JP4272994B2 - チアジアゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤、および腫瘍の治療に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
癌の化学療法においてタキサン、ビンカアルカロイド等の微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤等種々の制癌剤が用いられている。これらは骨髄毒性や神経障害等の副作用や耐性出現の問題等を有していることより、これらを改善した新規制癌剤が常に求められている。
チアジアゾリン誘導体は転写因子スタット6(STAT6)活性化阻害活性やインテグリンのアンタゴニスト作用、有害生物防除作用を有することが知られている(特開2000−229959、WO01/56994、US6235762)。また、抗菌活性、ACE阻害活性等を有することが知られている[ジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ(J.Bangladesh Chem.Soc.)、5巻、127頁(1992年)、WO93/22311、特開昭62−53976]。
発明の開示
本発明の目的は、ヒト悪性腫瘍、例えば乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌等の治療等に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。また別の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することである。
本発明は、以下の(1)〜(43)に関する。
(1)一般式(I)
<式中、
R1およびR4は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表し、
R2は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
−C(=W)R6[式中、
Wは
酸素原子または硫黄原子
を表し、
R6は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、
−NR7R8(式中、
R7およびR8は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基
を表すか、または
R7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)、
−OR9(式中、
R9は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す)または
−SR10(式中、
R10は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す)
を表す]、
−NR11R12{式中、
R11およびR12は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは
−C(=O)R13[式中、
R13は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、
−NR7AR8A(式中、R7AおよびR8Aはそれぞれ前記R7およびR8と同義である)または
−OR9A(式中、R9Aは前記R9と同義である)
を表す]
を表す}または
−SO2R14(式中、
R14は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基
を表す)
を表すか、または
R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R5は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリール
を表すか、または
R4とR5が一緒になって
−(CR28R29)m1−Q−(CR28AR29A)m2−{式中、
Qは
単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレン
を表し、
m1およびm2は同一または異なって
0〜4の整数を表すが、m1とm2は同時に0とはならず、
R28、R29、R28AおよびR29Aは同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、
−OR30[式中、
R30は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、
−CONR31R32(式中、
R31およびR32は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリール
を表す)、
−SO2NR33R34(式中、
R33およびR34は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリール
を表す)または
−COR35(式中、
R35は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリール
を表す)
を表す]、
−NR36R37[式中、
R36およびR37は同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、
−COR38(式中、
R38は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノ
を表す)または
−SO2R39(式中、
R39は
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリール
を表す)
を表す]または
−CO2R40(式中、
R40は
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール
を表す)
を表し、
m1またはm2が2以上の整数であるとき、それぞれのR28、R29、R28AおよびR29Aは同一でも異なっていてもよく、隣接するふたつの炭素原子に結合するR28、R29、R28AおよびR29Aはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい}を表し、
R3は
水素原子または
−C(=WA)R6A(式中、WAおよびR6Aはそれぞれ前記WおよびR6と同義である)
を表す>
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(2)R4が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであり、R5が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであるか、またはR4とR5が一緒になって−(CR28R29)m1−Q−(CR28AR29A)m2−を表す上記(1)記載の抗腫瘍剤。
(3)R5が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(1)記載の抗腫瘍剤。
(4)R5が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である上記(1)または(2)記載の抗腫瘍剤。
(5)R5が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである上記(1)または(2)記載の抗腫瘍剤。
(6)R4が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(1)〜(5)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(7)R4とR5が一緒になって−(CR28R29)m1−Q−(CR28AR29A)m2−を表す上記(1)記載の抗腫瘍剤。
(8)R4とR5が一緒になって−(CH2)m1−Q−(CH2)m2−を表す上記(1)記載の抗腫瘍剤。
(9)Qが置換もしくは非置換のフェニレンである上記(7)または(8)記載の抗腫瘍剤。
(10)R1が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(1)〜(9)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(11)R1が水素原子である上記(1)〜(9)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(12)R2が−C(=W)R6である上記(1)〜(11)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(13)R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(12)記載の抗腫瘍剤。
(14)Wが酸素原子である上記(12)または(13)記載の抗腫瘍剤。
(15)R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(1)〜(9)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(16)R3が−C(=WA)R6Aである上記(1)〜(15)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(17)R6Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(16)記載の抗腫瘍剤。
(18)R6Aが低級アルキルである上記(16)記載の抗腫瘍剤。
(19)WAが酸素原子である上記(16)〜(18)のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(20)一般式(IA)
{式中、R1A、R2A、R3A、R4AおよびR5Aはそれぞれ前記R1、R2、R3、R4およびR5と同義であるが、
R2AとR3Aが同一で−CONHR8B(式中、R8Bは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す)であり、かつ
(i)R4Aが水素原子であるとき、または
(ii)R4AまたはR5Aの一方が置換もしくは非置換の低級アルキルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルのみを表す
[ただし
(a)R1A、R2AおよびR3Aが水素原子であり、かつ
R4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はフェニル、4−ニトロフェニル、4−アミノフェニル、4−ブロモフェニル、3−ニトロフェニルまたは4−メトキシ−3−ニトロフェニルではなく、
(b)R1AおよびR2Aが水素原子であり、R3Aがアセチルであり、
(i)かつR4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はメチル、エチル、フェニル、4−メトキシフェニル、2−ナフチルスルホニルメチル、4−ブロモフェニルスルホニルメチルまたは4−クロロフェニルスルホニルメチルではなく、
(ii)かつR4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフェニル、4−ニトロフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−ジメチルアミノフェニルまたはピリジルではなく、
(c)R1Aが水素原子であり、R2AおよびR3Aがアセチルであり、
(i)かつR4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ベンジル、アセチルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、4−ブロモフェニルスルホニルメチル、4−ブロモフェニルスルホニルエチル、4−クロロフェニルスルホニルメチル、3,4−ジクロロフェニルスルホニルメチル、3,4−ジクロロフェニルスルホニルエチル、3,4−ジメチルフェニルスルホニルメチル、フェニルスルホニルメチル、4−メチルフェニルスルホニルメチル、4−メチルフェニルスルホニルエチル、4−(アセチルアミノ)フェニルスルホニルエチル、4−ブロモフェニルスルホニルエチル、2−(4−メチルフェニルスルホニル)−2−フェニルエチル、2−(4−メチルフェニルチオ)−2−フェニルエチル、2−ナフチルスルホニルエチル、2−ナフチルスルホニルメチル、フェネチル、3−ベンゾイルオキシフェニル、2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イル、2−フリル、5−ニトロ−2−フリル、5−メチル−2−フリル、2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、3−アセトキシフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、4−フルオロフェニル、3−アセチルアミノフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−エチルフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモフェニル、4−ノニルオキシフェニル、4−フェニルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、4−(ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル、4−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル、3−ピリジル、2−ナフチル、2−アセチルアミノ−4−アセチル−1,3,4−チアジアゾリン−5−イルまたは4−アセチルアミノフェニルスルホニルメチルではなく、
(ii)かつR4AまたはR5Aの一方がフェニルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はフェニル、4−メトキシフェニル、
3,4−ジメトキシフェニル、4−ニトロフェニル、エトキシカルボニルメチル、イソブチル、sec−ブチル、n−ブチルまたはアセチルアミノメチルではなく、
(iii)かつR4AまたはR5Aの一方が2−アセトキシフェニルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方は2−フェニルエテニルではなく、
(iv)かつR4Aが水素原子または4−メトキシフェニルであるとき、
R5Aは4−メトキシフェニルではなく、
(v)かつR4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフェニル、4−ニトロフェニル、4−クロロフェニル、
4−ジメチルアミノフェニルまたはピリジルではなく、
(vi)かつR4AとR5Aが一緒になって−(CH2)m1−Q−(CH2)m2−(式中、m1、m2およびQはそれぞれ前記と同義である)を表すとき、
Qが単結合でありかつm1とm2の合計が5であることはなく、
(vii)かつR4AまたはR5Aの一方が1,2,3−トリアセトキシプロピルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方は3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2−キノキサリニルではなく、
(viii)かつR4AまたはR5Aの一方がエチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はエチルではなく、
(d)R1AおよびR4Aが水素原子であり、かつ
(i)R2AおよびR3Aが同一でプロピオニルまたはベンゾイルであるとき、または
(ii)R2AがプロピオニルでR3Aがアセチルであるとき、
R5Aはフェニルではなく、
(e)R1AおよびR3Aが水素原子であり、
R2Aがアセチルであり、かつ
R4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はフェニルまたは3,4−ジクロロフェニルスルホニルエチルではなく、
(f)R1Aがフェニルであり、R2AおよびR3Aがアセチルであり、
(i)かつR4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方は4−アセトキシ−6−メチル−2−オキソ−2H−ピラン−3−イルまたは2−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−3−イルではなく、
(ii)かつR4Aがフェニルであるとき、
R5Aはフェニルではなく、
(g)R1Aがメチルであり、R2AおよびR3Aがアセチルであり、
(i)かつR4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフェニルではなく、
(ii)かつR4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方はエトキシカルボニルエチルまたはエトキシカルボニルプロピルではなく、
(h)R1A、R2AおよびR4Aがメチルであり、かつ
R5Aがピリジルであるとき、
R3Aは−CORC(式中、RCはメチル、クロロメチル、メトキシ、エトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルエテニルを表す)ではなく、
(j)R1AまたはR2Aの一方が水素原子であり、
R1AまたはR2Aの他方がエチルであり、かつ
R3Aが水素原子またはアセチルであるとき、
R4AおよびR5Aは同時にメチルではなく、
(k)R1Aが4−クロロフェニルであり、
R2Aが水素原子であり、かつ
R4AまたはR5Aの一方がメチルであるとき、
R4AまたはR5Aの他方は(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)フェニルではなく、かつ
R3Aはアセチルではなく、
(m)R1Aがフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニルまたは4−メトキシフェニルであり、
R2Aが水素原子であり、かつ
R4AおよびR5Aがメチルであるとき、
R3Aはアセチル、4−クロロフェノキシアセチル、2−クロロフェノキシアセチル、3−メチルフェノキシアセチルまたはフェニルアミノカルボニルではなく、
(n)R2AおよびR3Aがアセチルであり、
R4AまたはR5Aの一方がメチルであり、
(i)かつR4AまたはR5Aの他方が1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチルであるとき、
R1Aはシクロヘキシル、ベンジル、フェニル、2−メチルフェニルまたは4−メトキシフェニルではなく、
(ii)かつR4AまたはR5Aの他方が2−メチルベンゾイミダゾール−1−イルメチルまたは2−エチルベンゾイミダゾール−1−イルメチルであるとき、
R1Aはシクロヘキシル、フェニルまたは4−ブロモフェニルではなく、
(o)R1Aが水素原子であり、
R2Aがアセチルであり、かつ
R4AおよびR5Aがメチルであるとき、
R3Aはベンゾイルではなく、
(p)R1AまたはR2Aの一方が水素原子であり、
R1AまたはR2Aの他方がメチルであり、かつ
R4AおよびR5Aがともにメチルまたはエチルであるとき、
R3Aはアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、3−ニトロベンゾイル、2−フルオロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、2−トリフルオロメチルベンゾイルまたは3−トリフルオロメチルベンゾイルではなく、
(q)R1Aがメチルであり、
R2Aがメチルアミノカルボニルであり、かつ
R4AおよびR5Aがともにメチルまたはエチルであるとき、
R3Aはアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、2−フルオロベンゾイル、4−フルオロベンゾイル、2−トリフルオロメチルベンゾイル、3−トリフルオロメチルベンゾイルまたは4−トリフルオロメチルベンゾイルではない]}で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21)R4Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルであり、R5Aが置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであるか、またはR4AとR5Aが一緒になって−(CR28R29)m1−Q−(CR28AR29A)m2−(式中、R28、R29、R28A、R29A、m1、m2およびQはそれぞれ前記と同義である)を表す上記(20)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22)R5Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(20)記載の抗腫瘍剤。
(23)R5Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である上記(20)または(21)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24)R5Aが置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである上記(20)または(21)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25)R4Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(20)〜(24)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26)R4Aが置換低級アルキルである上記(20)〜(24)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27)R4AとR5Aが一緒になって−(CR28R29)m1−Q−(CR28AR29A)m2−(式中、R28、R29、R28A、R29A、m1、m2およびQはそれぞれ前記と同義である)を表す上記(20)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28)R4AとR5Aが一緒になって−(CH2)m1−Q−(CH2)m2−(式中、m1、m2およびQはそれぞれ前記と同義である)を表す上記(20)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29)Qが置換もしくは非置換のフェニレンである上記(27)または(28)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(30)R1Aが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記(20)〜(29)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(31)R1Aが水素原子である上記(20)〜(29)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(32)R2Aが−C(=W)R6(式中、WおよびR6はそれぞれ前記と同義である)である上記(20)〜(31)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(33)R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(32)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(34)Wが酸素原子である上記(32)または(33)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(35)R1AとR2Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記(20)〜(29)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(36)R3Aが−C(=WA)R6A(式中、WAおよびR6Aはそれぞれ前記と同義である)である上記(20)〜(35)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(37)R6Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである上記(36)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(38)R6Aが低級アルキルである上記(36)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(39)WAが酸素原子である上記(36)〜(38)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(40)上記(20)〜(39)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(41)上記(20)〜(39)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(42)抗腫瘍剤の製造のための上記(20)〜(39)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(43)上記(20)〜(39)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
以下、一般式(I)および一般式(IA)で表される化合物をそれぞれ化合物(I)および化合物(IA)という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物(I)および化合物(IA)の各基の定義において、
(i)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
ジ低級アルキルアミノの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
(ii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
シクロアルキレンとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン等があげられる。
(iii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜8のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等があげられる。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜8のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等があげられる。
(v)アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等があげられる。
(vi)複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、芳香族複素環基等があげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル等があげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラニル等があげられる。
(vii)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基等があげられる。該少なくとも1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えばピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、スクシンイミジル、ピロリドニル、グルタルイミジル、ピペリドニル等があげられる。
(viii)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、シクロアルキル、アリール、複素環基、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)、
−CONR15R16<式中、
R15およびR16は同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、シクロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、複素環基、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)または
置換低級アルキル{該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、複素環基、
−CONR15AR16A[式中、
R15AおよびR16Aは同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルまたは
置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基(a)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、複素環基、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等があげられる)
を表すか、または
R15AとR16Aが隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する]、
−NR41R42[式中、
R41およびR42は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、複素環基、
置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基(a)と同義である)、
置換低級アルカノイル(該置換低級アルカノイルにおける置換基(b)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等があげられる)、
置換アロイル(該置換アロイルにおける置換基は前記置換低級アルカノイルにおける置換基(b)と同義である)、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)または
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)
を表すか、または
R41とR42が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基(該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)
を形成する]
等があげられる}
を表すか、または
R15とR16が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基(該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)
を形成する>、
−CO2R26{式中、
R26は
水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)または
置換低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基(c)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、複素環基、
−CONR15BR16B(式中、R15BおよびR16Bはそれぞれ前記R15およびR16と同義である)、
−NR41AR42A(式中、R41AおよびR42Aはそれぞれ前記R41およびR42と同義である)
等があげられる]
を表す}、
−COR26A(式中、R26Aは前記R26と同義である)、
−NR17R18<式中、
R17およびR18は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、アロイル、アリール、
複素環基、シクロアルキル、アラルキルオキシカルボニル、
置換低級アルキル{該置換低級アルキルにおける置換基(d)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、複素環基、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)、
−O(CH2CH2O)nR19(式中、nは1〜15の整数を表し、R19は低級アルキルを表す)、
−CONR15CR16C(式中、R15CおよびR16Cはそれぞれ前記R15およびR16と同義である)、
−SO2R24[式中、
R24は
低級アルキル、アリールまたは
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)
を表す]、
−NR41BR42B(式中、R41BおよびR42Bはそれぞれ前記R4 1およびR42と同義である)
等があげられる}、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素 環基における置換基(xiii)と同義である)、
−COR26B{式中、
R26Bは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基(c)と同義である)、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
−NR26CR26D(式中、R26CおよびR26Dは同一または異なって、それぞれ前記R26と同義である)または
−OR27[式中、
R27は
低級アルキル、アリール、
置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基(c)と同義である)または
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)
を表す]
を表す}または
−SO2R26E(式中、R26Eは前記R26と同義である)を表すか、または
R17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基(該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)
を形成する>、
−N+R20R21R22X−(式中、
R20およびR21は同一または異なって、低級アルキルを表すか、またはR20とR21が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、
R22は低級アルキルを表し、
Xは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す)、
−OR23{式中、
R23は
低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環基、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)、
置換低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基(e)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、
ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、複素環基、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)、
置換複素環基(該置換複素環基における置換基は後記の置換複素環基における置換基(xiii)と同義である)、
−O(CH2CH2O)nAR19A(式中、nAおよびR19Aはそれぞれ前記nおよびR19と同義である)、
−CONR15DR16D(式中、R15DおよびR16Dはそれぞれ前記R15およびR16と同義である)、
−NR41CR42C(式中、R41CおよびR42CはそれぞれR41およびR42と同義である)
等があげられる]、
−COR26F(式中、R26Fは前記R26と同義である)または
−CONR15ER16E(式中、R15EおよびR16Eはそれぞれ前記R15およびR16と同義である)
を表す}、
−SR23A(式中、R23Aは前記R23と同義である)、
−SO2R25[式中、
R25は
低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基(c)と同義である)、
置換アリール(該置換アリールにおける置換基は後記の置換アリールにおける置換基(xii)と同義である)または
−NR15FR16F(式中、R15FおよびR16Fはそれぞれ前記R15およびR16と同義である)
を表す]
−OSO2R25A(式中、R25Aは前記R25と同義である)
等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、アリールおよびアロイルのアリール部分、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環基ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記低級アルキル(i)、アリール(v)、シクロアルキル(ii)、低級アルケニル(iii)、低級アルキニル(iv)、複素環基(vi)および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基(vii)と同義である。また、ここで示した低級アルカノイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキル(i)と同義であり、ハロゲン(ix)はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表し、アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分(xi)としては、例えば炭素数7〜15のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。
(xii)置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノおよび置換フェニレンにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ、低級アルカノイルオキシ、アリール、アリールスルホニル、複素環アミノ、アロイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、メチレンジオキシ、置換低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基(f)としては、同一または異なって例えば置換数1〜3の、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ等があげられる)、
置換アリールスルホニル(該置換アリールスルホニルにおける置換基は前記置換基(f)と同義である)、
置換複素環アミノ(該置換複素環アミノにおける置換基は前記置換基(f)と同義である)、
等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ(該ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい)、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、複素環アミノの複素環基部分、アリール、アリールスルホニルおよびアロイルのアリール部分ならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル(i)、複素環基(vi)、アリール(v)およびハロゲン(ix)と同義である。また、ここで示した低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノおよび低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分(x)としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数2〜9のアルカノイル、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル等があげられる。
(xiii)置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換アリールにおける置換基(xii)の定義であげた基に加え、オキソ等があげられる。
化合物(I)および化合物(IA)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等があげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
次に化合物(I)および化合物(IA)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)]等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)は、以下の反応工程に従い製造することができる。
また、化合物(IA)についても、以下に示す化合物(I)の製造法と同様にして製造することができる。
製造法1
化合物(I)のうち、R2が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、またはR1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、R3が−C(=O)R6Aである化合物(Ia)は、公知の方法[例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J.Heterocyclic Chem.)、21巻、599頁(1984年)等]に準じて、化合物(II)と化合物(III)から、化合物(IV)を経て合成することができる。
(式中、R1、R4、R5、R6およびR6Aはそれぞれ前記と同義であり、X1は前記Xと同義であり、R2aは前記R2の定義のうち水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはR1とR2aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)
製造法2
化合物(I)のうち、R2およびR3が同一で、−C(=O)R6B(式中、R6Bは前記R6と同義である)である化合物(Ib)は、製造法1で得られる化合物(IV)のうちR2aが水素原子である化合物(IVa)と化合物(Va)または化合物(Vb)から、公知の方法[例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ(J.Bangladesh Chem.Soc.)、5巻、127頁(1992年)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、45巻、1473頁(1980年)、東独特許243930等]に準じて合成することができる。
(式中、R1、R4、R5およびR6Bはそれぞれ前記と同義である)
製造法3
化合物(Ia)のうち、R2が水素原子であり、R3が−C(=O)R6Aである化合物(Ic)は、製造法2で得られる化合物(Ib)から、次の工程により合成することができる。
(式中、R1、R4、R5、R6AおよびR6Bはそれぞれ前記と同義である)
化合物(Ib)を、例えばN,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム等の存在下、0℃〜80℃の間の温度で、10分間〜10時間処理することにより化合物(Ic)を得ることができる。塩基は化合物(Ib)に対し、好ましくは1〜5当量用いられる。
また、化合物(Ic)は以下の方法によっても合成することができる。
化合物(Ib)を、例えば含水または無水エタノール、アセトニトリル、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えばヒドラジン一水和物、水酸化ナトリウム水溶液等の存在下、0℃〜50℃の間の温度で、1〜10時間処理することにより化合物(Ic)を得ることができる。塩基は化合物(Ib)に対し、好ましくは2〜10当量用いられる。
またさらに、化合物(Ic)は以下の方法によっても合成することができる。
化合物(Ib)を、例えばメタノール、tert−ブタノール等の溶媒中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、必要に応じて塩化セリウム七水和物等の存在下、−10℃〜100℃の間の温度で、0.1〜15時間処理することにより化合物(Ic)を得ることができる。還元剤は化合物(Ib)に対し、好ましくは1〜200当量用いられる。
製造法4
化合物(I)のうち、R2が−C(=O)R6であり、R3が−C(=O)R6Aである化合物(Ie)は、製造法1または製造法3で得られる化合物(Ic)から、次の工程により合成することができる。
(式中、R1、R4、R5、R6およびR6Aはそれぞれ前記と同義であり、X2は前記Xと同義である)
化合物(Ic)を、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えばピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、水素化ナトリウム等の存在下、化合物(VA)または化合物(VB)と、0℃〜120℃の間の温度で、2〜12時間反応させることにより化合物(Ie)を得ることができる。化合物(Ic)に対し、塩基および化合物(VA)または化合物(VB)は、好ましくはそれぞれ1〜3当量用いられる。
製造法5
化合物(I)のうち、R2が−SO2R14であり、R3が−C(=O)R6Aである化合物(If)は、製造法1または製造法3で得られる化合物(Ic)から、例えば新実験化学講座、14巻、1803頁(丸善株式会社、1978年発行)等に記載の方法に準じて合成することができる。
(式中、R1、R4、R5、R6AおよびR14はそれぞれ前記と同義であり、X3は前記Xと同義である)
製造法6
化合物(I)のうち、R2が−NR11R12であり、R3が−C(=O)R6Aである化合物(Ig)は、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J.Chem.)、セクションB、31B(8)巻、547頁(1992年)に記載の方法に準じて得られる化合物(VII)から、例えばインディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J.Chem.)、セクションB、31B(8)巻、547頁(1992年)、フォスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ(Phosphorus Sulfur&Silicon&Related Elements)、122巻、307頁(1997年)等に記載の方法に準じて合成することができる。
(式中、R1、R4、R5、R6A、R11およびR12はそれぞれ前記と同義である)
製造法7
化合物(Ie)のうち、R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである化合物(Ie−b)は、製造法4で得られる化合物(Ie)のうちR1が水素原子である化合物(Ie−a)から、次の工程により合成することができる。
(式中、R4、R5、R6およびR6Aはそれぞれ前記と同義であり、X4は前記Xと同義であり、R1aは前記R1の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す)化合物(Ie−a)を、例えばN,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム存在下、化合物(VIII)と0℃〜室温の間の温度で、1〜24時間反応させることにより化合物(Ie−b)を得ることができる。塩基および化合物(VIII)は、化合物(Ie−a)に対して、好ましくはそれぞれ2〜5当量および2〜3当量用いられる。
製造法8
化合物(I)のうち、R3が水素原子である化合物(Ih)は、例えばホスホラス,サルファ・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレーテッド・エレメンツ(Phosphorus,Sulfer and Silicone and the Related Elements)、122巻、307頁(1997年)、ヒミカ・ベリヒテ(Chem.Ber.)、123巻、691頁(1990年)等に記載の方法またはそれらに準じて合成することができる。
製造法9
化合物(I)のうち、R2および/またはR3がそれぞれ−C(=S)R6および/または−C(=S)R6Aである化合物(Ij)は、上記製造法1〜7で得られる化合物(Ia)〜化合物(Ih)のうち、それぞれ対応するR2および/またはR3がそれぞれ−C(=O)R6および/または−C(=O)R6Aである化合物(Ik)をチオン化することにより合成することができる。
例えば化合物(Ik)を、トルエン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、適当なチオン化剤、例えば2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスホエタン−2,4−ジスルフィド(ローソンズ試薬;Lawesson’s reagent)、五硫化リン等で、室温〜溶媒の沸点の間の温度で、1〜24時間処理することにより化合物(Ij)を得ることができる。チオン化剤は、化合物(Ik)に対して、好ましくは2〜10当量用いられる。
製造法10
化合物(I)のうち、R3が−C(=O)R6Aであり、R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物(Im)は、製造法1で得られる化合物(Ia)のうちR1およびR2aが水素原子である化合物(In)または製造法3で得られる化合物(Ic)のうちR1が水素原子である化合物(In)から、次の工程により合成することができる。
(式中、R4、R5およびR6Aはそれぞれ前記と同義であり、X5は前記Xと同義であり、R1bおよびR2bは隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、該隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基(vii)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記複素環基における置換基(xiii)と同義である)
化合物(Ip)は、化合物(In)から、例えばケミカル・コミュニケーション(Chem.Commun.)、8巻、873頁(1998年)等に記載の方法でまたはそれらに準じて得ることができる。
化合物(Ip)を、例えばジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、化合物(IX)と0℃〜60℃の間の温度で、10分間〜24時間反応させることにより化合物(Im)を得ることができる。化合物(IX)は、化合物(Ip)に対して、好ましくは2〜50当量用いられる。
また、化合物(Im)は製造法4で得られる化合物(Ie)のうち、R1が水素原子であり、R6がカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合物(Ie−c)から、例えばシンセシス−スツッツガルト(Synthesis−Stuttgart)、5巻、420頁(1991年)に記載の方法でまたはそれらに準じて合成することもできる。
また、化合物(Im)は化合物(Ie)のうち、R1が水素原子であり、R6がハロゲンで置換されたアルキル基である化合物(Ie−d)から、例えば新実験化学講座、14巻、1174頁(丸善株式会社、1978年発行)等に記載の方法でまたはそれらに準じて合成することもできる。
さらに、化合物(I)のうち、R3が−C(=S)R6Aであり、R1とR2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物(Ij−a)は、化合物(Im)から上記製造法9と同様にして得ることができる。
化合物(I)におけるR1、R2、R3、R4またはR5に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著(1989年)等]によっても行うことができる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィー等に付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等が存在しうるものもあるが、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物が本発明の抗腫瘍剤に用いられる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の抗腫瘍剤に用いられる。
本発明によって得られる化合物(IA)の具体例を第1表〜第10表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
また、本発明の抗腫瘍剤には第1表〜第10表にあげた化合物も使用されるが、それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第11表〜第13表に示す。ただし、本発明に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
次に、代表的な化合物(I)の薬理活性について試験例で説明する。
試験例1:ヒト大腸癌細胞HCT116に対する増殖阻害活性
HCT116細胞(ATCC番号:CCL−247)を1×103個/ウェルの割合で96ウェルマイクロタイタープレート(ヌンク社製、167008)に分注した。該プレートを5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、24時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計100mL/ウェルとし、さらに5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時間培養した。この培養培地中に、XTT[3’−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物(sodium 3’−[1−(phenylaminocarbonyl)−3,4−tetrazolium]−bis(4−methoxy−6−nitro)benzenesulfonic acid hydrate)]標識混合液(ロシュ・ダイアグノスティックス社製、1465015)を50mL/ウェルずつ分注した後、5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃、1時間培養し、マイクロプレート分光光度計(バイオラッド社製、Model550)を用い、490nmと655nmでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は50%増殖阻害濃度GI50で示した。
GI50算出方法:各ウェルの490nmでの吸光度から655nmでの吸光度を減じた値(差吸光度)を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を100%とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を50%阻害する化合物の濃度を算出し、それをGI50とした。
試験例1で得られた代表的な化合物の結果を第14表に示す。また、化合物138、152、165、170、173および199も10μmol/L未満のGI50値を示した。
化合物(I)もしくは化合物(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)もしくは化合物(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物(I)もしくは化合物(IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人あたり、1回につき0.1〜1000mg/kg、好ましくは0.5〜500mg/kgの範囲で、1日1回ないし数回経口もしくは非経口投与されるか、または1日1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270または300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性水素が明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の標記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
実施例1(化合物1)
工程1:アセトフェノン(4.00g,33.3mmol)とチオセミカルバジド(3.15g,34.6mmol)をメタノール(30mL)に溶解した。この溶液に塩酸(0.1mL)を加え、室温で15時間激しく攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥してアセトフェノン=チオセミカルバゾン(5.64g,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.30(s,3H),7.37−7.40(m,3H),7.91−7.94(m,3H),8.27(br s,1H),10.21(br s,1H)
工程2:上記で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,0.889mmol)を無水酢酸(1.0mL,11mmol)に溶解し、1時間加熱還流した後、激しく攪拌しながら室温まで冷却した。反応液にジイソプロピルエーテル(3mL)を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、3時間攪拌した後、結晶を濾取し、乾燥して化合物1(195mg,72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.19(s,3H),2.28(s,3H),7.24−7.36(br s,5H),11.63(br s,1H)
実施例2(化合物2)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、プロピオフェノン(541mg,3.92mmol)およびチオセミカルバジド(382mg,4.18mmol)から、プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(759mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.01(t,J=7.4Hz,3H),2.85(br q,J=7.4Hz,2H),7.39(m,3H),7.89(m,3H),8.24(br s,1H),10.30(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(559mg,2.70mmol)から、化合物2(601mg,76%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.02(t,J=7.1Hz,3H),2.00(s,3H),2.21(s,3H),2.38(dt,J=7.1,7.3Hz,1H),2.85(dt,J=7.1,7.3Hz,1H),7.23−7.38(m,5H),11.59(br s,1H)
実施例3(化合物3)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、n−ブチル(フェニル)メタノン(649mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(367mg,4.03mmol)から、n−ブチル(フェニル)メタノン=チオセミカルバゾン(589mg,63%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.38−1.49(m,4H),2.96−2.99(m,2H),7.37−7.39(m,3H),7.87−7.91(m,3H),8.26(br s,1H),10.36(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたn−ブチル(フェニル)メタノン=チオセミカルバゾン(200mg,0.850mmol)から、化合物3(168mg,62%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.96(t,J=7.3Hz,3H),1.25−1.34(m,1H),1.36−1.54(m,2H),1.68−1.80(m,1H),2.18(s,3H),2.20−2.26(m,1H),2.26(s,3H),2.99−3.10(m,1H),7.22−7.40(m,5H),8.22(br s,1H)
実施例4(化合物4)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、イソプロピル(フェニル)メタノン(608mg,4.10mmol)およびチオセミカルバジド(364mg,3.99mmol)から、イソプロピル(フェニル)メタノン=チオセミカルバゾン(613mg,68%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.07(d,J=6.9Hz,6H),2.82(m,1H),7.28(br d,J=6.3Hz,2H),7.51−7.60(m,3H),7.78(br s,1H),8.23(br s,1H),8.43(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたイソプロピル(フェニル)メタノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.36mmol)から、化合物4(217mg,52%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.04(d,J=6.9Hz,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),2.09(s,3H),2.19(s,3H),3.86(m,1H),7.25−7.36(m,3H),7.75(br d,J=7.3Hz,2H),8.08(br s,1H)
実施例5(化合物5)
実施例1の工程1および工程2と同様にして、シクロプロピル(フェニル)メタノン(649mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(367mg,4.03mmol)から、化合物5(130mg,10%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.60−0.98(m,4H),1.84(s,3H),2.34(s,3H),2.45(m,1H),7.20−7.35(m,3H),7.54(br d,J=8.7Hz,2H),9.40(br s,1H)
実施例6(化合物6)
実施例1の工程1および工程2と同様にして、ベンゾフェノン(0.20g,2.19mmol)およびチオセミカルバジド(400mg,2.20mmol)から、化合物6(150mg,29%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.89(s,3H),2.32(s,3H),7.25−7.52(m,10H),9.13(br s,1H)
実施例7(化合物7)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4−メチルチオセミカルバジド(1.00g,9.51mmol)およびアセトフェノン(1.33mL,11.4mmol)から、アセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(1.51g,77%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたアセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(1.00g,9.51mmol)から、化合物7(1.03g,47%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.21(s,3H),2.23(s,3H),2.26(s,3H),3.41(s,3H),7.28−7.36(m,5H)
実施例8(化合物8および化合物9)
60%水素化ナトリウム(110mg,2.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)溶液に、実施例1で得られた化合物1(50.0mg,1.80mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化エチル(0.22mL,2.70mmol)を加え、さらに室温で12時間攪拌した。反応液に5%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、化合物8(120mg,22%)および化合物9(330mg,60%)を得た。
化合物8
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(t,J=7.0Hz,6H),2.23(s,3H),2.41(s,3H),3.26(q,J=7.0Hz,4H),7.21−7.45(m,5H)
化合物9
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.24(s,6H),2.37(s,3H),3.91(q,J=7.2Hz,2H),7.22−7.41(m,5H)
実施例9(化合物10および化合物11)
実施例8と同様にして、実施例1で得られた化合物1(0.50g,1.80mmol)およびヨウ化n−プロピル(0.26mL,2.70mmol)から、化合物10(0.15g,26%)および化合物11(0.27g,48%)を得た。
化合物10
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89(t,J=7.6Hz,6H),1.61(br q,J=7.6Hz,4H),2.27(s,3H),2.40(s,3H),3.14(br t,J=7.3Hz,4H),7.21−7.47(m,5H)
化合物11
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.00(t,J=7.3Hz,3H),1.74−1.82(m,2H),2.28(s,6H),2.36(s,3H),3.75−3.86(m,2H),7.21−7.44(m,5H)
実施例10(化合物12および化合物13)
実施例8と同様にして、実施例1で得られた化合物1(500mg,1.80mmol)および臭化ベンジル(0.32mL,2.70mmol)から、化合物12(120mg,16%)および化合物13(0.22g,33%)を得た。
化合物12
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.24(s,3H),2.46(s,3H),4.43(s,4H),7.14−7.49(m,15H)
化合物131H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.36(s,3H),5.11(br s,2H),7.22−7.38(m,10H)
実施例11(化合物14)
実施例1の工程1で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(10.0g,51.8mmol)に無水酢酸(4.90mL,51.9mmol)、ピリジン(8.40mL,104mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、化合物14(9.22g,76%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.12(s,3H),2.31(s,3H),6.49(br s,2H),7.21−7.41(m,5H)
実施例12(化合物15)
実施例7で得られた化合物7(550mg,1.89mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.23g,5.75mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、化合物15(0.31g,66%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),2.41(s,3H),2.91(br d,J=5.0Hz,3H),3.92(br s,1H),7.25−7.47(m,5H)
実施例13(化合物16)
60%水素化ナトリウム(50.0mg,1.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、実施例11で得られた化合物14(100mg,0.41mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.08mL,1.24mmol)を加え、さらに室温で12時間攪拌した。反応液に5%塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、化合物16(70.0mg,67%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.26(s,3H),2.41(s,3H),2.91(s,6H),7.23−7.48(m,5H)
実施例14(化合物17)
実施例12と同様にして、後述の実施例16で得られた化合物19(1.00g,3.13mmol)から、化合物17(580mg,71%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(t,J=7.2Hz,3H),2.39(s,3H),2.61(q,J=7.2Hz,2H),2.88(d,J=6.3Hz,3H),4.02(br d,J=6.3Hz,1H),7.22−7.38(m,5H)
実施例15(化合物18)
実施例14で得られた化合物17(100mg,0.38mmol)をアセトン(2.0mL)に溶解し、塩化アセチル(0.15mL,2.11mmol)、ピリジン(0.15mL,1.85mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にて精製し、化合物18(0.07g,59%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12(t,J=7.6Hz,3H),2.27(s,3H),2.35(s,3H),2.65(q,J=7.6Hz,2H),3.45(s,3H),7.23−7.42(m,5H)
実施例16(化合物19)
実施例7の工程1で得られたアセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(2.00g,9.66mmol)に無水プロピオン酸(8.67mL,67.6mmol)を加え、100℃で3時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で30分間攪拌した後、分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にて精製し、化合物19(1.39g,45%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12(t,J=7.3Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.36(s,3H),2.54(q,J=7.3Hz,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),3.45(s,3H),7.21−7.42(m,5H)
実施例17(化合物20)
実施例16と同様にして、実施例7の工程1で得られたアセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(2.00g,9.66mmol)および無水酪酸(11.1mL,67.8mmol)から、化合物20(1.55g,46%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.95(t,J=7.3Hz,3H),0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.15−1.78(m,4H),2.35(s,3H),2.49(t,J=7.3Hz,2H),2.61(t,J=7.4Hz,2H),3.45(s,3H),7.21−7.42(m,5H)
実施例18(化合物21)
実施例16と同様にして、実施例7の工程1で得られたアセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(2.00g,9.66mmol)および無水イソ酪酸(11.2mL,67.5mmol)から、化合物21(1.43g,43%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05−1.25(m,12H),2.34(s,3H),2.99(q,J=7.3Hz,1H),3.25(q,J=7.5Hz,1H),3.50(s,3H),7.21−7.45(m,5H)
実施例19(化合物22)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、アセトン(4.8g,40mmol)およびチオセミカルバジド(364mg,3.99mmol)から、アセトン=チオセミカルバゾン(215mg,41%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.89(s,3H),1.91(s,3H),7.51(br s,1H),7.98(br s,1H),9.90(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたアセトン=チオセミカルバゾン(150mg,1.14mmol)から、化合物22(151mg,61%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98(s,6H),2.19(s,3H),2.20(s,3H),9.06(br s,1H)
実施例20(化合物23)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−ヘキサノン(401mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(364mg,3.99mmol)から、2−ヘキサノン=チオセミカルバゾン(671mg,97%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.23−1.31(m,2H),1.41−1.50(m,2H),1.88(s,3H),2.17−2.23(m,2H),7.44(br s,1H),8.02(br s,1H),9.88(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2−ヘキサノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.73mmol)から、化合物23(255mg,57%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.23−1.38(m,3H),1.52−1.56(m,1H),1.84−2.18(m,1H),1.97(s,3H),2.18(s,3H),2.19(s,3H),2.44−2.55(m,1H),8.68(br s,1H)
実施例21(化合物24)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、ベンジルアセトン(593mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(367mg,4.03mmol)から、ベンジルアセトン=チオセミカルバゾン(788mg,89%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.92(s,3H),2.52(m,2H),2.84(m,2H),7.14−7.30(m,5H),7.43(br s,1H),8.03(br s,1H),9.94(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたベンジルアセトン=チオセミカルバゾン(300mg,1.36mmol)から、化合物24(382mg,92%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(s,3H),2.17(s,3H),2.13(dd,J=2.3,10.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.59(dd,J=2.2,10.2Hz,1H),2.87(br d,J=12.2Hz,1H),2.95(br s,J=11.8Hz,1H),7.14−7.29(m,5H),8.39(br s,1H)
実施例22(化合物25)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、ベンジリデンアセトン(610mg,4.17mmol)およびチオセミカルバジド(371mg,4.07mmol)から、ベンジリデンアセトン=チオセミカルバゾン(730mg,80%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.13(s,3H),6.89(d,J=16.8Hz,1H),7.10(d,J=16.8Hz,1H),7.27−7.41(m,3H),7.43−7.56(m,2H),7.78(br s,1H),8.26(br s,1H),10.27(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたベンジリデンアセトン=チオセミカルバゾン(300mg,0.889mmol)から、化合物25(195mg,72%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.13(s,3H),2.15(s,3H),2.23(s,3H),6.62(d,J=12.2Hz,1H),6.65(d,J=12.2Hz,1H),7.20−7.39(m,5H),8.57(br s,1H)
実施例23(化合物26)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、5−ノナノン(569mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(364mg,3.99mmol)から、5−ノナノン=チオセミカルバゾン(553mg,64%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.87(t,J=6.9Hz,6H),1.20−1.53(m,8H),2.17−2.22(m,2H),2.31−2.37(m,2H),7.40(br s,1H),8.00(br s,1H),10.03(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた5−ノナノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.39mmol)から、化合物26(245mg,59%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J=6.9Hz,6H),1.18−1.37(m,6H),1.55−1.63(m,2H),1.77−1.88(m,2H),2.18(s,3H),2.19(s,3H),2.45−2.56(m,2H),8.90(br s,1H)
実施例24(化合物27)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、α−テトラロン(604mg,4.13mmol)およびチオセミカルバジド(368mg,4.04mmol)から、α−テトラロン=チオセミカルバゾン(797mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.78−1.82(m,2H),2.65−2.75(m,4H),7.15−7.27(m,3H),7.97(br s,1H),8.20−8.40(m,2H),10.10(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたα−テトラロン=チオセミカルバゾン(300mg,1.37mmol)から、化合物27(324mg,78%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.89(s,3H),2.09−2.22(m,2H),2.28(s,3H),2.36−2.41(m,1H),2.80−2.86(m,2H),2.97−3.08(m,1H),7.01(br d,J=8.6Hz,1H),7.08−7.18(m,2H),7.40(br d,J=7.3Hz,1H),9.24(br s,1H)
実施例25(化合物28)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、β−テトラロン(607mg,4.15mmol)およびチオセミカルバジド(379mg,4.16mmol)から、β−テトラロン=チオセミカルバゾン(684mg,75%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたβ−テトラロン=チオセミカルバゾン(334mg,1.53mmol)から、化合物28(301mg,65%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.12(s,3H),2.15−2.30(m,1H),2.24(s,3H),3.05−3.09(m,2H),3.14(br d,J=15.8Hz,1H),3.23−3.41(m,1H),4.38(br d,J=15.8Hz,1H),6.99−7.00(m,1H),7.02−7.25(m,3H),8.42(br s,1H)
実施例26(化合物29)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−インダノン(1.06g,8.00mmol)およびチオセミカルバジド(740mg,8.12mmol)から、1−インダノン=チオセミカルバゾン(1.54g,94%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.85−2.89(m,2H),3.03−3.08(m,2H),7.28−7.38(m,3H),7.87(br d,J=7.6Hz,1H),7.92(br s,1H),8.17(br s,1H),10.2(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−インダノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.46mmol)から、化合物29(184mg,44%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.58−2.65(m,1H),2.96−3.07(m,1H),3.13−3.21(m,2H),7.15−7.27(m,3H),7.32−7.37(m,1H),9.60(br s,1H)
実施例27(化合物30)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、シクロヘキサノン(393mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(364mg,3.99mmol)から、シクロヘキサノン=チオセミカルバゾン(479mg,70%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.55(br s,6H),2.19−2.23(m,2H),2.38(br s,2H),7.50(br s,1H),7.93(br s,1H),10.13(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られたシクロヘキサノン=チオセミカルバゾン(200mg,1.17mmol)から、化合物30(214mg,72%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25−1.53(m,3H),1.58−1.68(m,1H),1.81−1.86(m,2H),2.03−2.08(m,2H),2.16(s,3H),2.17(s,3H),2.90−3.01(m,2H),7.95(br s,1H)
実施例28(化合物31)
実施例1の工程1および工程2と同様にして、2−ノルボルナノン(452mg,4.10mmol)およびチオセミカルバジド(377mg,4.14mmol)から、化合物31(214mg,20%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32−1.67(m,5H),1.76−1.89(m,2H),2.18(s,3H),2.19(br s,1H),2.21(s,3H),2.26(br s,1H),3.60(br d,J=13.9Hz,1H),8.20(br s,1H)
実施例29(化合物32)
実施例1の工程1および工程2と同様にして、1’−アセトナフトン(344mg,2.02mmol)およびチオセミカルバジド(190mg,2.08mmol)から、化合物32(214mg,32%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.06(s,3H),2.07(s,3H),2.33(s,3H),7.45−7.65(m,4H),7.89−7.99(m,3H),11.50(br s,1H)
実施例30(化合物33)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−アセトナフトン(342mg,2.10mmol)およびチオセミカルバジド(189mg,2.07mmol)から、2’−アセトナフトン=チオセミカルバゾン(448mg,92%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),7.53(m,2H),7.86−8.05(m,4H),8.28−8.34(m,3H),10.28(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−アセトナフトン=チオセミカルバゾン(250mg,1.03mmol)から、化合物33(302mg,90%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.02(s,3H),2.22(s,3H),2.38(s,3H),7.51−7.55(m,3H),7.85−7.95(m,4H),11.68(br s,1H)
実施例31(化合物34)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチルピリジン(485mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(369mg,4.05mmol)から、1−(2−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(694mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.38(s,3H),7.37(br t,J=6.3Hz,1H),7.78(br t,J=7.2Hz,1H),8.13(br s,1H),8.40(br s,1H),8.41(br d,J=8.2Hz,1H),8.56(br d,J=6.6Hz,1H),10.31(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(2−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(304mg,1.56mmol)から、化合物34(160mg,37%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.09(s,3H),2.26(s,3H),2.42(s,3H),7.17(br t,J=6.9Hz,1H),7.38(br d,J=8.2Hz,1H),7.68(br t,J=7.7Hz,1H),8.44(br s,1H),8.58(br d,J=6.3Hz,1H)
実施例32(化合物35)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3−アセチルピリジン(484mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(388mg,4.00mmol)から、1−(3−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(722mg,93%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.32(s,3H),7.32−7.42(m,1H),8.07(br s,1H),8.29−8.34(m,2H),8.54−8.57(m,1H),9.09(br s,1H),10.32(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(3−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(205mg,1.05mmol)から、化合物35(213mg,72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),2.21(s,3H),2.39(s,3H),7.31(br dd,J=5.4,7.9Hz,1H),7.75(br d,J=7.9Hz,1H),8.52(br d,J=5.4Hz,1H),8.72(br s,1H),9.08(br s,1H)
実施例33(化合物36)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4−アセチルピリジン(507mg,4.19mmol)およびチオセミカルバジド(408mg,4.46mmol)から、1−(4−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(722mg,95%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(4−ピリジル)エタノン=チオセミカルバゾン(318mg,1.64mmol)から、化合物36(389mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.25(s,3H),2.35(s,3H),7.30(d,J=6.3Hz,2H),8.46(br s,1H),8.60(d,J=6.3Hz,2H)
実施例34(化合物37)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、アセチルピラジン(489mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(366mg,4.00mmol)から、1−ピラジニルエタノン=チオセミカルバゾン(714mg,92%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−ピラジニルエタノン=チオセミカルバゾン(400mg,2.05mmol)から、化合物37(489mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.42(s,3H),8.06(br s,1H),8.46(d,J=2.7Hz,1H),8.52(dd,J=1.7,2.7Hz,1H),8.71(d,J=1.7Hz,1H)
実施例35(化合物38)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチルピロール(437mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(374mg,4.09mmol)から、1−(2−ピロリル)エタノン=チオセミカルバゾン(408mg,55%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(2−ピロリル)エタノン=チオセミカルバゾン(314mg,1.72mmol)から、化合物38(504mg,95%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.38(s,3H),2.55(s,3H),6.17−6.22(m,2H),7.11(br s,1H),8.13(br s,1H)
実施例36(化合物39)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチルフラン(444mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(368mg,4.03mmol)から、1−(2−フリル)エタノン=チオセミカルバゾン(441mg,60%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(2−フリル)エタノン=チオセミカルバゾン(180mg,0.982mmol)から、化合物39(217mg,83%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.13(s,3H),2.22(s,3H),2.30(s,3H),6.31(m,2H),7.36(br s,1H),8.43(br s,1H)
実施例37(化合物40)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチルチオフェン(521mg,4.13mmol)およびチオセミカルバジド(376mg,4.11mmol)から、1−(2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(636mg,78%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(498mg,2.50mmol)から、化合物40(549mg,78%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.07(s,3H),2.24(s,3H),2.42(s,3H),6.89(br t,J=7.2Hz,1H),7.06(dd,J=6.9,7.2Hz 1H),7.24(br d,J=6.9Hz,1H),8.81(br s,1H)
実施例38(化合物41)
実施例8と同様にして、実施例37で得られた化合物40(260mg,0.918mmol)から、化合物41(148mg,52%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(t,J=7.0Hz,3H),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.43(s,3H),3.92(br q,J=7.0Hz,2H),6.91(br t,J=5.2Hz,1H),7.06(br d,J=5.2Hz,1H),7.24(br d,J=5.2Hz,1H)
実施例39(化合物42)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチル−3−メチルチオフェン(561mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(374mg,4.09mmol)から、1−(3−メチル−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(410mg,48%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(3−メチル−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(260mg,1.22mmol)から、化合物42(335mg,93%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H),2.19(s,3H),2.24(s,3H),2.38(s,3H)6.78(d,J=5.0Hz,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),9.37(br s,1H)
実施例40(化合物43)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン(705mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(370mg,4.05mmol)から、1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン=チオセミカルバゾン(990mg,99%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.40(s,3H),7.36−7.41(m,2H),7.45(br s,1H),7.81−7.90(m,3H),8.42(br s,1H),10.56(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)エタノン=チオセミカルバゾン(500mg,2.01mmol)から、化合物43(599mg,90%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(s,3H),2.17(s,3H),2.38(s,3H),7.31−7.40(m,3H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.89(br d,J=7.8Hz,1H),11.75(br s,1H)
実施例41(化合物44)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3−アセチルチオフェン(520mg,4.12mmol)およびチオセミカルバジド(366mg,4.00mmol)から、1−(3−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(839mg,98%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.27(s,3H),7.52(br d,J=5.3Hz,1H),7.83(br d,J=5.3Hz,1H),7.95(br s,1H),8.22(br s,1H),10.08(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(3−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(458mg,2.30mmol)から、化合物44(540mg,83%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.02(s,3H),2.15(s,3H),2.25(s,3H),7.05(br d,J=6.0Hz,1H),7.37(br s,1H),7.47(br d,J=6.0Hz,1H)
実施例42(化合物45)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチルチアゾール(379mg,4.15mmol)およびチオセミカルバジド(366mg,4.00mmol)から、1−(2−チアゾリル)エタノン=チオセミカルバゾン(711mg,90%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.42(s,3H),7.67(br s,1H),7.79(br d,J=4.3Hz,1H),7.87(br d,J=4.3Hz,1H),8.51(br s,1H),10.65(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(2−チアゾリル)エタノン=チオセミカルバゾン(374mg,1.87mmol)から、化合物45(374mg,45%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.03(s,3H),2.18(s,3H),2.31(s,3H),7.74−7.79(m,2H),11.70(br s,1H)
実施例43(化合物46)
実施例1の工程1および工程2と同様にして、2’−メチルアセトフェノン(627mg,4.67mmol)およびチオセミカルバジド(374mg,4.09mmol)から、化合物46(141mg,10%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.99(br s,1H),2.21(s,3H),2.33(s,3H),2.38(s,3H),7.15−7.20(m,3H),7.38(m,1H),8.90(br s,1H)
実施例44(化合物47)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−メチルアセトフェノン(540mg,4.02mmol)およびチオセミカルバジド(369mg,4.04mmol)から、3’−メチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(791mg,89%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−メチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.36mmol)から、化合物47(316mg,79%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),2.23(s,3H),2.34(s,3H),2.37(s,3H),7.01−7.09(m,1H),7.19−7.30(m,3H),7.90(br s,1H)
実施例45(化合物48)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−メチルアセトフェノン(536mg,3.99mmol)およびチオセミカルバジド(382mg,4.19mmol)から、4’−メチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(767mg,93%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.27(s,3H),2.32(s,3H),7.18(d,J=7.9Hz,2H),7.82(d,J=7.9Hz,2H),7.88(br s,1H),8.23(br s,1H),10.15(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−メチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,0.965mmol)から、化合物48(224mg,80%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.06(s,3H),2.24(s,3H),2.31(s,3H),2.36(s,3H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),8.40(br s,1H)
実施例46(化合物49)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−エチルプロピオフェノン(649mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(378mg,4.14mmol)から、2’−エチルプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(672mg,71%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−エチルプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.27mmol)から、化合物49(759mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(t,J=6.9Hz,3H),1.24(t,J=7.3Hz,3H),1.96(s,3H),2.20(m,1H),2.24(s,3H),2.71(m,2H),3.14(m,1H),7.13(br t,J=7.1Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),7.51(br d,J=7.9Hz,1H),8.87(br s,1H)
実施例47(化合物50)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−メトキシアセトフェノン(601mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(366mg,4.00mmol)から、2’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(891mg,92%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(50.0mg,0.224mmol)から、化合物50(64.0mg,93%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.08(s,3H),2.29(s,3H),2.45(s,3H),3.87(s,3H),6.90(br t,J=7.3Hz,1H),6.91(br d,J=7.3Hz,1H),7.06(br d,J=7.3Hz,1H),7.27(br t,J=7.3Hz,1H),8.31(br s,1H)
実施例48(化合物51)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−メトキシアセトフェノン(601mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(377mg,4.12mmol)から、3’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(713mg,58%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.29(s,3H),3.80(s,3H),6.96(br d,J=7.9Hz,1H),7.30(br t,J=7.9Hz,1H),7.44(br s,1H),7.46(br d,J=7.9Hz,1H),7.94(br s,1H),8.28(br s,1H),10.18(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(500mg,2.24mmol)から、化合物51(419mg,71%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.10(s,3H),2.30(s,3H),2.34(s,3H),3.78(s,3H),6.78(br d,J=7.9Hz,1H),6.94(br s,1H),7.01(br d,J=7.9Hz,1H),7.25(br t,J=7.9Hz,1H),9.48(br s,1H)
実施例49(化合物52)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−メトキシアセトフェノン(362mg,2.41mmol)およびチオセミカルバジド(225mg,2.46mmol)から、4’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(448mg,83%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,0.896mmol)から、化合物52(248mg,90%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.06(s,3H),2.24(s,3H),2.35(s,3H),3.78(s,3H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),8.56(br s,1H)
実施例50(化合物53)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−フルオロアセトフェノン(558mg,4.04mmol)およびチオセミカルバジド(385mg,4.12mmol)から、2’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(704mg,83%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.29(s,3H),7.19−7.28(m,2H),7.40−7.48(m,1H),7.74−7.80(m,2H),8.30(br s,1H),10.34(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,0.948mmol)から、化合物53(199mg,71%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.05(s,3H),2.26(s,3H),2.40(s,3H),7.01−7.12(m,2H),7.23−7.31(m,2H),8.68(br s,1H)
実施例51(化合物54)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−フルオロアセトフェノン(553mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(372mg,4.07mmol)から、3’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(772mg,92%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.29(s,3H),7.17−7.24(m,1H),7.38−7.46(m,1H),7.69(br d,J=8.9Hz,1H),7.88(br d,J=11.2Hz,1H),8.09(br s,1H),8.31(br s,1H),10.24(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(233mg,1.10mmol)から、化合物54(242mg,74%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.08(s,3H),2.26(s,3H),2.35(s,3H),6.92−6.99(m,1H),7.07−7.13(m,1H),7.18−7.22(m,1H),7.28−7.34(m,1H),8.54(br s,1H)
実施例52(化合物55)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−フルオロアセトフェノン(553mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(376mg,4.11mmol)から、4’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(769mg,91%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−フルオロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(208mg,0.986mmol)から、化合物55(251mg,86%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),2.22(s,3H),2.36(s,3H),6.98−7.05(m,2H),7.38−7.44(m,2H),8.09(br s,1H)
実施例53(化合物56)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−クロロアセトフェノン(344mg,2.23mmol)およびチオセミカルバジド(194mg,2.12mmol)から、2’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(362mg,58%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,1.14mmol)から、化合物56(347mg,97%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98(s,3H),2.23(s,3H),2.38(s,3H),7.22−7.27(m,2H),7.37−7.45(m,2H),9.05(br s,1H)
実施例54(化合物57)
実施例8と同様にして、実施例53で得られた化合物56(200mg,1.14mmol)から、化合物57(347mg,97%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(t,J=6.9Hz,3H),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.40(s,3H),3.91−3.93(br s,2H),7.22−7.28(m,2H),7.38−7.42(m,2H)
実施例55(化合物58)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−クロロアセトフェノン(319mg,2.06mmol)およびチオセミカルバジド(188mg,2.06mmol)から、3’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(211mg,45%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,1.14mmol)から、化合物58(347mg,97%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.19(s,3H),2.25(s,3H),7.29−7.41(m,4H),11.68(br s,1H)
実施例56(化合物59)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−クロロアセトフェノン(344mg,2.23mmol)およびチオセミカルバジド(194mg,2.06mmol)から、4’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(362mg,58%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(164mg,0.720mmol)から、化合物59(193mg,86%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.11(s,3H),2.23(s,3H),2.24(s,3H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.36(d,J=8.6Hz,2H),8.34(br s,1H)
実施例57(化合物60)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−ブロモアセトフェノン(415mg,2.08mmol)およびチオセミカルバジド(190mg,2.08mmol)から、2’−ブロモアセトフェノン=チオセミカルバゾン(392mg,69%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.28(s,3H),7.29−7.76(m,5H),8.25(br s,1H),10.35(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−ブロモアセトフェノン=チオセミカルバゾン(254mg,0.933mmol)から、化合物60(328mg,99%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.23(s,3H),2.38(s,3H),7.13(br t,J=7.6Hz,1H),7.30(br t,J=7.6Hz,1H),7.47(br d,J=7.6Hz,1H),7.62(br s,J=7.6Hz,1H),8.86(br s,1H)
実施例58(化合物61)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−ヒドロキシアセトフェノン(544mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(377mg,4.12mmol)から、2’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(649mg,78%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.31(s,3H),6.85(br t,J=7.0Hz,1H),6.88(br d,J=7.0Hz,1H),7.25(br t,J=7.0Hz,1H),7.50(br s,1H),7.53(br d,J=7.0Hz,1H),7.81(br s,1H),8.10(br s,1H),10.35(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(233mg,1.10mmol)から、化合物61(322mg,70%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.23(s,3H),2.24(s,3H),7.12(br d,J=7.6Hz,1H),7.23(br t,J=7.6Hz,1H),7.35(br t,J=7.6Hz,1H),7.39(br d,J=7.6Hz,1H),10.20(br s,1H)
実施例59(化合物62)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−ヒドロキシアセトフェノン(546mg,4.01mmol)およびチオセミカルバジド(379mg,4.15mmol)から、3’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(654mg,78%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(262mg,1.25mmol)から、化合物62(351mg,84%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.96(s,3H),2.27(s,3H),2.28(s,3H),2.34(s,3H),7.07(br d,J=8.4Hz,1H),7.15(br s,1H),7.32(br d,J=8.4Hz,1H),7.33(br t,J=8.4Hz,1H),9.24(br s,1H)
実施例60(化合物63)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−ヒドロキシベンズアルデヒド(488mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(378mg,4.15mmol)から、3’−ヒドロキシベンズアルデヒド=チオセミカルバゾン(732mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):6.80(m,1H),7.13(br s,1H),7.19(m,2H),7.87(br s,1H),7.96(s,1H),8.14(br s,1H),9.56(br s,1H),11.35(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−ヒドロキシベンズアルデヒド=チオセミカルバゾン(300mg,1.43mmol)から、化合物63(322mg,70%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.18(s,3H),2.25(s,3H),2.28(s,3H),6.86(s,1H),7.04(br d,J=7.4Hz,1H),7.05(s,1H),7.19(br d,J=7.4Hz,1H),7.31(br t,J=7.4Hz,1H),8.16(br s,1H)
実施例61(化合物64)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−ヒドロキシアセトフェノン(544mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(387mg,4.25mmol)から、4’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(830mg,99%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.23(s,3H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.78(br s,1H),8.14(br s,1H),9.75(s,1H),10.05(s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(202mg,0.965mmol)から、化合物64(199mg,61%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),2.22(s,3H),2.23(s,3H),2.29(s,3H),7.07(br d,J=8.6Hz,2H),7.43(br d,J=8.6Hz,2H),7.99(br s,1H)
実施例62(化合物65)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’−ニトロアセトフェノン(673mg,4.08mmol)およびチオセミカルバジド(365mg,3.99mmol)から、2’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(785mg,81%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.27(s,3H),7.32(br s,1H),7.60−7.68(m,1H),7.72−7.79(m,2H),7.96(br d,J=7.9Hz,1H),8.31(br s,1H),10.52(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(431mg,1.81mmol)から、化合物65(548mg,94%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.04(s,3H),2.07(s,3H),2.23(s,3H),7.49−7.71(m,4H),11.73(br s,1H)
実施例63(化合物66)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−ニトロアセトフェノン(661mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(370mg,4.05mmol)から、3’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(910mg,75%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.37(s,3H),7.67(br t,J=7.9Hz,1H),8.16(br s,1H),8.23(br d,J=7.9Hz,1H),8.40(br s,1H),8.43(br s,J=7.9Hz,1H),8.61(br s,1H),10.40(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(506mg,2.12mmol)から、化合物66(409mg,60%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),2.25(s,3H),2.40(s,3H),7.53(br t,J=8.3Hz,1H),7.73(br d,J=8.3Hz,1H),8.15(br d,J=8.3Hz,1H),8.30(br s,2H)
実施例64(化合物67)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4’−ニトロアセトフェノン(350mg,2.12mmol)およびチオセミカルバジド(195mg,2.13mmol)から、4’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(475mg,94%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−ニトロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(397mg,1.67mmol)から、化合物67(216mg,40%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),8.20(d,J=8.6Hz,2H),8.30(br s,1H)
実施例65(化合物68)
実施例58で得られた化合物61(118mg,0.352mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(200mg,1.48mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させた後、水および1mol/L塩酸を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をメタノール(3mL)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(10mL)を加え、生じた結晶を濾取し、乾燥して化合物68(96.9mg,94%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.98(s,3H),2.23(s,3H),2.35(s,3H),6.72(br t,J=7.6Hz,1H),6.83(br d,J=7.6Hz,1H),6.88(br d,J=7.6Hz,1H),7.10(br t,J=7.6Hz,1H),9.95(br s,1H),11.45(br s,1H)
実施例66(化合物69)
実施例65と同様にして、実施例59で得られた化合物62(140mg,0.417mmol)から、化合物69(101mg,82%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),2.18(s,3H),2.23(s,3H),6.66(br t,J=7.9Hz,1H),6.69(br s,1H),6.76(br d,J=7.9Hz,1H),7.13(br t,J=7.9Hz,1H),9.46(br s,1H),11.60(br s,1H)
実施例67(化合物70)
実施例65と同様にして、実施例61で得られた化合物64(110mg,0.328mmol)から、化合物70(88mg,91%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(s,3H),2.16(s,3H),2.23(s,3H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),9.48(br s,1H),11.6(br s,1H)
実施例68(化合物71)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3−アセチルベンゾニトリル(581mg,4.00mmol)およびチオセミカルバジド(370mg,4.05mmol)から、3’−シアノアセトフェノン=チオセミカルバゾン(863mg,99%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−シアノアセトフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.34mmol)から、化合物71(274mg,68%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.08(s,3H),2.26(s,3H),2.36(s,3H),7.46(m,1H),7.56(m,1H),7.68(m,1H),7.71(br s,1H),8.73(br s,1H)
実施例69(化合物72)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4−アセチルベンゾニトリル(290mg,2.0mmol)およびチオセミカルバジド(185mg,2.02mmol)から、4’−シアノアセトフェノン=チオセミカルバゾン(430mg,98%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.30(s,3H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),8.12(br s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),8.40(br s,1H),10.51(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた4’−シアノアセトフェノン=チオセミカルバゾン(380mg,1.74mmol)から、化合物72(494mg,94%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),2.18(s,3H),2.31(s,3H),7.54(d,J=11.7Hz,2H),7.81(d,J=11.7Hz,2H),11.73(br s,1H)
実施例70(化合物73)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−トリフルオロメチルアセトフェノン(765mg,4.07mmol)およびチオセミカルバジド(370mg,4.05mmol)から、3’−トリフルオロメチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(888mg,63%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−トリフルオロメチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.15mmol)から、化合物73(270mg,68%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.27(s,3H),2.37(s,3H),7.43(br t,J=7.6Hz,1H),7.52(br d,J=7.6Hz,1H),7.63(br d,J=7.6Hz,1H),7.65(br s,1H),8.89(br s,1H)
実施例71(化合物74)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセチル安息香酸(381mg,4.17mmol)およびチオセミカルバジド(381mg,4.17mmol)から、2’−カルボキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(489mg,52%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’−カルボキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(363mg,1.53mmol)から、化合物74(313mg,64%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.04(s,3H),2.29(s,3H),2.38(s,3H),3.20−3.30(br s,1H),7.88−8.15(m,3H),8.32−8.33(br m,1H)
実施例72(化合物75)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’,6’−ジメトキシアセトフェノン(606mg,3.98mmol)およびチオセミカルバジド(374mg,4.09mmol)から、2’,6’−ジメトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(747mg,83%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.09(s,3H),3.77(s,6H),6.80(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=8.2Hz,1H),7.83(br s,1H),8.04(br s,1H),8.31(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’,6’−ジメトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(363mg,1.61mmol)から、化合物75(441mg,89%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H),2.21(s,3H),2.51(s,3H),3.78(s,6H),6.53(d,J=8.5Hz,2H),7.15(t,J=8.5Hz,1H),8.70(br s,1H)
実施例73(化合物76)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’5’−ジヒドロキシアセトフェノン(613mg,4.03mmol)およびチオセミカルバジド(376mg,4.11mmol)から、3’,5’−ジヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(707mg,78%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.20(s,3H),6.25(br s,1H),6.69(br s,2H),7.64(br s,1H),8.26(br s,1H),9.29(br s,2H),10.19(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’,5’−ジヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(622mg,2.76mmol)から、化合物76(591mg,69%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.17(s,3H),2.18(s,3H),6.10(br s,1H),6.16(br s,2H),9.27(br s,2H),11.59(br s,1H)
実施例74(化合物77)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン(606mg,3.98mmol)およびチオセミカルバジド(374mg,4.09mmol)から、3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(747mg,83%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.20(s,3H),6.72(br d,J=8.3Hz,1H),7.18(br d,J=8.3Hz,1H),7.29(br s,1H),7.65(br s,1H),8.18(br s,2H),9.09(br s,2H),10.09(br s,1H)
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’,4’−ジヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(363mg,1.61mmol)から、化合物77(441mg,89%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(s,3H),2.06(s,3H),2.20(s,3H),6.62(br t,J=7.6Hz,1H),6.66(br d,J=8.2Hz,1H),6.71(br s,1H),8.93(s,1H),8.97(s,1H),11.56(br s,1H)
実施例75(化合物78)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2’,4’−ジメチルアセトフェノン(598mg,4.04mmol)およびチオセミカルバジド(366mg,4.00mmol)から、2’,4’−ジメチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(110mg,12%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2’,4’−ジメチルアセトフェノン=チオセミカルバゾン(100mg,0.452mmol)から、化合物78(107mg,77%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.21(s,3H),2.35(s,3H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),8.22(br s,1H)
実施例76(化合物79)
工程1:ヒドラジン一水和物(1.00mL,20.6mmol)のアセトニトリル(5.00mL)溶液にアリルイソチオシアネート(2.00mL,20.4mmol)を加え、60℃で30分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(50mL)を加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を乾燥して4−アリルチオセミカルバジド(1.22g,46%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.11(t,J=5.3Hz,2H),4.47(br s,2H),5.03(d,J=12.3Hz,1H),5.08(d,J=19.1Hz,1H),5.86(m,1H),7.88(br s,1H),8.70(br s,1H)
工程2:実施例1の工程1と同様にして、アセトフェノン(1.09mL,9.34mmol)および上記で得られた4−アリルチオセミカルバジド(1.22g,9.31mmol)から、アセトフェノン=4−アリルチオセミカルバゾン(1.74g,80%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.31(s,3H),4.25(t,J=5.8Hz,2H),5.10(d,J=10.5Hz,1H),5.18(d,J=17.5Hz,1H),5.91(m,1H),7.37−7.42(m,3H),7.91−7.94(m,2H),8.61(t,J=6.0Hz,1H),10.3(br s,1H)
工程3:上記で得られたアセトフェノン=4−アリルチオセミカルバゾン(30mg,0.11mmol)をクロロホルム(0.5mL)に溶解し、塩化アセチル(0.17mL,2.32mmol)、ピリジン(0.190mL,2.31mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にて精製し、化合物79(25mg,89%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.26(s,3H),2.27(s,3H),2.36(s,3H),4.47−4.53(m,2H),5.24(d,J=17.3Hz,1H),5.29(d,J=10.5Hz,1H),5.91(m,1H),7.20−7.45(m,5H)
FAB−MS(m/z):318(M++1)
実施例77(化合物80および81)
工程1:実施例76の工程3と同様にして、実施例76の工程2で得られたアセトフェノン=4−アリルチオセミカルバゾン(694mg,2.97mmol)、塩化イソブチリル(0.63mL,5.97mmol)およびピリジン(0.43mL,5.26mmol)から、化合物80(42mg,5%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),2.39(s,3H),3.25(quin.,J=7.0Hz,1H),3.84−4.00(m,3H),5.19(d,J=10.2Hz,1H),5.26(d,J=17.2Hz,1H),5.93(m,1H),7.20−7.49(m,5H)
工程2:実施例15と同様にして、上記で得られた化合物80(623mg,2.05mmol)と塩化アセチル(0.59mL,8.30mmol)およびピリジン(0.77mL,8.28mmol)から、化合物81(527mg,74%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10(d,J=6.9Hz,3H),1.12(d,J=6.9Hz,3H),2.27(s,3H),2.34(s,3H),3.21(quin.,J=6.9Hz,1H),4.51(br s,2H),5.25(d,J=17.2Hz,1H),5.30(d,J=10.7Hz,1H),5.93(m,1H),7.20−7.42(m,5H)
AP−MS(m/z):346(M++1)
実施例78(化合物82)
実施例76の工程3と同様にして、実施例1の工程1で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(306mg,1.59mmol)、ピバロイルクロリド(0.40mL,3.21mmol)およびピリジン(0.26mL,3.22mmol)から、化合物82(269mg,47%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.30(s,9H),2.35(s,3H),7.20−7.46(m,5H),7.90(m,1H)
AP−MS(m/z):360(M+−1)
実施例79(化合物83および84)
工程1:実施例12と同様にして、実施例18で得られた化合物21(1.00g,2.88mmol)から、化合物83(537mg,67%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.9Hz,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),2.39(s,3H),2.91(d,J=4.9Hz,3H),3.30(m,1H),3.90(br,1H),7.20−7.43(m,5H)
工程2:実施例15と同様にして、上記で得られた化合物83(536mg,1.93mmol)、塩化アセチル(0.28mL,3.87mmol)およびピリジン(0.32mL,3.90mmol)から、化合物84(233mg,38%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12(d,J=6.9Hz,3H),1.14(d,J=6.9Hz,3H),2.28(s,3H),2.34(s,3H),3.28(quin.,J=6.9Hz,1H),3.46(br s,3H),7.20−7.43(m,5H)
FAB−MS(m/z):320(M++1)
元素分析(C16H21N3O2S):実測値(%)C;60.16,H;6.63,N;13.15、計算値(%)C;60.27,H;6.73,N;13.20
実施例80(化合物85)
実施例1の工程2と同様にして、実施例1の工程1で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(517mg,2.68mmol)および無水イソ酪酸(2.22mL,13.4mmol)から、化合物85(176mg,20%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09(d,J=2.6Hz,3H),1.12(d,J=2.6Hz,3H),1.21(d,J=2.6Hz,3H),1.23(d,J=2.6Hz,3H),2.37(s,3H),2.50(quin.,J=6.9Hz,1H),3.20(quin.,J=6.9Hz,1H),7.20−7.48(m,5H),7.98(br s,1H)
AP−MS(m/z):334(M++1)
元素分析(C17H23N3O2S):実測値(%)C;61.23,H;6.95,N;12.60、計算値(%)C;61.22,H;6.93,N;12.63
実施例81(化合物86および87)
工程1:実施例11と同様にして、実施例1の工程1で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(1.01g,5.22mmol)、無水イソ酪酸(1.73mL,10.4mmol)およびピリジン(0.84mL,10.4mmol)から、化合物86(588mg,43%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09(d,J=6.9Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),2.40(s,3H),3.21(quin.,J=6.9Hz,1H),4.12(br s,2H),7.20−7.40(m,5H)
工程2:実施例15と同様にして、上記で得られた化合物86(256mg,0.97mmol)および無水酢酸(0.46mL,4.88mmol)から、化合物87(47mg,16%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J=6.9Hz,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),2.25(s,3H),2.38(s,3H),2.47(quin.,J=6.9Hz,1H),7.20−7.50(m,5H)
実施例82(化合物88)
実施例15と同様にして、実施例11で得られた化合物14(502mg,2.14mmol)および無水イソ酪酸(1.77mL,10.7mmol)から、化合物88(53mg,8%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.22(d,J=6.9Hz,3H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),2.48(quin.,J=6.9Hz,1H),7.20−7.46(m,5H),8.08(br s,1H)
AP−MS(m/z):306(M++1)
実施例83(化合物89)
実施例15と同様にして、実施例11で得られた化合物14(303mg,1.29mmol)、シクロペンタンカルボニルクロリド(0.32mL,2.59mmol)およびピリジン(0.21mL,2.60mmol)から、化合物89(274mg,64%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.95(m,8H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),2.65(quin.,J=7.9Hz,1H),7.20−7.45(m,5H),8.04(br s,1H)
AP−MS(m/z):330(M+−1)
元素分析(C17H21N3O2S・0.4H2O):実測値(%)C;60.30,H;6.49,N;12.41、計算値(%)C;60.45,H;6.49,N;12.05
実施例84(化合物90および91)
工程1:実施例11と同様にして、実施例1の工程1で得られたアセトフェノン=チオセミカルバゾン(507mg,2.63mmol)、無水イソ吉草酸(1.05mL,5.30mmol)およびピリジン(0.43mL,5.26mmol)から、化合物90(123mg,13%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82−1.00(m,6H),2.12(quin.,J=6.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.45(d,J=7.7Hz,2H),4.34(br,2H),7.20−7.48(m,5H)
工程2:実施例15と同様にして、上記で得られた化合物91(105mg,0.38mmol)、塩化イソブチリル(0.08mL,0.76mmol)およびピリジン(0.06mL,0.80mmol)から、化合物91(128mg,98%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(d,J=6.6Hz,1H),0.93(d,J=6.6Hz,1H),1.18(d,J=3.3Hz,1H),1.21(d,J=3.3Hz,1H),2.13(quin.,J=6.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.39−2.56(m,4H),7.20−7.48(m,5H),8.15(br s,1H)
実施例85(化合物92)
工程1:アセトフェノン(4.00mL,34.3mmol)のエタノール(15mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(6.67mL,138mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にて精製し、アセトフェノン=ヒドラゾン(5.39g,〜100%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(s,3H),5.34(br s,2H),7.22−7.60(m,5H)
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.3,125.1,127.7,127.9,139.1,146.7
工程2:チオシアン酸アンモニウム(3.40g,44.6mmol)のアセトン(20mL)溶液に、塩化アセチル(2.80mL,37.1mmol)を加え、70℃で10分間攪拌した。反応液に上記で得られたアセトフェノン=ヒドラゾン(5.36g,40.0mmol)を加え、20分間加熱還流した。反応液を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)にて精製し、アセトフェノン=4−アセチルチオセミカルバゾン(148mg,2%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,3H),2.28(s,3H),7.47−7.51(m,3H),7.56−7.59(m,2H),11.6(br s,1H),13.6(br s,1H)
工程3:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られたアセトフェノン=4−アセチルチオセミカルバゾン(30mg,0.13mmol)、ピバロイルクロリド(32μL,0.26mmol)およびピリジン(20μL,0.26mmol)から化合物92(36mg,88%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.25(s,3H),2.38(s,3H),7.23−7.46(m,5H),8.13(br s,1H)
13C NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):24.0,27.2,39.4,80.5,125.1,128.0,128.6,143.0,143.1,169.0,176.7
AP−MS(m/z):318(M++1)
実施例86(化合物93)
実施例1の工程2と同様にして、実施例11で得られた化合物14(201mg,0.853mmol)およびピバロイルクロリド(0.21mL,1.71mmol)から、化合物93(123mg,45%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(s,9H),2.24(s,3H),2.38(s,3H),7.20−7.51(m,5H),8.10(br s,1H)
AP−MS(m/z):319(M++1)
実施例87(化合物94)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、プロピオフェノン(382mg,4.18mmol)およびチオセミカルバジド(541mg,3.92mmol)から、プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(759mg,88%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られたプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(256mg,1.24mmol)、ピバロイルクロリド(597μL,4.84mmol)およびピリジン(391μL,4.84mmol)から、化合物94(270mg,58%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15(dd,J=7.1,7.3Hz,3H),1.29(s,9H),1.34(s,9H),2.29(qd,J=7.3,14.6Hz,1H),3.10(qd,J=7.1,14.6Hz,1H),7.21−7.40(m,5H),8.31(br s,1H)
AP−MS(m/z):377(M++1)
実施例88(化合物95)
工程1:2−アミノアセトフェノン塩酸塩(6.10g,35.5mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.56g,74.9mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.84mL,36.5mmol)を加え、同温度で5分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液に水、1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム(5mL)に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取し、2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(4.58g,57%)を得た。
工程2:実施例1の工程1と同様にして、上記で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(4.58g,20.2mmol)およびチオセミカルバジド(1.84g,20.2mmol)から、2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(3.08g,51%)を得た。
工程3:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(1.31g,4.36mmol)、ピバロイルクロリド(2.10g,17.4mmol)およびピリジン(1.38g,17.4mmol)から、化合物95(1.81g,91%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),1.36(s,9H),2.97(s,3H),3.98(dd,J=5.3,13.8Hz,1H),4.64(dd,J=8.5,13.8Hz,1H),5.10(br dd,J=5.3,8.5Hz,1H),7.25−7.39(m,5H),7.93(br s,1H)
AP−MS(m/z):453(M+−1)
実施例89(化合物96)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、実施例88の工程1で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(209mg,0.98mmol)および4−メチルチオセミカルバジド(106mg,1.00mmol)から、2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(122mg)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=4−メチルチオセミカルバゾン(122mg,0.41mmol)、ピバロイルクロリド(128μL,1.04mmol)およびピリジン(80μL,1.04mmol)から、化合物96(68mg,15%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.27(s,3H),1.28(s,3H),2.95(s,3H),3.53(s,3H),3.94(dd,J=13.9,6.4Hz,1H),4.27(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),7.11(t,J=7.2Hz,1H),7.21−7.38(m,5H)
AP−MS(m/z):467(M+−1)
実施例90(化合物97)
工程1:実施例88の工程1と同様にして、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(714mg,4.16mmol)、トリエチルアミン(1.45mL,10.4mmol)およびエタンスルホニルクロリド(0.434mL,4.58mmol)から、2−(エチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(367mg,39%)を得た。
工程2:実施例1の工程1と同様にして、上記で得られた2−(エチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(367mg,1.61mmol)およびチオセミカルバジド(147mg,1.61mmol)から、2−(エチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(327mg,43%)を得た。
工程3:実施例1の工程2と同様にして、2−(エチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(99mg,0.330mmol)、ピバロイルクロリド(162μL,1.32mmol)およびピリジン(130μL,1.58mmol)から、化合物97(39mg,25%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(s,9H),1.28(t,J=7.8Hz,3H),1.29(s,9H),3.09(m,2H),3.97(dd,J=5.1,13.5Hz,1H),4.60(dd,J=8.1,13.5Hz,1H),4.99(br dd,J=5.1,8.1Hz,1H),7.25−7.38(br s,5H),7.93(br s,1H)
実施例91(化合物98)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−メトキシアセトフェノン(288mg,1.92mmol)およびチオセミカルバジド(179mg,1.96mmol)から、2−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(367mg,62%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2−メトキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(128mg,0.573mmol)、ピバロイルクロリド(211μL,1.72mmol)およびピリジン(152μL,1.88mmol)から、化合物98(132mg,59%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(s,9H),1.32(s,9H),3.51(s,3H),4.36(d,J=9.6Hz,1H),4.48(d,J=9.6Hz,1H),7.24−7.38(m,5H),7.88(s,1H)
AP−MS(m/z):392(M++1)
実施例92(化合物99)
工程1:メタンスルホンアミド(0.476g,5.00mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(0.275g,5.00mmol)を加え、水冷下で20分間攪拌した。反応液に3−クロロプロピオフェノン(843mg,5.00mol)を加え、水冷下で1時間攪拌し、さらに室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン(240mg,21%)を得た。
工程2:実施例1の工程1と同様にして、上記で得られた3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン(388mg,1.71mmol)およびチオセミカルバジド(156mg,1.71mmol)から、3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(219mg,45%)を得た。
工程3:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(200mg,0.696mmol)、ピバロイルクロリド(342μL,2.78mmol)およびピリジン(219μL,2.78mmol)から、化合物99(218mg,86%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),1.34(s,9H),2.56−2.65(m,1H),2.94(s,3H),3.21−3.44(m,2H),3.58−3.70(m,1H),4.45(br s,1H),7.28−7.37(m,5H),7.97(br s,1H)
AP−MS(m/z):467(M−−1)
実施例93(化合物100)
実施例76の工程3と同様にして、実施例92の工程2で得られた3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(173mg,0.604mmol)、塩化イソブチリル(316μL 3.02mmol)およびピリジン(292μL,3.62mmol)から油状化合物を得た。この油状化合物をメタノール(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.00g,7.24mmol)を加え、1時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、クロロホルム、水、1.0mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物100(111mg,41%)を得た。1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):0.99−1.07(m,12H),2.55−2.66(m,2H),2.80−3.00(m,1H),2.89(s,3H),3.05−3.17(m,1H),3.24−3.38(m,2H),7.15(br t,J=5.9Hz,1H),7.24−7.39(m,5H),11.6(br s,1H)
実施例94(化合物101)
工程1:実施例88の工程1と同様にして、2−アミノアセトフェノン塩酸塩(5.47g,31.9mmol)、トリエチルアミン(11.1mL,80.0mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(4.96mL,35.1mmol)から、2−(トリフルオロアセチルアミノ)アセトフェノン(4.38g,59%)を得た。
工程2:実施例1の工程1と同様にして、上記で得られた2−(トリフルオロアセチルアミノ)アセトフェノン(3.00g,13.0mmol)およびチオセミカルバジド(1.18g,13.0mmol)から、2−(トリフルオロアセチルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾンを得た。
工程3:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた2−(トリフルオロアセチルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド(50mmol,6.16mL)およびピリジン(60.0mmol,4.85mL)から、化合物101(1.72g,28%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),1.38(s,9H),3.95(dd,J=3.0,13.5Hz,1H),4.89(dd,J=3.7,13.5Hz,1H),7.15(br d,J=7.3Hz,2H),7.30−7.40(m,3H),7.92(br s,1H),8.27(br s,1H)
AP−MS(m/z):471(M−−1)
実施例95(化合物102)
実施例76の工程3と同様にして、実施例88の工程2で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(100mg,0.333mmol)、塩化イソブチリル(140μL,1.33mmol)およびピリジン(108μL,1.33mmol)から、化合物102(64.6mg,39%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,3H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.29(d,J=6.9Hz,6H),3.05(s,3H),3.10−3.30(m,3H),4.01(dd,J=4.8,14.2Hz,1H),4.74(dd,J=7.8,14.2Hz,1H),5.37(br s,1H),7.26−7.40(m,5H)
実施例96(化合物103)
実施例95で得られた化合物102(40.0mg,0.0805mg)をメタノール(10mL)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(1.00g,7.24mmol)を加え、1時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、クロロホルム、1mol/L塩酸、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物103(24.2mg,84%)を得た。1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(d,J=6.9Hz,3H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.21(d,J=6.9Hz,3H),1.23(d,J=6.9Hz,3H),2.50(m,1H),2.90(s,3H),3.27(m,1H),3.98(dd,J=5.0,13.9Hz,1H),4.60(dd,J=8.2,13.9Hz,1H),5.35(br dd,J=5.0,8.2Hz,1H),7.26−7.40(m,5H),8.02(br s,1H)
実施例97(化合物104)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3−(ジメチルアミノ)プロピオフェノン(910mg,4.26mmol)およびチオセミカルバジド(387mg,4.25mmol)から、3−(ジメチルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(491mg,46%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた3−(ジメチルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(210mg,0.839mmol)、ピバロイルクロリド(496μL,3.78mmol)およびピリジン(326μL,3.78mmol)から、化合物104(116mg,33%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.31(s,9H),2.23−2.29(m,1H),2.26(br s,3H),2.27(br s,3H),2.46(ddd,J=8.8,4.3,11.3Hz,1H),2.87(m,1H),3.31(m,1H),7.20−7.36(m,5H),7.90(br s,1H)
実施例98(化合物105)
工程1:実施例1の工程2と同様にして、3−カルボメトキシプロピオフェノン(8.13g,42.3mmol)およびチオセミカルバジド(3.86g,42.3mmol)から、3−カルボメトキシプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(10.6g,94%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた3−カルボメトキシプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(7.76g,29.2mmol)、ピバロイルクロリド(14.4mL,117mmol)およびピリジン(11.3mL,140mmol)から、化合物105(9.70g,77%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.32(s,9H),2.37(m,1H),2.67(m,1H),2.79(m,1H),3.42(m,1H),3.70(s,3H),7.22−7.40(m,5H),7.89(br s,1H)
実施例99(化合物106)
水酸化ナトリウム(2.7g,67mmol)を水(23mL)に溶解し、次いでメタノール(30mL)を加え攪拌した。この溶液に実施例98で得られた化合物105(9.65g,22.3mmol)を加え、5時間室温で攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(20mL)、水(30mL)を加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物106(8.92g,96%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),1.33(s,9H),2.00−2.51(br s,1H),2.44(m,1H),2.66(m,1H),2.88(m,1H),3.44(m,1H),7.23−7.40(m,5H),7.92(br s,1H)
実施例100(化合物107)
実施例99で得られた化合物106(1.21g,2.88mmol)を0℃に冷却し、オキサリルクロリド(5mL)を加え、0℃で1時間反応させた。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣を真空乾燥した。残渣にテトラヒドロフランを加え、0℃で攪拌した後、4mol/Lアンモニア−メタノール溶液(5mL,20mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸(20mL)と水(30mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物107(8.92g,96%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.17(s,9H),1.28(s,9H),1.81−2.03(m,1H),2.15−2.30(m,1H),2.49−2.75(m,1H),2.95−3.20(m,1H),6.80(br s,1H),7.20−7.41(m,5H),10.93(br s,2H)
実施例101(化合物108)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(0.104g,0.248mmol)、オキサリルクロリド(5mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.017g,0.245mmol)およびトリエチルアミン(0.062g,0.614mmol)から、化合物108(65mg,60%)を得た。
APCl−MS(m/z):433(M−−1)
実施例102(化合物109)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(1.20g,2.86mmol)、オキサリルクロリド(5mL)および4mol/Lメチルアミン−メタノール溶液(10mL,40mmol)から、化合物109(1.08g,87%)を得た。
AP−MS(m/z):431(M−−1)
実施例103(化合物110)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3−(ジメチルアミノカルボニル)プロピオフェノン(4.00g,18.7mmol)およびチオセミカルバジド(1.70g,18.7mmol)から、3−(ジメチルアミノカルボニル)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(3.67g,79%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた3−(ジメチルアミノカルボニル)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(2.00g,7.99mmol)、ピバロイルクロリド(3.94mL,32.0mmol)およびピリジン(3.11mL,38.4mmol)から、化合物110(1.64g,49%)を得た。
AP−MS(m/z):447(M++1)
実施例104(化合物111)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(51.8mg,0.124mmol)、オキサリルクロリド(0.5mL)、エタノールアミン(7.58mg,0.248mmol)およびトリエチルアミン(18.8mg,0.186mmol)から、化合物111(480mg,84%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.33(s,9H),2.16−2.25(m,1H),2.65−2.79(m,2H),3.33−3.44(m,3H),3.72(m,2H),6.18(br s,1H),7.22−7.35(m,6H),8.01(br s,1H)
実施例105(化合物112)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(51.8mg,0.124mmol)、オキサリルクロリド(0.5mL)、n−ブチルアミン(18.14mg,0.248mmol)およびトリエチルアミン(18.8mg,0.186mmol)から、化合物112(400mg,68%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.25−1.60(m,4H),1.29(s,9H),1.33(s,9H),2.16(m,1H),2.69(m,2H),3.25(m,2H),3.67(m,1H),5.62(br s,1H),7.23−7.34(m,5H),7.94(br s,1H)
実施例106(化合物113)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(51.8mg,0.124mmol)、オキサリルクロリド(0.5mL)、シクロヘキシルアミン(24.6mg,0.248mmol)およびトリエチルアミン(18.8mg,0.186mmol)から、化合物113(50mg,81%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05−1.50(m,6H),1.28(s,9H),1.33(s,9H),1.65−1.80(m,2H),1.85−1.95(m,2H),2.14(m,1H),2.65(m,2H),3.37(m,1H),3.38(m,1H),5.50(br s,1H),7.10−7.38(m,5H),7.93(br s,1H)
実施例107(化合物114)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4−カルボメトキシブチロフェノン(0.588g,2.85mmol)およびチオセミカルバジド(0.260g,2.85mmol)から、4−カルボメトキシブチロフェノン=チオセミカルバゾン(0.700g,88%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた4−カルボメトキシブチロフェノン=チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド(0.549mL,4.45mmol)およびピリジン(0.431mL,5.34mmol)から、化合物114(318mg,64%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.32(s,9H),1.51−1.60(m,1H),2.10−2.30(m,2H),2.44(m,2H),3.03−3.17(m,1H),3.68(s,3H),7.20−7.36(m,5H),7.95(br s,1H)
実施例108(化合物115)
実施例99と同様にして、実施例107で得られた化合物114(254mg,0.567mmol)、水酸化ナトリウム(70.0mg,1.75mmol)、水(2mL)およびエタノール(4mL)から、化合物115(234mg,95%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.32(s,9H),1.65−1.75(m,1H),2.10−2.35(m,2H),2.50(m,2H),3.10−3.20(m,1H),7.23−7.35(m,6H),7.92(br s,1H)
実施例109(化合物116)
実施例100と同様にして、実施例108で得られた化合物115(50.0mg,0.115mmol)、オキサリルクロリド(0.5mL)および40%メチルアミン−メタノール溶液(5mL)から、化合物116(0.028g,55%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.32(s,9H),1.50−1.65(m,1H),2.21−2.35(m,4H),2.80(d,J=4.8Hz,3H),3.13(m,1H),5.71(br s,1H),7.20−7.35(m,5H),7.97(br s,1H)
実施例110(化合物117)
実施例100と同様にして、実施例108で得られた化合物115(51.5mg,0.119mmol)、オキサリルクロリド(0.5mL)および4mol/Lアンモニア−メタノール溶液(5mL)から、化合物117(0.024g,47%)を得た。
AP−MS(m/z):431(M−−1)
実施例111(化合物118)
実施例76の工程3と同様にして、実施例88の工程2で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(1.00g,3.49mmol)、無水酢酸(659μL,6.98mmol)およびピリジン(565μL,6.98mmol)から、化合物118(302mg,26%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,3H),2.99(s,3H),4.04(d,J=14.0Hz,1H),4.55(d,J=14.0Hz,1H),7.30−7.41(m,5H)
AP−MS(m/z):329(M++1)
実施例112(化合物119)
実施例111で得られた化合物118(10.6mg,0.0323mmol)をテトラヒドロフラン(80mL)に溶解し、この溶液にジメチルアミノピリジン(7.9mg,0.0646mmol)、ピリジン(7.8μL,0.0969mmol)を加え、0℃に冷却した。この溶液にピバロイルクロリド(20μL,0.162mmol)を加え、0℃で5分間攪拌し、さらに室温で4時間攪拌した。反応液に水、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)にて精製し、化合物119(5.3mg,40%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.32(s,3H),2.95(s,3H),3.98(dd,J=5.2,14.0Hz,1H),4.60(dd,J=8.1,13.9Hz,1H),5.40(m,1H),7.29−7.40(m,5H),8.11(br s,1H)
実施例113(化合物120)
実施例88の工程2で得られた2−(メチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(300mg,1.05mmol)をテトラヒドロフラン(18mL)に溶解し、4−ジメチルアミノピリジン(641mg,5.25mmol)、ピバロイルクロリド(0.13mL,1.1mmol)を加え、室温で攪拌した。さらに、1時間後、2時間後に、それぞれピバロイルクロリド(0.065mL,0.53mmol)を加え、合わせて3.6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物120(88mg,収率22%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),2.96(s,3H),4.06(dd,J=6.2,13.7Hz,1H),4.19(br s,2H),4.58(dd,J=7.0,13.7Hz,1H),5.20(t,J=6.4Hz,1H),7.27−7.55(m,5H)
AP−MS(m/z):371(M++1)
実施例114(化合物121)
6−ブロモヘキサン酸(469mg,2.41mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、オキサリルクロリド(0.28mL,3.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、実施例113で得られた化合物120(297mg,0.802mmol)、ピリジン(0.20mL,2.4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、化合物121(315mg,収率72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.50(m,2H),1.67(m,2H),1.86(q,J=6.7Hz,2H),2.34(t,J=7.3Hz,2H),2.98(s,3H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),3.99(dd,J=5.2,13.6Hz,1H),4.63(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),5.24(dd,J=5.5,7.9Hz,1H),7.26−7.38(m,5H),8.40(br s,1H)
AP−MS(m/z):547(M++1)
実施例115(化合物122)
実施例114で得られた化合物121(315mg,0.575mmol)を、N,N−ジエチルホルムアミド(9.5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(187mg,2.88mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、化合物122(211mg,収率72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.42(m,2H),1.55−1.74(m,4H),2.35(t,J=7.3Hz,2H),2.97(s,3H),3.28(t,J=6.7Hz,2H),4.13(dd,J=7.2,14.3Hz,1H),4.63(dd,J=8.3,13.5Hz,1H),5.21(dd,J=5.2,8.0Hz,1H),7.26−7.38(m,5H),8.37(s,1H)
AP−MS(m/z):510(M++1)
実施例116(化合物123)
実施例115で得られた化合物122(23.6mg,0.0463mmol)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(36.4mg,0.139mmol)を加え、室温で25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=5/0.8/0.2)にて精製し、化合物123(7.1mg,収率32%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(s,9H),1.47(m,2H),1.57(m,2H),1.70(m,2H),2.39(m,2H),2.82(m,2H),2.97(s,3H),3.95(d,J=13.7Hz,1H),4.14(br s,3H),4.65(d,J=13.5Hz,1H),7.24−7.35(m,5H)
AP−MS(m/z):484(M++1)
実施例117(化合物124)
実施例116で得られた化合物123(5.0mg,0.010mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解し、ピリジン(0.0025mL,0.031mmol)、塩化アセチル(0.0015mL,0.021mmol)を加え、室温で0.8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物124(3.9mg,収率72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.37(m,2H),1.53(m,2H),1.69(m,2H),1.98(s,3H),2.39(t,J=7.4Hz,2H),2.97(s,3H),3.24(m,2H),3.98(dd,J=5.2,13.6Hz,1H),4.64(dd,J=8.2,13.5Hz,1H),5.22(dd,J=5.4,8.2Hz,1H),5.68(m,1H),7.24−7.38(m,5H),9.08(s,1H)
FAB−MS(m/z):526(M++1)
実施例118(化合物125)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、3’−ヒドロキシアセトフェノン(279mg,2.05mmol)および4−エチルチオセミカルバジド(242mg,2.03mmol)から、3’−ヒドロキシアセトフェノン=4−エチルチオセミカルバゾン(342mg,70%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた3’−ヒドロキシアセトフェノン=4−エチルチオセミカルバゾン(200mg,0.843mmol)、無水酢酸(260mg,2.53mmol)およびピリジン(108μL,1.34mmol)から、化合物125(90mg,60%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H),2.20(s,3H),2.28(s,3H),2.30(t,J=8.4Hz,3H),2.36(s,3H),3.30−3.47(br s,2H),7.20−7.40(m,5H)
実施例119(化合物126)
実施例65と同様にして、実施例118で得られた化合物125(187mg,0.515mg)、メタノール(10mL)および炭酸カリウム(1.00g,7.24mmol)から、化合物126(81mg,49%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),2.18(s,3H),2.23(s,3H),2.29(t,J=8.4Hz,3H),3.40(br s,2H),6.65−6.80(m,3H),7.13(m,1H),11.6(br s,1H)
実施例120(化合物127)
実施例66で得られた化合物69(50.5mg,0.172mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(17.4mg,0.172mmol)、エチルイソシアネート(13.6μL,0.172mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸、水を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/水=90/10/1)にて精製し、化合物127(53.3mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21(t,J=7.0Hz,3H),2.09(s,3H),2.22(s,3H),2.35(s,3H),3.31(m,2H),5.03(br s,1H),7.06(br d,J=8.4Hz,1H),7.24−7.35(m,3H),8.41(br s,1H)
実施例121(化合物128)
実施例76の工程3と同様にして、実施例59の工程1で得られた3’−ヒドロキシアセトフェノン=チオセミカルバゾン(398mg,1.90mmol)、塩化イソブチリル(1.56mL,7.60mmol)およびピリジン(721mg,9.12mmol)から、化合物128(500mg,63%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.09(d,J=6.8Hz,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.29(d,J=7.3Hz,6H),2.34(s,3H),2.51(m,1H),2.78(m,1H),3.18(m,1H),7.00(br d,J=7.3Hz,1H),7.13(br s,1H),7.25−7.33(m,2H),7.93(br s,1H)
実施例122(化合物129)
実施例65と同様にして、実施例121で得られた化合物128(420mg,1.00mmol)および炭酸カリウム(1.00g,7.24mmol)から、化合物129(298mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.11(d,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=7.0Hz,3H),1.22(d,J=7.0Hz,3H),1.23(d,J=7.0Hz,3H),2.23(s,3H),2.51(m,1H),3.20(m,1H),5.60(br s,1H),6.63(br d,J=7.3Hz,1H),6.85(br s,1H),6.94(br d,J=7.9Hz,1H),7.15(br t,J=7.9Hz,1H),8.00(br s,1H)
実施例123(化合物130)
実施例76の工程3と同様にして、実施例53の工程1で得られた2’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(253mg,1.11mmol)、ピバロイルクロリド(546μL,4.44mmol,)およびピリジン(389μL,4.80mmol)から、化合物130(389mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.30(s,9H),2.35(s,3H),7.20−7.27(m,2H),7.35−7.43(m,2H),7.95(br s,1H)
実施例124(化合物131)
実施例76の工程3と同様にして、実施例53の工程1で得られた2’−クロロアセトフェノン=チオセミカルバゾン(400mg,1.89mmol)、塩化イソブチリル(594μL,5.67mmol,)およびピリジン(538mg,6.80mmol)から、化合物131(389mg,86%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10(d,J=6.6Hz,3H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),1.23(d,J=6.9Hz,2H),1.25(d,J=6.9Hz,3H),2.39(s,3H),2.52(m,1H),3.18(m,1H),7.22−7.28(m,2H),7.37−7.45(m,2H),7.96(br s,1H)
実施例125(化合物132)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−(5−ブロモ−2−チエニル)エタノン(630mg,3.07mmol)およびチオセミカルバジド(281mg,3.07mmol)から、1−(5−ブロモ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(7.33mg,86%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(5−ブロモ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(2.11mg,0.758mmol)および無水酢酸(10mL)から、化合物132(158mg,58%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.36(s,3H),6.84(br s,1H),6.86(br s,1H),8.29(br s,1H)
実施例126(化合物133)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−(3−ブロモ−2−チエニル)エタノン(108mg,0.388mmol)およびチオセミカルバジド(36.5mg,0.399mmol)から、1−(3−ブロモ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾンを得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(3−ブロモ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾンおよび無水酢酸(10mL)から、化合物133(139mg,99%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.04(s,3H),2.14(s,3H),2.23(s,3H),2.41(s,3H),6.96(br s,1H),7.17(br s,1H),9.08(br s,1H)
実施例127(化合物134)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン(137mg,0.853mmol)およびチオセミカルバジド(78mg,0.853mmol)から、1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾンを得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾンおよび無水酢酸(10mL)から、化合物134(158mg,58%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),2.21(s,3H),2.43(s,3H),6.89(d,J=5.3Hz,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),8.28(br s,1H)
実施例128(化合物135)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン(92.9mg,0.578mmol)およびチオセミカルバジド(52.9mg,0.578mmol)から、1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(96.1mg,71%)を得た。
工程2:実施例76の工程3と同様にして、上記で得られた1−(3−クロロ−2−チエニル)エタノン=チオセミカルバゾン(86.9mg,0.372mmol)、ピバロイルクロリド(138μL,1.12mmol)およびピリジン(108μL,1.34mmol)から、化合物134(90mg,60%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,9H),1.35(s,9H),2.43(s,3H),6.90(d,J=6.3Hz,1H),7.20(d,J=6.3Hz,1H),7.97(br s,1H)
実施例129(化合物136)
実施例11で得られた化合物14(41mg,0.17mmol)をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.114mg,0.522mmol)、DMAP(43mg,0.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物136(24mg,41%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),2.21(s,3H),2.40(s,3H),7.14−7.48(m,6H)
AP−MS(m/z):334(M−−1)
実施例130(化合物137)
実施例11で得られた化合物14(74mg,0.31mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(50mg,1.3mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド(0.116mL,1.26mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1、次いで酢酸エチル/n−ヘキサン=3/1)にて精製し、化合物137(44mg,46%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.23(s,3H),2.37(s,3H),3.00(s,6H),7.20−7.45(m,5H)
AP−MS(m/z):307(M++1)
実施例131(化合物138)
工程1:臭化銅(II)(130mg,0.583mmol)をアセトニトリル(5.4mL)に溶解し、氷冷下亜硝酸tert−ブチル(0.093mL,0.78mmol)を加え、10分間攪拌した後、実施例11で得られた化合物14(180mg,0.486mmol)を加え、室温まで徐々に昇温しながら1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/18)にて精製し、3−アセチル−5−ブロモ−2−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアリン(145mg,84%)を得た。
工程2:上記で得られた3−アセチル−5−ブロモ−2−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアリン(50mg,0.17mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、ピペリジン(0.033mL,0.33mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。さらに反応液にピペリジン(0.165mL,1.67mmol)を加え、同温度で5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、化合物138(12mg,24%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.60(m,6H),2.25(s,3H),2.40(s,3H),3.24(m,4H),7.20−7.39(m,3H),7.45(m,2H)
AP−MS(m/z):304(M++1)
実施例132(化合物139)
実施例131の工程2と同様にして、実施例131の工程1で得られた3−アセチル−5−ブロモ−2−メチル−2−フェニル−1,3,4−チアジアリン(61mg,0.20mmol)および4−メチルピペリジン(0.483mL,4.08mmol)から、化合物139(38mg,59%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.96(d,J=6.4Hz,3H),1.25(m,2H),1.44−1.71(m,3H),2.25(s,3H),2.40(s,3H),2.88(m,2H),3.61(m,2H),7.20−7.49(m,3H),7.46(m,2H)
AP−MS(m/z):318(M++1)
実施例133(化合物140)
実施例111で得られた化合物118(50mg,0.15mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、ピリジン(0.031mL,0.38mmol)、ヘキサノイルクロリド(0.053mL,0.38mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。さらに反応液にピリジン(0.012mL,0.15mmol)およびヘキサノイルクロリド(0.021mL,0.15mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)にて精製し、化合物140(52mg,80%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(t,J=6.6Hz,3H),1.22−1.41(m,4H),1.64(m,2H),2.31(s,3H),2.32(t,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H),3.98(dd,J=5.4,13.9Hz,1H),4.60(dd,J=8.1,13.9Hz,1H),5.38(dd,J=5.4,8.1Hz,1H),7.20−7.44(m,5H),8.02(s,1H)
AP−MS(m/z):427(M++1)
実施例134(化合物141)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(100mg,0.305mmol)、ピリジン(0.062mL,0.78mmol)およびクロトノイルクロリド(0.075mL,0.78mmol)から、化合物141(22mg,18%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.91(dd,J=1.7,7.0Hz,3H),2.32(s,3H),2.97(s,3H),3.99(dd,J=5.6,13.9Hz,1H),4.61(dd,J=7.6,13.9Hz,1H),5.51(dd,J=5.6,7.6Hz,1H),5.86(dd,J=1.7,15.2Hz,1H),7.03(dd,J=7.0,15.2Hz,1H),7.22−7.41(m,5H),8.49(s,1H)
AP−MS(m/z):397(M++1)
実施例135(化合物142)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(50mg,0.15mmol)、ピリジン(0.062mL,0.76mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.070mL,0.76mmol)から、化合物142(42mg,70%)を得た。
1H NMR(270MHz,CD3OD)δ(ppm):0.87−0.98(m,4H),1.77(m,1H),2.28(s,3H),3.01(s,3H),3.97(d,J=14.0Hz,1H),4.55(d,J=14.0Hz,1H),7.22−7.42(m,5H)
AP−MS(m/z):397(M++1)
実施例136(化合物143)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(80mg,0.24mmol)、ピリジン(0.069mL,0.85mmol)および2−アセトキシイソブチリルクロリド(0.12mL,0.85mmol)から、化合物143(24mg,22%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.65(s,3H),1.67(s,3H),2.15(s,3H),2.32(s,3H),2.97(s,3H),3.99(dd,J=5.5,14.0Hz,1H),4.61(dd,J=8.1,14.0Hz,1H),5.39(dd,J=5.5,8.1Hz,1H),7.29−7.46(m,5H),8.53(s,1H)
AP−MS(m/z):457(M++1)
実施例137(化合物144)
実施例136で得られた化合物143(21mg,0.045mmol)をメタノール(1.6mL)および水(0.8mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム(11mg,0.45mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、化合物144(11mg,56%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(s,3H),1.48(s,3H),2.32(s,3H),2.85(br s,1H),2.97(s,3H),3.98(dd,J=5.6,13.9Hz,1H),4.63(dd,J=7.8,13.9Hz,1H),5.53(dd,J=5.6,7.8Hz,1H),7.25−7.42(m,5H),9.36(s,1H)
AP−MS(m/z):415(M++1)
実施例138(化合物145)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(50mg,0.15mmol)、ピリジン(0.031mL,0.38mmol)およびメトキシアセチルクロリド(0.035mL,0.38mmol)から、化合物145(53mg,86%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.32(s,3H),2.96(s,3H),3.49(s,3H),4.00(s,2H),4.00(dd,J=5.8,13.9Hz,1H),4.61(dd,J=7.8,13.9Hz,1H),5.46(dd,J=5.8,7.8Hz,1H),7.25−7.44(m,5H),8.94(s,1H)
AP−MS(m/z):401(M++1)
実施例139(化合物146)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(100mg,0.305mmol)、ピリジン(0.062mL,0.76mmol)およびクロロアセチルクロリド(0.061mL,0.76mmol)から、化合物146(105mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.34(s,3H),2.97(s,3H),4.02(dd,J=5.6,14.0Hz,1H),4.11(d,J=15.9Hz,1H),4.18(d,J=15.9Hz,1H),4.62(dd,J=7.8,14.0Hz,1H),5.28(dd,J=5.6,7.8Hz,1H),7.22−7.43(m,5H),8.87(s,1H)
AP−MS(m/z):405(M++1)
実施例140(化合物147)
実施例139で得られた化合物146(50mg,0.12mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、50%ジメチルアミン水溶液(0.033mL)を加え、室温で1時間攪拌した。さらに反応液に50%ジメチルアミン水溶液(0.033mL)を加え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=1/1)にて精製し、化合物147(20mg,39%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.34(s,3H),2.38(s,6H),2.96(s,3H),3.06(d,J=17.3Hz,1H),3.10(d,J=17.3Hz,1H),4.00(d,J=13.9Hz,1H),4.61(d,J=13.9Hz,1H),5.36(br,1H),7.25−7.41(m,5H)
AP−MS(m/z):414(M++1)
実施例141(化合物148)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(297mg,0.903mmol)、ピリジン(0.183mL,2.26mmol)および4−(クロロホルミル)酪酸メチル(0.312mL,2.26mmol)から、化合物148(304mg,74%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(m,2H),2.32−2.56(m,4H),2.34(s,3H),2.99(s,3H),3.71(s,3H),4.01(dd,J=5.4,13.9Hz,1H),4.63(dd,J=7.9,13.9Hz,1H),5.45(m,1H),7.21−7.49(m,5H),8.54(s,1H)
AP−MS(m/z):457(M++1)
実施例142(化合物149)
実施例137と同様にして、実施例141で得られた化合物148(262mg,0.573mmol)を水酸化リチウム一水和物(206mg,4.91mmol)で処理した後、反応液に氷および0.5mol/L塩酸を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出した。抽出液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=43/7)にて精製し、化合物149(222mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,CD3OD)δ(ppm):1.89(m,2H),2.28(s,3H),2.33(t,J=7.3Hz,2H),2.43(t,J=7.5Hz,2H),3.01(s,3H),3.99(d,J=14.0Hz,1H),4.56(d,J=14.0Hz,1H),7.20−7.45(m,5H)
AP−MS(m/z):441(M−−1)
実施例143(化合物150)
実施例142で得られた化合物149(83mg,0.19mmol)を1,2−ジクロロエタン(3.2mL)に溶解し、塩化チオニル(3.2mL)を加え、60℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物150(61mg,76%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.09(m,2H),2.29(s,3H),2.80(t,J=6.5Hz,4H),3.05(s,3H),3.95(dd,J=3.7,13.9Hz,1H),4.82(dd,J=9.6,13.9Hz,1H),5.70(dd,J=3.7,9.6Hz,1H),7.29−7.47(m,3H),7.58(m,2H)
AP−MS(m/z):425(M++1)
実施例144(化合物151)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(100mg,0.305mmol)、ピリジン(0.062mL,0.76mmol)および4−ブロモブチリルクロリド(0.088mL,0.76mmol)から、化合物151(113mg,78%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.20(m,2H),2.31(s,3H),2.55(t,J=6.9Hz,2H),2.96(s,3H),3.47(t,J=6.2Hz,2H),3.99(dd,J=5.5,13.9Hz,1H),4.61(dd,J=7.9,13.9Hz,1H),5.37(dd,J=5.5,7.9Hz,1H),7.23−7.42(m,5H),8.18(s,1H)
AP−MS(m/z):476(M−−1)
実施例145(化合物152)
実施例144で得られた化合物151(70mg,0.15mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.8mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(9mg,0.2mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、化合物152(51mg,88%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.20(m,2H),2.35(s,3H),2.57(m,2H),2.95(s,3H),3.93(m,2H),3.99(dd,J=5.5,13.9Hz,1H),4.61(dd,J=8.1,13.9Hz,1H),5.33(dd,J=5.5,8.1Hz,1H),7.25−7.44(m,5H)
AP−MS(m/z):397(M++1)
実施例146(化合物153)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(100mg,0.305mmol)、ピリジン(0.087mL,1.1mmol)および5−ブロモバレリルクロリド(0.143mL,1.07mmol)から、化合物153(120mg,80%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75−1.98(m,4H),2.31(s,3H),2.36(t,J=7.0Hz,2H),2.96(s,3H),3.40(t,J=6.2Hz,2H),3.99(dd,J=5.5,13.9Hz,1H),4.61(dd,J=7.9,13.9Hz,1H),5.40(dd,J=5.5,7.9Hz,1H),7.23−7.42(m,5H),8.22(s,1H)
AP−MS(m/z):491,493(M++1)
実施例147(化合物154)
実施例145と同様にして、実施例146で得られた合物153(60mg,0.12mmol)および60%水素化ナトリウム(7mg,0.2mmol)から、化合物154(36mg,72%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81−2.02(m,4H),2.36(s,3H),2.54(m,2H),2.94(s,3H),3.85(m,2H),3.95(dd,J=4.8,13.8Hz,1H),4.56(dd,J=8.4,13.8Hz,1H),5.41(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),7.25−7.41(m,5H)
AP−MS(m/z):411(M++1)
実施例148(化合物155)
実施例133と同様にして、実施例111で得られた化合物118(99mg,0.30mmol)、ピリジン(0.061mL,0.75mmol)および6−ブロモヘキサノイルクロリド(0.115mL,0.754mmol)から、化合物155(122mg,80%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40−1.77(m,4H),1.87(m,2H),2.31(s,3H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),2.96(s,3H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),3.99(dd,J=5.4,14.0Hz,1H),4.60(dd,J=7.9,14.0Hz,1H),5.36(dd,J=5.4,7.9Hz,1H),7.20−7.43(m,5H),8.06(s,1H)
AP−MS(m/z):505,507(M++1)
実施例149(化合物156)
実施例145と同様にして、実施例148で得られた化合物155(63mg,0.12mmol)および60%水素化ナトリウム(7mg,0.2mmol)から、化合物156(17mg,32%)を得た。
1H NMR(270MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.55−1.78(m,6H),2.19(s,3H),2.68(m,2H),2.95(s,3H),3.87(dd,J=7.9,13.7Hz,1H),4.12(m,2H),4.29(dd,J=5.6,13.7Hz,1H),7.20−7.41(m,6H)
AP−MS(m/z):425(M++1)
実施例150(化合物157)
実施例92で得られた化合物99(1.50g,3.21mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、50℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.21g,32.0mmol)を徐々に加え、同温度で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物157(0.26g,21%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(s,9H),2.62(m,1H),2.94(s,3H),3.22(m,1H),3.41(m,1H),3.61(m,1H),4.21(s,2H),4.79(m,1H),7.19−7.38(m,5H)
AP−MS(m/z):385(M++1)
実施例151(化合物158)
実施例133と同様にして、実施例150で得られた化合物157(97mg,0.25mmol)、ピリジン(0.051mL,0.63mmol)および4−ブロモブチリルクロリド(0.073mL,0.63mmol)から、化合物158(114mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),2.22(m,2H),2.58(t,J=7.4Hz,2H),2.65(m,1H),2.97(s,3H),3.27(m,1H),3.39(m,1H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.62(m,1H),4.45(br t,1H),7.21−7.39(m,5H),8.00(s,1H)
AP−MS(m/z):533,535(M++1)
実施例152(化合物159)
実施例145と同様にして、実施例151で得られた化合物158(110mg,0.206mmol)および60%水素化ナトリウム(12mg,0.31mmol)から、化合物159(64mg,68%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),2.23(m,2H),2.56(m,2H),2.61(m,1H),2.97(s,3H),3.27(m,1H),3.40(m,1H),3.63(m,1H),3.98(m,2H),4.01(br t,J=3.5Hz,1H),7.20−7.37(m,5H)
AP−MS(m/z):453(M++1)
実施例153(化合物160)
実施例112で得られた化合物119(21mg,0.052mmol)をトルエン(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合溶媒に溶解し、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスホエタン−2,4−ジスルフィド(ローソンズ試薬;Lawesson’s reagent)(43mg,0.11mmol)を加え、90℃で5時間攪拌した。反応液を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)にて精製し、化合物160(15mg,67%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),2.76(s,3H),3.08(s,3H),4.08(dd,J=7.3,13.8Hz,1H),5.03(t,J=7.3Hz,1H),5.54(dd,J=7.3,13.8Hz,1H),7.26−7.42(m,5H),8.16(s,1H)
AP−MS(m/z):429(M++1)
実施例154(化合物161)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(0.165g,0.393mmol)、オキサリルクロリド(2mL)、2−(メチルアミノ)エタノール(295mg,3.93mmol)およびトリエチルアミン(476mg,4.72mmol)から、化合物161(70mg,37%)を得た。
AP−MS(m/z):475(M−−1)
実施例155(化合物162)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(0.165g,0.393mmol)、オキサリルクロリド(2mL)およびジエタノールアミン(413mg,3.93mmol)から、化合物162(135mg,68%)を得た。
AP−MS(m/z):507(M++1)
実施例156(化合物163および化合物164)
実施例100と同様にして、実施例99で得られた化合物106(0.099g,0.237mmol)、オキサリルクロリド(1.25mL)および3−アミノ−1,2−プロパンジオール(92μL,1.19mmol)から、化合物163(6.2mg,5%)および化合物164(36.1mg,31%)を得た。
化合物163
AP−MS(m/z):493(M++1)
化合物164
AP−MS(m/z):493(M++1)
実施例157(化合物165)
実施例100と同様にして、実施例108で得られた化合物115(0.102g,0.236mmol)、オキサリルクロリド(1.25mL)および2−アミノエタノール(144mg,2.36mmol)から、化合物165(37mg,33%)を得た。
AP−MS(m/z):477(M++1)
実施例158(化合物166)
実施例98で得られた化合物105(0.200g,0.461mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(30mg,0.791mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水、30%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、化合物166(64.0mg,34%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.32(s,9H),1.65(m,1H),2.08(m,1H),2.33(m,1H),3.16(m,1H),3.78(m,2H),7.21−7.38(m,5H),7.95(br s,1H)
AP−MS(m/z):404(M−−1)
実施例159(化合物167)
実施例158で得られた化合物166(0.0448g,0.110mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶解し、0℃で攪拌しながらスルファモイルクロリド(51.1mg,0.442mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。反応液に水を加えて攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。得られた固体を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、化合物167(30.2mg,57%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.33(s,9H),1.89(m,1H),2.14(m,1H),2.38(m,1H),3.32(m,1H),4.28(m,1H),4.43(m,1H),5.08(br s,1H),7.29(m,5H),7.93(br s,1H)
AP−MS(m/z):483(M−−1)
実施例160(化合物168および化合物169)
工程1:2−アミノアセトフェノン塩酸塩(4.56g,26.6mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.30mL,66.7mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、クロロメタンスルホニルクロリド(純度90%,3.60mL,36.3mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥して2−(クロロメチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(5.00g,76%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.67(s,2H),4.94(s,2H),7.54(t,J=8.1Hz,2H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=8.1Hz,2H),8.01(br s,1H)
AP−MS(m/z):247(M+)
工程2:上記で得られた2−(クロロメチルスルホニルアミノ)アセトフェノン(1.00g,4.05mmol)とチオセミカルバジド塩酸塩(1.03g,8.07mmol)をメタノール(60mL)に溶解した。この溶液に濃塩酸(1.00mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1および2/1)にて精製し、2−(クロロメチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(0.51g,40%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):4.17(s,2H),4.93(s,2H),7.37−7.42(m,3H),7.52−7.56(m,2H),8.13(br s,1H),8.48(br,2H),8.85(br s,1H)
AP−MS(m/z):319(M+)
工程3:上記で得られた2−(クロロメチルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(7.48g,23.4mmol)をクロロホルム(250mL)に溶解し、ピリジン(11.4mL,141mmol)、ピバロイルクロリド(8.70mL,70.6mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に無水酢酸(4.40mL,46.6mmol)を加え、さらに室温で15時間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1および2/1)にて精製し、化合物168(3.56g,25%)および化合物169(1.77g,14%)を得た。
化合物168
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.16(s,9H),2.23(s,3H),4.00(dd,J=11.3,8.0Hz,1H),4.47(dd,J=11.3,2.5Hz,1H),4.91(d,J=12.0Hz,1H),4.97(d,J=12.0Hz,1H),7.28−7.39(m,5H),8.10(br s,1H),11.2(br s,1H)
AP−MS(m/z):446(M+)
化合物169
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),2.18(s,3H),3.95(d,J=14.3Hz,1H),4.45(d,J=14.3Hz,1H),4.91(d,J=12.0Hz,1H),4.97(d,J=12.0Hz,1H),7.25−7.39(m,5H),8.08(br s,1H),11.6(br s,1H)
AP−MS(m/z):404(M+)
実施例161(化合物170および化合物171)
工程1:2−アミノアセトフェノン塩酸塩(1.00g,5.85mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.50mL,17.9mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、クロロエタンスルホニルクロリド(0.92mL,8.80mmol)を加え、同温度で15分間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶媒を加えて結晶化し、2−(ビニルスルホニルアミノ)アセトフェノン(0.42g,32%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.54(d,J=4.5Hz,2H),5.42(br s,1H),5.94(d,J=9.9Hz,1H),6.28(d,J=16.5Hz,1H),6.53(br dd,J=16.2,9.9Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,3H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.93(t,J=5.1Hz,1H)
AP−MS(m/z):225(M+)
工程2:上記で得られた2−(ビニルスルホニルアミノ)アセトフェノン(0.32g,1.42mmol)とチオセミカルバジド塩酸塩(0.27g,2.13mmol)をメタノール(20mL)に溶解した。この溶液に濃塩酸(2滴)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、2−(ビニルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(0.25g,58%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):4.10(s,2H),5.97(d,J=9.9Hz,1H),6.25(d,J=16.8Hz,1H),6.54(dd,J=16.8,9.9Hz,1H),7.24−7.27(m,2H),7.42(br s,1H),7.52−7.53(m,3H),7.81(br s,1H),8.70(m,1H)
AP−MS(m/z):297(M+)
工程3:上記で得られた2−(ビニルスルホニルアミノ)アセトフェノン=チオセミカルバゾン(0.25g,0.83mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、ピリジン(0.34mL,4.17mmol)、ピバロイルクロリド(0.31mL,2.50mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に無水酢酸(0.16mL,1.66mmol)を加え、さらに3日間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと2mol/L塩酸を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/1)にて精製し、化合物170(0.18g,52%)と化合物171(0.10g,26%)を得た。
化合物170
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.31(s,3H),3.87(dd,J=13.4,5.0Hz,1H),4.45(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),5.57(br s,1H),5.92(d,J=9.9Hz,1H),6.25(d,J=16.5Hz,1H),6.49(dd,J=16.5,9.9Hz,1H),7.27−7.34(m,5H),8.22(br s,1H)
AP−MS(m/z):424(M+)
化合物171
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.33(s,9H),3.85(dd,J=13.5,4.8Hz,1H),4.49(dd,J=13.5,8.1Hz,1H),5.29(br s,1H),5.93(br d,J=9.9Hz,1H),6.27(br d,J=16.5Hz,1H),6.53(br dd,J=16.4,9.6Hz,1H),7.27−7.34(m,5H),8.06(br s,1H)
AP−MS(m/z):466(M+)
実施例162(化合物172)
実施例161の工程3で得られた化合物170(0.05g,0.11mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、モルホリン(0.10mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム/メタノール=10/1)にて精製し、化合物172(0.04g,77%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),2.33(s,3H),2.42−2.45(m,4H),2.78(dquin,J=16.5,6.0Hz,2H),3.19(t,J=6.6Hz,2H),3.65−3.68(m,4H),4.04(dd,J=14.1,4.8Hz,1H),4.55(dd,J=14.1,7.5Hz,1H),5.73(br s,1H),7.30−7.38(m,5H),8.05(br s,1H)
AP−MS(m/z):511(M+)
実施例163(化合物173)
実施例162と同様にして、実施例161の工程3で得られた化合物170(0.05g,0.11mmol)および70%エチルアミン水溶液(0.10mL)から、化合物173(0.03g,66%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10(t,J=6.9Hz,3H),1.27(s,9H),2.32(s,3H),2.65(quin,J=7.2Hz,2H),3.05−3.09(m,2H),3.18−3.20(m,2H),4.00(d,J=13.5Hz,1H),4.55(d,J=13.8Hz,1H),7.30−7.37(m,5H),8.07(br s,1H)
AP−MS(m/z):470(M++1)
実施例164(化合物174)
実施例162と同様にして、実施例161の工程3で得られた化合物170(0.05g,0.11mmol)および2mol/Lジメチルアミンのメタノール溶液(0.10mL)から、化合物174(0.03g,67%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(s,9H),2.24(s,6H),2.31(s,3H),2.71−2.81(m,2H),3.12−3.19(m,2H),4.00(d,J=13.5Hz,1H),4.56(d,J=13.5Hz,1H),6.00(br s,1H),7.31−7.36(m,5H),8.06(br s,1H)
AP−MS(m/z):469(M+)
実施例165(化合物175)
実施例162と同様にして、実施例161の工程3で得られた化合物170(0.05g,0.11mmol)および2−アミノエタノール(0.10mL)から、化合物175(0.03g,52%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(s,9H),2.35(s,3H),2.65−2.78(m,2H),3.08−3.30(m,4H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.98(d,J=13.5Hz,1H),4.54(d,J=13.5Hz,1H),7.26−7.38(m,5H),8.25(br s,1H)
AP−MS(m/z):485(M+)
実施例166(化合物176)
実施例162と同様にして、実施例161の工程3で得られた化合物171(0.05g,0.11mmol)および70%エチルアミン水溶液(0.10mL)から化合物176(0.01g,26%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18(m,3H),1.28(s,9H),1.34(s,9H),2.63(quin,J=7.0Hz,2H),2.73(br q,J=6.3Hz,1H),2.84(br q,J=6.2Hz,1H),3.18(br t,J=6.6Hz,2H),4.02(d,J=13.2Hz,1H),4.58(d,J=13.2Hz,1H),5.85(br s,1H),7.27−7.35(m,5H),8.02(br s,1H)
AP−MS(m/z):512(M++1)
実施例167(化合物177)
実施例162と同様にして、実施例161の工程3で得られた化合物171(0.05g,0.11mmol)および2mol/Lジメチルアミンのメタノール溶液(0.10mL)から、化合物177(0.02g,39%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(s,9H),1.34(s,9H),2.25(s,6H),2.73(br q,J=6.3Hz,1H),2.84(br q,J=6.2Hz,1H),3.18(br t,J=6.6Hz,2H),4.02(d,J=13.2Hz,1H),4.58(d,J=13.2Hz,1H),5.85(br s,1H),7.27−7.35(m,5H),8.02(br s,1H)
AP−MS(m/z):512(M++1)
実施例168(化合物178)
実施例11と同様にして、実施例98の工程1で得られたカルボメトキシプロピオフェノン=チオセミカルバゾン(0.144g,0.543mol)、無水酢酸(77μL,0.814mmol)およびピリジン(79μL,0.977mmol)から、化合物178(64.0mg,38%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):2.13(s,3H),2.20−2.70(m,4H),3.61(s,3H),6.52(br s,2H),7.20−7.35(m,5H)
実施例169(化合物179)
実施例15と同様にして、実施例168で得られた化合物178(0.0200g,0.0650mol)、ピバロイルクロリド(16μL,0.130mmol)およびピリジン(15μL,0.182mmol)から、化合物179(24.0mg,94%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),2.10(s,3H),2.17−2.75(m,4H),3.57(s,3H),7.18−7.32(m,5H),8.02(br s,1H)
AP−MS(m/z):390(M−−1)
実施例170(化合物180)
実施例93で得られた化合物100(304mg,0.0690mmol)と塩化セリウム七水和物(257mg,0.690mmol)をメタノール(800mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(522mg,13.8mmol)を少しずつ加え、室温で20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1mol/L塩酸(100mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン/酢酸エチル/n−ヘキサン=9/1/1/1)にて精製し、化合物180(217mg,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14(t,J=7.0Hz,6H),2.68(m,1H),2.98(s,3H),3.27(m,2H),3.44(m,1H),3.63(m,1H),4.18(br s,2H),4.51(br s,1H),7.30(m,5H)
AP−MS(m/z):371(M++1)
実施例171(化合物181)
実施例15と同様にして、実施例170で得られた化合物180(100mg,0.270mmol)、ピリジン(65.4μL,0.810mmol)およびピバロイルクロリド(83.4μL,0.676mmol)から、化合物181(87.3mg,71%)を得た。
AP−MS(m/z):455(M++1)
実施例172(化合物182)
実施例170で得られた化合物180(60.6mg,0.170mmol)をジクロロメタンに溶解し、ピリジン(63.2μL,0.788mmol)と5−ブロモバレリルクロリド(23.0μL,0.172mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルスルホキシド(0.3mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(58.7mg)を加え、100℃で5分間攪拌した。反応液に水(20mL)、1mol/L塩酸(20mL)を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン/酢酸エチル/n−ヘキサン=9/1/1/1)にて精製し、化合物182(42.5mg,45%)を得た。
AP−MS(m/z):453(M++1)
実施例173(化合物183)
実施例170で得られた化合物180(100mg,0.270mmol)とピリジン(31.5μL,0.389mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃で4−ブロモブチリルクロリド(37.5μL,0.324mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール(20mL)と炭酸カリウム(1.0g)を加え、室温で20分間激しく攪拌した。反応液に水と1mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン/酢酸エチル/n−ヘキサン=9/1/1/1)にて精製し、化合物183(27.6mg,37%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15(d,J=6.6Hz,6H),2.22(m,2H),2.55−2.67(m,3H),2.94(s,3H),3.31−3.47(m,3H),3.61(m,1H),3.91−3.98(m,2H),5.0(br s,1H),7.20−7.35(m,5H)
AP−MS(m/z):437(M−−1)
実施例174(化合物184)
実施例173と同様にして、実施例170で得られた化合物180(84.1mg,0.227mmol)をピリジン(88.0μL,1.09mmol)および5−ブロモバレリルクロリド(121μL,0.908mmol)で処理した後、メタノールおよび炭酸カリウム(1.0g)で処理することにより、化合物184(89.1mg,81%)を得た。
AP−MS(m/z):485(M++1)
実施例175(化合物185)
実施例92の工程3と同様にして、3−(メチルスルホニルアミノ)プロピオフェノン=チオセミカルバゾン(14.4g,47.9mmol)、塩化プロピオニル(16.7mL,192mmol)およびピリジン(18.6mL,230mmol)から、化合物185(16.7g,85%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.12(t,J=7.5Hz,3H),1.19(t,J=7.3Hz,3H),2.37(m,2H),2.63(m,3H),2.96(s,3H),3.35(m,2H),3.58(m,1H),4.55(br s,1H),7.20−7.35(m,5H),8.01(br s,1H)
実施例176(化合物186)
実施例170と同様にして、実施例175で得られた化合物185(16.7g,40.5mmol)、塩化セリウム七水和物(15.1g,40.5mol)および水素化ホウ素ナトリウム(12.8g,338mol)から、化合物186(11.7g,81%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(t,J=8.7Hz,3H),2.61−2.71(m,3H),2.97(s,3H),3.27−3.47(m,2H),3.60−3.67(m,1H),4.21(br s,2H),4.65(br s,1H),7.26−7.36(m,5H)
実施例177(化合物187)
実施例15と同様にして、実施例176で得られた化合物186(96.0mg,0.269mmol)、ピリジン(65.4μL,0.810mmol)およびピバロイルクロリド(83.4μL,0.676mmol)から、化合物187(90.3mg,76%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(t,J=6.0Hz,3H),1.28(s,9H),2.66(m,3H),2.97(s,3H),3.35(m,2H),3.61(m,1H),4.58(br s,1H),7.32(m,5H),8.08(br s,1H)
AP−MS(m/z):441(M++1)
実施例178(化合物188)
実施例172と同様にして、実施例176で得られた化合物186(100mg,0.221mmol)、ピリジン(85μL,1.05mmol)、4−ブロモブチリルクロリド(110μL,0.949mmol)および炭酸カリウム(1.0g)から、化合物188(42.5mg,45%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14(t,J=7.5Hz,3H),2.19(m,2H),2.50−2.81(m,5H),2.96(s,3H),3.35(m,2H),3.59(m,1H),3.93(m,2H),4.52(br s,1H),7.20−7.34(m,5H)
AP−MS(m/z):424(M−−1)
実施例179(化合物189)
実施例172と同様にして、実施例176で得られた化合物186(60.6mg,0.170mmol)、ピリジン(63.2μL,0.788mmol)、5−ブロモバレリルクロリド(110μL,0.949mmol)および炭酸カリウム(1.0g)から、化合物189(27.6mg,37%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.79−1.99(m,4H),2.54−2.75(m,5H),2.96(s.3H),3.19−3.27(m,2H),3.57−3.68(m,1H),3.83−3.95(m,2H),4.36(br s,1H),7.20−7.37(m,5H)
AP−MS(m/z):439(M++1)
実施例180(化合物190)
実施例170と同様にして、実施例98で得られた化合物105(1.01g,2.33mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(2.20g,58.2mmol)から、化合物190(86.5mg,0.248mmol)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),2.37−2.46(m,1H),2.63−2.86(m,2H),3.41−3.51(m,1H),3.71(s,3H),4.09(br s,2H),7.22−7.43(m,5H)
実施例181(化合物191)
実施例133と同様にして、実施例180で得られた化合物190(86.5mg,0.248mmol)および4−ブロモブチリルクロリド(57μL,0.495mmol)から、化合物191(89.5mg,29%)を得た。
AP−MS(m/z):496(M−−1)
実施例182(化合物192)
実施例181で得られた化合物191(89.5mg,0.18mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(14mg,0.359mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)にて精製し、化合物192(30.2mg,40%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(s,9H),2.17−2.42(m,3H),2.53−2.84(m,4H),3.38−3.50(s,1H),3.72(s,3H),3.97(m,2H),7.22−7.39(m,5H)
実施例183(化合物193)
実施例99と同様にして、実施例182で得られた化合物192(30.2mg,0.723mmol)および水酸化ナトリウム(8.7mg,0.217mmol)から、化合物193(21.7mg,74%)を得た。
AP−MS(m/z):402(M−−1)
実施例184(化合物194)
実施例100と同様にして、実施例183で得られた化合物193(21.7mg,0.054mmol)、オキサリルクロリド(0.25ml)および2−アミノエタノール(16μL,26.9mmol)から、化合物194(7.3mg,30%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),2.17−2.28(m,3H),2.54−2.82(m,2H),3.34−3.46(m,3H),3.72(dd,J=4.0,6.0Hz,2H),3.96(br q,J=7.0Hz,2H),7.32−7.34(m,5H)
実施例185(化合物195)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、2−アセトキシ−1−インダノン(4.1g,21.6mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(3.0g,23.7mmol)から、2−アセトキシ−1−インダノン=チオセミカルバゾン(3.23g,57%)を得た。
工程2:実施例1の工程2と同様にして、上記で得られた2−アセトキシ−1−インダノン=チオセミカルバゾン(335.5mg,1.27mmol)、ピリジン(13mL)および無水酢酸(136μL,1.53mmol)から、3−アセチル−5−アミノスピロ[1,3,4−チアジアゾリン−2,1’−インダン]−2’−イルアセテート(187.4mg,48%)を得た。
工程3:上記で得られた3−アセチル−5−アミノスピロ[1,3,4−チアジアゾリン−2,1’−インダン]−2’−イルアセテート(163.8mg)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、ピリジン(520μL,6.44mmol)とピバロイルクロリド(661μL,5.36mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム/酢酸エチル=3/2)にて精製し、ジアステレオマー混合物として化合物195(118.0mg,57%)を得た。
AP−MS(m/z):390(M++1)
実施例186(化合物196)
実施例185で得られた化合物195(90.3mg,0.233mmol)を10%アンモニアのメタノール(4.8mL)溶液に溶解し、室温で6時間放置した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム/酢酸エチル=3/2)にて精製し、ジアステレオマー混合物として化合物196(16.6mg,20%)を得た。
FAB−MS(m/z):348(M++1)
実施例187(化合物197)
工程1:実施例1の工程1と同様にして、4−アセトキシ−1−インダノン(2.51g,13.2mmol)およびチオセミカルバジド塩酸塩(1.85g,14.5mmol)から、4−アセトキシ−1−インダノン=チオセミカルバゾン(2.78g,80%)を得た。
工程2:実施例11と同様にして、上記で得られた4−アセトキシ−1−インダノン=チオセミカルバゾン(364.5mg,1.38mmol)、無水酢酸(123μL,1.38mmol)およびピリジン(112μL,1.38mmol)から、化合物197(193.9mg,39%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.18(s,3H),2.30(s,3H),2.59−2.68(m,1H),2.76−2.86(m,1H),3.09−3.30(m,2H),4.17(br s,2H),6.99(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.31(m,2H)
実施例188(化合物198)
実施例15と同様にして、実施例187で得られた化合物197(108.8mg,0.356mmol)、ピリジン(346μL,4.28mmol)およびピバロイルクロリド(439μL,3.56mmol)から、化合物198(136mg,98%)を得た。
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),2.18(s,3H),2.29(s,3H),2.56−2.63(m,1H),2.79−2.92(m,1H),3.08−3.22(m,2H),6.98−7.03(m,1H),7.28−7.31(m,2H),8.08(br s,1H)
実施例189(化合物199)
実施例186と同様にして、実施例188で得られた化合物198(83.1mg,0.214mmol)および10%アンモニアのメタノール(4.2mL)溶液から、化合物199(70.0mg,94%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),2.21(s,3H),2.58−2.67(m,1H),2.81−2.91(m,1H),3.07−3.27(m,2H),5.25(br s,1H),6.62(d,J=7.7Hz,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),7.10(t,J=7.7Hz,1H),7.99(br s,1H)
実施例190(錠剤)
常法により、次の組成からなる錠剤を得る。
化合物1 5mg
ラクトース 60mg
馬鈴薯デンプン 30mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
タール色素 微量
産業上の利用可能性
本発明により、ヒト悪性腫瘍、例えば乳癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、膵癌、子宮癌等の治療等に有用なチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。また、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤が提供される。
Claims (7)
- 式( IA-viii )
R 2A は、 -COCH 3 、 -COCH 2 CH 3 、または -COC(CH 3 ) 3 を表し、
R 3A は、 -COCH 3 、 -COCH 2 CH 3 、 -COCH(CH 3 ) 2 、または -COC(CH 3 ) 3 を表し、
R 4A は、 -CH 2 NHSO 2 CH 3 、 -CH 2 NHSO 2 CH 2 C1 、 -CH 2 NHSO 2 CH=CH 2 、下記式で表される置換基:
- R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH 3 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH 2 C1 であるか、
R 2A が -COCH 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH 2 C1 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH=CH 2 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH=CH 2 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が下記式で表される置換基:
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NHCH 2 CH 3 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 OH であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NHCH 2 CH 3 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH(CH 3 ) 2 であり、 R 4A が - (CH 2 ) 2 NHSO 2 CH 3 であるか、
R 2A が -COCH 2 CH 3 であり、 R 3A が -COCH 2 CH 3 であり、 R 4A が - (CH 2 ) 2 NHSO 2 CH 3 であるか、または
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 2 CH 3 であり、 R 4A が - (CH 2 ) 2 NHSO 2 CH 3 である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH=CH 2 である か、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 CH=CH 2 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NHCH 2 CH 3 であるか、
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NHCH 2 CH 3 であるか、または
R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH(CH 3 ) 2 であり、 R 4A が - (CH 2 ) 2 NHSO 2 CH 3 である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 4A が -CH 2 NHSO 2 (CH 2 ) 2 NHCH 2 CH 3 である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R 2A が -COC(CH 3 ) 3 であり、 R 3A が -COCH(CH 3 ) 2 であり、 R 4A が - (CH 2 ) 2 NHSO 2 CH 3 である請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項4または5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- 請求項4または5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する抗腫瘍剤。
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