、450g、溶離液:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOH)により精製した。収率:中間体B1、淡黄色粉末3.55g(70%)
中間体B1(0.8g、3.63mmol)、5−メチルニコチン酸(0.9g、6.54mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートCAS[148893−10−1](2.49g、6.54mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.99mmol)の乾燥DMF(16mL)溶液を、70℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注いだ。有機層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOHから結晶化させて、淡ベージュ色粉末を得た、収率:中間体B2 0.86g(70%)。
トリフルオロ酢酸(4.9mL、63.35mmol)を、中間体B2(0.86g、2.53mmol)のCH2Cl2(9mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、Et2Oで粉砕し、濾去し、真空下で乾燥した。次いで、残留物をジオキサン中の塩化水素4M(8.2mL、32.94mmol)で一晩粉砕し、固体を濾去し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥した(70℃)。収率:中間体B3白色粉末、0.878g、(99%)。
中間体B4の調製
中間体B4を、中間体B1及びニコチン酸CAS[59−67−6]から出発して、中間体B2と同一の方法で調製した。収率:0.35g、29%。
中間体B5を、中間体B4から出発して、中間体B3と同一の方法で調製した。収率:0.99g、99%。
中間体B6の調製
中間体B6を、中間体B1及び5−メトキシニコチン酸CAS[1044919−31−4]から出発して、中間体B2と同一の方法で調製した。収率:0.74g、92%。
中間体B7を、中間体B6から出発して、中間体B3を調製する手順に従って調製した。収率:0.75g、97%。
中間体B8の調製
中間体B8を、中間体B1及びコハク酸モノメチルCAS[3878−55−5]から出発して、中間体B2と同一の方法で調製した。収率:0.76g、65%。
中間体B9を、中間体B8から出発して、中間体B3と同一の方法で調製した。収率:0.40g、99%。
中間体B10の調製
中間体B10を、中間体B1及び3−フロ酸CAS[488−93−7]から出発して、中間体B2と同一の方法で調製した。収率:0.35g、49%。
中間体B11を、中間体B10から出発して、中間体B3と同一の方法で調製した。収率:0.38g、91%。
最終化合物(化合物C)の合成
化合物C1の調製
中間体A5(0.09g、0.49mmol)、中間体B3(0.17g、0.49mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.079g、0.58mmol)、1−(3−ジメチルアミンプロピル(dimethylaminpropyl-))−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g、0.58mmol)及びトリエチルアミン(0.24mL、1.7mmol)のCH2Cl2(4mL)及びTHF(4mL)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注いだ。有機層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOHから結晶化させ、濾去し、真空下にて60℃で乾燥した。収率:ベージュ色粉末としての化合物C1 0.102g、(47%)。m.p.214℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.19(s、1H)、8.94(d、J=3.15Hz、1H)、8.71〜8.68(m、1H)、8.60(br.s.、1H)、8.17〜8.29(m、3H)、7.51〜7.45(m、3H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、7.05〜7.14(m、1H)、6.21(br.s.、1H)、3.35〜4.07(m、5H)、2.89〜3.28(m、2H)、2.61〜2.67(m、1H)、2.36〜2.40(m、3H)。
化合物C2を、中間体A5及び中間体B5から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C2 0.060g、(35%)。m.p.238℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.27(br.s.、1H)、9.13(d、J=3.15Hz、1H)、8.72〜8.68(m、1H)、8.68(d、J=9.77Hz、1H)、8.32〜8.38(m、1H)、8.19〜8.30(m、2H)、7.55(dt、J=4.18、8.04Hz、1H)、7.44〜7.51(m、3H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.22〜7.29(m、1H)、7.05〜7.15(m、1H)、6.21(br.s.、1H)、3.41〜4.08(m、5H)、2.88〜3.23(m、2H)、2.67〜2.61(m、1H)。
化合物C3を、中間体A5及び中間体B7から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C3 0.083g、(49%)。m.p.205℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.26(s、1H)、8.72〜8.76(m、1H)、8.66〜8.71(m、1H)、8.70〜8.66(m、1H)、8.20〜8.30(m、2H)、7.96(m、1H)、7.44〜7.51(m、3H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、7.06〜7.14(m、1H)、6.20(br.s.、1H)、3.89〜4.07(m、4H)、3.41〜3.86(m、3H)、2.88〜3.22(m、3H)、2.61〜2.67(m、1H)。
化合物C4を、中間体A5及び(2E)−3−[6−(アセチルアミノ)−3−ピリジニル]−2−プロペン酸CAS[160648−18−0]から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C4 0.076g、(38%)。m.p.251℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.68〜10.58(m、1H)、8.61〜8.56(m、1H)、8.04〜8.20(m、2H)、7.48(d、J=7.57Hz、2H)、7.45〜7.38(m、1H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、6.98〜7.08(m、1H)、6.20(br.s.、1H)、3.38〜4.07(m、5H)、2.87〜3.25(m、2H)、2.63〜2.60(m、1H)、2.12〜2.09(m、3H)。
化合物C5を、中間体A9及び中間体B5から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C5 0.107g、(54%)。m.p.236℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.27(br.s.、1H)、9.12〜9.15(m、1H)、8.76(dt、J=2.13、4.57Hz、1H)、8.66〜8.70(m、1H)、8.33〜8.37(m、1H)、8.20〜8.29(m、2H)、7.51〜7.57(m、2H)、7.47(m、1H)、7.42(d、J=2.21Hz、1H)、7.34〜7.37(m、1H)、7.12〜7.05(m、1H)、6.02(br.s.、1H)、3.40〜4.05(m、5H)、2.85〜3.21(m、3H)。
化合物C6を、中間体A13及び中間体B5から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C6 0.048g、(19%)。m.p.196℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.30〜11.26(m、1H)、9.13(br.s.、1H)、8.76(br.s.、1H)、8.68(d、J=9.46Hz、1H)、8.52(d、J=5.04Hz、2H)、8.35(br.s.、1H)、8.20〜8.30(m、2H)、7.52〜7.58(m、1H)、7.41〜7.50(m、3H)、7.12〜7.03(m、1H)、6.54(d、J=7.25Hz、1H)、3.40〜4.09(m、4H)、2.87〜3.24(m、3H)、2.69〜2.62(m、1H)。
化合物C7を、中間体A19及び中間体B3から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物C7 0.107g、(54%)。m.p.231℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)11.21〜11.18(m、1H)、8.94(br.s.、1H)、8.68(d、J=6.31Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.16〜8.28(m、3H)、7.79〜7.84(m、1H)、7.67〜7.71(m、1H)、7.45〜7.42(m、1H)、7.15〜7.08(m、1H)、6.44(s、1H)、3.44〜4.08(m、5H)、2.60〜3.27(m、3H)、2.34〜2.41(m、3H)。
化合物C8を、中間体A5及び中間体B9から出発して、化合物C1と同一の方法にて調製した。収率:淡黄色粉末としての化合物C8 0.151g、(51%)。m.p.216℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ(ppm)10.71〜10.76(m、1H)、8.54〜8.60(m、1H)、8.10〜8.19(m、1H)、8.03〜8.10(m、1H)、7.48(d、J=7.57Hz、2H)、7.38〜7.45(m、1H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.22〜7.28(m、1H)、6.99〜7.08(m、1H)、6.18〜6.22(m、1H)、3.39〜4.05(m、8H)、2.87〜3.21(m、3H)、2.55〜2.74(m、4H)。
最終化合物Fの合成
中間体の調製
塩化アクリロイル(0.88mL、10.82mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を、中間体A5(2.0g、9.02mmol)及びトリエチルアミン(1.5mL、10.82mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に5℃で滴加した後、混合物を室温で4時間撹拌した。水及びCH2Cl2を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、40g、移動相勾配:100%CH2Cl2〜98%CH2Cl2、2%/MeOH)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、1.12g(52%)の中間体D1を白色固体として与えた。
中間体D2を、中間体A7から出発して、中間体D1と同一の方法にて調製した。収率:1.4g、定量的。
中間体D3を、中間体A9から出発して、中間体D1と同一の方法にて調製した。収率:0.72g、98%。
中間体D4を、中間体A13から出発して、中間体D1と同一の方法にて調製した。収率:0.28g、78%。
中間体D5を、中間体A19から出発して、中間体D1と同一の方法にて調製した。収率:0.32g、88%。
中間体D7を、中間体D6(D6は、中間体A4の調製に関して本明細書で以前に記載した手順に従って調製する)から出発して、中間体D1と同一の方法にて調製した。収率:0.3g、88%。
中間体E1の調製
グリシンメチルエステル塩酸塩(4.93g、39.3mmol)、2−アミノ−5−ブロモ−3−ブロモエチルピリジン(10g、19.7mmol)及びトリエチルアミン(13.7mL、98.3mmol)のDMF(100mL)中の混合物を、0〜400Wの範囲の出力を有する1つの単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、密閉管内にて120℃で10分間加熱した。CH2Cl2及び最小量の水を加え、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させ、残留物(6g)をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(120g、15〜40μm、移動相100%CH2Cl2)により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮して、3gの中間体E1を得た。
N2流下、NaH(0.8g、20.1mmol)を中間体E1(4.6g、16.8mmol)のDMF(50mL)溶液に5℃で滴加した後、この混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc及び最小量の水を加え、有機層を分離し、水性層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOHから結晶化させ、沈殿を濾去し、真空下で乾燥して1.5g(37%)の中間体E2を与えた。
中間体E3の調製
中間体E3を、2−アミノ−5−ブロモ−3−ブロモエチルピリジン及びグリコール酸エチルから出発して、中間体E1と同一の方法で調製した。収率:1.2g、22%。
中間体E4を、化合物4から出発して、中間体E2と同一の方法で調製した。収率:1.2g、27%。
化合物F1の調製
中間体D1(0.59g、2.48mmol)、中間体E2(0.4g、1.65mmol)及びN,N−ジイソプロピルアミン(0.55mL、3.3mmol)のACN(10mL)及びDMF(2ml)溶液を撹拌し、N2で10分間脱ガスした。酢酸パラジウム(37.1mg、165.2μmol)及びトリ−O−トリルホスフィン(0.1g、0.33mmol)を密閉管内に加えた。溶液を、0〜400Wの範囲の出力を有する1つの単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、180℃で30分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、CH2Cl2/MeOH 9/1の混合物中に取り上げ、Celite(登録商標)の短いパッドを通して濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(80g、15〜40μm、移動相95%CH2Cl2、5%MeOH、0.5%NH4OH)により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮した。粗生成物をEtOHから結晶化させ、沈殿を濾去し、乾燥して0.1g(16%)の化合物F1を与えた。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.04〜10.08(m、1H)、8.38〜8.43(m、1H)、7.95〜8.01(m、1H)、7.48(d、J=7.57Hz、2H)、7.37〜7.44(m、1H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、6.98〜7.06(m、1H)、6.18〜6.23(m、1H)、3.38〜4.04(m、8H)、2.88〜3.22(m、4H)、2.60〜2.67(m、1H)。
化合物F2を、中間体D2及び中間体E2から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物F2 0.104g、(21%)。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.05〜10.09(m、1H)、8.38〜8.44(m、1H)、7.94〜8.02(m、1H)、7.48(d、J=7.57Hz、2H)、7.37〜7.45(m、1H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、6.97〜7.07(m、1H)、6.22〜6.18(m、1H)、3.38〜4.05(m、8H)、2.87〜3.23(m、4H)、2.59〜2.67(m、1H)。
化合物F3を、中間体D1及び中間体E4から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物F3 0.084g、(50%)。m.p.266.6℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.55〜10.60(m、1H)、8.45〜8.51(m、1H)、7.99〜8.08(m、1H)、7.48(d、J=7.57Hz、2H)、7.38〜7.45(m、1H)、7.34(t、J=7.41Hz、2H)、7.23〜7.29(m、1H)、6.98〜7.08(m、1H)、6.22〜6.18(m、1H)、4.75(d、J=12.3Hz、2H)、4.53〜4.49(m、2H)、3.37〜4.05(m、5H)、2.88〜3.22(m、2H)、2.64〜2.60(m、1H)。
化合物F4を、中間体E2及び中間体D3から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物F4 0.028g、(7%)。m.p.240℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.05〜10.08(m、1H)、8.38〜8.44(m、1H)、7.94〜8.02(m、1H)、7.50〜7.54(m、1H)、7.33〜7.45(m、3H)、6.97〜7.07(m、1H)、6.04〜6.01(m、1H)、3.36〜4.03(m、8H)、2.83〜3.20(m、4H)、2.56〜2.64(m、1H)。
化合物F5を、中間体E4及び中間体D3から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:化合物F5−0.056g、(14%)。m.p.152℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.52(br.s.、1H)、8.43〜8.52(m、1H)、7.98〜8.07(m、1H)、7.31〜7.55(m、4H)、6.95〜7.08(m、1H)、6.01(br.s.、1H)、4.76〜4.80(m、2H)、4.52〜4.50(m、2H)、3.35〜4.04(m、4H)、2.83〜3.22(m、3H)、2.54〜2.70(m、1H)。
化合物F6を、中間体E2及び中間体D5から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:化合物F6−0.123g、(24%)。m.p.240℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.04〜10.09(m、1H)、8.38〜8.43(m、1H)、7.95〜8.01(m、1H)、7.79〜7.83(m、1H)、7.67〜7.71(m、1H)、7.38〜7.44(m、3H)、6.98〜7.05(m、1H)、6.43(br.s.、1H)、3.42〜4.03(m、9H)、2.97〜3.24(m、3H)、2.68〜2.78(m、1H)。
化合物F7を、中間体E4及び中間体D7から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:化合物F7−0.136g、(41%)。m.p.149℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.58(s、1H)、8.46〜8.51(m、1H)、8.01〜8.07(m、1H)、7.39〜7.46(m、1H)、7.35(d、J=2.52Hz、1H)、6.98〜7.08(m、1H)、6.29(m、1H)、6.08〜6.04(m、1H)、4.80〜4.76(m、2H)、4.55〜4.52(m、2H)、3.38〜4.04(m、7H)、2.91〜3.24(m、3H)、2.54〜2.63(m、1H)。
化合物F8を、中間体E2及び中間体D4から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:化合物F8−0.104g、(31%)。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.05〜10.09(m、1H)、8.50〜8.54(d、J=5.99Hz、2H)、8.38〜8.43(m、1H)、7.93〜8.01(m、1H)、7.37〜7.46(m、3H)、6.96〜7.07(m、1H)、6.55〜6.51(m、1H)、3.38〜4.05(m、9H)、2.89〜3.22(m、3H)、2.63(m、1H)。
化合物F9を、中間体E4及び中間体D4から出発して、化合物F1と同一の方法にて調製した。収率:化合物F9−0.144g(44%)。m.p.154℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.55〜10.61(m、1H)、8.45〜8.55(m、3H)、8.00〜8.08(m、1H)、7.38〜7.47(m、3H)、6.97〜7.06(m、1H)、6.50〜6.57(m、1H)、4.80〜4.76(m、2H)、4.53〜4.50(m、2H)、3.38〜4.05(m、4H)、2.87〜3.21(m、3H)、2.59〜2.69(m、1H)。
a)HOBT、EDCI、NEt3、DCM、THF、室温、18時間;b)クロロエチルクロロホルメート、DCE、MeOH、50℃、1時間;c)NaH、DMF、室温、3時間。
化合物I1の調製
a)NaH、DMF、80℃;b)Br2、DMF、RT;c)DIPEA、Pd(OAc)2、トリ−O−トリルホスフィン、DMF、ACN、μW;d)TFA、ジオキサン中HCl、DCM、RT。
NaH(0.77g、19.23mmol)のDMF(15mL)中の縣濁液に、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(3g、27.24mmol)のDMF(15mL)溶液を室温で10分間かけて滴加し、この混合物を室温で20分間撹拌した。この混合物に、エチル−2−ブロモイソバレレートCAS[609−12−1](2.63mL、16.03mmol)を20分間かけて滴加し、反応混合物を室温で1時間及び80℃で2時間撹拌した。冷却後、冷水を加え、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(80g、移動相勾配、ヘプタン/EtOAc、85/15〜70/30)により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を除去した。収率:白色粉末としての中間体H1、1.14g、(37%)。
中間体H1(1.14g、3.26mmol)のDMF(24mL)溶液に、臭素(0.23mL、4.57mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を激しい撹拌下で水中に注いだ。EtOAcを加え、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾去し、蒸発させた。残留物をEtOHから結晶化させ、乾燥した。収率:中間体H2、0.66g、(75%)。
中間体H3を、中間体H2及びtert−ブチル−アクリレートから出発して、中間体B1を調製する手段(本明細書で以前に記載)に従って調製した。収率:白色粉末0.31g(40%)。
中間体H4を、中間体H3から出発して、中間体B3を調製する手段(本明細書で以前に記載したように)に従って調製した。収率:白色粉末0.29g(89%)。
中間体A13(本明細書で以前に記載した)(0.1g、4.0mmol)、中間体H4(0.11g、4.0mmol)、N’(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.093g、0.48mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.065g、0.48mmol)及びトリエチルアミン(0.23mL、1.61mmol)のCH2Cl2(4mL)及びTHF(4mL)中の混合物を、室温で18時間撹拌した。水及びCH2Cl2を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOH中に取り上げ、濾去し、乾燥して(真空、60℃)0.113g(65%)の53487174−AAAを与えた。m.p.113℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.43(br.s.、1H)、8.52(d、J=5.99Hz、2H)、8.09〜8.12(m、1H)、7.84〜7.92(m、1H)、7.43(d、J=5.99Hz、2H)、7.35〜7.41(m、1H)、7.00〜7.09(m、1H)、6.50〜6.56(m、1H)、4.49〜4.57(m、1H)、3.40〜4.05(m、4H)、2.88〜3.23(m、2H)、2.59〜2.67(m、1H)、2.18〜2.28(m、2H)、1.02〜1.08(m、3H)、0.89〜0.98(m、3H)。
中間体Aの調製
中間体A5、A9、A13及びA19は、本明細書で以前に記載したように調製した。
a)Et3N、DMF、μW;b)NaH、DMF、室温;c)DIPEA、Pd(OAc)2、トリ−O−トリルホスフィン、DMF、ACN、μW;d)TFA、HCl、DCM、室温
中間体J1の調製
2−アミノ−5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジン(15.2g、30.3mmol)、3−モルホリンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(5.5g、30.3mmol)及びトリエチルアミン(21mL、151mmol)のDMF(150mL)溶液、溶液を0〜400Wの範囲の出力(50%)を有する1つの多モードキャビティマイクロ波CEM MARSシステムを使用して、開放容器内にて120℃で10分間加熱した。水及びEtOAcを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた、収率:中間体J1‐11.2g(定量的)。
NaHを中間体J1(13.3g、40.3mmol)のDMF(100mL)溶液に室温で滴加した後、この混合物を5時間撹拌した。水及びEtOAcを加え、沈殿を濾去した。有機層を分離し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。残留物及び沈殿を集め、EtOHから結晶化させた。収率:中間体J2 5g(42%)。
中間体J2(4g、13.42mmol)、tert−ブチル−アクリレート(7.8mL、53.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.4mL、26.83mmol)のDMF(30mL)及びACN(80mL)溶液を撹拌し、N2で10分間脱ガスした。酢酸パラジウム(0.3g、1.34mmol)及びトリ−O−トリルホスフィン(0.82g、2.68mmol)を加え、溶液を0〜800Wの範囲(50%)の出力を有する1つの多モードキャビティマイクロ波CEM(登録商標)MARSシステムを使用して、180℃で30分間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)の短いパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOHに取り上げ、濾過し、真空乾燥した、収率:中間体J3−3.1g(67%)
トリフルオロ酢酸(17.5mL、227.25mmol)を中間体J3(3.1g、8.97mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した後、Et2Oで粉砕し、濾去し、真空下で乾燥した。収率:中間体J4 3.6g(99%)。
中間体J5の調製
中間体J5を、2−アミノ−5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジンCAS[769109−93−5]及びエチルチオモルホリン−3−カルボキシレート塩酸塩[159381−07−4]から出発して、中間体J1と同一の方法で調製した。収率:2g、定量的。
中間体J6を、中間体J5から出発して、中間体J2と同一の方法で調製した。収率:0.65g、46%。
中間体J7を、中間体J6から出発して、中間体J3と同一の方法で調製した。収率:0.57g、76%。
中間体J8を、中間体J7から出発して、中間体J4と同一の方法で調製した。収率:0.66g、99%。
中間体J9の調製
中間体J9を、2−アミノ−5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジンCAS[769109−93−5]及び1−(1,1−ジメチルエチル)−3−メチルエステル−1,3−ピペラジンジカルボン酸[129799−08−2]から出発して、中間体J1と同一の方法で調製した。収率:茶色ゴムとして、36g、定量的。
中間体J10を、中間体J9から出発して、中間体J2と同一の方法で調製した。収率:白色粉末として、13.8g、60%。
トリフリオロ酢酸(15.5mL、201mmol)を、中間体J10(8.00g、20.1mmol)のDCM(90mL)中の縣濁液に加えた。この混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(200mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(20x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。収率:黄色固体として、6g、100%。
塩化アセチル(1.86mL、26.0mmol)を、中間体J11(5.95g、20.0mmol;)及びトリエチルアミン(3.91mL、28.0mmol)のDCM(100mL)溶液に0℃で加えた。この混合物を室温に到達させ、3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(250mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール(30mL)中で粉砕し、真空乾燥した。収率:白色固体として、1.41g、21%。
中間体J13を、中間体J12から出発して、中間体J3と同一の方法で調製した。収率:橙色泡状体として、1.38g、86%。
中間体J14を、中間体J13から出発して、中間体J4と同一の方法で調製した。収率:白色生成物として、1g、94%。
中間体J15の調製
中間体J10(4.30g、10.8mmol)を、DMF(20mL)及びアセトニトリル(60mL)の混合物中に懸濁させた。アクリル酸メチル(2.92mL、32.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.96mL、22.7mmol)及びトリ−o−トリルホスフィン(0.659g、2.16mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(0.243g、1.08mmol)を加えた。この混合物をアルゴンで再度パージし、還流下で(油浴110℃)19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(300mL)で洗浄した後、ブライン(300mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物(6.15g)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(移動相勾配、酢酸エチル/メタノール100/0〜95/5)により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール(30ml)中で粉砕し、真空乾燥した(40℃、1時間)。収率:白色固体としての中間体J15、3.37g、(77%)。
水酸化ナトリウム(0.670g、16.7mmol)及び水(8mL)を、中間体J15(3.37g、8.38mmol;)のTHF(32mL)溶液に加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水(30mL)に溶解し、濃HCl(約1.4mL)をpH約5〜6となるまで加えた。沈殿をガラスフリット上で濾去し、水(15mL)で洗浄し、真空乾燥した。収率:白色固体として、2.45g、(75%)。
中間体J17
中間体J17を、2−アミノ−5−ブロモ−3−(ブロモメチル)ピリジンCAS[769109−93−5]及び1H−イミダゾール−5−カルボン酸、メチルエステル[17325−26−7]から出発して、中間体J1と同一の方法で調製した。収率:1.42g、11%。
中間体J18を、中間体J17から出発して、中間体J2と同一の方法で調製した。収率:0.54g、49%。
中間体J19を、中間体J18から出発して、中間体J3と同一の方法で調製した。収率:0.17g、29%。
中間体J20を、中間体J19から出発して、中間体J4と同一の方法で調製した。収率:0.23g、66%。
化合物K1の調製
中間体A5(0.22g、1.19mmol)、中間体J4(0.4g、0.99mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.16g、1.19mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル-カルボジイミド塩酸塩(0.23g、1.19mmol)及びトリエチルアミン(0.42mL、2.98mmol)のCH2Cl2(8mL)及びTHF(8mL)溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水中に注いだ。有機層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOHから結晶化させ、濾去し、真空下にて60℃で乾燥した。収率:化合物K1 0.14g、(31%)。m.p.260℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.49〜10.56(m、1H)、8.49〜8.57(m、1H)、8.10〜8.19(m、1H)、7.40〜7.52(m、3H)、7.34(t、J=7.57Hz、2H)、7.22〜7.29(m、1H)、7.02〜7.13(m、1H)、6.18〜6.23(m、1H)、3.38〜4.08(m、11H)、2.88〜3.23(m、4H)、2.63〜2.67(m、2H)。
化合物K2を、中間体A9及び中間体J4から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K2 0.074g、(43%)。m.p.>250℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.51(br.s.、1H)、8.47〜8.58(m、1H)、8.08〜8.19(m、1H)、7.31〜7.58(m、4H)、6.99〜7.12(m、1H)、6.01(br.s.、1H)、3.36〜4.08(m、11H)、2.81〜3.23(m、4H)、2.58〜2.53(m、2H)。
化合物K3を、中間体A19及び中間体J4から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K3 0.105g、(61%)。m.p.>260℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.50〜10.58(m、1H)、8.50〜8.58(m、1H)、8.10〜8.19(m、1H)、7.81〜7.83(m、1H)、7.69(br.s.、1H)、7.42〜7.49(m、1H)、7.02〜7.11(m、1H)、6.43(br.s.、1H)、3.42〜4.07(m、11H)、2.96〜3.25(m、4H)、2.58〜2.79(m、2H)。
化合物K4を、中間体A13及び中間体J4から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K4 0.093g、(55%)。m.p.212℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.51(br.s.、1H)、8.47〜8.58(m、3H)、8.08〜8.19(m、1H)、7.31〜7.58(m、3H)、6.99〜7.12(m、1H)、6.51(br.s.、1H)、3.36〜4.08(m、11H)、2.81〜3.23(m、4H)、2.58(m、2H)。
化合物K5を、中間体A5及び中間体J8から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K5 0.119g、(59%)。m.p.214℃。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.56(br.s.、1H)、8.53〜8.61(m、1H)、8.09〜8.17(m、1H)、7.41〜7.55(m、3H)、7.34(t、J=7.6Hz、2H)、7.21〜7.28(m、1H)、7.01〜7.12(m、1H)、6.21(br.s.、1H)、3.39〜4.11(m、7H)、2.81〜3.25(m、5H)、2.52〜2.75(m、5H)。
化合物K6を、中間体J14及び中間体A20から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K6 0.102g、(37%)。m.p.215〜230℃。
化合物K7を、中間体J14及び中間体A13から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K7 0.160g、(60%)。m.p.142〜246℃。
トリフルオロ酢酸(0.69mL、9.00mmol)を化合物K9(0.500g、0.900mmol;下記参照)のDCM(6mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物(0.42g)をEtOH(2x約5mL)中で粉砕し、真空乾燥した(50℃、6時間)。収率:白色固体としての化合物K8 0.285g(70%)。m.p:191〜216℃。
化合物K9を、中間体J16及び中間体A5から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K9q 1.7g、(76%)。
エチルクロロホルメート(0.046mL、0.483mmol)を化合物K8(0.200g、0.439mmol)及びトリエチルアミン(0.122mL、0.878mL)のDCM(2mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した後、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物(0.207g)をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、98/2〜95/5)により精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール(2x5mL)中で粉砕し、真空乾燥した(50℃、20時間)。
収率:白色固体としての化合物K10 0.055g(24%)。m.p:242〜267℃。
化合物K11を、中間体J20及び中間体A5から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K11 0.035g、(25%)。m.p:220〜270℃
化合物K12を、中間体J21(下記参照)及び(中間体J4)から出発して、化合物K1と同一の方法にて調製した。収率:白色粉末としての化合物K12 0.161g、(55%)。m.p.>250℃。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.54(s、1H)、8.55(s、1H)、8.14(s、1H)、7.48(d、J=15.4Hz 1H)、7.16(t、J=7.88Hz、2H)、7.06(d、J=15.4Hz、1H)、6.61(t、J=7.88Hz、1H)、6.55(d、J=7.88Hz、2H)、3.38〜4.02(m、13H)、2.98〜3.21(m、5H)、2.61〜2.67(m、1H)。
トリフルオロ酢酸(0.57mL、7.42mmol)を中間体J22(0.214g、0.74mmol;下記参照)のDCM(2.2mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水及びDCMを加え、K2CO3 10%を加えて塩基性化し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。収率:油としての中間体J21 120mg(86%)。
ブロモベンゼン(108−86−1、0.11mL、1.09mmol)、シス−2−boc−ヘキサ-ヒドロピロロ[3.4]ピロール(141449−85−6、0.3g、1.41mmol)及びナトリウムtertブトキシド(865−48−5、0.31g、3.26mmol)の、分子篩を有するトルエン極乾燥(extra dry)溶液(10mL)を撹拌し、N2で10分間脱ガス(degased)した。Pd2(dba)3(52409−22−0、0.1g、0.11mmol)及び2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(224311−51−7、0.032g、0.11mmol)を加え、得られた混合物を、0〜400Wの範囲の出力を有する単一モードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用して、140℃で25分間加熱した。水及びEtOAcを加え、有機層を分離した後、MgSO4上で乾燥し、濾去し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(15〜40μm、30g、移動相:ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製した。純粋な画分を収集し、濃縮した。収率:中間体J22−0.214g(68%)。
一般的:最終化合物L7の合成に関する全実験は、アルゴン雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。
中間体L2(1.47g、9.35mmol)、3−ブロモ−5−ブロモメチル−6−アミノ−ピリジンのHBr塩(3.24g、9.35mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(6.50ml、37.3mmol)のアセトニトリル(40ml)中の混合物を、還流下で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70ml)中に取り上げ、ジクロロメタン(3x70ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)により精製し、真空乾燥して、中間体L3(2.67g、83%)を黄色がかった油として得た。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物0.437g、10.9mmol)を中間体L3(2.67g、7.80mmol)のDMF(85ml)溶液に加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、水(10ml)を加えることによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を水(80ml)中に取り上げ、ジクロロメタン/メタノール(9/1、5x80ml)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100ml)中に取り上げ、飽和ブライン(5x80ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をジエチルエーテル(10ml)で粉砕し、ガラスフリット上での濾過により収集し、ジエチルエーテル(10ml)で濯ぎ、真空乾燥して、中間体L4(1.25g、52%)を黄色がかったとして固体を得た。
融点:216.1〜225.6℃、分解下(Buchi M−560、1℃/分)。
中間体L4(0.270g、0.870mmol)を、DMF(3ml)及びアセトニトリル(10ml)の混合物中に懸濁させた。Tert−ブチルアクリレート(0.510ml、3.48mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(0.320ml、1.84mmol)及びトリ(o−トリル)ホスフィン(0.0530g、0.174mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンでパージし、酢酸パラジウム(0.0195g、0.0870mmol)を加えた。この混合物をアルゴンで再度パージし、還流下で一晩及び室温で2日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)中に取り上げ、ジクロロメタン(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール98/2)により精製した。得られた生成物をジクロロメタン(10ml)中に取り上げ、ブライン(3x20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体L5(0.253g、81%)を黄色がかったゴムとして得た。
中間体L5(0.253g、0.708mmol)及び4M塩化水素の1,4−ジオキサン(7.00ml、28.0mmol)中の混合物を、室温で一晩及び40℃で25時間撹拌した。沈殿をガラスフリット上で濾過し、ジオキサン(2x2ml)及びジエチルエーテル(3x2ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、中間体L6(0.174g、67%)を黄色がかった固体塩酸塩(塩化物滴定に従って1.8eq.HCl)として得た。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.110g、0.574mmol)を、中間体L7(のHCl塩)(1.8eq HCl)(0.140g、0.381mmol)、関連する二環(中間体A5;0.099g、0.534mmol)、1−ヒドロキシベンゾ-トリアゾール一水和物(0.070g、0.457mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.400ml、2.29mmol)のDMF/DMSO(1.2ml/1.2ml)中の混合物に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン(120ml)で希釈し、水(5x25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム/メタノール100/0〜98/2)により精製した。得られた化合物をジエチルエーテル(2ml)で粉砕し、ガラスフリット上の濾過により収集し、ジエチルエーテル(2ml)で洗浄し、真空乾燥して、最終化合物L7(0.0773g、43%)を灰白色固体として得た。
融点:214.9〜232.7℃、分解下(Buchi M−560、1℃/分)
XxがNを表す中間体の合成
条件:
a)NBS、ACN、還流、3時間、70%;b)THF中LiAlH4 1M、THF、5℃〜室温、o.n.、20%;c)PBr3、DCM、室温、o.n.、90%;d)サルコシンエチルエステル、Et3N、DMF、μw、120℃、20分間、53%;e)NaH、DMF、室温、3時間、25%;f)DIEA、Pd(OAc)2、トリ−O−トリルホスフィン、ACN、DMF、μw、180℃、25分間。
X1.LCMS
本発明の化合物のLCMS−特徴付けのために、以下の方法を使用した。
脱ガス装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及び、下記の各方法に特定されている、40℃の温度に保たれるカラムを備えたUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを使用して、LC測定を行った。カラムからの流れは、MS検出器に移動された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を有して構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、イオン化源温度はQuattro(Waters製の三連四重極型質量分析計)上で130℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
脱ガス装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及び、下記の各方法に特定されている、30℃の温度に保たれるカラムを備えたAlliance HT 2795(Waters)システムを使用して、HPLC測定を行った。カラムからの流れは、MS分光計に分割された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を有して構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、イオン化源温度はWaters製のLCT(Time of Flight Zspray(商標)質量分析計上で100℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般的手順Aに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)上で0.35ml/分の流速を用いて逆相UPLCを行った。2つの移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%A及び10%B(0.5分間保持)から3.5分間で8%A及び92%Bへ、そして2分間保持し、0.5分間で初期条件に戻り、1.5分間保持する勾配条件を用いた。2μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を用いた0.2秒での100〜1000の走査により獲得した。
一般的手順Aに加えて:Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)上で0.343ml/分の流速を用いて逆相UPLCを行った。2つの移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、84.2%A及び15.8%B(0.49分間保持)から2.18分間で10.5%A及び89.5%Bへ、そして1.94分間保持し、0.73分間で初期条件に戻り、0.73分間保持する勾配条件を用いた。2μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を用いた0.2秒での100〜1000の走査により獲得した。
一般的手順Bに加えて:Waters X−bridge C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で0.8ml/分の流速を用いて逆相HPLCを行った。2つの移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、80%A及び20%B(0.5分間保持)から4.5分間で90%Bへ、そして90%Bで4分間、そして初期条件で3分間再平衡化する勾配条件を用いた。5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅延を用いた0.4秒での100〜1000の走査により獲得した。
一般的手順Bに加えて:Waters Atlantis C18カラム(5μm、3.9x100mm)上で0.8ml/分の流速を用いて逆相HPLCを行った。3つの移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル;移動相C:0.2%ギ酸+99.8%超純水)を使用して、50%A及び50%C(1.5分間保持)から4.5分間で10%A、80%B及び10%Cへ、そして4分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化する勾配条件を用いた。5μlの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードに関して20Vであった。質量スペクトルは、0.3秒の走査間遅延を用いた0.4秒での100〜1000の走査により獲得した。
脱ガス装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及び、下記の各方法に特定されている、室温に保たれるカラムを備えたHPLC 1100/1200(Agilent)システムを使用して、HPLC測定を行った。MS検出器(MS−Agilent単純四重極型)は、エレクトロスプレー−APCIイオン化源を有して構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ獲得は、Chemstationデータシステムを用いて行った。
この方法は、以下のパラメータを使用する。
数個の化合物に関して、線形温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター(sliding pointer)及び温度スケール(摂氏度)からなるKoflerホットベンチを使用して融点を得た。
Y.1 FabI酵素阻害:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)FabI酵素阻害アッセイ。
FabI酵素阻害アッセイを、半面積、384ウェルマイクロタイタープレート内で行った。100mM NaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−2イミノ二酢酸)、250μMクロトノイル−CoA、625μM NADH及び50μg/ml黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 29213 FabIを含む40μlアッセイ混合物中で化合物を評価した。阻害剤は、一般に、50〜0.39μMの範囲に亘って変動した。反応混合物を室温で30分間インキュベートし、200mMトリス緩衝液(pH9.0)を加えることにより反応を停止させて、pHシフトを形成した。340での吸光度の変化を測定することにより、NADHの消費を監視した。サンプル読み取り値を、負(化合物の不在)及び正(酵素の不在)対照のものと比較することにより、化合物の酵素活性のパーセント阻害を決定した。最良適合曲線を最小二乗法により適合した。ここから、酵素活性の50%阻害をもたらすIC50値(μg/mlで表される)を得た。
感受性試験のための細菌縣濁液の調製
以下の細菌を使用した:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)ATCC 700788及び大腸菌(Escherichia coli)ATCC 35218。この試験で使用した細菌は、無菌脱イオン水中の100ml Mueller−Hintonブロス(Difco cat.nr.0757−17)を収容するフラスコ内で、37℃で振とうしながら一晩増殖させた。ストックを使用まで−70℃で保管した。
96ウェルフォーマット(平底マイクロタイタープレート)内で、化合物の2倍段階希釈物を含む最終容積0.1mlのMueller Hintonブロスを用いたブロス微量希釈法によりMICアッセイを行い、5x105CFU/mlの細菌で接種した(CLSIガイドラインに従った標準的な接種材料サイズ)。阻害剤は、一般に、63〜0.49μMの範囲に亘って変動する。アッセイにおける最終DMSO濃度は、1.25%(最大耐性DMSO濃度=6%)であった。黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対する化合物の活性上のヒト血清の効果を試験したアッセイでは、ヒト血清を最終濃度10%で加えた。プレートを35℃で16〜20時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、細菌増殖を蛍光定量的に定量化した。そのために、レサズリンを全ウェルに加え、プレートを再インキュベートした。このインキュベーション時間は、細菌のタイプに依存する。青色から桃色への色の変化は、細菌の増殖を示した。蛍光は、コンピューター制御蛍光光度計(Fluoroskan Ascent FL、Labsystems)内にて励起波長540nm及び発光波長590nmで読み取った。化合物により達成された%増殖阻害を標準的な方法に従って計算した。IC90(μg/mlで表される)は、細菌増殖に関する90%阻害濃度として定義された。QC認定のために参照化合物のパネルを同時に試験した。
化合物の細胞毒性をMTTアッセイにより評価した。96ウェルプレート内で増殖したヒトHelaM細胞を、試験化合物の段階希釈物(最終容積0.2ml)に暴露し、37℃及び5%CO2で72時間インキュベートした。阻害剤は、一般に25〜0.8μMの範囲に亘って変動する。アッセイにおける最終DMSO濃度は0.5%である。MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、テトラゾール)を加え、生細胞内のみで紫色ホルマザンに還元された。ホルマザン結晶の可溶化を、100μlの2−プロパノールを加えることにより達成した。紫色を与える還元ホルマザンの吸光度を540nm及び690nmで測定することにより、細胞生存率を決定した。690nmで測定した吸光度を540nmで測定した吸光度から自動的に減算して、非特異的吸収の効果を排除した。化合物により達成されたパーセント細胞毒性を、標準的な方法に従って計算した。細胞毒性は、細胞生存率にて50%低下を生じる濃度であるCC50として報告した。
本発明の化合物/実施例を上述したアッセイにて試験し、下記の表に示すように、所定の阻害を有することが見出された。
Z.1 熱力学的溶解性
pH溶解性プロファイリングを周囲温度で4日間行った。飽和溶解度試験を行って、特定の緩衝溶液中の最大溶解度を決定した。飽和点に到達するまで、化合物を各々の緩衝溶液に加えた。その後、フラスコを周囲温度で4日間振とうした。4日後、溶液を濾過し、UPLC上に注入し、一般的HPLC方法を用いて濃度を決定した。
Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)方法論に従って、ブロス微量希釈法により、Haemophilis試験培地(HTM)ブロスが使用されるヘモフィルスインフルエンザ菌(Haemophilus influenza)を除く生物の大部分に関してはカチオン調整Mueller−Hintonブロス(CA−MHB)培地を用いて、好気性細菌に対する最小阻害濃度(MICs)を決定する(CLSI M07−A8)(Clinical and Laboratory Standards Institute.2009.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically.CLSI document M07−A8,Vol.29,No.2.参照)。個々の生物の説明は、表に見出すことができる。可能な場合、ATCC標準株を試験する。
本発明の化合物/実施例は、より広い範囲の抗菌活性を有することが見出され、例えば化合物は数個の細菌株、例えば、黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 29213、黄色ブドウ球菌(S.aureus)NRS119、黄色ブドウ球菌(S.aureus)NRS120、黄色ブドウ球菌(S.aureus)NRS121、大腸菌(E.coli)tolC変異体、大腸菌(E.coli)ATCC 25922、ヘモフィルスインフルエンザ菌(H.influenza)ATCC 49247、カタル球菌(M.catarrhalis)ATCC 8176に対して活性であると見出され得る。
実施例の化合物のインビボでの薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを、雄のSwissマウス(飼育(fed))にて、単一静脈内(i.v.)ボーラス及び経口(p.o.)投与後に調べた/調べる。i.v.及びp.o.溶液製剤の場合、化合物を20%HP−β−CD溶液に溶解した/する。製剤のpHはほぼpH4であった/である。全i.v.製剤は、等張であった。
腹腔内感染マウスを処置することによる、抗菌化合物のインビボ効果の試験の概念は、1911年に、肺炎球菌(pneumococci)に対するオプトヒンに関して導入された(Morgenroth and Levy,1911)。このモデルの人気は、短期間の実験、再現性のある感染症、及び単純な終了点を有する、その使用の容易さに由来する。
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(S.aureus)株ATCC 29213を使用して、雌のSwissアルビノマウスを感染させた。脳心臓注入(BHI)ブロス細菌培養物を、感染の前日に接種し、37℃で一晩インキュベートし、新鮮BHIブロス中で所望の濃度に希釈した。約5x109コロニー形成単位(CFU)の腹腔内(i.p.)注射は、腹部の外側下部4分円のいずれか内に行った。接種後、マウスをそれらのケージ内に保って、感染症又は死の徴候の発生に関して毎日観察した。マウスの処置のために、p.o.経路を使用し、各マウスを個々に経管栄養により処置した。化合物番号48の実施例は、HP−β−シクロデキストリンとして処方され、化合物番号38の実施例は、水/Tween−20懸濁液として処方された。感染症の経過及び処置の効果を監視するのに使用するパラメータは、感染後3日間の動物の死又は生存であった。死は、毒性副作用にも起因し得るため、最大用量の試験化合物で処置した3匹のマウスの非感染対照グループを含めた。
Claims (14)
- 式(I)
(式中、
結合(Xに隣接する)は、単結合又は二重結合を表し、
が二重結合を表す場合、XはC(R4)を表し;
が単結合を表す場合、XはN(R4)又はC(R3)(R4)を表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル又はハロであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル又はハロであり;
Rxは:
(式中、
Xxは、C(H)、C(Ry1)又はNを表し;
Ry1は、各々独立して水素、ハロ、−CN、−O−C1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)から選択される1〜3個の任意選択の置換基を表し;
各Ry2及びRy3は、独立して水素又は−Q1−R5を表し;
各Q1は、独立して直接結合又は−C(O)−を表し;
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヘテロシクロアルキル(後者の2つの基は、各々任意選択的に=O及びQ2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にQ3から選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
Q2は、ハロ、−CN、−OC1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にハロ、−CN、C1〜3アルキル又は−OC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換され、後者の2つのアルキル部分は、それ自体が任意選択的にフルオロで置換される)を表し;
Q3は、ハロ、−CN、−O−C1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ置換基で置換される)を表す);
(式中
Xxは、C(H)又はNを表し;
Z1は、−X1−O−X1a−、−X2−N(Rz3)−X2a−又は−X3−S−X3a−を表し;
X1、X2及びX3は、独立して直接結合、−C(O)−又は−C(Rz4)(Rz5)−を表し;
X1a、X2a及びX3aは、独立して直接結合又は−V1−C(Rz1)(Rz2)−を表し;
V1は、直接結合又は−C(O)−を表し;
Rz1、Rz2、Rz3、Rz4及びRz5は、独立して水素、C1〜6アルキル(任意選択的に=O及びハロから選択される1つ以上の置換基で置換される)又はヘテロシクロアルキル(任意選択的に=O、ハロ及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)を表す);
(式中
Xxは、C(H)又はNを表し;
Z2は、−C(Rz6)(Rz7)−又は−C(O)−を表し;
Z3は、直接結合(それにより7員環を形成する)又は−CH2−(それにより8員環を形成する)を表し;
環Aは、任意選択的に1、2又は3つの二重結合(従って芳香族又は非芳香族である)を含み、また任意選択的に更に(必須Nに加えて)1〜3つのヘテロ原子(例えば、N及びOから選択される)を含む5又は6員環を表し、前記環は、任意選択的に、各々独立して=O及びRz8から選択される1つ以上の置換基で置換され;
各Rz6、Rz7及びRz8は、独立して水素、又は任意選択的に=O、−OC1〜4アルキル及びハロから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1〜6アルキルを表す);
を表し、
各R3は、独立して水素、ハロ、−OR10又はC1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のハロ(例えば、フルオロ)原子で置換される)を表し;
各R4は、独立して水素、ハロ又は−T1−R20を表し;
各T1は、独立して直接結合、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−C(O)−N(R21)−又は−S(O)n1−を表し;
n1は、0、1又は2を表し;
各R10及び各R20は、独立してC1〜6アルキル(任意選択的に=O及びY1から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にY2から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
R21は、水素又はC1〜6アルキルを表し;
各Y1は、独立してハロ、−O−R30、−CN、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、任意選択的にハロ、−O−C1〜3アルキル及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される)を表し;
各Y2は、独立してハロ、−OC1〜6アルキル又はC1〜6アルキル(後者の2つのアルキル部分は、任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)を表し;
各R30は、独立して水素、C1〜6アルキル(任意選択的に1つ以上のフルオロ原子で置換される)、アリール又はヘテロアリール(後者の2つの基は、ハロ、−O−C1〜3アルキル及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されるから選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される)を表す)
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。 - 好ましいX含有環が:
である、請求項1に記載の化合物。 - R4基(例えば、XがC(R4)又はN(R4)を表す場合、X上に存在する)が、以下:
により表される、請求項1又は2に記載の化合物。 - Ry1及びRy2の一方が水素を表し、他方が−Q1−R5を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が−C(O)−を表し、R5が−CH3、又は以下の基の1つを表す:
(式中、「流動的」なQ3置換基は、本明細書でQ3により定義される、環上の1つ以上の置換基を表す)請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - Rxが選択肢(ii)を表す場合、Rxは:
を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Rxが選択肢(iii)を表す場合、Rxは:
を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 薬学的に許容され得る担体と、治療的活性量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 治療的活性量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物が、薬学的に許容され得る担体と共に密に混合される、請求項8に記載の医薬組成物の製造方法。
- 薬物としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に定義された式(I)の化合物。
- 細菌感染症の処置における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に定義された式(I)の化合物。
- 前記細菌感染症が、FabI酵素を発現する細菌を原因とする、請求項11に記載の化合物。
- FabI酵素の阻害剤としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に定義された化合物。
- 式(I)の化合物の製造方法であって:
(i)式(II)、
(式中、点線、X、R3及びR4は、請求項1に定義した通りである)の化合物を、式(III)、
(式中、R1、R2及びRxは、請求項1に定義した通りである)の化合物と反応させること;
(ii)式(IV)、
(式中、点線、X、R3、R4、R1及びR2は、請求項1に定義した通りである)の化合物を、式(V)、
Xa1−Rx(V)
(式中、Xa1は、好適な脱離基を表す)の化合物と反応させること;
(iii)存在する式(I)の化合物を、標準的な官能基を/へ変換することにより修飾することを含む、方法。
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