BR112015002923B1 - Compostos antibacterianos, composição farmacêutica e processo de preparação dos mesmos - Google Patents

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Jérôme Emile Georges Guillemont
David Francis Alain Lançois
Magali Madeleine Simone Motte
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Steffen Friedrich Weidner
David Craig Mc Gowan
Anil Koul
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Abstract

compostos antibacterianos. a presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i) que podem inibir a atividade da enzima fabl, e que são úteis no tratamento de infeções bacterianas. a invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, e a processos químicos para preparar esses compostos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos de fór mula (I) que inibem a atividade da enzima FabI, que são, por conseguinte,úteis no tratamento de infeções bacterianas. A invenção refere- se ainda a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, e a processos químicos para preparar esses compostos.
[0002] Os compostos da presente invenção são compostos anti- bacterianos que inibem a proteína FabI, uma enzima redutase enoíl- proteína de transporte de acila (ACP) NADH dependente na via de biossíntese de ácidos graxos. Os ácidos graxos sintase (FAS) estão envolvidos na via biossintética global de ácidos graxos saturados em todos os organismos, mas a organização estrutural da FAS varia consideravelmente entre eles. As características distintas da FAS dos vertebrados e leveduras são que todas as atividades enzimáticas são codificadas em uma ou duas cadeias polipeptídicas, e que a proteína de transporte de acila (ACP) existe na forma de um complexo. Em contraste, na FAS bacteriana, cada uma das etapas sintéticas é catalizada por uma enzima monofuncional distinta e a ACP é uma proteína discreta. Por conseguinte, é possível inibir seletivamente a FAS bacteria- na bloqueando uma das etapas sintéticas usando um agente inibidor. A redutase enoíl-ACP NADH dependente (Fab I) está envolvida na última etapa das quatro etapas reacionais envolvidas em cada ciclo da biossíntese bacteriana de ácidos graxos. Assim, a enzima FabI é a enzimabiossintética na via sintética global da biossíntese bacteriana de ácidos graxos.
[0003] Foi demonstrado que a enzima FabI constitui um alvo es sencial nos principais patógenos tais como E. Coli (Heath et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler et al. Eur. J. Biochem. 2000, 275, 4654). Assim, os compostos que inibem a FabI podem ser úteis como antibacterianos.
[0004] Os compostos com atividade inibitória da enzima FabI foram descritos em WO-01/26652, WO-01/26654, e WO-01/27103. Compostos naftiridinona substituídos com atividade inibidora da FabI foram descritos em WO-03/088897, WO-2007/043835 e WO-2008/098374. O pedido de patente internacional WO 2007/053131descreve vários compostos para uso potencial como inibidores da FabI. O pedido de patente internacional WO 2011/061214 descreve também vários compostos para uso potencial como inibidores da FabI. No entanto, nenhum desses documentos descreve uma unidade bicíclica fundida diretamente ligada a uma unidade carbonila em posição α relativamente a um alce- no.
[0005] A presente invenção refere-se a um composto de fórmula
Figure img0001
em que a ligação (adjacente a X) representa uma ligação sim- ples ou uma ligação dupla, quando =rerepresenta uma ligação dupla, X representa C(R4); quando — representa uma ligação simples, X representa N(R4) ou C(R3)(R4); R1 é hidrogênio, uma alquila C1-4alquila ou um halogênio; R2 é hidrogênio, uma alquila C1-4alquila ou um halogênio; Rx representa:
Figure img0002
em que Xx representa C(H), C(Ry1) ou N; Ry1 representa um a três substituintes opcionais, cada um deles independentemente selecionado de entre hidrogênio, halogênio, -CN, -O-alquilaC1-6 ou alquila C1-6 (em que as duas últimas unidades alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais átomos de flúor); cada Ry2 e Ry3 representa independentemente hidrogênio ou -Q1-R5; cada Q1 representa independentemente uma ligação direta ou -C(O)-; R5 representa hidrogênio, uma alquila C1-6, heterocicloalqui- la (em que cada um dos dois últimos grupos é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de entre =O e Q2), arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de Q3); Q2 representa um halogênio, -CN, -O-alquilaC1-6 (opcional-mentesubstituído com um ou mais átomos de flúor), uma arila ou he- teroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de entre halogênios, - CN, alquilas C1-3 ou -O-alquilaC1-3, as duas últimas unidades alquila, elas próprias, opcionalmente substituídas com flúor); Q3 representa um halogênio, -CN, -O-alquilaC1-6 ou uma al-quila C1-6 (em que as duas últimas unidades alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes flúor);
Figure img0003
em que Xx representa C(N) ou N; Z1 representa -X1-O-X1a-, -X2-N(Rz3)-X2a- ou -X3-S-X3a-; X1, X2 e X3 representam independentemente uma ligação direta, -C(O)- ou -C(Rz4)(Rz5)-; X1a, X2a e X3a representam independentemente uma ligação direta ou -V1-C(Rz1)(Rz2)-; V1 representa uma ligação direta ou -C(O)-; Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 e Rz5 representam independentemente hi- drogênios, alquilas C1-6 (opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de entre =O e halogênios) ou heterocicloal- quilas (opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de entre =O, halogênios e alquilas C1-3);
Figure img0004
em que Xx representa C(N) ou N; Z2 representa -C(Rz6)(Rz7)- ou -C(O)-; Z3 representa uma ligação direta (formando, por conseguin te, um anel de 7 membros) ou -CN2- (formando, por conseguinte, um anel de 8 membros); o anel A representa um anel de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente uma, duas ou três ligações duplas (e sendo, por con-seguinte,aromático ou não aromático) e contendo opcionalmente um a três (p.ex. um ou dois) heteroátomos (p.ex. selecionados de entre N e O) adicionais (para além do N necessário), e anel esse que é opcio-nalmentesubstituído com um ou mais substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado de entre =O e Rz8; cada Rz6, Rz7 e Rz8 representa independentemente um hi-drogênio ou uma alquila C1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de entre =O, -O-alquilaC1-4 e halogê- nios; cada R3 representa independentemente um hidrogênio, ha- logênio, -OR10, ou uma alquila C1-6 (opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio (p.ex. flúor); cada R4 representa independentemente um hidrogênio, ha- logênio ou -T1-R20; cada -T1 representa independentemente uma ligação direta, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R21)- ou -S(O)n1-; n1 representa 0, 1 ou 2; cada R10 e cada R20 representa independentemente uma alquila C1-6 (opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de entre =O e Y1), arila ou heteroari- la (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Y2); R21 representa um hidrogênio ou uma alquila C1-6; cada Y1 representa independentemente um halogênio, -O- R30, -CN, uma arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de entre halogênios, -O-alquilaC1-3 e alquilas C1-3); cada Y2 representa independentemente um halogênio, -O- alquilaC1-6 ou uma alquila C1-6 (em que as duas últimas unidades alqui-lasão opcionalmente substituídas com um ou mais átomos de flúor); cada R30 representa independentemente um hidrogênio, uma alquila C1-6 (opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opci-onalmentesubstituídos com um ou mais substituintes selecionados de entre halogênios, -O-alquilaC1-3 e alquilas C1-3); ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável (p.ex. sal de adição de ácido).
[0006] Os compostos de fórmula I acima mencionados (ou sais dos mesmos) podem ser denominados no presente documento como "compostos da invenção".
[0007] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos e sais de adição de bases. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, mediante reação de uma forma de ácido livre ou base livre de um composto de fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriada, opcionalmente em um solvente, ou em um meio onde o sal é insolúvel, seguido de remoção do referido solvente, ou referido meio, usando técnicas comuns (por exemplo, in vacuo, mediante liofilização ou mediante filtração). Os sais também podem ser preparados trocando um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, usando uma resina de troca iônica adequada.
[0008] Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis tais como mencionados acima no presente documento destinam-se a compreender as formas de sais de adição de ácidos não tóxicos tera- peuticamente ativos que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos, p.ex., ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou áci-dosorgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hi- droxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartá- rico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares.
[0009] Para os propósitos dessa invenção, solvatos, profármacos, N-óxidos e estereoisômeros de compostos da invenção também estão incluídos no escopo da invenção.
[00010] O termo "profármaco"de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenté- rica, é metabolizado in vivo para formar tal composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e em um período f de tempo pre-determinado (por exemplo, em um intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (isto é, uma até quatro vezes diariamente)). Para evitar dúvidas, o termo administração "parentérica"inclui todas as formas de administração diferentes de administração oral.
[00011] Profármacos de compostos da invenção podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto de um modo tal que as modificações sejam clivadas in vivo quando tal pro- fármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente obtidas sintetizando o composto de origem com um substi- tuinte de profármaco. Profármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila em um composto da invenção é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila livre, respectivamente.
[00012] Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidróxi, grupos ésteres de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N-Mannich. Informações gerais sobre profármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prdrugs"página l-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985).
[00013] Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e, assim, podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) em redor de cada ligação dupla individual. Isômeros posi-cionaistambém podem ser abrangidos pelos compostos da invenção. Todos esses isômeros (por exemplo, se um composto da invenção in-corporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans estão abrangidas) e suas misturas estão incluídas no escopo da in-venção (por exemplo, isômeros posicionais isolados e misturas de isômeros posicionais podem estar incluídos no escopo da invenção).
[00014] Os compostos da invenção também podem exibir tautome- rismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautômeros) e suas misturas estão incluídas no escopo da invenção. O termo "tautômero"ou "forma tautomérica"refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis via uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros protônicos (também chamados de tautômeros prototrópicos) incluem interconversões viamigração de um próton, como isomerizações ceto-enólicas e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões mediante reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[00015] Os compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e, consequentemente, podem exibir isomerismo óptico e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisô- meros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os vários estere- oisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmi- ca ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exem-plo,cristalização fracionada ou HPLC. Em alternativa, os isômeros óp-ticos desejados podem ser preparados mediante reação dos materiais de partida oticamente ativos apropriados sob condições que não irão causar racemização ou epimerização (isto é, um método de ‘reunião quiral’), por reação do material de partida apropriado com um ‘auxiliar quiral’ que pode ser posteriormente removido em um estágio adequado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo, com um ácido homoquiral, seguida de sepa-ração dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral ou catalisador quiral apropriado, sempre sob condições conhecidas do perito na técnica.
[00016] Todos os estereoisômeros (incluindo, mas não se limitando a diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros) e suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas) estão incluídos no escopo da invenção.
[00017] Nas estruturas apresentadas no presente documento, quando a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como compostos da invenção. Quando a estereoquímica for especificada por uma cunha contínua ou linha tracejada representando uma configuração particular, esse estereoisômero é desse modo especificado e definido.
[00018] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol, e similares, e é pre-tendido que a invenção abranja formas solvatadas e não solvatadas.
[00019] A presente invenção também abrange compostos da presente invenção marcados de modo isotópico, que são idênticos aos apresentados no presente documento, excetuando o fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente presente na natureza (ou a mais abundante en- contrada na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como especificado no presente documento estão contemplados no escopo dos compostos da invenção. Isótopos exemplifi- cativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluemisótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre,flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C , 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I. Certos compostos da presente invenção marcados de modo isotópico (por exemplo, os marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de compostos e de distribuição de substrato em tecidos. Isótopos tritiados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (p.ex., tempo de meia-vida in vivo acrescida ou requisitos reduzidos de dosagem) e, assim, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos que emitem pósitrons, como 15O, 13N, 11C e 18F, são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET), para avaliar a ocupação de receptores de substrato. Os compostos da presente invenção marcados de modo isotópico podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos aos descritos no Esquema 1 e/ou nos Exemplos aqui apresentados abaixo, substituindo um reagente não marcado de modo isotópico por um reagente marcado de modo isotópico.
[00020] A menos que especificado em contrário, grupos alquila C1-q (em que q é o limite superior do intervalo) definidos no presente documento podem ter cadeia linear ou, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de dois ou três, como apropriado) de átomos de carbono, ter cadeia ramificada, e/ou cíclica (desse modo formando um grupo cicloalquila C3-q). Tais grupos cicloalquila podem ser monocícli- cos ou bicíclicos, e podem adicionalmente ter uma configuração em ponte. Além disso, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos também podem ser, em parte, cíclicos. Tais grupos alquila também podem ser saturados ou, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo alcenila C2-q ou alcinila C2-q).
[00021] Grupos cicloalquila C3-q (em que q é o limite superior do in-tervalo) que podem ser especificamente mencionados, podem ser grupos alquila monocíclicos ou bicíclicos, cujos grupos cicloalquila podem adicionalmente ter uma configuração em ponte (desse modo formando, por exemplo, sistemas de anéis fundidos, como três grupos ciclo- alquila fundidos). Tais grupos cicloalquila podem ser saturados ou in- saturados, contendo uma ou mais ligações duplas (formando, por exemplo, um grupo cicloalcenila). Os substituintes podem ser ligados em qualquer ponto do grupo cicloalquila. Além disso, quando houver um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro), tais grupos ciclo- alquila também podem ser, em parte, cíclicos.
[00022] O termo "halogênio", quando usado no presente documento, inclui preferencialmente flúor, cloro, bromo e iodo.
[00023] Grupos heterocicloalquila que podem ser mencionados incluem grupos heterocicloalquila monocíclicos e bicíclicos não aromáticos em que pelo menos um (por exemplo, de um a quatro) dos átomos do sistema em anel é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo), e em que o número total de átomos no sistema em anel está situado entre 3 e 20 (por exemplo, entre três e dez, por exemplo, entre 3 e 8, como de 5 a 8). Tais grupos heterocicloalquila também podem ter uma configuração em ponte. Adicionalmente, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, formando, por exemplo, um grupo heterocicloalcenila C2-q (em que q é o limite superior do intervalo). Grupos heterocicloalquila C2-q que podem ser mencionados incluem 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanila, 8-azabiciclo- [3.2.1]octanila, aziridinila, azetidinila, di-hidropiranila, di-hidropiridila, di- hidropirrolila (incluindo 2,5-di-hidropirrolila), dioxolanila (incluindo 1,3- dioxolanila), dioxanila (incluindo 1,3-dioxanila e 1,4-dioxanila), ditianila (incluindo 1,4-ditianila), ditiolanila (incluindo 1,3-ditiolanila), imidazoli- dinila, imidazolinila, morfolinila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-oxabici- clo-[3.2.1]octanila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, piranila não aromático, pirazolidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, qui- nuclidinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofura- nila, tetra-hidropiridila (como 1,2,3,4-tetra-hidropiridila e 1,2,3,6-tetra- hidropiridila), tietanila, tiiranila, tiolanila, tiomorfolinila, tritianila (incluindo 1,3,5-tritianila), tropanila e similares. Os substituintes em grupos heterocicloalquila podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema em anel, incluindo um heteroátomo. O ponto de ligação de grupos heterocicloalquila pode ser via qualquer átomo do sistema em anel, incluindo (quando apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbo- cíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema em anel. Os grupos heterocicloalquila também podem estar na forma Nou S-oxidada. Pode ser afirmado que a heterocicloalquila mencionada no presente documento é especificamente monocíclica ou bicíclica.
[00024] Grupos arila que podem ser mencionados incluem grupos arila C6-20, como C6-12 (por exemplo, C6-10). Tais grupos podem ser mo- nocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, e ter entre 6 e 12 (p.ex. 6 e 10) átomos de carbono de anel, em que pelo menos um anel é aromático. Os grupos arila C6-10 incluem fenila, naftila e similares, como 1,2,3,4- tetra-hidronaftila. O ponto de ligação de grupos arila pode ser viaqual-querátomo do sistema em anel. Por exemplo, quando o grupo arila é policíclico, o ponto de ligação pode ser via um átomo, incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos arila são policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos), são preferencialmente ligados ao restante da molécula via um anel aromático. Os grupos arila mais preferidos que podem ser mencionados nesse documentosão os "fenila".
[00025] A menos que especificado em contrário, o termo "heteroari- la", quando usado no presente documento, refere-se a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, um a qua-troheteroátomos) preferencialmente selecionados de entre N, O e S. Os grupos heteroarila incluem aqueles que têm entre 5 e 20 membros (por exemplo, entre 5 e 10) e podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, desde que pelo menos um dos anéis seja aromático (desse modo formando, por exemplo, um grupo heteroaromático mono-, bi-, ou tricíclico). Quando o grupo heteroarila é policíclico, o ponto de ligação pode ser via qualquer átomo, incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos heteroarila são policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos), são preferencialmente ligados ao restante da molécula via um anel aromático. Grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem 3,4-di-hidro-1H-isoquinolinila, 1,3-di- hidroisoindolila, 1,3-di-hidroisoindolila (por exemplo, 3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila; isto é, grupos heteroarila que são ligados via um anel não aromático), ou, preferencialmente, acridinila, benzimidazolila, benzodioxanila, benzo- dioxepinila, benzodioxolila (incluindo 1,3-benzodioxolila), benzofurani- la, benzofurazanila, benzotiadiazolila (incluindo 2,1,3-benzotiadia- zolila), benzotiazolila, benzoxadiazolila (incluindo 2,1,3-benzoxadiazo- lila), benzoxazinila (incluindo 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila), ben- zoxazolila, benzomorfolinila, benzosselenadiazolila (incluindo 2,1,3- benzosselenadiazolila), benzotienila, carbazolila, cromanila, cinnolinila, furanila, imidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, indazolila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiaziolila, isotiocromanila, isoxazolila, naftiridinila (incluindo 1,6-nafti- ridinila ou, preferencialmente, 1,5-naftiridinila e 1,8-naftiridinila), oxadi-azolila (incluindo 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e 1,3,4-oxadia- zolila), oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, tetra-hidroisoqui- nolinila (incluindo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila e 5,6,7,8-tetra-hidro- isoquinolinila), tetra-hidroquinolinila (incluindo 1,2,3,4-tetra-hidroquino- linila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila), tiazolila, tiocro- manila, tiofenetila, tienila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila e 1,3,4-triazolila) e similares. Os substituintes nos grupos he- teroarila podem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema em anel, incluindo um heteroátomo. O ponto de ligação de grupos heteroarila pode ser via qualquer átomo do sistema em anel, incluindo (quando apropriado) um heteroátomo (como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema em anel. Os grupos heteroarila também podem estar na forma N- ou S-oxidada. Pode ser afirmado que os grupos heteroarila mencionados no presente documento são especificamente monocíclicos ou bicíclicos. Quando os grupos heteroarila são policíclicos, em que está presente um anel não aromático, esse anel não aromático pode estar substituído com um ou mais grupos =O. Os grupos heteroarila mais preferidos que podem ser mencionados nesse documento são grupos aromáticos de 5 ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (p.e. preferencialmente selecionados de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre).
[00026] Pode ser especificamente afirmado que o grupo heteroarila é monocíclico ou bicíclico. No caso em que é especificado que o grupo heteroarila é bicíclico, ele pode consistir em um anel monocíclico com cinco, seis ou sete membros (p.ex., um anel heteroarila monocíclico) fundido a outro anel de cinco, seis ou sete membros (p.ex., um anel arila ou heteroarila monocíclico).
[00027] Heteroátomos que podem ser mencionados incluem fósfo-ro,silício, boro e, preferencialmente, oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[00028] Para evitar dúvidas, quando é afirmado no presente documento que um grupo (p.ex., um grupo alquila C1-6) pode ser substituído com um ou mais substituintes (p.ex., selecionados de Y1), esses subs- tituintes (p.ex., definidos por Y1) são independentes uns dos outros. Isso é, tais grupos podem estar substituídos com o mesmo substituinte (p.ex., definido por Y1) ou com substituintes diferentes (definidos por Y1).
[00029] Todas as características individuais (por exemplo, caracte-rísticas preferenciais) mencionadas no presente documento podem ser tomadas isoladamente ou em combinação com qualquer outra caracte-rística (incluindo uma característica preferencial) mencionada no pre-sente documento (assim, características preferenciais podem ser to-madas em conjunção com outras características preferenciais, ou in-dependentemente delas).
[00030] O perito na técnica apreciará que compostos da invenção que são o assunto dessa invenção incluem aqueles que são estáveis. Isso é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para resistirem ao isolamento a partir, p.ex., de uma mistura reacional em um grau de pureza útil.
[00031] O termo "FabI"é reconhecido na técnica e refere-se à enzima bacteriana que se acredita funcionar como redutase enoíl- proteína de transporte de acila (ACP) na etapa final das quatro reações envolvidas em cada ciclo da biossíntese bacteriana de ácidos graxos. Acredita-se que essa enzima esteja amplamente distribuída em bactérias.
[00032] Para evitar dúvidas, os seguintes compostos de fórmula (I) (dadas as definições (Ia), (Ib) e (Ic)) encontram-se dentro do escopo da invenção:
Figure img0005
em que os inteiros são tais como definidos anteriormente nesse docu-mento. Para evitar dúvidas, os substituintes R3 e R4 são opcionais (uma vez que são apresentados como "flutuantes", e que cada um pode representar um hidrogênio). Quando os grupos R3 e R4 representam um substituinte diferente de hidrogênio, cada um deles pode estar localizado em qualquer posição do anel contendo X, incluindo no próprio X.
[00033] Compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que: quando R1 ou R2 representa um halogênio, eles são prefe-rencialmente F ou Cl; mais preferencialmente, R1 representa um hidrogênio ou uma alquila C1-4alquila; mais preferencialmente, R2 representa um hidrogênio ou uma alquila C1-4alquila;
[00034] Compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que, quando Rx representa o anel (i), (ii) ou (iii), es- ses anéis representam:
Figure img0006
Figure img0007
isto é, todos são anéis em que o monociclo ou o primeiro anel (aromá-tico) do biciclo ou triciclo (que está ligado ao restante do composto de fórmula I) contém dois átomos de nitrogênio (em uma relação 1,4) e em que o restante dos inteiros são tais como definidos nesse documento. No entanto, em uma modalidade da invenção (por exemplo, uma modalidade preferida), os compostos da invenção que podem ser mencionados incluem aqueles em que: quando Rxrepresenta o anel (i), (ii) ou (iii), esses anéis re-presentam
Figure img0008
em que (em cada caso), os inteiros são tais como definidos nesse do-cumento. Assim, prefere-se que os anéis sejam aqueles em que Xx representa C.
[00035] Compostos preferenciais da invenção incluem aqueles em que: R3 representa um hidrogênio (ou não está presente); a ligação — representa uma ligação dupla e X representa C(R4); a ligação — representa uma ligação simples e X representa N(R4); Assim, os anéis preferidos contendo X são:
Figure img0009
em que duas das unidades acima mencionadas são racêmicas e as outras duas são enantiômeros (mas em que existe sempre uma relação cis na junção do anel), e, em particular, são preferidas as seguintes:
Figure img0010
[00036] Adicionalmente, em uma modalidade separada da invenção, são preferíveis os seguintes enantiômeros do anel contendo X racêmico (cis) relevante:
Figure img0011
[00037] Os compostos preferenciais da invenção incluem, assim, aqueles em que: quando X representa C(R3)(R4), R3 representa hidrogênio; mais preferencialmente, X representa C(R4) ou N(R4) (e X representa especialmente C(R4)); o R3"flutuante" representa um substituinte em qualquer po-sição do anel contendo X, p.ex. em qualquer das posições adjacentes a X; R3 representa um hidrogênio, halogênio, -O-alquilaC1-3 ou uma alquila C1-3, ou, mais preferencialmente R3 representa um hidrogênio (isto é, não está presente); cada R10 representa uma alquila C1-6 (p.ex. uma alquila C1-3), que pode ser substituída com um ou mais átomos de halogênio, mas que é preferencialmente não substituída; o R4"flutuante" representa um substituinte em qualquer po-sição do anel contendo X, p.ex. em qualquer das posições adjacentes a X; quando R4 representa um substituinte em qualquer das po-sições adjacentes a X, ele é preferencialmente um hidrogênio, halogê- nio, um -O-alquilaC1-3 ou uma alquila C1-3, porém, nesse contexto R4é preferencialmente um hidrogênio (isto é, não está presente qualquer substituinte R4 adjacente a X); quando X representa C(R3)(R4), C(R4) ou N(R4) (p.ex. quando X representa C(R4) ou N(R4), especialmente C(R4)), R4representa preferencialmente um substituinte diferente de hidrogênio (isto é, um halogênio ou -T1-R20), por exemplo, nesse contexto R4 representa preferencialmente -T1-R4; é preferível que esteja presente pelo menos um substituinte R4 que represente -T1-R4 (p.ex. é preferível que X represente C(R3)(R4), C(R4) ou N(R4) (especialmente C(R4) ou N(R4)), em que R4 representa -T1-R4.
[00038] Os compostos preferidos da invenção incluem aqueles em que X representa C(R4) ou N(R4) (especialmente C(R4)) e, nesse contexto, R4 representa -T1-R20. Nesse contexto, é preferível que: cada Y1 represente independentemente um halogênio ou um -O-alquilaC1-3 (opcionalmente substituído com flúor); cada Y2 represente independentemente um halogênio, um - O-alquilaC1-3 ou uma alquila C1-3 (em que os dois últimos grupos são opcionalmente substituídos com flúor); cada R30 represente independentemente um hidrogênio ou uma alquila C1-4 (p.ex. C1-3); quando Y1 representa uma arila ou uma heteroarila, esses grupos representam preferencialmente os anteriormente definidos nesse documento (p.ex. fenila ou um grupo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos), arila ou heteroarila essas que são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de entre halogênios, -OCH3 e CH3 (mas que são preferencialmentenão substituídas); T1 representa -O-, -C(O)- ou, preferencialmente, uma ligação direta; R20 pode representar (p.ex. quando X representa N(R4) e R4 é -T1-R20 em que T1é uma ligação direta) uma alquila C1-6 (p.ex. contendo uma ligação dupla, formando preferencialmente p.ex. -CH2- CH=CH2); R20 representa mais preferencialmente uma arila ou uma heteroarila, ambas as quais são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de Y2; quando R20 representa uma arila, ele representa preferen-cialmente uma fenila opcionalmente substituída; quando R20 representa uma heteroarila, ele representa pre- ferencialmente um grupo aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos.
[00039] Os grupos R20 preferidos incluem o grupo fenila e grupos heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 membros, contendo de um a quatro heteroátomos (e contendo preferencialmente um ou dois heteroáto- mos), formando assim, por exemplo, grupos tienila, piridila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila ou similares. Grupos R20particularmente preferidos incluem grupos fenila (p.ex. grupos fenila ou metoxifenila não substituídas tais como 2-metoxifenila), tienila (p.ex. 3-tienila ou 2- tienila), tiazolila (p.ex. 2-tiazolila), piridila (p.ex. 4-piridila ou 3-piridila) e pirazolila (p.ex. 5-pirazolila, tais como 1-metil-5-pirazolila).
[00040] R4 (quando presente em N(R4)) pode representar uma al quila C1-6 (p.ex. -CH2-CH=CH2), porém, os grupos R4 mais preferidos (p.ex. presentes em X quando X representa C(R4) ou N(R4)) são re-presentados pelos seguintes grupos:
Figure img0012
[00041] Compostos adicionalmente preferidos da invenção incluem aqueles em que, para os compostos da invenção em que Rxrepresenta a opção (i): não estão presentes quaisquer grupos Ry1 (isto é, está pre-sente um grupo Ry1 que representa hidrogênio) ou está presente um substituinte Ry1 que representa -CN, um -O-alquilaC1-6 (p.ex. um -O- alquilaC1-3 tal como -OCH3) ou uma alquila C1-6 (p.ex. uma alquila C1-3 tal como metila); um dos grupos Ry2 e Ry3 representa um hidrogênio e o ou- tro representa -Q1-R5; Q1 representa uma ligação direta ou preferencialmente - C(O)-; R5 representa hidrogênio, uma alquila C1-6 (opcionalmente substituída com um ou dois (p.ex. um) substituinte(s) selecionado(s) de entre =O e Q 2) ou arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupossão opcionalmente substituídos com um ou dois (p.ex. um) substi- tuinte(s) selecionado(s )de Q3); quando R5 representa uma alquila C1-6, ele é preferencial-mentenão substituído (p.ex. -CH3) ou substituído com um substituinte Q2 (e um substituinte opcional =O, formando assim p.ex. -(CH2)2-C(O)- Q2); quando R5 representa opcionalmente uma arila substituída, ele é preferencialmente uma fenila, mais preferencialmente uma fenila não substituída; quando R5 representa opcionalmente uma heteroarila subs- tituída,então ele é preferencialmente um grupo aromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 (p.ex. um) heteroátomo(s) (preferencial-mente selecionado(s) de entre oxigênio, nitrogênio e enxofre), formando assim por exemplo uma piridila (tal como a 3-piridila, 4-piridila ou a 2-piridila), ou uma furanila (p.ex. 3-furanila); Q2 representa um -O-alquilaC1-3 ou uma arila opcionalmente substituída, ou uma heteroarila opcionalmente substituída (p.ex. uma piridila, tal como a 4-piridila); Q3 representa um halogênio (p.ex. cloro, flúor, bromo ou io-do), uma alquila C1-6 (p.ex. C1-3) (p.ex. metila) ou um -O-alquilaC1-6 (p.ex. um -O-alquilaC1-3 tal como -OCH3).
[00042] Em um aspeto particularmente preferido da invenção, um dos grupos Ry2 e Ry3 representa um hidrogênio e o outro representa - Q1-R5, em que: i. R5 pode representar uma alquila C1-6 tal como definida nesse documento. Nesse aspeto da invenção, é particularmente preferível que o grupo alquila C1-6 seja substituído com um grupo Q2, em que Q2 representa uma arila ou heteroarila opcionalmente substituída, tal como definidas nesse documento; ii. R5 representa uma arila ou heteroarila opcionalmente subs-tituída, tal como definida nesse documento.
[00043] A unidade -Q1-R5 pode representar um hidrogênio (e assim -N(Ry2(Ry3) pode representar -NH2). No entanto, as unidades -Q1- pre-feridas incluem -C(O)-, e os grupos R5 preferidos incluem -CH3 e os seguintes grupos:
Figure img0013
em que o substituinte Q3"flutuante" representa um ou mais substituin- tes no anel, tal como definido nesse documento por Q3.
[00044] Em particular, os grupos -Q1-R5 preferidos são aqueles que contêm um anel aromático.
[00045] Compostos adicionalmente preferidos da invenção incluem aqueles em que, para os compostos da invenção em que Rxrepresenta a opção (ii):
[00046] Z1 representa -X3-S-X3a- ou, mais preferencialmente, -X1-O- X1a- ou -X2-N(Rz3)-X2a-; X1 representa -C(Rz4)(Rz5)- ou uma ligação direta; X1a representa uma ligação direta ou -C(Rz1)(Rz2)- X2 representa uma ligação direta, -C(O) ou -C(Rz4)(Rz5)- X2a representa -C(Rz1)(Rz2)- ou -C(O)-C(Rz1)(Rz2)-; Z1 representa: (i) -X1-O-X1a-, em que um X1 representa -C(Rz4)(Rz5)- e X1a representa uma ligação direta, ou, X1 representa uma ligação direta e X1a representa -C(Rz1)(Rz2)-; (ii) -X1-O-X1a- ou -X2-N(Rz3)-X2a-, em que cada X1 e X2re-presenta -C(Rz4)(Rz5)- e cada X1a e X2a representa -C(Rz1)(Rz2)-; (iii) -X2-N(Rz3)-X2a-, em que X2 representa -C(O)- e X2a representa -C(Rz1)(Rz2)-; ou (iv) -X2-N(Rz3)-X2a-, em que X2 representa uma ligação direta e X2a representa -C(O)-C(Rz1)(Rz2)-; Rz3 representa hidrogênio ou uma alquila C1-4 (p.ex. uma metila); cada Rz1, Rz2, Rz4 e Rz5 representa independentemente um hidrogênio, uma alquila C1-4 (p.ex. metila ou isopropila) ou uma hetero- cicloalquila (p.ex. um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros con-tendo um ou dois (p.ex. um) heteroátomo(s) (preferencialmente seleci- onado(s) de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre), e que está preferen-cialmente ligado por meio de um átomo de carbono, p.ex. uma 4- piperidinila não substituída); Z1 representa preferencialmente -CH2-O-, -O-CH2-, -O- C(CH3)2-, -CH2-N(H)-CH2, -CH2-O-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2, -O- C(H)(isopropil)-, -C(O)-N(H)-CH2, -N(H)-C(O)-C(CH3)2- ou -O-C(H)(4- piperidinila).
[00047] Quando Rx representa a opção (ii), os grupos preferidos são
Figure img0014
em que os biciclos podem ser opcionalmente substituídos tal como de-finidos nesse documento. Em algumas estruturas, são apresentados substituintes opcionais (p.ex. metila, isopropila, piperidinila), e assim os grupos Rx apresentados acima são preferencialmente dessa estrutura exata (isto é, não substituídos se representados como tal, ou substituídos com os substituintes específicos tal como indicado).
[00048] Os compostos adicionalmente preferidos da invenção incluem aqueles em que, para os compostos da invenção em que Rxrepresenta a opção (iii): Z2 representa -C(Rz6)(Rz7)- ou -C(O)-; Z3 representa uma ligação direta ou -CH2-; o anel contendo Z2 e Z3é um em que: (i) Z2 representa -C(Rz6)(Rz7)- e Z3 representa uma ligação direta; (ii) Z2 representa -C(Rz6)(Rz7)- e Z3 representa -CH2-; (iii) Z2 representa -C(O)- e Z3 representa uma ligação direta; Rz6 e Rz7 representam independentemente hidrogênios; Rz8 representa um hidrogênio (isto é, o anel A é adicional-mentenão substituído) ou uma alquila C1-6 (p.ex. C1-4) (p.ex. etila) op-cionalmente substituída com =O e um -O-alquilaCi-4, formando assim p.ex. um grupo -C(O)-CH3, um grupo -C(O)-OCH2CH3 ou um grupo - C(O)O-terc-butila; o anel "A"é um que represente preferencialmente: i. um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente mais um heteroátomo (p.ex. nitrogênio, oxigênio ou en-xofre), formando assim p.ex. uma morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila ou piperazinila; ii. um anel heteroarila de 5 ou 6 membros contendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionais (p.ex. selecionado(s) de entre nitrogênio, oxigênio e enxofre), formando assim p.ex. uma imi- dazolila, triazolila (p.ex. 1,2,4-triazolila) ou pirazolila.
[00049] Quando Rx representa a opção (iii), os grupos preferidos são
Figure img0015
em que os triciclos podem ser opcionalmente substituídos tais como definidos no presente documento. No entanto, preferencialmente os grupos Rxsão exatamente como os representados acima, isto é, adici-onalmentenão substituídos ou contendo substituintes específicos tal como representado (p.ex. Rz8).
[00050] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por: (i) reação de um composto de fórmula (II),
Figure img0016
em que a linha tracejada, X, R3 e R4são como definidos anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (III),
Figure img0017
em que R1, R2 e Rx são tais como definidos acima no presente docu-mento, por exemplo sob condições de reações de acoplamento, por exemplo na presença de um reagente de acoplamento apropriado (p.ex. 1,1’-carbonildiimidazol, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ou o cloridrato da mesma), carbonato de N,N’-disuccinimidila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfónio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (isto é, hexafluorofosfato de O-1H-benzotri- azol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), hexafluorofosfato de benzotria- zol-1-iloxitris-pirrolidinofosfónio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirroli- dinofosfónio, tetrafluorocarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio, 1-ciclo-hexilcarbodiimido-3-propiloximetilpoliestireno, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilu- rônio, terafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurô- nio), opcionalmente na presença de uma base apropriada (p.ex. hidre- to de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina, trie- tilamina, dimetilaminopiridina, di-isopropilamina, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio e/ou di-isopropilamida de lítio (ou variantes das mesmas) e um solvente apropriado (p.ex. tetra-hidrofurano, piridi- na, tolueno, diclorometano, clorofórmio, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenzeno, dioxano ou trietilamina). Tais reações podem ser efetuadas na presença de um aditivo adicional tal como o hidrato de 1- hidroxibenzotriazol. Alternativamente, um grupo ácido carboxílico pode ser convertido sob condições-padrão no correspondente cloreto de aci- la (p.ex. na presença de SOCl2 ou de cloreto de oxalila), cloreto de aci- la esse que é depois reagido com um composto de fórmula (II), por exemplo sob condições similares às mencionadas acima. Alternativa-mente ainda, quando um grupo éster de um ácido carboxílico é con-vertido em uma amida de um ácido carboxílico, a reação pode ser efe-tuada na presença de um reagente apropriado tal como o trimetilalu- mínio (e do composto relevante de fórmula (II)); (ii) reação de um composto de fórmula (IV), R1
Figure img0018
em que a linha tracejada, X, R3, R4, R1 e R2são como definidos anteri-ormente no presente documento, com um composto de fórmula (V), Xa1-Rx (V) em que Xa1 representa um grupo de saída apropriado, tal como um grupo halogênio apropriado (p.ex. cloro, iodo e, especialmente, bromo), sob condições reacionais adequadas, por exemplo sob condições de reações de acoplamento com um catalisador metálico (p.ex. condições de reações de acoplamento com um metal precioso, em que o metal precioso é p.ex. à base de paládio), em particular sob condições de reação de Heck usando preferencialmente um catalisador à base de paládio tal como acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) ou similares (preferencialmente, o catalisador é acetato de paládio), por exemplo opcionalmente na presença de um solvente apropriado (p.ex. acetonitrila ou similares), base (p.ex. uma base de amina tal como a N,N-di-ispropilamina ou si-milares), e um ligando (p.ex. trifenilfosfina, tri-O-tolilfosfina ou similares). A reação pode ser efetuada em um tubo selado e/ou em um micro-ondas; (iii) modificação de compostos existentes de fórmula (I), por exemplo por conversões de/em grupos funcionais padrão (p.ex. con-versão de uma unidade -N(H)- em uma unidade -N(-C(O)-alquil)- por acilação, etc).
[00051] Os compostos de fórmula (II) em que a ligação adjacente a X é uma ligação dupla, X representa C(R4) e R4 é um grupo aromático, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (VI), R4
Figure img0019
ou de um derivado protegido do mesmo (p.ex. um derivado protegido com um grupo amino, p.ex. um derivado -N-Boc), em que Xa2representa um grupo de saída apropriado, tal como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (p.ex. -OS(O)2CF3, um nonaflato ou similares), e R3 e R4 são tais como definidos anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (VII), Ar-Xa3 (VII) em que Ar representa um grupo aromático (arila ou heteroarila) que R4 pode representar, e Xa3 representa um grupo apropriado, tal como - B(OH)2, -B(ORwx)2 ou -Sn(Rwx)3, em que cada Rwx representa indepen-dentemente um grupo alquila C1-6, ou, no caso de -B(ORwx)2, os res-pectivos grupos Rwx podem estar ligados entre si para formar um grupo cíclico de 4 a 6 membros (tal como um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila), formando assim p.ex. um grupo éster boronato pi- nacolato. A reação pode ser efetuada na presença de um sistema ca-talítico adequado, p.ex. um metal (ou um sal ou complexo do mesmo) tal como Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4 (isto é, tetraquistrifenilfosfina)paládio, Pd2(dba)3 e/ou NiCl2 (os catalisadores preferidos incluem o paládio) e opcionalmente um ligando tal como PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2- bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc-butilfosfino)-1,1'-bifenila, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-bi-naftila, 1,1’-bis(difenil-fosfino-ferroceno), 1,3- bis(difenilfosfino)propano, xantfos, ou uma mistura dos mesmos, con-juntamente com uma base adequada tal como, Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, NaOH, KOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa ou t- BuOK (ou misturas das mesma; as bases preferidas incluem Na2CO3 e K2CO3) em um solvente apropriado tal como o dioxano, tolueno, eta- nol, dimetilformamida, dimetoxietano, etilenoglicoldimetiléter, água, dimetilsulfóxido, acetonitrila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos (os solventes preferidos incluem a dimetilformamida e o dimetoxietano). A reação pode ser efetuada, por exemplo, à temperatura ambiente ou a temperatura superior (p.ex. a uma temperatura elevada tal como a cerca da temperatura de refluxo do sistema de solventes). A reação pode ser efetuada a temperatura elevada em um reator fechado ou em um micro-ondas.
[00052] Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados medi-antereação de um composto de fórmula (VIII),
Figure img0020
ou de um derivado do mesmo (p.ex. um éster do mesmo tal como - C(O)O-terc-butila), em que R1 e R2 são tais como definidos anterior-mente no presente documento, com um composto de fórmula (V) tal como definido anteriormente no presente documento, por exemplo sob condições reacionais tais como descritas anteriormente no presente documento (preparação de compostos de fórmula (I), etapa processual (ii)), p.ex. DIPEA, Pd(OAc)2, tri-O-tolilfosfina.
[00053] Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados medi-antereação de um composto de fórmula (II) tal como definido anteri-ormente no presente documento, com um composto de fórmula (IX),
Figure img0021
em que Xa4 representa um grupo de saída adequado, p.ex. um sulfonato, cloro, iodo ou bromo (especialmente cloro), sob condições reaci- onais padrão, tal como na presença de uma base apropriada (p.ex. uma base de amina tal como a trietilamina) e um solvente adequado (p.ex. diclorometano).
[00054] Os compostos de fórmula V em que Rx representa o anel (i) e Xx representa N podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (IXA),
Figure img0022
em que Ry2 e Ry3 são tais como definidos anteriormente no presente documento (p.ex. ambos representam hidrogênio), e Ry1 é tal como definido anteriormente no presente documento (p.ex. há um substituin- te Ry1α em relação ao grupo -N(Ry2)(Ry3), por exemplo em que Ry1 re-presenta -COO-etila), por halogenação, por exemplo por reação na presença de uma fonte de haleto apropriada, p.ex. uma fonte de íons brometo inclui a N-bromossuccinimida (NBS) e bromo, uma fonte de íons iodeto inclui iodo, di-iodoetano, di-iodotetracloroetano ou, prefe-rencialmente, N-iodossuccinimida, e uma fonte de íons cloreto inclui N- clorossuccinimida, cloro e monocloreto de iodo, por exemplo na pre sença de um solvente apropriado tal como acetonitrila (p.ex. NBS na presença de um solvente adequado tal como acetonitrila).
[00055] Os compostos de fórmula (V) em que Rx representa a opção (ii), isto é, o biciclo tal como definido anteriormente no presente documento, podem ser preparados por ciclização intramolecular de um composto de fórmula (X),
Figure img0023
em que "Alq" representa um grupo alquila (p.ex. uma alquila C1-6 tal como a etila), X representa -O- ou -N(Rz3)-, e os restantes inteiros (Xx, Xa1, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 e Rz5são tais como definidos anteriormente no presente documento), por exemplo sob condições reacionais por exemplo na presença de uma base apropriada (p.ex. NaH) e um solvente adequado (p.ex. DMF).
[00056] Os compostos de fórmula (V) em que Rx representa a opção (ii), isto é, um biciclo, em que X1 e X2 representam uma ligação direta, podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (XI),
Figure img0024
(XI) em que os inteiros são tais como definidos anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (XII),
Figure img0025
em que Xa5 representa um grupo de saída apropriado tal como o cloro, iodo ou bromo (especialmente bromo) e os outros inteiros (Rz1, Rz2 e Alq) são tais como definidos anteriormente no presente documento, por exemplo sob condições reacionais por exemplo na presença de uma base adequada (p.ex. NaH) e um solvente adequado (p.ex. DMF). Os compostos correspondentes de fórmula (V) em que Xa1não está presente (isto é, representa hidrogênio) podem também ser preparados conformemente (a partir dos correspondentes compostos de fórmula (XI) em que Xa1não está presente, isto é, representa hidrogênio).
[00057] Os compostos de fórmula (V) em que Xa1 representa um halogênio (p.ex. bromo) podem ser preparados por reação de um composto correspondente a um composto de fórmula (V), mas em que Xa1 representa hidrogênio, sob condições reacionais apropriadas, p.ex. as que contêm uma fonte de íons haleto (p.ex. brometo), por exemplo, um eletrófilo que proporciona uma fonte de íons iodeto inclui o iodo, di- iodoetano, di-iodotetracloroetano ou, preferencialmente, N-iodossucci- nimida, uma fonte de íons brometo inclui N-bromossuccinimida e bromo, e uma fonte de íons cloreto inclui N-clorossuccinimida, cloro e monocloreto de iodo, por exemplo na presença de um solvente apro-priado.
[00058] Os compostos de fórmula (V) em que Rx corresponde à opção (iii), isto é, um triciclo (p.ex em que Z3é uma ligação direta), podem ser preparados por ciclização intramolecular de um composto de fórmula (XII),
Figure img0026
em que os inteiros são tais como definidos anteriormente no presente documento, por exemplo sob condições reacionais tais como na pre-sença de uma base apropriada (p.ex. NaH) e um solvente adequado (p.ex. DMF).
[00059] Os compostos de fórmula (VI) em que Xa2 representa -O- S(O)2CF3 podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (XIII),
Figure img0027
ou de um derivado protegido do mesmo, por exemplo, por reação na presença de uma base adequada (p.ex. uma base de amina, tal como a LDA, ou similares), que pode ser preparada em primeiro lugar e o composto de fórmula (XIII) pode ser adicionado à mesma, p.ex. na presença de um solvente inerte (p.ex. um solvente polar aprótico seco, tal como THF seco) a baixa temperatura (p.ex. a cerca de -78°C), se-guido da adição de N-fenil-trifluorometanossulfonimida ou similares.
[00060] Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados medi-antereação de um composto de fórmula (XIV),
Figure img0028
em que Xa5 representa um grupo de saída adequado, tal como bromo, cloro ou iodo (especialmente bromo), e os outros inteiros são tais como definidos anteriormente no presente documento, com um composto de fórmula (XV),
Figure img0029
em que os inteiros são tais como definidos anteriormente no presente documento, sob condições por exemplo de presença de uma base apropriada (p.ex. uma base de amina, tal como a trietilamina) e um solvente apropriado (p.ex. DMF), reação essa que pode ser efetuada a temperatura elevada, p.ex. em um tubo selado e/ou em um microondas.
[00061] Os compostos de fórmula (XII) podem ser preparados, por exemplo, sob condições semelhantes às descritas a respeito da prepa-ração de compostos de fórmula (X) (isto é, reação de um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (XV)), mas em que a unidade "-X-H" (p.ex. uma unidade amino) do composto de fórmula (XV) corresponde à unidade -N(H)- do anel "A" para a preparação de com-postos de fórmula (XII).
[00062] Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados por redução da ligação dupla da enona correspondente.
[00063] Certos compostos intermediários podem estar comercial-mentedisponíveis, podem ser conhecidos na literatura, ou podem ser obtidos quer por analogia com os processos descritos no presente do-cumento, quer por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas-padrão, a partir de materiais de partida disponíveis, usando reagentes e condições reacionais apropriados.
[00064] Certos substituintes em compostos finais da invenção ou intermediários relevantes podem ser modificados uma ou mais vezes, durante ou após os processos descritos acima, por meio de métodos que são bem conhecidos dos peritos na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acila- ções, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações ou nitra- ções.
[00065] Os compostos da invenção podem ser isolados a partir das suas misturas reacionais usando técnicas convencionais (p.ex. recris- talizações, quando possível sob condições-padrão).
[00066] Será apreciado pelos peritos na técnica que, nos processos descritos acima e doravante, os grupos funcionais de compostos in-termediários possam necessitar de ser protegidos por grupos protetores.
[00067] A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação (e a necessidade pode ser prontamente determinada por um perito na técnica). Grupos amino protetores apropriados incluem grupos acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz), 9-fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc) e 2,4,4-trimetilpentan-2-ila (que podem ser desprotegidos por reação na presença de um ácido, p.ex. HCl em água/álcool (p.ex. MeOH)) ou similares. A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um perito na técnica. Por exemplo, a unidade -C(O)O-terc-butiléster pode servir como grupo protetor para uma unidade -C(O)OH, e assim a primeira pode ser con-vertida na última por exemplo por reação na presença de um ácido moderado (p.ex. TFA, ou similares).
[00068] A proteção e desproteção de grupos funcionais pode ter lugar antes ou depois de uma reação nos esquemas acima mencionados.
[00069] Os grupos protetores podem ser removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas dos peritos na técnica e tal como descritas doravante. Por exemplo, os compostos/intermediários prote-gidos descritos no presente documento podem ser convertidos quimi-camente em compostos desprotegidos usando técnicas de desproteção padrão.
[00070] O tipo de química envolvida ditará a necessidade, e tipo, de grupos protetores bem como a sequência para realizar a síntese.
[00071] O uso de grupos protetores é descrita na sua totalidade em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3aedição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
[00072] Os compostos de fórmula (I) tal como preparados nos processos descritos acima no presente documento, podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Esses compostos de fórmula (I) que são obtidos na forma racêmica podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastereomêrico através da reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereomêricos são posteriormente separadas, por exemplo, através de cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados por álcali. Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Tais formas puras estereoquimicamente isoméricas também podem ser derivadas das correspondentes formas puras estereo- quimicamente isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo estereoespecífico. De preferência, se for desejado um estereoisômero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.
[00073] Os compostos descritos no presente documento são inibidores da enzima FabI, tal como demonstrado pelos exemplos no presente documento. Tendo em conta essas propriedades inibidoras da enzima FabI, os compostos descritos nesse documento podem por conseguinte ser úteis para tratar infeções bacterianas. Por exemplo, esses compostos são úteis no tratamento de infeções bacterianas, tais como, por exemplo, infeções do trato respiratório superior (p.ex. otite média, traqueíte bacteriana, epiglotite aguda, tiroidite), trato respiratório inferior (p.ex. empiema, abscesso pulmonar), cardíacas (p.ex. en- docardite infecciosa), gastrointestinais (p.ex. diarreia secretora, abs- cesso esplênico, abscesso retroperitoneal), do CNS (p.ex. abscesso cerebral), oculares (p.ex. blefarite, conjuntivite, queratite, endoftalmite, celulite pré-septal e orbital, dacriocistite), dos rins e do trato urinário (p.ex. epididimite, abscesso intrarrenal e perinéfrico, síndrome de cho-quetóxico), da pele (p.ex. impetigo, foliculite, abscessos cutâneos, ce-lulite,infecção de feridas, miosite bacteriana), e dos ossos e das arti-culações (p.ex. artrite séptica, osteomielite). Adicionalmente, os com-postos podem ser úteis em combinação com antibióticos conhecidos.
[00074] Por conseguinte, a presente invenção refere-se também a compostos da invenção para uso como medicamento, especialmente para uso no tratamento de infeções bacterianas, em particular de infe-çõesbacterianas causadas por uma bactéria que expressa a enzima FabI. Posteriormente, os presentes compostos podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de infeções bacte- rianas, em particular de infeções bacterianas causadas por uma bactéria que expressa a enzima FabI.
[00075] Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método de tratar infeções bacterianas que compreende a administração a um sujeito com necessidade do mesmo, de um composto da invenção inibidor da enzima FabI.
[00076] Um sujeito com necessidade de tratamento tem uma infecção bacteriana ou foi exposto a uma bactéria infecciosa, cujos sintomas podem ser aliviados por administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz dos compostos da presente invenção. Por exemplo, um sujeito com necessidade de tratamento pode ter uma infecção para a qual os compostos da invenção podem ser administrados como tratamento. Em um outro exemplo, um sujeito com necessidade de tra-tamento pode ter uma ferida aberta ou uma lesão por queimadura, para a qual os compostos da invenção podem ser administrados como profilaxia. Tipicamente um sujeito será tratado quanto a uma infecção bacteriana existente.
[00077] Um sujeito pode ter uma infecção bacteriana causada por Bacillus anthracis, Citrobacter sp., Escherichia coli, Francisella tularen- sis, Haemophilus influenza, Listeria mono-cytogenes, Moraxella catar- rhalis, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Proteus mi- rabilis, Proteus vulgaris, Salmonella sp., Serratia sp., Shigella sp., Ste- notrophomonas maltophilia, Staphylococcus aureus, ou Staphylococcus epidermidis. Preferencialmente, o sujeito é tratado (profilática ou terapeuticamente) quanto a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria que expressa uma enzima FabI.
[00078] Os termos "tratar" e "tratamento", tal como usados no presente documento, referem-se ao tratamento curativo, paliativo e profi-lático,incluindo a inversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção da doença, transtorno ou condição ao qual esses termos se aplicam, ou a um ou mais sintomas de tais doenças, transtornos ou condições patológicas.
[00079] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção é a quantidade que, quando administrada a um sujeito com necessidade de tratamento, melhora o prognóstico do sujeito, p.ex. atrasa o início e/ou reduz a gravidade de um ou mais sintomas do sujeito associado(s) a uma infecção bacteriana. A quantidade do composto descrito a ser administrada a um sujeito dependerá da doença particular, do modo de administração, e das características do sujeito, tal como da saúde em geral, outras doenças, idade, sexo, ge- nótipo, peso corporal e tolerância a medicamentos. O perito na técnica será capaz de determinar as dosagens apropriadas dependendo desses e de outros fatores.
[00080] Os compostos podem ser testados em um ou vários ensai-osbiológicos para determinar a concentração de composto que é ne-cessária para se ter um determinado efeito farmacológico.
[00081] Adicionalmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um veículo farma- ceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
[00082] Para se preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de um sal de adição de ácido ou de base, como princípio ativo, é combinada em mistura íntima com pelo menos um veículo farmaceuticamen- te aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas estão desejavelmentena forma de dosa-gemunitária adequada, preferencialmente, para administração por via oral, administração retal, administração percutânea, ou injeção paren- térica.
[00083] Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregado qualquer um dos veículos farma-cêuticos líquidos usuais, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos farmacêuticos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições de injeções parentéricas, o veí-culofarmacêutico compreenderá principalmente água esterilizada, embora possam ser incluídos outros ingredientes com o objetivo de melhorar a solubilidade do princípio ativo. Podem ser preparadas soluções injetáveis usando, por exemplo, um veículo farmacêutico que compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mis- tura de ambas. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis usando veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e seme-lhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo farmacêutico pode compreender opcionalmente um agente potencializador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com pequenas proporções de aditivos adequados que não causam efeitos prejudiciais significativos na pele. Os referidos aditivos podem ser selecionados de modo a facilitar a administração do princípio ativo à pele e/ou podem ser úteis para pre-paração das composições desejadas. Essas composições tópicas podem ser administradas de várias maneiras, p.ex., como um curativo transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada. Os sais de adição dos compostos de fórmula (I), devido à sua solubilidade au-mentada em água relativamente à correspondente forma de base, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.
[00084] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas da invenção na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A "forma de dosagem uni-tária", tal como usada nesse documento, refere-se a unidades fisica-mente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de princípio ativo calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosa-gemunitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e seus múltiplos segregados.
[00085] Para administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem tomar a forma de formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos (tanto na forma deglutível como masti- gável), cápsulas ou cápsulas de gel, preparadas por meios convencio-nais com excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (p.ex. amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpir- rolidona, hidroxipropilmetilcelulose e similares), agentes de enchimento (p.ex. lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio e semelhantes), lubrificantes (p.ex. estearato de magnésio, talco, sílica e similares), agentes desintegrantes (p.ex. amido de batata, glicolato de amido sódico e similares), agentes molhantes (p.ex. laurilsulfato de sódio) e similares. Tais comprimidos podem também ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
[00086] As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma p.ex. de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser formuladas como produto seco para mistura com água e/ou um outro veículo líquido apropriado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais, opcionalmente com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (p.ex. xarope de sorbitol, metilcelulose, hidroxipropilme- tilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes emulsio- nantes (p.ex. lecitina ou acácia), veículos não aquosos (p.ex. óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico), adoçantes, aromatizantes, agentes mascarantes e conservantes (p.ex. p-hidroxibenzoatos de me- tila ou propila ou ácido sórbico).
[00087] Adoçantes farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições farmacêuticas da invenção compreendem preferencialmente pelo menos um adoçante intenso tal como o aspartame, acessulfame de potássio, ciclamato de sódio, alitame, um adoçante de di-hidro- chalcona, monelina, esteviosídeo, sucralose (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tri- desoxigalactosacarose) ou, preferencialmente, sacarina, sacarina de sódio ou cálcio, e opcionalmente pelo menos um adoçante volumoso tal como o sorbitol, manitol, frutose, sacarose, maltose, isomalte, glico- se, xarope de glicose hidrogenada, xilitol, caramelo ou mel. Os ado-çantes intensos são convenientemente usados em baixas concentrações. Por exemplo, no caso da sacarina de sódio, a referida concentração pode variar de cerca de 0,04% a 0,1% (peso/volume) da formulação final. O adoçante volumoso pode ser usado eficazmente em concentrações maiores variando de cerca de 10% a cerca de 35%, preferencialmente de cerca de 10% a 15% (peso/volume).
[00088] Os aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis que podem mascarar os ingredientes de sabor amargo nas formulações de baixa dosagem são preferencialmente aromas frutados tais como cereja, framboesa, groselha negra ou morango. Uma combinação de dois aromas pode originar resultados muito bons. Nas formulações de alta dosagem, podem ser necessários aromatizantes mais fortes farmaceu- ticamente aceitáveis tais como Caramelo Chocolate, Hortelã Fresca, Fantasy e similares. Cada aroma pode estar presente na composição final em uma concentração que varia de cerca de 0,05% a 1% (pe- so/volume). São usadas vantajosamente combinações dos referidos aromas fortes. Preferencialmente, é usado um aroma que não sofre qualquer mudança ou perda de sabor e/ou cor sob as circunstâncias da formulação.
[00089] Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parentérica por injeção, convenientemente injeção intra-venosa, intramuscular ou subcutânea, por exemplo, por injeção em bólus ou infusão intravenosa contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, p.ex. em ampolas ou recipientes multidose, incluindo um conservante adicionado. Elas podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de isotonização, suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o princípio ativo pode estar pre sente na forma de pó para mistura com um veículo adequado, p.ex. água esterilizada apirógena, antes do uso.
[00090] Os compostos da invenção podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, contendo p.ex. bases convencionais para supositórios tais como man-teiga de cacau e/ou outros glicéridos.
[00091] Os peritos no tratamento de doenças antibacterianas ligadasà inibição da enzima FabI determinarão facilmente a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a partir dos re-sultados dos testes apresentados doravante. Em geral, é contemplado que uma dose terapeuticamente eficaz variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal do paciente a ser tratado. Pode ser apropriado administrar a dose terapeuti- camente eficaz na forma de duas ou mais sub-doses em intervalos apropriados durante o dia. Tais sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo cada uma de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, mais em particular de cerca de 1 a cerca de 500 mg do princípio ativo por forma de dosagem unitária.
[00092] A dosagem e frequência de administração exatas dependem do composto particular da invenção usado, da condição patológica particular a ser tratada, da gravidade da condição patológica a ser tratada, da idade, do peso e da condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos especialistas na técnica. Adicionalmente, a referida "quantidade terapeuticamente eficaz" pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Os intervalos das quantidades diárias eficazes mencionados acima nesse documento são, por conseguinte, apenas orientativas.
[00093] Os compostos da invenção/fórmula (I) podem ter a vantagem de poder ser mais eficazes, ser menos tóxicos, ter uma ação mais prolongada, ser mais potentes, produzir menos efeitos secundários, ser mais facilmente absorvidos, e/ou ter um melhor perfil farmacociné- tico (p.ex. uma biodisponibilidade oral mais elevada e/ou uma depuração mais baixa), e/ou terem outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis em relação a compostos conhecidos no estado da técnica, para utilização nas indicações acima citadas ou em outras indicações.
[00094] Por exemplo, os compostos da invenção/fórmula (I) podem ter a vantagem de ter uma solubilidade termodinâmica boa ou melhorada (p.ex. comparativamente a compostos conhecidos no estado da técnica; e, por exemplo, tal como determinada por um método conhecido e/ou por um método descrito nesse documento). Por exemplo, os compostos da invenção/fórmula (I) podem ter a vantagem de ter uma solubilidade termodinâmica boa ou melhorada (p.ex. comparativamente a compostos conhecidos no estado da técnica; e, por exemplo, tal como determinada por um método conhecido e/ou por um método descrito nesse documento). Os compostos da invenção/fórmula (I) podemtambém ter a vantagem de ter uma biodisponibilidade oral e uma farmacocinética in vivo boas ou melhoradas. Podem também ter a vantagem de ter uma eficácia in vivo boa ou melhorada. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser adaptáveis para formula- ção/dosagem intravenosa e podem assim exibir uma eficácia in vivo melhorada quando administrados intravenosamente.
Parte experimental Abreviaturas
[00095] "DMF" define-se como N,N-dimetilformamida, "DCM" ou "CH2Cl2" define-se como diclorometano, "MeOH" define-se como me- tanol, "EtOH" define-se como etanol, "MgSO4" define-se como sulfato de magnésio, e "THF"define-se como tetra-hidrofurano, "AcOEt" ou "EtOAc" define-se como acetato de etila, "DIPEA" define-se como di-isopropiletilamina, "EDCI" define-se como mo- nocloridrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, "HOBT" define-se como 1-hidróxi-1H-benzotriazol, "DIPA" define-se como di-isopropilamina, "K2CO3" define-se como carbonato de potássio,"TFA" define-se como ácido trifluoroacético, "NH4OH" define-se como hidróxido de amônio, "NaHCO3" define-se como sal monossódi- co do ácido carbônico, "Et2O" define-se como éter dietílico, "Na2SO4" define-se como sal dissódico do ácido sulfúrico, "CH3CN" define-se como acetonitrila, "NaOH" define-se como hidróxido de sódio, "n-BuLi" define-se como n-Butil-lítio, "i-PrOH" define-se como isopropanol, "Pd(OAc)2" define-se como acetato de paládio, "DMA" define-se como dimetilacetamida, "Et3N" define-se como trietilamina, SFC define-se como Cromatografia de Fluído Supercrítico.
Representação estereoquímica
[00096] Os compostos de fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos tal como ilustrado abaixo, em que os átomos de carbono assimétricos são identificados por um * :
Figure img0030
[00097] Devido à tensão de anel no sistema de dois anéis de cinco membros anelados, apenas podem ser preparadas as formas 'cis' e não as formas 'trans'.
[00098] Os compostos de fórmula (I) em que o sistema de dois anéis de cinco membros anelados têm a configuração ‘cis’.
Figure img0031
[00099] Cada um dos compostos "cis" apresentados acima consiste em uma mistura racêmica de dois enantiômeros, e as ligações em negrito ou as ligações tracejadas foram usadas para indicar essa configuração estereoquímica relativa.
[000100] No caso de um tal composto "cis" ter sido separado nos seus dois enantiômeros individuais, a configuração estereoquímica de cada enantiômero foi então designada como R* ou S*, indicando uma estereoquímica relativa. Consequentemente, um único enantiômero designado como (R*,S*) pode ter a configuração absoluta (R,S) ou a configuração (S,R). Se a estereoquímica absoluta de um átomo de carbono quiral específico em um único enantiômero for conhecida, as ligações em negrito e tracejadas são substituídas por ligações em cunha para indicar que o composto é um enantiômero único com uma estereoquímica absoluta conhecida.
[000101] Aplicam-se os mesmos princípios a anéis fundidos que Rx pode representar. Síntese de Exemplos Síntese de compostos finais em que Rx representa o anel (i): SÍNTESE DOS COMPOSTOS FINAIS C Exemplo A - Preparação do Intermediário A
Figure img0032
Exemplo A(i) Preparação do intermediário (A1)
Figure img0033
[000102] Agitou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido alil- prop-2-inil-carbâmico (CAS 147528-20-9, 45 g, 0,23 mol), carbonila de cobalto (17,5 g, 46,1 mmol) e 1,1,3,3-tetrametil-2-tioureia (36,6 g, 0,277 mol) em tolueno (1,8 L), e aqueceu-se a 70°C durante 5 horas em uma autoclave sob pressão de CO de 200-300 KPa (2-3 bar). A mistura resultante foi filtrada através de uma pequena camada de celi- te e evaporada à secura. O resíduo foi extraído em DCM e filtrado através de uma pequena camada de celite para se obter uma solução límpida. Evaporou-se à secura para dar 85,7 g de resíduo impuro. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica- gel (20-45μm, 1000 g, fase móvel (gradiente DCM/AcOEt de 95/5 a 80/20)). Recolheram-se as frações puras e evaporou-se o solvente para dar 36,5 g do intermediário (A1). Preparação do intermediário (A2)
Figure img0034
[000103] Hidrogenou-se uma mistura do intermediário (A1) (37,6 g, 0,168 mol) e paládio a 10% suportado em carvão (7,5 g) em acetato de etila (750 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos a 300 KPa (3 bars) em um reator de recipiente fechado. A mistura resultante foi filtrada através de uma pequena camada de celite e evaporada à secura para dar 38,2 g do intermediário (A2). Preparação do intermediário (A3)
Figure img0035
[000104] Adicionou-se n-BuLi 1,6M em hexano (64 mL, 0,102 mol) gota a gota a -20°C, sob atmosfera de N2, a uma solução de di- isopropilamina (14,3 mL, 0,102 mol) em THF seco (140 mL) e a mistura foi então agitada a -20°C durante 20 minutos. Adicionou-se então uma solução do intermediário (A2) (19,1 g, 84,8 mmol) em THF seco (190 mL) a -78°C e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a - 78°C. Adicionou-se uma solução de N-fenil-trifluorometa- nossulfonimida (36,4 g, 0,102 mol) em THF seco (110 mL) a -78°C, de seguida deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou- se durante a noite. A mistura foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído em DCM, lavado com uma solução aquosa de NaHCO3, seco (MgSO4) e evaporado à secura para dar 27,7 g do intermediário (A3). Preparação do intermediário (A4) d) Preparação do intermediário (A4)
Figure img0036
[000105] Purgou-se com N2 uma solução do intermediário (A3) (9,3 g, 26,0 mmol) e ácido fenilborônico (3,81 g, 31,2 mmol) em uma solução de carbonato de potássio 2 M (26 mL) e etilenoglicoldimetiléter (93 mL) durante 10 minutos, e adicionou-se depois tetraquis(trifenilfos- fina)paládio (3,0 g, 2,6 mmol). O reator fechado foi aquecido a 80°C usando um sistema de micro-ondas de cavidade multimodal CEM Mars com uma potência variando de 0 a 400W durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente, adicionaram-se água e EtOAc, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. A purificação do resíduo foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (330g, 15-40μm, heptano/EtOAc de 100/0 a 80/20). Recolheram-se as frações puras e evaporaram-se à secura para dar 4,3 g do intermediário (A4). Preparação do intermediário (A5)
Figure img0037
[000106] Adicionou-se ácido trifluoroacético (44 mL) gota a gota a uma solução do intermediário (A4) (14,5 g, 50,8 mmol) em CH2Cl2 (44 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e a mistura foi então arrefecida a 5°C. Adicionou-se NaOH 3N lentamente até a mistura se ter tornado básica e extraiu-se duas vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na- OH 3N e de seguida com água, secas com MgSO4 e evaporadas para dar 8,8 g do composto racêmico do intermediário (A5). Preparação do Intermediário (A6) e (A7)
Figure img0038
[000107] O Intermediário (A5) foi purificado e resolvido por SFC qui- ral em (CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20 mm). Fase móvel (0,3% de isopropilamina, 73% de CO2, 27% de iPrOH). Recolheram-se as frações puras e removeu-se o solvente para dar 3,9 g do intermediário (A7) (R*,S*) ([α]D20= -53,19 ° (589 nm, c 0,3365 % p/v, DMF, 20°C)) e 4 g do intermediário (A6) (S*,R*) ([α]D20= +38,6 ° (589 nm, c 0,285 % p/v, DMF, 20°C)).
Intermediário (A6)
[000108] 1H RMN (400MHz , DMSO-d6) δ (ppm) 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 6,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,30 - 3,39 (m, 1 H), 2,77 - 2,94 (m, 4 H), 2,66 (dd, J = 3,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 3,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,46 (d, J = 15,7 Hz, 1 H).
Intermediário (A7)
[000109] 1H RMN (400MHz , DMSO-d6) δ (ppm) 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 6,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,30 - 3,39 (m, 1 H), 2,77 - 2,94 (m, 4 H), 2,66 (dd, J = 3,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 3,0, 11,1 Hz, 1 H), 2,46 (d, J = 15,7 Hz, 1 H). Exemplo A(ii) Preparação do Intermediário (A8)
Figure img0039
[000110] Purgou-se com N2 uma solução do intermediário (A3) (44,4 g, 111,82 mmol) e ácido 3-tiofenoborônico (17,17 g, 134,19 mmol) em carbonato de potássio 2 M (112 mL) e etilenoglicoldimetiléter (444 mL) em um recipiente aberto, durante 10 minutos, e adicionou-se depois tetraquistrifenilfosfinapaládio (12,92 g, 223,65 mmol). A solução foi aquecida a 78°C usando um sistema de micro-ondas de cavidade mul-timodal CEM Mars com uma potência variando de 0 a 400W durante 1 hora. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, e adicionaram- se água e EtOAc. Filtrou-se a mistura através de uma camada de celi- te. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4 e evaporou-se à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica-gel (20-45μm, 1000 g, fase móvel (80% de heptano, 20% de AcOEt)). Recolheram-se as frações puras e concentrou-se para dar 16 g do intermediário (A8).
Figure img0040
[000111] Adicionou-se ácido trifluoroacético (14,37 mL, 186,47 mmol) a uma solução do intermediário (A8) (5,72 g, 18,65 mmol) em CH2Cl2 (57 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Adicionaram-se K2CO3 (solução aquosa a 10%, 50 mL) e depois K2CO3 sólido a 0°C para basificar a solução. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica-gel (20-45μm, 1000 g, fase móvel (1% de NH4OH, 93% de DCM, 7% de MeOH)). Recolheram-se as frações puras e concentrou-se para dar 12 g do intermediário (A9).
Figure img0041
[000112] O Intermediário (A9) foi purificado e resolvido por SFC qui- ral em (CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20 mm). Fase móvel (0,3% de isopropilamina, 80% de CO2, 20% de metanol). Recolheram-se as frações puras e removeu-se o solvente para dar 5,8 g do intermediário (A11) (R*,S*) ([α]D20= -12,4° (589 nm, c 0,5 % p/v, DCM, 20°C)) e 5,6 g do intermediário (A10) (S*,R*) ([α]D20= +9,43 ° (589 nm, c 0,35 % p/v, DCM, 20°C)).
Intermediário (A10)
[000113] 1H RMN (500MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 7,49 (dd, J = 2,5, 5,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,28 - 3,33 (br.s., 1 H), 2,75 - 2,87 (m, 4 H), 2,61 (dd, J = 2,8, 10,7 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 3,3, 10,9 Hz, 1 H), 2,40-2,15 (m, 2 H).
Intermediário (A11)
[000114] 1H RMN (500MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 7,49 (dd, J = 2,5, 5,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,28 - 3,33 (br.s., 1 H), 2,75 - 2,87 (m, 4 H), 2,61 (dd, J = 2,8, 10,7 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 3,3, 10,9 Hz, 1 H), 2,40-2,15 (m, 2 H). Exemplo A(iii) Preparação do intermediário (A12)
Figure img0042
[000115] Purgou-se com N2 uma solução do intermediário (A3) (108 g, 0,302 mol) e de ácido piridino-4-borônico (49,5 g, 0,363 mol) em solução aquosa de carbonato de potássio 2M (302 mL, 0,604 mol) e eti- lenoglicoldimetiléter (1,1 L) durante 5 minutos, adicionou-se de seguida tetraquistrifenilfosfinapaládio (34,9 g, 0,030 mol), a mistura foi aquecida a 78°C usando um micro-ondas multimodal (CEM Mars 5) com uma potência variando de 0 a 800 W durante 1 hora, arrefecida à temperatura ambiente, adicionaram-se água e EtOAc, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e de seguida solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4 e evaporou-se à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica-gel (15-40μm, 300 g, fase móvel (0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de iPrOH)). Recolheram-se as frações puras e removeu-se o solvente para dar 47,6 g do intermediário (A12).
Figure img0043
[000116] O Intermediário (A12) foi desprotegido de acordo com as técnicas descritas no presente documento, para se obter o In- H do intermediário (A15)
Figure img0044
Figure img0045
[000117] O Intermediário (A13) foi purificado e resolvido por croma- tografia em uma coluna Chiralpak AD (20μm, 2000g, 110 mm) com uma taxa de fluxo de 750 mL/min. A fase móvel foi 100% de metanol. Recolheram-se as frações puras e evaporou-se à secura para dar 18,7 g do intermediário (A15) (R*,S*) ([α]D20 = +55,75° (589 nm, c 0,339 % p/v, DMF, 20°C)) e 20,7 g do intermediário (A14) (S*,R*) ([α]D20 = 68,38 ° (589 nm, c 0,253 % p/v, DMF, 20°C)).
Intermediário (A14)
[000118] 1H RMN (500MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 3,36 - 3,61 (m, 4 H), 2,81 - 3,02 (m, 3 H), 2,61-2,53 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H)
Intermediário (A15)
[000119] 1H RMN (500MHz ,DMSO-d6) δ (ppm) 8,52 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,50 (s, 1 H), 3,36 - 3,61 (m, 4 H), 2,81 - 3,02 (m, 3 H), 2,61-2,53 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H)
Figure img0046
[000120] O Intermediário (A15) (24,8 g, 86,6 mmol) foi adicionado a HCl em dioxano (4 M, 108 mL) a 5°C e de seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O precipitado foi separado por filtração, lavado com Et2O e seco sob vácuo a 70°C para dar 21,1 g do intermediário (A16).
Figure img0047
[000121] O Intermediário (A17) foi preparado de forma análoga partindo do Intermediário (A14). Exemplo A(iv) Preparação do intermediário A19
Figure img0048
a) n-BuLi, Et2O, tiazol, -78°C até à TA, 18h; b) HCl, 140°C, 1h, μw
Preparação do Composto 1 (Intermediário A18)
[000122] Sob fluxo de N2, adicionou-se n-BuLi (1,6M em hexanos) (40 mL, 63,92 mmol) gota a gota a -78°C a uma solução de tiazol (4,16 mL, 58,59 mmol) em Et2O (50 mL), e agitou-se então a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução do Intermediário (A2) (12 g, 56,27 mmol, descrito na outra patente) em Et2O (50 mL), agitou-se depois a mistura e deixou-se atingir a temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionaram-se água e EtOAc, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. O resíduo (17 g) foi purificado por cromatografia com sílica-gel (50 g, 15-40μm, gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 80/20 a 50/50). Recolheram-se as frações puras e evaporaram-se à secura para dar 10 g (61%) do Intermediário A18.
Preparação do Intermediário A19
[000123] Aqueceu-se a 140 °C uma mistura do Intermediário A18 (1,05 g, 3,38 mmol) em uma solução aquosa de HCl a 37% em água (7 mL) em um tubo selado usando um micro-ondas monomodal (Iniciador EXP 60 da Biotage) com uma potência variando de 0 a 400 W durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida para dentro de uma solução aquosa de K2CO3 a 10%, a fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e evaporada à secura. Rendimento: 0,23g, (35%).
[000124] A fase aquosa foi evaporada à secura, o sólido suspenso em CH2Cl2 e agitado durante 10 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado à secura. Rendimento: 0,29g, (45%)
[000125] Juntaram-se as duas colheitas para purificação, e esta foi efetuada por cromatografia rápida em sílica-gel (15-40μm 30g, gradiente da fase móvel de 100% de CH2Cl2 a 90% de CH2Cl2, 10% de CH3OH, 1% de NH4OH). Recolheram-se as frações puras e evaporaram-se à secura para dar 0,42 g (65%) do Intermediário A19.
Preparação do Intermediário A20
[000126] O seguinte Intermediário A20:
Figure img0049
foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no presente documento, por exemplo de acordo com os procedimentos para preparar o Intermediário A9. Exemplo B - Preparação do Intermediário B
Figure img0050
a) DIPEA, Pd(OAc)2,tri-O-tolilfosfina, DMF, ACN, μW; b) HATU, DI- PEA, DMF, 70°C; c) TFA, HCl em dioxano, DCM, TA Preparação do Intermediário (B3)
Figure img0051
Preparação do Intermediário B1
[000127] Uma solução de 2-amino-5-bromopiridina (4 g, 23,12 mmol), acrilato de terc-butila (13,42 mL, 92,48 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (7,64 mL, 46,24 mmol) em DMF (60 mL) e ACN (20 mL) foi agitada e desgaseificada com N2 durante 10 minutos. Adiciona- ram-se acetato de paládio (0,52 g, 2,32 mmol) e tri-O-tolilfosfina (1,41 g, 4,63 mmol), e a solução foi aquecida a 180°C usando um sistema de micro-ondas de cavidade multimodal CEM MARS com uma potência variando (50%) de 0 a 800 W durante 30 minutos. A mistura reaci- onal foi filtrada através de uma pequena camada de Celite® e lavada com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (SiOH 20-45μm, 450 g, eluen- te: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). Obteve-se: Inter-mediárioB1 como um pó amarelo pálido, 3,55 g (70%).
Preparação do Intermediário B2
[000128] Agitou-se uma solução do Intermediário B1 (0,8 g, 3,63 mmol), ácido 5-metilnicotínico (0,9 g, 6,54 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-M,M,M',M'-tetrametilurônio CAS [148893-101] (2,49 g, 6,54 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,4 mL, 7,99 mmol) em DMF seco (16 mL) durante a noite a 70°C. A mistura foi vertida para dentro de água. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2. Lavaram- se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi cristalizado de EtOH para se obter um pó bege pálido. Rendimento: Intermediário B2, 0,86 g, (70%).
Preparação do Intermediário B3
[000129] Adicionou-se ácido trifluoroacético (4,9 mL, 63,35 mmol) a uma solução do Intermediário B2 (0,86 g, 2,53 mmol) em CH2Cl2 (9 mL).A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, concentrada sob pressão reduzida e depois triturada com Et2O, separada por filtração e seca sob vácuo. O resíduo foi então triturado durante a noite em cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (8,2 mL, 32,94 mmol), o sólido foi separado por filtração, lavado com Et2O e seco sob vácuo (70°C). Obteve-se: Intermediário B3 - pó branco, 0,878 g (99%). Preparação do Intermediário B5
Figure img0052
Preparação do Intermediário B4
[000130] O Intermediário B4 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B2, partindo do Intermediário B1 e de ácido nicotínico CAS [59-67-6]. Obteve-se: 0,35 g, 29%.
Preparação do intermediário B5
[000131] O Intermediário B5 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B3, partindo do Intermediário B4. Rendimento: 0,99 g, 99%. Preparação do Intermediário B7
Figure img0053
Preparação do Intermediário B6
[000132] O Intermediário B6 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B2, partindo do Intermediário B1 e de ácido 5- metoxinicotínico CAS [1044919-31-4]. Rendimento: 0,74 g, 92%.
Preparação do Intermediário B7
[000133] O Intermediário B7 foi preparado de acordo com os proce-dimentos para preparar o Intermediário B3, partindo do Intermediário B6. Rendimento: 0,75 g, 97%. Preparação do Intermediário B9
Figure img0054
Preparação do Intermediário B8
[000134] O Intermediário B8 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B2, partindo do Intermediário B1 e de succinato de mo- nometila CAS [3878-55-5]. Rendimento: 0,76 g, 65%.
Preparação do Intermediário B9
[000135] O Intermediário B9 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B3, partindo do Intermediário B8. Rendimento: 0,40 g, 99%. Preparação do Intermediário B11
Figure img0055
Preparação do Intermediário B10
[000136] O Intermediário B10 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B2, partindo do Intermediário B1 e de ácido 3-furoico CAS [488-93-7]. Rendimento: 0,35 g, 49%.
Preparação do Intermediário B11
[000137] O Intermediário B11 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário B3, partindo do Intermediário B10. Rendimento: 0,38 g, 91%. Exemplo C (Compostos Finais) Síntese de compostos finais (Composto C) Preparação do composto C1
Figure img0056
[000138] Uma solução do Intermediário A5 (0,09 g, 0,49 mmol), Intermediário B3 (0,17 g, 0,49 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,079 g, 0,58 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminpropil)-3-etilcarbodiimida (0,11 g, 0,58 mmol), e trietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) e THF (4 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de água. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4, filtrou-se e con-centrou-se. O resíduo foi cristalizado de EtOH, separado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C. Obteve-se: Composto C1 como um pó bege, 0,102 g, (47%). p.f. 214°C.
[000139] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,19 (s, 1H), 8,94 (d, J = 3,15 Hz, 1H), 8,71-8,68 (m, 1H), 8,60 (br. s., 1H), 8,17 - 8,29 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 1H), 6,21 (br. s., 1H), 3,35 - 4,07 (m, 5H), 2,89 - 3,28 (m, 2H), 2,61 - 2,67 (m, 1H), 2,36 - 2,40 (m, 3H). Preparação do Composto C2
Figure img0057
[000140] O Composto C2 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A5 e do Intermediário B5. Obteve-se: Composto C2 como um pó branco, 0,060 g, (35%). p.f. 238°C.
[000141] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,27 (br. s., 1H), 9,13 (d, J = 3,15 Hz, 1H), 8,72-8,68 (m, 1H), 8,68 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 8,32 - 8,38 (m, 1H), 8,19 - 8,30 (m, 2H), 7,55 (dt, J = 4,18, 8,04 Hz, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 1H), 6,21 (br. s., 1H), 3,41 - 4,08 (m, 5H), 2,88 - 3,23 (m, 2H), 2,67-2,61 (m, 1H). Preparação do Composto C3
Figure img0058
[000142] O Composto C3 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A5 e do Intermediário B7. Obteve-se: Composto C3 como um pó branco, 0,083 g, (49%). p.f. 205°C.
[000143] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,26 (s, 1H), 8,728,76 (m, 1H), 8,66 - 8,71 (m, 1H), 8,70-8,66 (m, 1H), 8,20 - 8,30 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 6,20 (br.s., 1H), 3,89 - 4,07 (m, 4H), 3,41 - 3,86 (m, 3H), 2,88 - 3,22 (m, 3H), 2,61 - 2,67 (m, 1H). Preparação do Composto C4
Figure img0059
[000144] O Composto C4 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A5 e de ácido (2E)-3-[6- (acetilamino)-3-piridinil]-2-propenoico CAS [160648-18-0]. Obteve-se: Composto C4 como um pó branco, 0,076 g, (38%). p.f. 251°C.
[000145] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,68-10,58 (m, 1H), 8,61-8,56 (m, 1H), 8,04 - 8,20 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 1H), 6,20 (br. s., 1H), 3,38 - 4,07 (m, 5H), 2,87 - 3,25 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 3H). Preparação do Composto C5
Figure img0060
[000146] O Composto C5 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A9 e do Intermediário B5. Ob-teve-se: Composto C5 como um pó branco, 0,107 g, (54%). p.f. 236°C.
[000147] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,27 (br. s., 1H), 9,12 - 9,15 (m, 1H), 8,76 (dt, J = 2,13, 4,57 Hz, 1H), 8,66 - 8,70 (m, 1H), 8,33 - 8,37 (m, 1H), 8,20 - 8,29 (m, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 6,02 (br. s., 1H), 3,40 - 4,05 (m, 5H), 2,85 - 3,21 (m, 3H). Preparação do Composto C6
Figure img0061
[000148] O Composto C6 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A13 e do Intermediário B5. Obteve-se: Composto C6 como um pó branco, 0,048 g, (19%). p.f. 196°C.
[000149] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,30-11,26 (m, 1H), 9,13 (br. s., 1H), 8,76 (br. s., 1H), 8,68 (d, J = 9,46 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,04 Hz, 2H), 8,35 (br. s., 1H), 8,20 - 8,30 (m, 2H), 7,52 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 3H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 3,40 - 4,09 (m, 4H), 2,87 - 3,24 (m, 3H), 2,69-2,62 (m, 1H). Preparação do Composto C7
Figure img0062
[000150] O Composto C7 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A19 e do Intermediário B3. Obteve-se: Composto C7 como um pó branco, 0,107 g, (54%). p.f. 231°C.
[000151] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11,21-11,18 (m, 1H), 8,94 (br. s., 1H), 8,68 (d, J = 6,31 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,16 - 8,28 (m, 3H), 7,79 - 7,84 (m, 1H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,157,08 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,44 - 4,08 (m, 5H), 2,60 - 3,27 (m, 3H), 2,34 - 2,41 (m, 3H). Preparação do Composto C8
Figure img0063
[000152] O Composto C8 foi preparado do mesmo modo que o Composto C1, partindo do Intermediário A5 e do Intermediário B9. Obteve-se: Composto C8 como um pó amarelo pálido, 0,151 g, (51%). p.f. 216°C.
[000153] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10,71 - 10,76 (m, 1H), 8,54-8,60 (m, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 8,03 - 8,10 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 6,99 - 7,08 (m, 1H), 6,18 - 6,22 (m, 1H), 3,39 - 4,05 (m, 8H), 2,87 - 3,21 (m, 3H), 2,55 - 2,74 (m, 4H).
[000154] O restante dos compostos da tabela, onde há compostos em que o anel é (i), foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no presente documento, usando materiais de partida comercialmente disponíveis quando aplicável. Síntese de compostos finais em que o anel Rx é o anel (ii): Síntese dos Compostos Finais F
Figure img0064
Preparação do intermediário D Preparação do Intermediário
Figure img0065
[000155] Adicionou-se uma solução de cloreto de acriloíla (0,88 mL, 10,82 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) gota a gota a 5°C a uma solução do Intermediário A5 (2,0 g, 9,02 mmol) e de trietilamina (1,5 mL, 10,82 mmol) em CH2Cl2 (15 mL), e de seguida a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e CH2Cl2, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (15-40μm, 40g, gradiente da fase móvel: 100% de CH2CI2 a 98% de CH2Cl2, 2% de MeOH). Recolheram-se as frações puras e evaporaram-se à secura para dar 1,12 g (52%) do Intermediário D1 como um sólido branco. Preparação do Intermediário D2
Figure img0066
[000156] O Intermediário D2 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário D1, partindo do Intermediário A7. Rendimento: 1,4 g, quantitativo. Preparação do Intermediário D3
Figure img0067
[000157] O Intermediário D3 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário D1, partindo do Intermediário A9. Rendimento: 0,72 g, 98%. Preparação do Intermediário D4
Figure img0068
[000158] O Intermediário D4 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário D1, partindo do Intermediário A13. Rendimento: 0,28 g, 78%. Preparação do Intermediário D5
Figure img0069
[000159] O Intermediário D5 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário D1, partindo do Intermediário A19. Rendimento: 0,32 g, 88%. Preparação do Intermediário D7
Figure img0070
[000160] O Intermediário D7 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário D1, partindo do Intermediário D6 (em que D6 é preparado de acordo com os procedimentos descritos anteriormente no presente documento para a preparação do Intermediário A4). Rendimen- to: 0,3 g, 88%. Preparação do intermediário E
Figure img0071
Preparação do Intermediário E2
Figure img0072
Preparação do Intermediário E1
[000161] Uma mistura de cloridrato de glicina-metiléster (4,93 g, 39,3 mmol), 2-amino-5-bromo-3-bromoetilpiridina (10 g, 19,7 mmol) e trieti- lamina (13,7 mL, 98,3 mmol) em DMF (100 mL), em um tubo selado, foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas monomodal (Iniciador EXP 60 da Biotage) com uma potência variando de 0 a 400 W durante 10 minutos. Adicionaram-se CH2Cl2 e um mínimo de água, separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. O resíduo (6 g) foi purificado por cromatografia rápida com sílica-gel (120 g, 15- 40μm, fase móvel 100% de CH2CI2). Recolheram-se as frações puras e concentrou-se para dar 3 g do Intermediário E1.
Preparação do intermediário E2
[000162] Sob fluxo de N2, adicionou-se NaH (0,8g, 20,1 mmol ) em pequenos pedaços a uma solução do Intermediário E1 (4,6g, 16,8 mmol) em DMF (50mL) a 5°C e a mistura foi de seguida agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se EtOAc e um mínimo de água, separou-se a fase orgânica, saturou-se a fase aquosa com NaCl e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas à secura. O resíduo foi cristalizado de EtOH, o precipitado separado por filtração e seco sob vácuo para dar 1,5 g (37%) do Intermediário E2. Preparação do Intermediário E4
Figure img0073
Preparação do Intermediário E3
[000163] O Intermediário E3 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário E1, partindo de 2-amino-5-bromo-3-bromoetilpiridina e glicolato de etila. Rendimento: 1,2 g, 22%.
Preparação do Intermediário E4
[000164] O Intermediário E4 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário E2, partindo do Composto 4. Rendimento: 1,2 g, 27%. Síntese do Composto Final F Preparação do Composto F1
Figure img0074
[000165] Uma solução do Intermediário D1 (0,59 g, 2,48 mmol), In termediário E2 (0,4 g, 1,65 mmol) e N,N-di-isopropilamina (0,55 mL, 3,3 mmol) em ACN (10 mL) e DMF (2 mL) foi agitada e desgaseificada com N2 durante 10 minutos. Adicionaram-se acetato de paládio (37,1 mg, 165,2 μmol) e tri-O-tolilfosfina (0,1 g, 0,33 mmol) em um tubo selado. A solução foi aquecida a 180°C usando um micro-ondas mono- modal (Iniciador EXP 60 da Biotage) com uma potência variando de 0 a 400 W durante 30 minutos. A mistura reacional foi evaporada à secura, extraída em uma mistura de CH2Cl2/MeOH 9/1, filtrada através de uma pequena camada de Celite® e lavada com CH2Cl2. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou- se. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (80 g, 15-40μm, fase móvel: 95% de CH2CI2, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações puras foram recolhidas e concentradas. O produto impuro foi cristalizado de EtOH, o precipitado foi separado por filtração e seco para dar 0,1 g (16%) do Composto F1. p.f. > 260°C.
[000166] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 - 10,08 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,98 - 7,06 (m, 1H), 6,18 - 6,23 (m, 1H), 3,38 - 4,04 (m, 8H), 2,88 - 3,22 (m, 4H), 2,60 - 2,67 (m, 1H). Preparação do Composto F2
Figure img0075
[000167] O Composto F2 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário D2 e do Intermediário E2. Obteve- se: Composto F2 como um pó branco, 0,104 g, (21%). p.f. > 260°C.
[000168] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 - 10,09 (m, 1H), 8,38-8,44(m, 1H), 7,94 - 8,02 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 1H), 6,22 - -6,18 (m, 1H), 3,38 - 4,05 (m, 8H), 2,87 - 3,23 (m, 4H), 2,59 - 2,67 (m, 1H). Preparação do Composto F3
Figure img0076
[000169] O Composto F3 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário D1 e do Intermediário E4. Obteve- se: Composto F3 como um pó branco, 0,084 g, (50%). p.f. 266,6°C.
[000170] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 - 10,60 (m, 1H), 8,45 - 8,51 (m, 1H), 7,99 - 8,08 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,57 Hz, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,41 Hz, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 1H), 6,22-6,18 (m, 1H), 4,75 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,53-4,49 (m, 2H), 3,37 - 4,05 (m, 5H), 2,88 - 3,22 (m, 2H), 2,64-2,60 (m, 1H). Preparação do Composto F4
Figure img0077
[000171] O Composto F4 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E2 e do Intermediário D3. Obteve- se: Composto F4 como um pó branco, 0,028 g, (7%). p.f. 240°C.
[000172] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 - 10,08 (m, 1H), 8,38 - 8,44 (m, 1H), 7,94 - 8,02 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 1H), 7,33 - 7,45 (m, 3H), 6,97 - 7,07 (m, 1H), 6,04-6,01 (m, 1H), 3,36 - 4,03 (m, 8H), 2,83 - 3,20 (m, 4H), 2,56 - 2,64 (m, 1H). Preparação do Composto F5
Figure img0078
[000173] O Composto F5 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E4 e do Intermediário D3. Obteve- se: Composto F5 - 0,056 g, (14%). p.f. 152°C.
[000174] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (br. s., 1H), 8,43 - 8,52 (m, 1H), 7,98 - 8,07 (m, 1H), 7,31 - 7,55 (m, 4H), 6,95 - 7,08 (m, 1H), 6,01 (br. s., 1H), 4,76-4,80 (m, 2H), 4,52-4,50 (m, 2H), 3,35 - 4,04 (m, 4H), 2,83 - 3,22 (m, 3H), 2,54 - 2,70 (m, 1H). Preparação do Composto F6
Figure img0079
[000175] O Composto F6 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E2 e do Intermediário D5. Obteve- se: Composto F6 - 0,123 g, (24%). p.f. 240°C.
[000176] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 - 10,09 (m, 1H), 8,38 - 8,43 (m, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,71 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 3H), 6,98 - 7,05 (m, 1H), 6,43 (br. s., 1H), 3,42 - 4,03 (m, 9H), 2,97 - 3,24 (m, 3H), 2,68 - 2,78 (m, 1H). Preparação do Composto F7
Figure img0080
[000177] O Composto F7 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E4 e do Intermediário D7. Obteve- se: Composto F7 - 0,136 g, (41%). p.f. 149°C.
[000178] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,46 - 8,51 (m, 1H), 8,01 - 8,07 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 7,35 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 6,98 - 7,08 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 4,80-4,76 (m, 2H), 4,55-4,52 (m, 2H), 3,38 - 4,04 (m, 7H), 2,91 - 3,24 (m, 3H), 2,54 - 2,63 (m, 1H). Preparação do Composto F8
Figure img0081
[000179] O Composto F8 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E2 e do Intermediário D4. Obteve- se: Composto F8 - 0,104 g, (31%). p.f. > 260°C.
[000180] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 - 10,09 (m, 1H), 8,50 - 8,54 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 8,38 - 8,43 (m, 1H), 7,93 - 8,01 (m, 1H), 7,37 - 7,46 (m, 3H), 6,96 - 7,07 (m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 3,38 - 4,05 (m, 9H), 2,89 - 3,22 (m, 3H), 2,63 (m, 1H). Preparação do Composto F9
Figure img0082
[000181] O Composto F9 foi preparado do mesmo modo que o Composto F1, partindo do Intermediário E4 e do Intermediário D4. Obteve- se: Composto F9 - 0,144 g, (44%). p.f. 154°C.
[000182] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 - 10,61 (m, 1H), 8,45 - 8,55 (m, 3H), 8,00 - 8,08 (m, 1H), 7,38 - 7,47 (m, 3H), 6,97 - 7,06 (m, 1H), 6,50 - 6,57 (m, 1H), 4,80-4,76 (m, 2H), 4,53-4,50 (m, 2H), 3,38 - 4,05 (m, 4H), 2,87 - 3,21 (m, 3H), 2,59 - 2,69 (m, 1H). Exemplo G
Figure img0083
a) HOBT, EDCI, NEt3, DCM, THF, TA, 18h; b) cloroformato de cloroeti- la, DCE, MeOH, 50°C, 1h; c) NaH, DMF, TA, 3h. Exemplos dos Intermediários H e Exemplos Finais I Preparação do Composto I1
Figure img0084
Preparação do Intermediário H4
Figure img0085
a) NaH, DMF, 80°C ; b) Br2, DMF, TA ; c) DIPEA, Pd(OAc)2, tri-O- tolilfosfina, DMF, ACN, μW; d) TFA, HCl em dioxano, DCM, TA
Preparação do Intermediário H1
[000183] A uma suspensão de NaH (0,77 g, 19,23 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-amino-3- hidroxipiridina (3 g, 27,24 mmol) em DMF (15 mL) à temperatura ambiente durante um período de 10 minutos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota à mistura 2-bromoisovalerato de etila CAS [609-12-1] (2,63 mL, 16,03 mmol) durante um período de 20 minutos, agitou-se a mistura reacio- nal à temperatura ambiente durante 1 hora e a 80°C durante 2 horas. Após arrefecimento, adicionou-se água fria, e a mistura foi extraída com EtOAc. Lavou-se sucessivamente a fase orgânica com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4 e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida com sílica-gel (80 g, gradiente da fase móvel Hepta- no/EtOAc de 85/15 a 70/30). As frações puras foram recolhidas e o solvente removido. Obteve-se: Intermediário H1 como um pó branco, 1,14 g (37%).
Preparação do Intermediário H2
[000184] A uma solução do Intermediário H1 (1,14 g, 3,26 mmol) em DMF (24 mL) foi adicionado gota a gota bromo (0,23 mL, 4,57 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida para dentro de água com agitação vigorosa. Adicionou-se EtOAc, separou-se a fase orgânica, secou-se com MgSO4, separou-se por filtração e evaporou-se. O resíduo foi cristalizado de EtOH e seco. Obteve-se: Intermediário H2, 0,66 g, (75%).
Preparação do Intermediário H3
[000185] O Intermediário H3 foi preparado de acordo com os procedimentos para preparar o Intermediário B1 (descritos anteriormente no presente documento), partindo do Intermediário H2 e de acrilato de terc-butila. Obteve-se: um pó branco, 0,31 g (40%).
Preparação do Intermediário H4
[000186] O Intermediário H4 foi preparado de acordo com os procedimentos para preparar o Intermediário B3 (como descritos anteriormente no presente documento), partindo do Intermediário H3. Obteve- se: um pó branco, 0,29 g (89%). Preparação do Composto I1
Figure img0086
[000187] Uma mistura do Intermediário A13 (tal como descrito ante-riormente no presente documento) (0,1 g, 4,0 mmol), Intermediário H4 (0,11 g, 4,0 mmol), N'(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodia- mina (0,093g, 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,065 g, 0,48 mmol) e trietilamina (0,23 mL, 1,61 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) e THF (4 mL) foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e CH2Cl2, separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, se- cou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. O resíduo foi extraído em EtOH, separado por filtração e seco (vácuo, 60°C) para dar 0,113 g (65%) de 53487174-AAA. p.f. 113°C.
[000188] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (br. s., 1H), 8,52 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 7,84 - 7,92 (m, 1H), 7,43 (d, J = 5,99 Hz, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 1H), 6,50 - 6,56 (m, 1H), 4,49 - 4,57 (m, 1H), 3,40 - 4,05 (m, 4H), 2,88 - 3,23 (m, 2H), 2,59 - 2,67 (m, 1H), 2,18 - 2,28 (m, 2H), 1,02-1,08 (m, 3H), 0,89 - 0,98 (m, 3H).
[000189] Os restantes compostos da Tabela (ii) em que o anel é o anel (ii) foram preparados de acordo com os procedimentos descritos no presente documento. Exemplos dos Intermediários J e Exemplos Finais K
Figure img0087
Preparação do Intermediário A
[000190] Os Intermediários A5, A9, A13 e A19 foram preparados tal como descrito anteriormente no presente documento. Preparação do Intermediário J
Figure img0088
a) Et3N, DMF, μW; b) NaH, DMF, TA; c) DIPEA, Pd(OAc)2, tri- O-tolilfosfina, DMF, ACN, μW; d) TFA, HCl, DCM, TA Preparação do Intermediário J4
Figure img0089
Preparação do Intermediário J1
[000191] Uma solução de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina (15,2 g, 30,3 mmol), cloridrato do éster metílico do ácido 3-morfolino- carboxílico (5,5 g, 30,3 mmol) e trietilamina (21 mL, 151 mmol) em DMF (150 mL) e a solução foi aquecida a 120°C usando um sistema de micro-ondas de cavidade monomodal CEM MARS com uma potência variando (50%) de 0 a 400 W durante 10 minutos em um recipiente aberto. Adicionaram-se água e EtOAc, lavou-se a fase orgânica com água, solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4 e evaporou-se à secura. Obteve-se: Intermediário J1 - 11,2 g (quantitativo).
Preparação do Intermediário J2
[000192] Adicionou-se NaH em pequenos pedaços a uma solução do Intermediário J1 (13,3 g, 40,3 mmol) em DMF (100 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi então agitada durante 5 horas. Adicionaram- se água e EtOAc, e separou-se o precipitado por filtração. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. Juntaram-se o resíduo e o precipitado, e cristalizou-se de EtOH. Obteve-se: Intermediário J2 - 5 g (42%).
Preparação do Intermediário J3
[000193] Uma solução do Intermediário J2 (4 g, 13,42 mmol),acrilato de terc-butila (7,8 mL, 53,7 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (4,4 mL, 26,83 mmol) em DMF (30 mL) e ACN (80 mL) foi agitada e desgaseifi- cada com N2 durante 10 minutos. Adicionaram-se acetato de paládio (0,3 g, 1,34 mmol) e tri-O-tolilfosfina (0,82 g, 2,68 mmol), e a solução foi aquecida a 180°C usando um sistema de micro-ondas de cavidade multimodal CEM MARS com uma potência variando (50%) de 0 a 800 W durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de uma pequena camada de Celite® e lavada com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se à secura. O resíduo foi extraído com EtOH, filtrado e seco sob vácuo. Obteve-se: Intermediário J3 - 3,1 g (67%).
Preparação do Intermediário J4
[000194] Adicionou-se ácido trifluoroacético (17,5 mL, 227,25 mmol) a uma solução do Intermediário J3 (3,1 g, 8,97 mmol) em CH2Cl2 (30 mL).A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada sob pressão reduzida e depois triturada com Et2O, separada por filtração e seca sob vácuo. Obteve-se: Intermediário J4 - 3,6 g (99%). Preparação do Intermediário J8
Figure img0090
Preparação do Intermediário J5
[000195] O Intermediário J5 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J1, partindo de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina CAS [769109-93-5] e cloridrato de tiomorfolino-3-carboxilato de etila [159381-07-4]. Rendimento: 2 g, quantitativo.
Preparação do Intermediário J6
[000196] O Intermediário J6 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J2, partindo do Intermediário J5. Rendimento: 0,65 g, 46%.
Preparação do Intermediário J7
[000197] O Intermediário J7 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J3, partindo do Intermediário J6. Rendimento: 0,57 g, 76%.
Preparação do Intermediário J8
[000198] O Intermediário J8 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J4, partindo do Intermediário J7. Rendimento: 0,66 g, 99%. Preparação do Intermediário J14
Figure img0091
Preparação do Intermediário J9
[000199] O Intermediário J9 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J1, partindo de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina CAS [769109-93-5] e ácido 1-(1,1-dimetiletil)-3-metilester-1,3-pipera- zinodicarboxílico [129799-08-2]. Obteve-se: goma castanha, 36 g, quantitativo.
Preparação do Intermediário J10
[000200] O Intermediário J10 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J2, partindo do Intermediário J9. Obteve-se: como um pó branco, 13,8 g, 60%.
Preparação do Intermediário J11
[000201] Adicionou-se ácido trifluoroacético (15,5 mL, 201 mmol) a uma suspensão do Intermediário J10 (8,00 g, 20,1 mmol) em DCM (90 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (200 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obteve-se: um sólido amarelo, 6 g, 100%.
Preparação do Intermediário J12
[000202] Adicionou-se cloreto de acila (1,86 mL, 26,0 mmol) a uma solução do Intermediário J11 (5,95 g, 20,0 mmol) e trietilamina (3,91 mL, 28,0 mmol) em DCM (100 mL) a 0°C. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (150 mL) e lavada com água (250 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em etanol (30 mL) e seco sob vácuo. Obteve-se: 1,41 g, 21% como um pó branco.
Preparação do Intermediário J13
[000203] O Intermediário J13 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J3, partindo do Intermediário J12. Obteve-se: 1,38 g, 86% como uma espuma laranja.
Preparação do Intermediário J14
[000204] O Intermediário J14 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J4, partindo do Intermediário J13. Obteve-se: 1 g, 94% como um produto branco. Preparação do Intermediário J16
Figure img0092
Preparação do Intermediário J15
[000205] O Intermediário J10 (4,30 g, 10,8 mmol) foi suspenso em uma mistura de DMF (20 mL) e acetonitrila (60 mL). Adicionaram-se acrilato de metila (2,92 mL, 32,5 mmol), di-isopropiletilamina (3,96 mL, 22,7 mmol), e tri-o-tolilfosfina (0,659 g, 2,16 mmol). A mistura resultante foi purgada com árgon e adicionou-se acetato de paládio (0,243 g; 1,08 mmol). A mistura foi purgada novamente com árgon e agitada sob refluxo (banho de óleo a 110°C) durante 19 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL), e depois com solução saturada de cloreto de sódio (300 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo (6,15 g) foi purificado por cromatografia em coluna com sílica- gel (gradiente da fase móvel acetato de etila/metanol de 100/0 a 95/5). As frações do produto foram recolhidas e o solvente evaporado. O re- síduo foi triturado em etanol (30 mL) e seco sob vácuo (40 °C, 1 h). Obteve-se: Intermediário J15 como um pó branco, 3,37 g, (77%).
Preparação do Intermediário J16
[000206] Adicionaram-se hidróxido de sódio (0,670 mL, 16,7 mmol) e água (8 mL) a uma solução do Intermediário J15 (3,37 g, 8,38 mmol) em THF (32 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e adicionou-se HCl concentrado (~1.4 mL) até pH~5-6. O precipitado foi separado por filtração em um filtro de vidro calcinado, lavado com água (15 mL) e seco sob vácuo. Obteve-se: 2,45 g, (75%) como um pó branco. Preparação do Intermediário J20
Figure img0093
Intermediário J17
[000207] O Intermediário J17 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J1, partindo de 2-amino-5-bromo-3-(bromometil)piridina CAS [769109-93-5] e de éster metílico do ácido 1H-imidazol-5- carboxíllico [17325-26-7]. Rendimento: 1,42 g, 11%.
Intermediário J18
[000208] O Intermediário J18 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J2, partindo do Intermediário J17. Rendimento: 0,54 g, 49%.
Intermediário J19
[000209] O Intermediário J13 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J3, partindo do Intermediário J18. Rendimento: 0,17 g, 29%.
Intermediário J20
[000210] O Intermediário J20 foi preparado do mesmo modo que o Intermediário J4, partindo do Intermediário J19. Rendimento: 0,23 g, 66%. Síntese dos Compostos Finais K Preparação do Composto K1
Figure img0094
[000211] Uma solução do Intermediário A5 (0,22 g, 1,19 mmol), In-termediário J4 (0,4 g, 0,99 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,19 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g, 1,19 mmol), e trietilamina (0,42 mL, 2,98 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) e THF (8 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para dentro de água. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com MgSO4, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi cristalizado de EtOH, separado por filtração e seco sob vácuo a 60 °C. Obteve-se: Composto K1, 0,14 g, (31%). p.f. 260°C.
[000212] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 - 10,56 (m, 1H), 8,49 - 8,57 (m, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 1H), 6,18 - 6,23 (m, 1H), 3,38 - 4,08 (m, 11H), 2,88 - 3,23 (m, 4H), 2,63-2,67 (m, 2H). Preparação do Composto K2
Figure img0095
[000213] O Composto K2 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário A9 e do Intermediário J4. Obteve-se: Composto K2 como um pó branco, 0,074 g, (43%). p.f. > 250°C.
[000214] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (br. s., 1H), 8,47 - 8,58 (m, 1H), 8,08 - 8,19 (m, 1H), 7,31 - 7,58 (m, 4H), 6,99 - 7,12 (m, 1H), 6,01 (br. s., 1H), 3,36 - 4,08 (m, 11H), 2,81 - 3,23 (m, 4H), 2,582,53 (m, 2H). Preparação do Composto K3
Figure img0096
[000215] O Composto K3 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário A19 e do Intermediário J4. Obteve-se: Composto K3 como um pó branco, 0,105 g, (61%). p.f. > 260°C.
[000216] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 - 10,58 (m, 1H), 8,50 - 8,58 (m, 1H), 8,10 - 8,19 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,42 - 7,49 (m, 1H), 7,02 - 7,11 (m, 1H), 6,43 (br. s., 1H), 3,42 - 4,07 (m, 11H), 2,96 - 3,25 (m, 4H), 2,58 - 2,79 (m, 2H). Preparação do Composto K4
Figure img0097
[000217] O Composto K4 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário A13 e do Intermediário J4. Obteve-se: Composto K4 como um pó branco, 0,093 g, (55%). p.f. 212°C.
[000218] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (br. s., 1H), 8,47 - 8,58 (m, 3H), 8,08 - 8,19 (m, 1H), 7,31 - 7,58 (m, 3H), 6,99 - 7,12 (m, 1H), 6,51 (br. s., 1H), 3,36 - 4,08 (m, 11H), 2,81 - 3,23 (m, 4H), 2,58 (m, 2H). Preparação do Composto K5
Figure img0098
[000219] O Composto K5 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário A5 e do Intermediário J8. Obteve-se: Composto K5 como um pó branco, 0,119 g, (59%). p.f. 214°C.
[000220] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (br. s., 1H), 8,53 – 8,61 (m, 1H), 8,09-8,17 (m, 1H), 7,41 - 7,55 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 1H), 6,21 (br.s., 1H), 3,39 - 4,11 (m, 7H), 2,81 - 3,25 (m, 5H), 2,52 - 2,75 (m, 5H). Preparação do Composto K6
Figure img0099
[000221] O Composto K6 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário J14 e do Intermediário A20. Obteve-se: Composto K6 como um pó branco, 0,102 g, (37%). p.f. 215-230°C. Preparação do Composto K7
Figure img0100
[000222] O Composto K7 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário J14 e do Intermediário A13. Obteve-se: Composto K7 como um pó branco, 0,160 g, (60%). p.f. 142-246°C. Preparação do Composto K8
Figure img0101
[000223] Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,69 mL, 9,00 mmol) a uma solução do Composto K9 (0,500 g, 0,900 mmol; ver abaixo) em DCM (6 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo (0,42 g) foi triturado em EtOH (2 x ~5 mL) e seco sob vácuo (50 °C, 6 h). Obteve-se: Composto K8 como um pó branco, 0,285 g, (70%). p.f. 191-216°C. Preparação do Composto K9
Figure img0102
[000224] O Composto K9 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário J16 e do Intermediário A5. Obteve-se: Composto K9 como um pó branco, 1,7 g, (76%). Preparação do Composto K10
Figure img0103
[000225] Adicionou-se cloroformato de etila (0,046 mL, 0,483 mmol) a uma solução do Composto K8 (0,200 g, 0,439 mmol) e trietilamina (0,122 mL, 0,878 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 20 dias. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL), e depois com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada até à secura. O resíduo (0,207 g) foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (gradiente: diclorometano/metanol, de 98/2 a 95/5). As frações do produto foram recolhidas e o solvente evaporado. O resíduo foi triturado em etanol (2 x 5 mL) e seco sob vácuo (50 °C, 20 h).
[000226] Obteve-se: Composto K10 como um pó branco, 0,055 g, (24%). p.f. 242-267°C. Preparação do Composto K11
Figure img0104
[000227] O Composto K11 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário J20 e do Intermediário A5. Obteve-se: Composto K11 como um pó branco, 0,035 g, (25%). p.f. 220-270°C. Preparação do Composto K12
Figure img0105
[000228] O Composto K12 foi preparado do mesmo modo que o Composto K1, partindo do Intermediário J21 (ver abaixo) e do Intermediário J4. Obteve-se: Composto K12 como um pó branco, 0,161 g, (55%). p.f. > 250 °C.
[000229] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,48 (d, J = 15,4 Hz 1H), 7,16 (t, J = 7,88 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 3,38 - 4,02 (m, 13H), 2,98 - 3,21 (m, 5H), 2,61-2,67 (m, 1H). Preparação do Intermediário J21
Figure img0106
[000230] Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,57 mL, 7,42 mmol) a uma solução do Intermediário J22 (0,214 g, 0,74 mmol; ver abaixo) em DCM (2,2 mL). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionaram-se água e DCM, adicionou-se K2CO3 a 10% para basificar e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO4) e evaporou-se à secura. Obteve-se: Intermediário J21 como um óleo, 120 mg (86%). Preparação do Intermediário J22
Figure img0107
[000231] Agitou-se uma solução de bromobenzeno (108-86-1, 0,11 mL, 1,09 mmol), cis-2-boc-hexa-hidropirrolo[3.4]pirrol (141449-85-6, 0,3 g, 1,41 mmol) e terc-butóxido de sódio (865-48-5, 0,31g, 3,26 mmol) em tolueno extra-seco com peneiros moleculares (10 mL) e desgaseificou-se com N2 durante 10 minutos. Adicionaram-se Pd2(dba)3 (52409-22-0, 0,1 g, 0,11 mmol) e 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (224311-51-7, 0,032 g, 0,11 mmol), e aqueceu-se a mistura resultante a 140°C usando um micro-ondas monomodal (Iniciador EXP 60 da Biotage) com uma potência de 0 a 400 W durante 25 minutos. Adicionaram-se água e EtOAc, separou-se a fase orgânica, e secou-se depois com MgSO4, separou-se por filtração e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (15-40μm, 30g, fase móvel: Heptano/EtOAc 80/20). As frações puras foram recolhidas e concentradas. Obteve-se: Intermediário J22 - 0,214 g (68%). Exemplo L - Preparação dos compostos em que Rx = (iii) e o anel contendo Z2 tem 8 membros
Figure img0108
[000232] Geral: Todas as experiências para a síntese do Composto Final L7 foram realizadas sob atmosfera de árgon usando solventes anidros.
[000233] Etapa 1: A preparação do Intermediário L2 foi realizada por reação na presença do Intermediário L1, SOCl2 (p.ex. 4 equivalentes) e MeOH (p.ex. ao refluxo).
Etapa 2: Preparação do Intermediário L3
[000234] Uma mistura do Intermediário L2 (1,47 g, 9,35 mmol), do sal de HBr da 3-bromo-5-bromometil-6-amino-piridina (3,24 g, 9,35 mmol) e N-etildi-isopropilamina (6,50 ml, 37,3 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi agitada ao refluxo durante 3 h, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (70 mL) e extraído com diclorometano (3 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e então concentradas sob pressão reduzida. O composto impuro foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluente: clorofórmio) e seco sob vácuo para dar origem ao Intermediário L3 (2,67 g, 83 %) como um óleo amarelado.
Etapa 3: Preparação do Intermediário L4
[000235] Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 0,437 g, 10,9 mmol) a uma solução do Intermediário L3 (2,67 g, 7,80 mmol) em DMF (85 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e de seguida desativada por adição de água (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em água (80 mL) e extraído com diclorometano/metanol (9/1, 5 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em diclorometano (100 mL), lavado com solução saturada de cloreto de sódio (5 x 80 mL), seco com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O produto obtido foi triturado com éter dietílico (10 mL), recolhido por filtração em um filtro de vidro calcinado, lavado com éter dietílico (10 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao Intermediário L4 (1,25 g, 52 %) como um sólido amarelado.
[000236] Ponto de fusão: 216,1-225,6°C sob decomposição (Buchi M-560, 1°C /min).
Etapa 4: Preparação do Intermediário L5:
[000237] O Intermediário L4 (0,270 g, 0,870 mmol) foi suspenso em uma mistura de DMF (3 mL) e acetonitrila (10 mL). Adicionaram-se acrilato de terc-butila (0,510 mL, 3,48 mmol), N-etildi-isopropilamina (0,320 mL, 1,84 mmol), e tri-o-tolilfosfina (0,0530 g, 0,174 mmol). A mistura resultante foi purgada com árgon e adicionou-se acetato de paládio (0,0195 g; 0,0870 mmol). A mistura foi purgada novamente com árgon, agitada sob refluxo durante a noite e à temperatura ambiente durante 2 dias, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com diclorometano (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo impuro foi purificado por croma- tografia em coluna com sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto obtido foi extraído em diclorometano (10 mL), lavado com solução saturada de cloreto de sódio (3 x 20 ml), seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar origem ao Intermediário L5 (0,253 g, 81%) como uma goma amarelada.
Etapa 5: Preparação do Intermediário L6:
[000238] Uma mistura do Intermediário L5 (0,253 g, 0,708 mmol) e cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (7,00 ml, 28,0 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a 40°C durante 25 h. O precipitado foi filtrado em um funil de vidro calcinado, lavado com dioxano (2 x 2 mL) e éter dietílico (3 x 2 mL), e seco sob vácuo para dar origem ao Intermediário L6 (0,174 g, 67 %) como um sal de clori- drato sob a forma de sólido amarelado (1,8 eq. de HCl de acordo com a titulação do cloreto).
Etapa 6: Preparação do Composto Final L7:
[000239] Adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,110 g, 0,574 mmol) a uma mistura de (sal de HCl) Intermediário L7 (1,8 eq de HCl) (0,140 g, 0,381 mmol), de biciclo relevante (Intermediário A5; 0,099 g, 0,534 mmol), 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado (0,070 g, 0,457 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,400 mL, 2,29 mmol) em DMF/DMSO (1,2 mL/1,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com diclorome- tano (120 mL), lavada com água (5 x 25 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol, de 100/0 a 98/2). O composto obtido foi triturado com éter dietílico (2 mL), recolhido por filtração em um filtro de vidro calcinado, lavado com éter dietílico (2 mL) e seco sob vácuo para dar origem ao Composto Final L7 (0,0773 g, 43 %) como um sólido branco sujo.
[000240] Ponto de fusão: 214,9-232,7°C sob decomposição (Buchi M-560, 1°C /min). Exemplo M Síntese de Intermediários em que Xx representa N
Figure img0109
[000241] Condições: a) NBS, ACN, refluxo, 3 h, 70% ; b) LiAlH4 1M em THF, THF, 5°C até à TA, durante a noite, 20%; c) PBr3, DCM, TA, durante a noite, 90%; d) sarcosina-etiléster, Et3N, DMF, μw, 120°C, 20 min, 53% ; e) NaH, DMF, TA, 3h, 25% ; f) DIEA, Pd(OAc)2, tri-O-tolilfosfina, ACN, DMF, μw, 180°C, 25 min.
[000242] Assim, os compostos intermediários (e, por conseguinte, os compostos finais) em que o anel Rx representa um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que Xx representa N, podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito neste Exemplo M.
X. Identificação do Composto X1. LCMS
[000243] Para a caracterização dos compostos da presente invenção por LCMS, foram utilizados os seguintes métodos.
Procedimento geral A
[000244] A medição por LC foi realizada usando um sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) com-preendendo uma bomba binária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 40°C. O fluxo a partir da coluna foi conduzido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletroaspersão. A voltagem na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quat- tro (espectrômetro de massa de triplo quadrupolo da Waters). Foi utilizado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynxOpenlynx.
Procedimento geral B
[000245] A medição por HPLC foi realizada usando um sistema Alliance HT 2795 (Waters) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um amostrador automático, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida a uma temperatura de 30 °C. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletroaspersão. A voltagem na agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa de Tempo de Vôo Zspray™ da Waters). Foi utilizado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters- Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1
[000246] Para além do procedimento geral A: A UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato de amônio 7 mM/5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 90 % de A e 10 % de B (mantido por 0,5 minutos) até 8 % de A e 92 % de B em 3,5 minutos, mantido por 2 minutos e retorno às condições iniciais em 0,5 minutos, mantidas por 1,5 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.
Método 2
[000247] Para além do procedimento geral A: A UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Waters Acquity BEH (híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte) (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,343 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95 % de acetato de amônio 7 mM/5 % de acetonitrila; fase móvel B: 100 % de acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 84,2 % de A e 15,8 % de B (mantido por 0,49 minutos) até 10,5 % de A e 89,5 % de B em 2,18 minutos, mantido por 1,94 minutos e retorno às condições iniciais em 0,73 minutos, mantidas por 0,73 minutos. Foi usado um volume de injeção de 2 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,2 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,1 segundos.
Método 3
[000248] Para além do procedimento geral B: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna X-bridge C18 da Waters (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 80% de A e 20% de B (mantido durante 0,5 minutos) até 90% de B por 4,5 minutos, 90% de B por 4 minutos e reequilibrar as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,3 segundos.
Método 4
[000249] Para além do procedimento geral B: A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Atlantis da Waters (5 μm, 3,9 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/minuto. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fórmico +99,8% de água ultra-pura) foram empregues para operar uma condição de gradiente desde 50% de A e 50% de C (mantido durante 1,5 minutos) até 10% de A, 80% de B e 10% de C por 4,5 minutos, manteido por 4 minutos e reequilibrar as condições iniciais durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 5 μL. A voltagem no cone foi de 20 V para os modos de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um tempo de retardamento entre leituras de 0,3 segundos.
Método 5
[000250] A medição por HPLC foi realizada usando um sistema HPLC 1100/1200 (Agilent) compreendendo uma bomba quaternária com desgaseificador, um dispositivo de autoamostragem, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna como especificada nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida à temperatura ambiente. O detector de MS (MS-Agilent quadripolo simples) foi configurado com uma fonte de ionização por eletropulverização-APCI. Foi utilizado nitrogênio como gás de nebulização. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Chemstation.
[000251] A HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Nu- cleosil C18 (3 μm, 3 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 0,42 mL/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: água / TFA (0,1%) fase móvel B: 100 % acetonitrila) foram empregues para correr uma condição de gradiente desde 98 % A por 3 minutos, até 100 % B em 12 minutos, 100 % B por 5 minutos, então de novo para 98 % A em 2 minutos, e reequilibrar com 98 % A por 6 minutos. Usou-se um volume de injeção de 2 μL. A voltagem do capilar foi de 2 kV, a descarga da corona foi mantida a 1 μA e a temperatura da fonte mantida a 250°C. Foi usada uma voltagem variável para o fragmentador. Os espectros de massa foram adquiridos em ionização por eletropulverização e APCI em modo positivo, mediante varredura desde 100 até 1100 uma.
Método 6
[000252] Esse método emprega os seguintes parâmetros: Agilent 1200 LC 6100 MS Coluna: HALO C18(4,6*50 mm 2,7μm ) Fluxo:1,8 mL/min A: H2O (0,05% de FA) B: CH3CN(0,05%FA) Tempo(min) Conc: (B%) 0 5 1 95 2 95 2,01 5 2,5 5
X2. Pontos de fusão
[000253] Para vários compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma barra quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com um gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperaturas em graus Celsius.
[000254] Para um número de compostos, os pontos de fusão foram determinados com um calorímetro de varrimento diferencial (DSC). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10 °C/minuto começando em 25 °C. A temperatura máxima foi de 350°C.
[000255] Para um número de compostos, os pontos de fusão foram obtidos com um aparelho de pontos de fusão da Büchi B-560. O meio de aquecimento foi um bloco metálico. A fusão da amostra foi visualmente observada com uma lente de amplificação e um grande contraste de luz. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 3 ou 10°C /minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C.
[000256] Os restantes pontos de fusão foram determinados usando tubos capilares abertos. Tabela X - Dados de LC/MS e de pontos de fusão
Figure img0110
Tabela de compostos em que Rx representa (ii), isto é, um biciclo
Figure img0111
Figure img0112
Tabela de compostos em que Rx representa (iii), isto é, um triciclo
Figure img0113
Figure img0114
Y. Exemplos farmacológicos Y.1 Inibição da enzima FabI : Ensaio de inibição da enzima FabI de Staphylococcus aureus
[000257] Os ensaios de inibição da enzima FabI foram realizados em placas de microtitulação de 384 cavidades, em metade da área. Os compostos foram avaliados em misturas de ensaio de 40-μL contendo NaADA 100 mM, pH 6,5 (ADA = ácido N-[2-acetamido]-2iminodia- cético), crotonoílo-CoA 250 μM, NADH 625 μM e FabI ATCC 29213 de S. aureus50 μg/mL. Os inibidores variaram tipicamente no intervalo de 50 a 0,39 μM. As misturas reacionais foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente e a reação foi terminada por adição de tampão Tris 200 mM (pH 9,0) para criar uma mudança de pH. O consumo de NADH foi monitorizado medindo a mudança na absorvância a 340. Comparando leituras das amostras com as dos controlos negativos (ausência de composto) e positivos (ausência de enzima), determinou-se a percentagem de inibição da atividade enzimática dos compostos. A curva mais ajustada é obtida pelo método dos mínimos qua- drados. A partir dessa curva, obteve-se um valor de IC50 (expresso em μg/mL), resultando em 50% de inibição da atividade enzimática.
[000258] Os resultados são apresentados na(s) tabela(s) abaixo (atividade da FabI).
Y.2 Método in vitro para testar compostos quanto à atividade antibac- teriana contra várias cepas bacterianas Preparação de suspensões bacterianas para testes de suscetibilidade
[000259] Usaram-se as bactérias seguintes: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) ATCC 700788 e Escherichia coli ATCC 35218. As bactérias usadas nesse estudo foram cultivadas por uma noite em balões contendo 100 mL de caldo de Mueller-Hinton (Difco n° catálogo 0757-17) em água desionizada esterilizada, com agitação, a 37°C. Os estoques foram armazenados a -70°C até à utilização.
[000260] As bactérias foram incubadas em uma placa de ágar de soja tríptica contendo 5 % de sangue de ovelha (Becton Dickinson n° catálogo 254053) por 18-24 horas a 35°C em condições aeróbicas (primeira passagem). Para a segunda passagem, inocula-se caldo fresco de Mueller-Hinton com 5-10 colônias e cultiva-se o sistema por uma noite a 35°C até ser alcançada turvação (alcançando a fase logarítmica) em condições aeróbicas. A suspensão bacteriana é então ajustada para a densidade de McFarland 0,5 e é adicionalmente diluída 1:100 em meio de caldo de Mueller Hinton. Essa suspensão é usada como inóculo.
[000261] O(s) resultado(s) é/são apresentado(s) na tabela abaixo (para STA ATCC 29213).
Teste de suscetibilidade antibacteriana: Determinação da IC90
[000262] Os ensaios de MIC foram efetuados pelo método da micro- diluição do caldo em um formato de 96 cavidades (placas de microtitu- lação de fundo plano) com um volume final de 0,1 mL de caldo de Mueller Hinton contendo diluições em série de duas vezes dos compostos e inoculado com 5x105 CFU/mL de bactérias (tamanho-padrão do inóculo de acordo com as orientações CLSI). Os inibidores variam tipicamente no intervalo de 63 a 0,49 μM. A concentração final de DMSO no ensaio foi 1,25 % (concentração máxima tolerável de DMSO = 6 %). Nos ensaios onde foi testado o efeito de soro humano na atividade dos compostos contra S. aureus, foi adicionado soro humano a uma concentração final de 10 %. As placas foram incubadas a 35°C por 16-20 horas. No final da incubação, o crescimento bacteriano foi quantificado fluorometricamente. Para essa finalidade, adicionou-se resazurina a todos os poços e as placas foram novamente incubadas. O tempo de incubação depende do tipo de bactérias. Uma alteração da cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescênciafoi lida em um fluorômetro controlado computacionalmente (Fluoroskan Ascent FL, Labsystems) a um comprimento de onda de excitação de 540 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição do crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns. O IC90 (expresso em μg/mL) foi definido como a concentração inibidora do crescimento bac- teriano em 90%. Um painel de compostos de referência foi simultaneamente testado para aprovação de CQ.
[000263] Os resultados são apresentados na(s) tabela(s) abaixo (STA + HS a 10%).
Ensaios de Citotoxicidade
[000264] A citotoxicidade dos compostos foi avaliada usando o ensaio de MTT. Células HelaM humanas cultivadas em placas de 96 poçosforam expostas a diluições em série dos compostos testados (volume final de 0,2 mL) e incubadas por 72 horas a 37°C e 5 % de CO2. Os inibidores variam tipicamente no intervalo de 25 a 0,8 μM. A concentraçãofinal de DMSO no ensaio é de 0,5 %. MTT (Brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, um tetrazol) foi adicionado e reduzido a formazano púrpura somente em células vivas. A solubiliza- ção dos cristais de formazano foi alcançada adicionando 100 μL de 2- propanol. A viabilidade celular foi determinada medindo a absorvância do formazano reduzido, originando uma cor púrpura, a 540 nm e 690 nm. A absorvância medida a 690 nm foi automaticamente subtraída da absorvância a 540 nm, para eliminar os efeitos de absorção inespecífi- ca. A citotoxicidade percentual alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com métodos comuns. A citotoxicidade é relatada como CC50, a concentração que causa uma redução de 50% da viabilidade celular.
[000265] Os resultados são apresentados na(s) tabela(s) abaixo (HELAM).
Teste biológico
[000266] Os compostos da invenção/exemplos foram testados nos ensaios descritos acima e verificou-se apresentarem uma certa inibição, tal como se mostra nas tabelas abaixo. Tabela de compostos em que Rx representa (i), isto é, um monociclo
Figure img0115
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Exemplo Z Z.1 Solubilidade Termodinâmica
[000267] O perfil de solubilidade em função do pH foi efetuado à temperatura ambiente durante um período de 4 dias. Foi realizado um estudo de solubilidade de saturação para se determinar a solubilidade máxima em uma solução-tampão particular. O composto foi adicionado à respectiva solução-tampão até se atingir o ponto de saturação. Isso foi seguido de agitação do frasco durante 4 dias à temperatura ambiente. Após 4 dias, as soluções foram filtradas e injetadas em UPLC e determinou-se a concentração usando um método genérico de HPLC. Resultados
Figure img0139
NT = não testado
Z.2 Espetro de Atividade Antimicrobiana
[000268] As Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC) são determinadas de acordo com a metodologia do Instituto de Padrões Laborato- riais e Clínicos (CLSI) contra bactérias aeróbicas (CLSI M07-A8) (ver Instituto de Padrões Laboratoriais e Clínicos). 2009. Métodos para os testes de susceptibilidade antimicrobiana por diluição para bactérias que crescem aerobicamente. Documento do CLSI M07-A8, Vol. 29, N° 2.) pelo método de microdiluição do caldo com meio de caldo de Mueller-Hinton ajustado com cátions (CA-MHB) para a maioria dos organismos, exceto para Haemophilus influenza, em que é usado o caldo de meio de teste de Haemophilis (HTM). Podem ser encontradas descriçõesdos organismos individuais na tabela. Quando possível, testam-secepas-padrão da ATCC.
[000269] A densidade do inóculo para o teste de suscetibilidade é padronizada para dar um inóculo final de aproximadamente 5x105 CFU/mL. A MIC do caldo é determinada como a concentração mínima de fármaco que preveniu o crescimento visível após 16-24 horas (dependente da espécie) de incubação a 35°C-37°C. Tabela: Descrição dos organismos individuais testados
Figure img0140
[000270] São preparadas soluções-estoque dos compostos em DMSO a concentrações de 1 mg/mL. O Linezolid é preparado em DMSO a uma concentração de 2 mg/mL. Diluem-se soluções-estoque de todos os compostos em CA-MHB para dar um intervalo de diluições de duas vezes, dependendo da sensibilidade do organismo a ser testado.
Resultados
[000271] Verifica-se que os compostos da invenção/exemplos apresentam um espetro de atividade antibacteriana mais largo, pode verificar-se, por exemplo, que os compostos são ativos contra um número de cepas bacterianas, p.ex. S.aureus ATCC 29213, S.aureus NRS119, S.aureus NRS120, S.aureus NRS121, mutante tolC de E. coli, E. coli ATCC 25922, H. influenza ATCC 49247, M. catarrhalis ATCC 8176.
Z.3 Farmacocinética In Vivo e Biodisponibilidade Oral
[000272] A farmacocinética in vivo e a biodisponibilidade oral do composto dos exemplos foram/são investigadas em ratinhos macho Suíços (alimentados) depois da administração de um bólus intravenoso (i.v.) único e oral (p.o.). Para as formulações das soluções i.v. e p.o., o composto foi/é dissolvido em uma solução de HP-β-CD a 20%. O pH das formulações foi/é cerca de pH 4. Todas as formulações i.v. foram isotônicas.
Resultados
[000273] Parâmetros farmacocinéticos em ratinhos após administração i.v. e p.o. (20% de HP-β-ciclodextrina)
Figure img0141
Figure img0142
Z.4 Eficácia In Vivo
[000274] O conceito de estudar o efeito in vivo de um composto anti- bacteriano tratando intraperitonialmente ratinhos infetados foi introduzido em 1911 para a optoquina contra pneumococci (Morgenroth e Levy, 1911). A popularidade do modelo provém da facilidade do seu uso com experiências de curta duração, infeções reprodutíveis e pontos finais simples.
Método
[000275] Usou-se a cepa de S. aureus ATCC 29213 sensível à meti- cilina para infetar ratinhos fêmea albinos Suíços. Inoculou-se uma cultura bacteriana de caldo Brain Heart Infusion (BHI) no dia anterior à infecção, incubou-se a 37°C durante a noite e diluiu-se em caldo fresco BHI até à concentração desejada. Efetuou-se uma injeção intraperi- tonial (i.p.) de ~5x109 unidades formadoras de colônia (CFU) em um dos quadrantes inferiores laterais do abdômen. Após inoculação, os ratinhos foram mantidos nas suas gaiolas sob observação diária para desenvolvimento de sinais de infecção ou morte. Para o tratamento dos ratinhos, usou-se a via p.o. e cada ratinho foi tratado individualmente por gavagem. O exemplo do Comp. N° 48 foi formulado como uma HP-β-ciclodextrina a 20% e o exemplo do Comp. N° 38 foi formu- lado como uma suspensão em água/Tween-20. O parâmetro usado para monitorizar o curso da infecção e o efeito do tratamento foi a morte ou a sobrevivência dos animais durante 3 dias pós-infecção. Uma vez que a morte podia também ser devida a efeitos secundários tóxicos, foi incluído um grupo de controle de 3 ratinhos não infetados, tratados com a dose mais alta do composto testado.
Resultados
[000276] Atividade antibacteriana in vivo em um modelo de peritonite por infecção com S. aureus (ATCC 29213) após dosagem oral usando soluções
Figure img0143

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pela fórmula (I)
Figure img0144
em que a ligação — (adjacente a X) representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, quando — representa uma ligação dupla, X representa C(R4); quando — representa uma ligação simples, X representa N(R4) ou C(R3)(R4); R1 é hidrogênio, uma alquila C1-4alquila ou um halogênio; R2 é hidrogênio, uma alquila C1-4alquila ou um halogênio; Rx representa:
Figure img0145
em que Xx representa C(H), C(Ry1) ou N; Ry1 representa um a três substituintes opcionais, cada um deles independentemente selecionado entre hidrogênio, halogênio, - CN, -O-alquilaC1-6 ou alquilaC1-6 (em que as duas últimas unidades alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais átomos de flúor); cada Ry2 e Ry3 representa independentemente hidrogênio ou -Q1-R5; cada Q1 representa independentemente uma ligação direta ou -C(O)-; R5 representa hidrogênio, alquila C1-6, heterocicloalquila (em que cada um dos dois últimos grupos é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados entre =O e Q2), arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opci-onalmentesubstituídos com um ou mais substituintes selecionados de Q3); Q2 representa um halogênio, -CN, -O-alquilaC1-6 (opcional-mentesubstituído com um ou mais átomos de flúor), uma arila ou he- teroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre halogênios, -CN, alquilaC1-3 ou -O-alquilaC1-3, as duas últimas unidades alquila sendo elas próprias opcionalmente substituídas por flúor); Q3 representa um halogênio, -CN, -O-alquilaC1-6 ou uma al-quila C1-6 (em que as duas últimas unidades alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes flúor);
Figure img0146
em que Xx representa C(H) ou N; Z1 representa -X1-O-X1a-, -X2-N(Rz3)-X2a- ou -X3-S-X3a-; X1, X2 e X3 representam independentemente uma ligação direta, -C(O)- ou -C(Rz4)(Rz5)-; X1a, X2a e X3a representam independentemente uma ligação direta ou -V1-C(Rz1)(Rz2)-; V1 representa uma ligação direta ou -C(O)-; Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 e Rz5 representam independentemente hi-drogênio, alquilaC1-6 (opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados de entre =O e halogênio) ou heterocicloal- quila (opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados entre =O, halogênio e alquilaC1-3);
Figure img0147
em que Xx representa C(H) ou N; Z2 representa -C(Rz6)(Rz7)- ou -C(O)-; Z3 representa uma ligação direta (formando, por conseguinte, um anel de 7 membros) ou -CH2- (formando, por conseguinte, um anel de 8 membros); o anel A representa um anel de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente uma, duas ou três ligações duplas (e sendo por conse-guinte aromático ou não aromático) e opcionalmente contendo ainda (para além do N necessário) um a três heteroátomos (p.ex. selecionados de entre N e O), e anel esse que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um independentemente selecionados entre =O e Rz8; cada Rz6, Rz7 e Rz8 representa independentemente hidrogênio ou alquilaC1-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados entre =O, -O-alquilaC1-4 e halogênio; cada R3 representa independentemente hidrogênio, halo- gênio, -OR10, ou alquilaC1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio (p.ex. flúor)); cada R4 representa independentemente hidrogênio, halo- gênio ou -T1-R20; cada -T1 representa independentemente uma ligação direta, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R21)- ou -S(O)n1-; n1 representa 0, 1 ou 2; cada R10 e cada R20 representa independentemente uma alquilaC1-6 (opcionalmente substituída com um ou mais substituinte(s) independentemente selecionado(s) entre =O e Y1), arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituinte(s) independentemente selecionado(s) de Y2); R21 representa hidrogênio ou alquilaC1-6; cada Y1 representa independentemente halogênio, -O-R30, - CN, arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opcional-mentesubstituídos com um ou mais substituintes selecionados entre halogênios, -O-alquilaC1-3 e alquilaC1-3); cada Y2 representa independentemente um halogênio, -O- alquilaC1-6 ou alquilaC1-6 (em que as duas últimas unidades alquila são opcionalmente substituídas com um ou mais átomos de flúor); cada R30 representa independentemente hidrogênio, alqui- laC1-6 (opcionalmente substituída com um ou mais átomos de flúor), arila ou heteroarila (em que os últimos dois grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre halogê- nio, -O-alquilaC1-3 e alquilaC1-3); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os anéis preferidos contendo X são:
Figure img0148
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os grupos R4 (p.ex. presentes em X quando X representa C(R4 ) ou N(R4 )) são representados pelos grupos seguintes:
Figure img0149
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um de Ry1 e Ry2 representa hidrogênio e o outro representa -Q1-R5.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Q1 representa -C(O)-, e R5 representa -CH3 ou um dos seguintes grupos:
Figure img0150
no qual o substituinte Q3"flutuante" representa um ou mais substituintes no anel, tal como definido nesse documento por Q3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que quando Rx representa a op-ção (ii), Rx representa:
Figure img0151
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que quando Rx representa a op-
Figure img0152
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Processo para preparar uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 é intimamente misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de infeções bacterianas.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria que expressa uma enzima FabI.
13. Processo para preparação de compostos de fórmula (I), processo esse caracterizado pelo fato de que compreende: (i) a reação de um composto de fórmula (II),
Figure img0153
em que a linha tracejada, X, R3 e R4são como definidos na reivindicação 1, com um
Figure img0154
em que R1, R2 e Rxsão tais como definidos na reivindicação 1; (ii) a reação de um composto de fórmula (IV),
Figure img0155
em que a linha tracejada, X, R3, R4, R1 e R2são como defi-nidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (V), Xa1-Rx (V) em que Xa1 representa um grupo de saída adequado; (iii) a modificação de compostos existentes de fórmula (I) por conversões de/em grupos funcionais padrão. pelos grupos seguintes:
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