KR20040072649A - 티아디아졸린 유도체 - Google Patents

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나카노도모히사
이노요지
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교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
후지 샤신 필름 가부시기가이샤
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Abstract

화학식 I
(식중, R1및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 등을 나타내고, R5는 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아릴 등을 나타내며, R2는 -C(=W)R6등을 나타내고, R3은 수소원자 또는 -C(=WA)R6A등을 나타낸다)
상기 화학식 I으로 나타내어지는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제를 제공한다.

Description

티아디아졸린 유도체{Thiadiazoline derivative}
암의 화학요법에 있어서 탁산(taxane), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) 등의 미소관 작용약, 토포이소머라아제(topoisomerase) 저해제, 알킬화제 등 각종 제암제가 사용되고 있다. 이들은 골수독성이나 신경장애 등의 부작용이나 내성출현의 문제 등을 갖고 있어 이들을 개선한 신규 제암제가 끊임없이 요구되고 있다.
티아디아졸린 유도체는 전사인자 스타트6(STAT6) 활성화 저해활성이나 인테그린의 길항 작용(antagonistic action), 유해생물 방제작용을 갖는 것이 알려져 있다(일본국 특허공개 제2000-229959, WO01/56994, US6235762). 또한, 항균활성, ACE 저해활성 등을 갖는 것이 알려져 있다[J. Bangladesh Chem. Soc., 5권, 127페이지(1992년), WO93/22311, 일본국 특허공개 제(소)62-53976].
본 발명은 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제 및 종양의 치료에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 인간 악성종양, 예를 들면 유방암, 위암, 난소암, 대장암,폐암, 뇌종양, 후두암, 혈액계의 암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 비뇨생식관의 암, 신장암, 피부암, 간암, 췌장암, 자궁암 등의 치료 등에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다. 또한 다른 목적은, 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (43)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I
<식중, R1및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기(heterocyclic group) 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타내며,
R2는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, -C(=W)R6[식중, W는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR7R8(식중, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다), -OR9(식중, R9는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다) 또는 -SR10(식중, R10은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)을 나타낸다], -NR11R12{식중, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬 또는 -C(=O)R13[식중, R13은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR7AR8A(식중, R7A및 R8A는 각각 상기 R7및 R8과 동일하다) 또는 -OR9A(식중, R9A는 상기 R9와 동일하다)를 나타낸다]을 나타낸다} 또는 -SO2R14(식중, R14는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고,
R5는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타내거나, 또는 R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-{식중, Q는 단일결합, 치환 또는 비치환의 페닐렌 또는 시클로알킬렌을 나타내며, m1 및 m2는 동일하거나 상이하고 0~4의 정수를 나타내지만 m1과 m2는 동시에 0이 되지 않으며, R28, R29, R28A및 R29A는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, -OR30[식중, R30은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, -CONR31R32(식중, R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다), -SO2NR33R34(식중, R33및 R34는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다) 또는 -COR35(식중, R35는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)를 나타낸다], -NR36R37[식중, R36및 R37은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급알킬, -COR38(식중, R38은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디(저급 알킬)아미노 또는 치환 또는 비치환의 아릴아미노를 나타낸다) 또는 -SO2R39(식중, R39는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)를 나타낸다] 또는 -CO2R40(식중, R40은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)을 나타내고, m1 또는 m2가 2 이상의 정수일 때 각각의 R28, R29, R28A및 R29A는 동일해도 되고 상이해도 되며, 인접하는 2개의 탄소원자에 결합하는 R28, R29, R28A및 R29A는 각각 하나가 되어 결합을 형성해도 된다}를 나타내며,
R3은 수소원자 또는 -C(=WA)R6A(식중, WA및 R6A는 각각 상기 W 및 R6과 동일하다)를 나타낸다>로 나타내어지는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
(2) 상기 (1)에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이고, R5가 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이거나, 또는 R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-를 나타내는 항종양제.
(3) 상기 (1)에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기인 항종양제.
(5) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 티에닐인 항종양제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 항종양제.
(7) 상기 (1)에 있어서, R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-를 나타내는 항종양제.
(8) 상기 (1)에 있어서, R4와 R5가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-를 나타내는 항종양제.
(9) 상기 (7) 또는 (8)에 있어서, Q가 치환 또는 비치환의 페닐렌인 항종양제.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 항종양제.
(11) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소원자인 항종양제.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, R2가 -C(=W)R6인 항종양제.
(13) 상기 (12)에 있어서, R6이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
(14) 상기 (12) 또는 (13)에 있어서, W가 산소원자인 항종양제.
(15) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 항종양제.
(16) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R3이 -C(=WA)R6A인 항종양제.
(17) 상기 (16)에 있어서, R6A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
(18) 상기 (16)에 있어서, R6A가 저급 알킬인 항종양제.
(19) 상기 (16) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, WA가 산소원자인 항종양제.
(20) 화학식 IA
{식중, R1A, R2A, R3A, R4A및 R5A는 각각 상기 R1, R2, R3, R4및 R5와 동일하지만, R2A와 R3A가 동일하고 -CONHR8B(식중, R8B는 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)이며, 또한 (i) R4A가 수소원자일 때, 또는 (ii) R4A또는 R5A의 한쪽이 치환 또는 비치환의 저급 알킬일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알키닐만을 나타낸다[단
(a) R1A, R2A및 R3A가 수소원자이고, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐 또는 4-메톡시-3-니트로페닐이 아니고,
(b) R1A및 R2A가 수소원자이고, R3A가 아세틸이며,
(i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 메틸, 에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 2-나프틸설포닐메틸, 4-브로모페닐설포닐메틸 또는 4-클로로페닐설포닐메틸이 아니고,
(ii) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐 또는 피리딜이 아니며,
(c) R1A가 수소원자이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
(i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 헵틸, 페닐, 벤질, 아세틸메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 4-브로모페닐설포닐메틸, 4-브로모페닐설포닐에틸, 4-클로로페닐설포닐메틸, 3,4-디클로로페닐설포닐메틸, 3,4-디클로로페닐설포닐에틸, 3,4-디메틸페닐설포닐메틸, 페닐설포닐메틸, 4-메틸페닐설포닐메틸, 4-메틸페닐설포닐에틸, 4-(아세틸아미노)페닐설포닐에틸, 4-브로모페닐설포닐에틸, 2-(4-메틸페닐설포닐)-2-페닐에틸, 2-(4-메틸페닐티오)-2-페닐에틸, 2-나프틸설포닐에틸, 2-나프틸설포닐메틸, 페네틸, 3-벤조일옥시페닐, 2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일, 2-푸릴, 5-니트로-2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-아세톡시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-플루오로페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-에틸페닐, 4-메틸페닐, 4-브로모페닐, 4-노닐옥시페닐, 4-페닐페닐, 3,4-디메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 4-(벤조이미다졸-2-일아미노)페닐, 4-(1-메틸벤조이미다졸-2-일아미노)페닐, 3-피리딜, 2-나프틸, 2-아세틸아미노-4-아세틸-1,3,4-티아디아졸린-5-일 또는 4-아세틸아미노페닐설포닐메틸이 아니고,
(ii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 페닐일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-니트로페닐, 에톡시카르보닐메틸, 이소부틸, sec-부틸, n-부틸 또는 아세틸아미노메틸이 아니며,
(iii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 2-아세톡시페닐일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 2-페닐에테닐이 아니고,
(iv) 또한 R4A가 수소원자 또는 4-메톡시페닐일 때, R5A는 4-메톡시페닐이 아니며,
(v) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 4-디메틸아미노페닐 또는 피리딜이 아니고,
(vi) 또한 R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(식중, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타낼 때, Q가 단일결합이고 또한 m1과 m2의 합계가 5가아니며,
(vii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 1,2,3-트리아세톡시프로필일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 3,4-디히드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐이 아니고,
(viii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 에틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 에틸이 아니며,
(d) R1A및 R4A가 수소원자이고, 또한
(i) R2A및 R3A가 동일하고 프로피오닐 또는 벤조일일 때, 또는
(ii) R2A가 프로피오닐이고 R3A가 아세틸일 때, R5A는 페닐이 아니며,
(e) R1A및 R3A가 수소원자이고, R2A가 아세틸이며, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐 또는 3,4-디클로로페닐설포닐에틸이 아니고,
(f) R1A가 페닐이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
(i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 4-아세톡시-6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일이 아니고,
(ii) 또한 R4A가 페닐일 때, R5A는 페닐이 아니며,
(g) R1A가 메틸이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
(i) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐이 아니고,
(ii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 에톡시카르보닐에틸 또는 에톡시카르보닐프로필이 아니며,
(h) R1A, R2A및 R4A가 메틸이고, 또한 R5A가 피리딜일 때, R3A는 -CORC(식중, RC는 메틸, 클로로메틸, 메톡시, 에톡시카르보닐메틸 또는 에톡시카르보닐에테닐을 나타낸다)가 아니며,
(j) R1A또는 R2A의 한쪽이 수소원자이고, R1A또는 R2A의 다른 한쪽이 에틸이며, 또한 R3A가 수소원자 또는 아세틸일 때, R4A및 R5A는 동시에 메틸이 아니고,
(k) R1A가 4-클로로페닐이고, R2A가 수소원자이며, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 (1-메틸벤조이미다졸-2-일아미노)페닐이 아니고, 또한 R3A는 아세틸이 아니며,
(m) R1A가 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고, R2A가 수소원자이며, 또한 R4A및 R5A가 메틸일 때, R3A는 아세틸, 4-클로로페녹시아세틸, 2-클로로페녹시아세틸, 3-메틸페녹시아세틸 또는 페닐아미노카르보닐이 아니고,
(n) R2A및 R3A가 아세틸이고, R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸이며,
(i) 또한 R4A또는 R5A의 다른 한쪽이 1H-벤조트리아졸-1-일메틸일 때, R1A는 시클로헥실, 벤질, 페닐, 2-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이 아니고,
(ii) 또한 R4A또는 R5A의 다른 한쪽이 2-메틸벤조이미다졸-1-일메틸 또는 2-에틸벤조이미다졸-1-일메틸일 때, R1A는 시클로헥실, 페닐 또는 4-브로모페닐이 아니며,
(o) R1A가 수소원자이고, R2A가 아세틸이며, 또한 R4A및 R5A가 메틸일 때, R3A는 벤조일이 아니고,
(p) R1A또는 R2A의 한쪽이 수소원자이고, R1A또는 R2A의 다른 한쪽이 메틸이며, 또한 R4A및 R5A가 모두 메틸 또는 에틸일 때, R3A는 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3-니트로벤조일, 2-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-트리플루오로메틸벤조일 또는 3-트리플루오로메틸벤조일이 아니고,
(q) R1A가 메틸이고, R2A가 메틸아미노카르보닐이며, 또한 R4A및 R5A가 모두 메틸 또는 에틸일 때, R3A는 아세틸, 벤조일, 피발로일, 2-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-트리플루오로메틸벤조일, 3-트리플루오로메틸벤조일 또는 4-트리플루오로메틸벤조일이 아니다]}로 나타내어지는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로허용되는 염.
(21) 상기 (20)에 있어서, R4A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알케닐이고, R5A가 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이거나, 또는 R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(식중, R28, R29, R28A, R29A, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(22) 상기 (20)에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
(23) 상기 (20) 또는 (21)에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(24) 상기 (20) 또는 (21)에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 티에닐인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(25) 상기 (20) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(26) 상기 (20) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, R4A가 치환 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(27) 상기 (20)에 있어서, R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(식중, R28, R29, R28A, R29A, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(28) 상기 (20)에 있어서, R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(식중, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(29) 상기 (27) 또는 (28)에 있어서, Q가 치환 또는 비치환의 페닐렌인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(30) 상기 (20) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, R1A가 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(31) 상기 (20) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, R1A가 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(32) 상기 (20) 내지 (31) 중 어느 하나에 있어서, R2A가 -C(=W)R6(식중, W 및 R6은 각각 상기와 동일하다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(33) 상기 (32)에 있어서, R6이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(34) 상기 (32) 또는 (33)에 있어서, W가 산소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(35) 상기 (20) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, R1A와 R2A가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(36) 상기 (20) 내지 (35) 중 어느 하나에 있어서, R3A가 -C(=WA)R6A(식중, WA및 R6A는 각각 상기와 동일하다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(37) 상기 (36)에 있어서, R6A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의시클로알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(38) 상기 (36)에 있어서, R6A가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(39) 상기 (36) 내지 (38) 중 어느 하나에 있어서, WA가 산소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(40) 상기 (20) 내지 (39) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(41) 상기 (20) 내지 (39) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
(42) 항종양제의 제조를 위한 상기 (20) 내지 (39) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(43) 상기 (20) 내지 (39) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성종양의 치료방법.
이하, 화학식 I 및 화학식 IA로 나타내어지는 화합물을 각각 화합물(I) 및 화합물(IA)라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화합물(I) 및 화합물(IA)의 각 기의 정의에 있어서, (i) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노의 저급 알킬 부분으로서는 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1~10의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
디(저급 알킬)아미노의 2개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다.
(ii) 시클로알킬로서는, 예를 들면 탄소수 3~8의 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
시클로알킬렌으로서는, 예를 들면 탄소수 3~8의 시클로알킬렌, 구체적으로는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 시클로옥틸렌 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~8의 알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 등을 들 수 있다.
(iv) 저급 알키닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~8의 알키닐, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 들 수 있다.
(v) 아릴, 아릴옥시 및 아릴아미노의 아릴 부분으로서는, 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
(vi) 복소환기로서는, 예를 들면 지방족 복소환기, 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3~8원의 고리가 축합한 이환 또는 삼환성이고 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디노, 모르폴리노, 옥사졸리닐, 디옥소라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3~8원의 고리가 축합한 이환 또는 삼환성이고 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 피라닐 등을 들 수 있다.
(vii) 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기로서는, 예를 들면 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기 등을 들 수 있다. 상기 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기는 산소원자, 황원자 또는 다른 질소원자를 포함하고 있어도 되고, 예를 들면 피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 아조리디닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로아조시닐, 숙신이미딜, 피롤리도닐, 글루탈이미딜, 피페리도닐 등을 들 수 있다.
(viii) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 시클로알킬, 치환 저급 알킬아미노 및 치환 디(저급 알킬)아미노에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 옥소, 히드록시, 니트로, 아지드, 시클로알킬, 아릴, 복소환기, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다), -CONR15R16<식중, R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 히드록시, 시클로알킬, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 복소환기, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다) 또는 치환 저급 알킬{상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 복소환기, -CONR15AR16A[식중, R15A및 R16A는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 히드록시, 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(a)로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 복소환기, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노 등을 들 수 있다)을 나타내거나, 또는 R15A와 R16A가 인접하는질소원자와 하나가 되어 복소환기를 형성한다], -NR41R42[식중, R41및 R42는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 저급 알킬, 저급 알카노일, 아로일, 아릴, 복소환기, 치환 저급알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일하다), 치환 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기(b)로서는 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노 등을 들 수 있다), 치환 아로일(상기 치환 아로일에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기(b)와 동일하다), 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다) 또는 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다)를 나타내거나, 또는 R41과 R42가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 복소환기 또는 치환 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다)를 형성한다] 등을 들 수 있다}을 나타내거나, 또는 R15와 R16이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 복소환기 또는 치환 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다)를형성한다>, -CO2R26{식중, R26은 수소원자, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다) 또는 치환 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)로서는 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 복소환기, -CONR15BR16B(식중, R15B및 R16B는 각각 상기 R15및 R16과 동일하다), -NR41AR42A(식중, R41A및 R42A는 각각 상기 R41및 R42와 동일하다) 등을 들 수 있다]을 나타낸다}, -COR26A(식중, R26A는 상기 R26과 동일하다), -NR17R18<식중, R17및 R18은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아로일, 아릴, 복소환기, 시클로알킬, 아랄킬옥시카르보닐, 치환 저급 알킬{상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 복소환기, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다), -O(CH2CH2O)nR19(식중, n은 1~15의 정수를 나타내고, R19는 저급 알킬을 나타낸다), -CONR15CR16C(식중, R15C및 R16C는 각각 상기 R15및 R16과 동일하다), -SO2R24[식중, R24는 저급 알킬, 아릴 또는 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다)을 나타낸다], -NR41BR42B(식중, R41B및 R42B는 각각 상기 R41및 R42와 동일하다) 등을 들 수 있다}, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다), -COR26B{식중, R26B는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 치환 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일하다), 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), -NR26CR26D(식중, R26C및 R26D는 동일하거나 상이하고, 각각 상기 R26과 동일하다) 또는 -OR27[식중, R27은 저급 알킬, 아릴, 치환 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일하다) 또는 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다)을 나타낸다]을 나타낸다} 또는 -SO2R26E(식중, R26E는 상기 R26과 동일하다)를 나타내거나, 또는 R17과 R18이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 복소환기 또는 치환 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다)를 형성한다>, -N+R20R21R22X(식중, R20및 R21은 동일하거나 상이하고, 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R20과 R21이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 복소환기를 형성하고, R22는 저급 알킬을 나타내며, X는 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 나타낸다), -OR23{식중, R23은 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 복소환기, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다), 치환 저급알킬[상기 치환 저급알킬에 있어서의 치환기(e)로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 히드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 복소환기, 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다), 치환 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 하기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다), -O(CH2CH2O)nAR19A(식중, nA 및 R19A는 각각 상기 n 및 R19와 동일하다), -CONR15DR16D(식중, R15D및 R16D는 각각 상기 R15및 R16과 동일하다), -NR41CR42C(식중, R41C및 R42C는 각각 R41및 R42와 동일하다) 등을 들 수 있다], -COR26F(식중, R26F는 상기 R26과 동일하다) 또는 -CONR15ER16E(식중,R15E및 R16E는 각각 상기 R15및 R16과 동일하다)를 나타낸다}, -SR23A(식중, R23A는 상기 R23과 동일하다), -SO2R25[식중, R25는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 치환 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일하다), 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 하기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일하다) 또는 -NR15FR16F(식중, R15F및 R16F는 각각 상기 R15및 R16과 동일하다)를 나타낸다], -OSO2R25A(식중, R25A는 상기 R25와 동일하다) 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노의 저급 알킬 부분, 아릴 및 아로일의 아릴 부분, 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 복소환기 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기는 각각 상기 저급 알킬(i), 아릴(v), 시클로알킬(ii), 저급 알케닐(iii), 저급 알키닐(iv), 복소환기(vi) 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기(vii)과 동일하다. 또한, 여기에서 나타낸 저급 알카노일의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬(i)과 동일하고, 할로겐(ix)는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 각 원자를 나타내며, 아랄킬옥시카르보닐의 아랄킬 부분(xi)로서는 예를 들면 탄소수 7~15의 아랄킬, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
(xii) 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 아릴아미노 및 치환 페닐렌에 있어서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 저급 알킬, 니트로, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알킬아미노카르보닐옥시, 디(저급 알킬)아미노카르보닐옥시, 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노, 저급 알카노일옥시, 아릴, 아릴설포닐, 복소환 아미노, 아로일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노, 메틸렌디옥시, 치환 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(f)로서는, 동일하거나 상이하고 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 히드록시, 저급 알콕시 등을 들 수 있다), 치환 아릴설포닐(상기 치환아릴설포닐에 있어서의 치환기는 상기 치환기(f)와 동일하다), 치환 복소환 아미노(상기 치환 복소환 아미노에 있어서의 치환기는 상기 치환기(f)와 동일하다) 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 저급 알킬아미노카르보닐옥시, 디(저급 알킬)아미노카르보닐옥시(상기 디(저급 알킬)아미노카르보닐옥시의 2개의 저급 알킬 부분은 동일해도 되고 상이해도 된다), 저급 알콕시카르보닐 및 저급 알콕시의 저급 알킬 부분, 복소환 아미노의 복소환기 부분, 아릴, 아릴설포닐 및 아로일의 아릴 부분과 할로겐은 각각 상기 저급 알킬(i), 복소환기(vi), 아릴(v) 및 할로겐(ix)와 동일하다. 또한, 여기에서 나타낸 저급 알카노일, 저급 알카노일아미노 및 저급 알카노일옥시의 저급 알카노일 부분(x)으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~9의 알카노일, 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일,헵타노일, 옥타노일, 노나노일 등을 들 수 있다.
(xiii) 치환 복소환기 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)의 정의에서 언급한 기에 더하여 옥소 등을 들 수 있다.
화합물(I) 및 화합물(IA)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 구연산염, 락트산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 숙신산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 유기아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 아미노산 부가염으로서는 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌 등의 부가염을 들 수 있다.
이어서 화합물(I) 및 화합물(IA)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 변화하거나 또는 방법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 탈리방법[예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, 그린(T. W. Greene) 저, John Wiley & Sons Inc.(1981년)] 등을 사용함으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 바꾸는 것도 가능하다.
화합물(I)은 이하의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
또한, 화합물(IA)에 대해서도 이하에 나타내는 화합물(I)의 제조법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물(I) 중, R2가 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬이거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고, R3이 -C(=O)R6A인 화합물(Ia)는 공지의 방법[예를 들면 J. Heterocyclic Chem., 21권, 599페이지(1984년) 등]에 준하여 화합물(II)와 화합물(III)으로부터 화합물(IV)를 거쳐 합성할 수 있다.
(식중, R1, R4, R5, R6및 R6A는 각각 상기와 동일하고, X1은 상기 X와 동일하며, R2a는 상기 R2의 정의 중 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R1과 R2a가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)
제조법 2
화합물(I) 중, R2및 R3이 동일하고, -C(=O)R6B(식중, R6B는 상기 R6과 동일하다)인 화합물(Ib)는 제조법 1에서 얻어지는 화합물(IV) 중 R2a가 수소원자인 화합물(IVa)와 화합물(Va) 또는 화합물(Vb)로부터, 공지의 방법[예를 들면 J.Bangladesh Chem. Soc., 5권, 127페이지(1992년), J. Org. Chem., 45권, 1473페이지(1980년), 동독특허 제243930호 등]에 준하여 합성할 수 있다.
(식중, R1, R4, R5및 R6B는 각각 상기와 동일하다)
제조법 3
화합물(Ia) 중 R2가 수소원자이고, R3이 -C(=O)R6A인 화합물(Ic)는 제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ib)로부터 다음 공정에 의해 합성할 수 있다.
(식중, R1, R4, R5, R6A및 R6B는 각각 상기와 동일하다)
화합물(Ib)를 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매 중, 적당한 염기, 예를 들면 수소화나트륨 등의 존재하, 0℃~80℃ 사이의 온도에서 10분간~10시간 처리함으로써 화합물(Ic)를 얻을 수 있다. 염기는 화합물(Ib)에 대해서 바람직하게는 1~5 당량 사용된다.
또한, 화합물(Ic)는 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
화합물(Ib)를 예를 들면 함수(含水) 또는 무수 에탄올, 아세토니트릴, 클로로포름 등의 반응에 불활성인 용매 중 적당한 염기, 예를 들면 히드라진 1수화물, 수산화나트륨수용액 등의 존재하, 0℃~50℃ 사이의 온도에서 1~10시간 처리함으로써 화합물(Ic)를 얻을 수 있다. 염기는 화합물(Ib)에 대해서 바람직하게는 2~10 당량 사용된다.
또한 더욱이, 화합물(Ic)는 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
화합물(Ib)를 예를 들면 메탄올, tert-부탄올 등의 용매 중, 환원제, 예를 들면 수소화붕소나트륨 등의 존재하, 필요에 따라 염화세륨 7수화물 등의 존재하, -10℃~100℃ 사이의 온도에서 0.1~15시간 처리함으로써 화합물(Ic)를 얻을 수 있다. 환원제는 화합물(Ib)에 대해서 바람직하게는 1~200 당량 사용된다.
제조법 4
화합물(I) 중 R2가 -C(=O)R6이고, R3이 -C(=O)R6A인 화합물(Ie)는 제조법 1 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Ic)로부터 다음 공정에 의해 합성할 수 있다.
(식중, R1, R4, R5, R6및 R6A는 각각 상기와 동일하고, X2는 상기 X와 동일하다)
화합물(Ic)를 예를 들면 아세톤, 초산에틸, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등의 반응에 불활성인 용매 중, 적당한 염기, 예를 들면 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), 수소화나트륨 등의 존재하, 화합물(VA) 또는 화합물(VB)와 0℃~120℃ 사이의 온도에서 2~12시간 반응시킴으로써 화합물(Ie)를 얻을 수 있다. 화합물(Ic)에 대해서 염기 및 화합물(VA) 또는 화합물(VB)는 바람직하게는 각각 1~3 당량 사용된다.
제조법 5
화합물(I) 중 R2가 -SO2R14이고, R3가 -C(=O)R6A인 화합물(If)는 제조법 1 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Ic)로부터 예를 들면 신실험화학 강좌, 14권, 1803페이지(마루젠 가부시키가이샤, 1978년 발행) 등에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
(식중 R1, R4, R5, R6A및 R14는 각각 상기와 동일하고, X3은 상기 X와 동일하다)
제조법 6
화합물(I) 중 R2가 -NR11R12이고, R3이 -(C=O)R6A인 화합물(Ig)는 Indian J. Chem., 섹션 B, 31B(8)권, 547페이지(1992년)에 기재된 방법에 준하여 얻어지는 화합물(VII)로부터 예를 들면 Indian J. Chem., 섹션 B, 31B(8)권, 547페이지(1992년), Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements, 122권, 307페이지(1997년) 등에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
(식중, R1, R4, R5, R6A, R11및 R12는 각각 상기와 동일하다)
제조법 7
화합물(Ie) 중 R1이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 화합물(Ie-b)는 제조법 4에서 얻어지는 화합물(Ie) 중 R1이 수소원자인 화합물(Ie-a)로부터 다음 공정에 의해 합성할 수 있다.
(식중 R4, R5, R6및 R6A는 각각 상기와 동일하고, X4는 상기 X와 동일하며, R1a는 상기 R1의 정의 중 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타낸다)화합물(Ie-a)를 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 불활성인 용매 중, 적당한 염기, 예를 들면 수소화나트륨 존재하, 화합물(VIII)과 0℃~실온 사이의 온도에서 1~24시간 반응시킴으로써 화합물(Ie-b)를 얻을 수 있다. 염기 및 화합물(VIII)은 화합물(Ie-a)에 대해서 바람직하게는 각각 2~5 당량 및 2~3 당량 사용된다.
제조법 8
화합물(I) 중, R3이 수소원자인 화합물(Ih)는 예를 들면 Phosphorus, Sulfer and Silicone and the Related Elements, 122권, 307페이지(1997년), Chem. Ber., 123권, 691페이지(1990년) 등에 기재된 방법 또는 그들에 준하여 합성할 수 있다.
제조법 9
화합물(I) 중, R2및/또는 R3이 각각 -C(=S)R6및/또는 -C(=S)R6A인 화합물(Ij)는 상기 제조법 1~7에서 얻어지는 화합물(Ia)~화합물(Ih) 중 각각 대응하는 R2및/또는 R3이 각각 -C(=O)R6및/또는 -C(=O)R6A인 화합물(Ik)를 티온화(thiocarbonylation)함으로써 합성할 수 있다.
예를 들면 화합물(Ik)를 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 용매 중, 적당한 티온화제, 예를 들면 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스포에탄-2,4-디설피드(로손즈 시약; Lawesson's reagent), 오황화인 등에서 실온~용매의 비점 사이의 온도에서 1~24시간 처리함으로써 화합물(Ij)를 얻을 수 있다. 티온화제는 화합물(Ik)에 대해서 바람직하게는 2~10 당량 사용된다.
제조법 10
화합물(I) 중 R3이 -C(=O)R6A이고, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 화합물(Im)은 제조법 1에서 얻어지는 화합물(Ia) 중 R1및 R2a가 수소원자인 화합물(In) 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Ic) 중 R1이 수소원자인 화합물(In)으로부터 다음 공정에 의해 합성할 수 있다.
(식중, R4, R5및 R6A는 각각 상기와 동일하고, X5는 상기 X와 동일하며, R1b및 R2b는 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내고, 상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기는 상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기(vii)과 동일하며, 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)과 동일하다)
화합물(Ip)는 화합물(In)으로부터 예를 들면 Chem. Commun., 8권, 873페이지(1998년) 등에 기재된 방법으로 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
화합물(Ip)를 예를 들면 디클로로메탄 등의 반응에 불활성인 용매 중, 화합물(IX)와 0℃~60℃ 사이의 온도에서 10분간~24시간 반응시킴으로써 화합물(Im)을 얻을 수 있다. 화합물(IX)는 화합물(Ip)에 대해서 바람직하게는 2~50 당량 사용된다.
또한, 화합물(Im)은 제조법 4에서 얻어지는 화합물(Ie) 중, R1이 수소원자이고, R6이 카르복실기로 치환된 알킬기인 화합물(Ie-c)로부터 예를 들면 Synthesis-Stuttgart, 5권, 420페이지(1991년)에 기재된 방법으로 또는 그들에 준하여 합성하는 것도 가능하다.
또한, 화합물(Im)은 화합물(Ie) 중 R1이 수소원자이고, R6이 할로겐으로 치환된 알킬기인 화합물(Ie-d)로부터, 예를 들면 신실험화학 강좌, 14권, 1174페이지(마루젠 가부시키가이샤, 1978년 발행) 등에 기재된 방법으로 또는 그들에 준하여 합성하는 것도 가능하다.
더욱이, 화합물(I) 중 R3이 -C(=S)R6A이고, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 화합물(Ij-a)는 화합물(Im)으로부터 상기 제조법 9와 동일하게 하여 얻을 수 있다.
화합물(I)에 있어서의 R1, R2, R3, R4또는 R5에 포함되는 관능기의 변환은 상기 공정 이외에도 공지의 다른 방법[예를 들면, Comprehensive Organic Transformations, R. C. 라록(Larock)저(1989년) 등]에 의해서도 행할 수 있다.
상기의 방법을 적절히 조합하여 실시함으로써 목적으로 하는 위치에 목적으로 하는 관능기를 갖는 화합물(I)을 얻을 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성화학에서 상용되는 정제법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 고속액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 실리카겔크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 정제 단리할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물(I) 중에는 위치 이성체, 기하 이성체, 광학 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 항종양제에 사용된다.
화합물(I)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물(I)이 염의 형태로 얻어지는 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리(遊離)의 형태로 얻어지는 경우에는 화합물(I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시켜 적당한 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜 단리하면 된다.
또한, 화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명의 항종양제에 사용된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물(IA)의 구체예를 표 1~표 10에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 항종양제에는 표 1~표 10에 언급한 화합물도 사용되지만, 그들 외에 본 발명에서 사용되는 화합물의 구체예를 표 11~표 13에 나타낸다. 단, 본 발명에 사용되는 화합물은 이들에 한정되지는 않는다.
이어서, 대표적인 화합물(I)의 약리활성에 대해서 시험예로 설명한다.
시험예 1: 인간 대장암 세포 HCT116에 대한 증식 저해활성
HCT116 세포(ATCC번호: CCL-247)를 1×103개/웰의 비율로 96웰 마이크로타이터플레이트(눈크사제, 167008)에 분주(分注)하였다. 상기 플레이트를 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 24시간 배양한 후 이것에 단계적으로 희석한 시험화합물을 가하여 합계 100 mL/웰로 하고, 추가로 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 72시간 배양하였다. 이 배양배지 중에 XTT[3'-[1-(페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠설폰산나트륨 수화물(sodium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzenesulfonic acid hydrate)] 표식 혼합액(로슈 다이아그노스틱스사제, 1465015)을 50 mL/웰씩 분주한 후, 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 1시간 배양하고, 마이크로플레이트 분광광도계(바이오라드사제, 모델 550)를 사용하여 490 nm와 655 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 세포증식 억제활성은 50% 증식 저해농도 GI50으로 나타냈다.
GI50산출방법: 각 웰의 490 nm에서의 흡광도로부터 655 nm에서의 흡광도를 뺀 값(차흡광도)을 산출하였다. 시험화합물 미처리의 세포에서 얻어진 차흡광도를 100%로 하고, 기지 농도의 화합물로 처리한 세포에서 얻어진 차흡광도와 비교함으로써 세포의 증식을 50% 저해하는 화합물의 농도를 산출하여 그것을 GI50으로 했다.
시험예 1에서 얻어진 대표적인 화합물의 결과를 표 14에 나타낸다. 또한, 화합물 138, 152, 165, 170, 173 및 199도 10 μmol/L 미만의 GI50값을 나타냈다.
화합물(I) 또는 화합물(IA) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종의 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 그들 의약제제는 동물 또는 인간에게 사용되는 것이다.
본 발명의 의약제제는 활성성분으로서 화합물(I) 또는 화합물(IA) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 그들 의약제제는, 활성성분을 약리학적으로 허용되는 1종류 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하여 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여경로로서는 치료할 때 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들면 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여형태로서는 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
사용되는 제제용 담체로서는 예를 들면 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린산에스테르, 폴리비닐알코올, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약제제는 그 밖의 각종 부형제, 윤택제, 결합제, 붕괴제, 등장화제, 유화제 등을 함유하고 있어도 된다.
화합물(I) 또는 화합물(IA) 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 상기의 목적으로 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여횟수는 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중독도 등에 의해 상이하지만, 통상 성인 1인당, 1회에 0.1~1000 mg/kg, 바람직하게는 0.5~500 mg/kg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 경구 또는 비경구 투여되거나, 또는 1일 1~24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여된다. 그러나, 이들 투여량 및 투여횟수에 관해서는 상술한 각종 조건 등에 의해 변동한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예에서 사용되는 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 270 또는 300 MHz에서 측정된 것으로, 화합물 및 측정조건에 따라 교환성 수소가 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그날의 다중도 표기로서는 통상 사용되는 것을 사용하지만, br이란 외관상 폭넓은 시그날인 것을 나타낸다.
실시예 1(화합물 1)
공정 1: 아세토페논(4.00 g, 33.3 mmol)과 티오세미카르바지드(thiosemicarbazide) (3.15 g, 34.6 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해하였다. 이 용액에 염산(0.1 mL)을 가하여 실온에서 15시간 세게 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 가하여 석출한 결정을 여과하여 모았다. 여과하여 모은 결정을 물, 디이소프로필에테르로 세정한 후 건조하여 아세토페논=티오세미카르바존(thiosemicarbazone)(5.64 g, 88%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(300 mg, 0.889 mmol)을 무수 초산(1.0 mL, 11 mmol)에 용해하여 1시간 가열 환류한 후 세게 교반하면서 실온까지 냉각하였다. 반응액에 디이소프로필에테르(3 mL)를 가하여 석출한 결정을 여과하여 모았다. 여과하여 모은 결정을 디이소프로필에테르에 현탁시켜 3시간 교반한 후, 결정을 여과하여 모아 건조하여 화합물 1(195 mg, 72%)을 얻었다.
실시예 2(화합물 2)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 프로피오페논(541 mg, 3.92 mmol) 및 티오세미카르바지드(382 mg, 4.18 mmol)로부터 프로피오페논=티오세미카르바존(759 mg, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 프로피오페논=티오세미카르바존(559 mg, 2.70 mmol)으로부터 화합물 2(601 mg, 76%)를 얻었다.
실시예 3(화합물 3)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 n-부틸(페닐)메타논(649 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 mg, 4.03 mmol)로부터 n-부틸(페닐)메타논=티오세미카르바존(589 mg, 63%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 n-부틸(페닐)메타논=티오세미카르바존(200 mg, 0.850 mmol)으로부터 화합물 3(168 mg, 62%)을 얻었다.
실시예 4(화합물 4)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 이소프로필(페닐)메타논(608 mg, 4.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 mg, 3.99 mmol)로부터 이소프로필(페닐)메타논=티오세미카르바존(613 mg, 68%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 이소프로필(페닐)메타논=티오세미카르바존(300 mg, 1.36 mmol)으로부터 화합물 4(217 mg, 52%)를 얻었다.
실시예 5(화합물 5)
실시예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여 시클로프로필(페닐)메타논(649 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 mg, 4.03 mmol)로부터 화합물 5(130 mg, 10%)를 얻었다.
실시예 6(화합물 6)
실시예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여 벤조페논(0.20 g, 2.19 mmol) 및 티오세미카르바지드(400 mg, 2.20 mmol)로부터 화합물 6(150 mg, 29%)을 얻었다.
실시예 7(화합물 7)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4-메틸티오세미카르바지드(1.00 g, 9.51 mmol) 및 아세토페논(1.33 mL, 11.4 mmol)으로부터 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(1.51 g, 77%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(1.00 g, 9.51 mmol)으로부터 화합물 7(1.03 g, 47%)을 얻었다.
실시예 8(화합물 8 및 화합물 9)
60% 수소화나트륨(110 mg, 2.70 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 용액에 실시예 1에서 얻어진 화합물 1(50.0 mg, 1.80 mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 요오드화에틸(0.22 mL, 2.70 mmol)을 가하여 추가로 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 5% 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거(留去)하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 화합물 8(120 mg, 22%) 및 화합물 9(330 mg, 60%)를 얻었다.
화합물 8
화합물 9
실시예 9(화합물 10 및 화합물 11)
실시예 8과 동일하게 하여 실시예 1에서 얻어진 화합물 1(0.50 g, 1.80 mmol) 및 요오드화 n-프로필(0.26 mL, 2.70 mmol)로부터 화합물 10(0.15 g, 26%) 및 화합물 11(0.27 g, 48%)을 얻었다.
화합물 10
화합물 11
실시예 10(화합물 12 및 화합물 13)
실시예 8과 동일하게 하여 실시예 1에서 얻어진 화합물 1(500 mg, 1.80 mmol) 및 브롬화벤질(0.32 mL, 2.70 mmol)로부터 화합물 12(120 mg, 16%) 및 화합물 13(0.22 g, 33%)을 얻었다.
화합물 12
화합물 13
실시예 11(화합물 14)
실시예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(10.0 g, 51.8 mmol)에 무수 초산(4.90 mL, 51.9 mmol), 피리딘(8.40 mL, 104 mmol)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 초산에틸, 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 화합물 14(9.22 g, 76%)를 얻었다.
실시예 12(화합물 15)
실시예 7에서 얻어진 화합물 7(550 mg, 1.89 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10.0 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(0.23 g, 5.75 mmol)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 화합물 15(0.31 g, 66%)를 얻었다.
실시예 13(화합물 16)
60% 수소화나트륨(50.0 mg, 1.20 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액에 실시예 11에서 얻어진 화합물 14(100 mg, 0.41 mmol)를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸(0.08 mL, 1.24 mmol)을 가하여 추가로 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 5% 염화암모늄수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 화합물 16(70.0 mg, 67%)을 얻었다.
실시예 14(화합물 17)
실시예 12와 동일하게 하여 후술하는 실시예 16에서 얻어진 화합물 19(1.00 g, 3.13 mmol)로부터 화합물 17(580 mg, 71%)을 얻었다.
실시예 15(화합물 18)
실시예 14에서 얻어진 화합물 17(100 mg, 0.38 mmol)을 아세톤(2.0 mL)에 용해하고, 염화아세틸(0.15 mL, 2.11 mmol), 피리딘(0.15 mL, 1.85 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸, 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하여 화합물 18(0.07 g, 59%)을 얻었다.
실시예 16(화합물 19)
실시예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol)에 무수 프로피온산(8.67 mL, 67.6 mmol)을 가하여 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸, 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후 분액하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하여 화합물 19(1.39 g, 45%)를 얻었다.
실시예 17(화합물 20)
실시예 16과 동일하게 하여 실시예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol) 및 무수 부티르산(11.1 mL, 67.8 mmol)으로부터 화합물 20(1.55 g, 46%)을 얻었다.
실시예 18(화합물 21)
실시예 16과 동일하게 하여 실시예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol) 및 무수 이소부티르산(11.2 mL, 67.5 mmol)으로부터 화합물 21(1.43 g, 43%)을 얻었다.
실시예 19(화합물 22)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 아세톤(4.8 g, 40 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 mg, 3.99 mmol)로부터 아세톤=티오세미카르바존(215 mg, 41%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 아세톤=티오세미카르바존(150 mg, 1.14 mmol)으로부터 화합물 22(151 mg, 61%)를 얻었다.
실시예 20(화합물 23)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-헥사논(401 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 mg, 3.99 mmol)로부터 2-헥사논=티오세미카르바존(671 mg, 97%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-헥사논=티오세미카르바존(300 mg, 1.73 mmol)으로부터 화합물 23(255 mg, 57%)을 얻었다.
실시예 21(화합물 24)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 벤질아세톤(593 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 mg, 4.03 mmol)로부터 벤질아세톤=티오세미카르바존(788 mg,89%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 벤질아세톤=티오세미카르바존(300 mg, 1.36 mmol)으로부터 화합물 24(382 mg, 92%)를 얻었다.
실시예 22(화합물 25)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 벤질리덴아세톤(610 mg, 4.17 mmol) 및 티오세미카르바지드(371 mg, 4.07 mmol)로부터 벤질리덴아세톤=티오세미카르바존(730 mg, 80%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 벤질리덴아세톤=티오세미카르바존(300 mg, 0.889 mmol)으로부터 화합물 25(195 mg, 72%)를 얻었다.
실시예 23(화합물 26)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 5-노나논(5-nonanone)(569 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 mg, 3.99 mmol)로부터 5-노나논=티오세미카르바존(553 mg, 64%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 5-노나논=티오세미카르바존(300 mg, 1.39 mmol)으로부터 화합물 26(245 mg, 59%)을 얻었다.
실시예 24(화합물 27)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 α-테트라론(α-tetralone)(604 mg, 4.13 mmol) 및 티오세미카르바지드(368 mg, 4.04 mmol)로부터 α-테트라론=티오세미카르바존(797 mg, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 α-테트라론=티오세미카르바존(300 mg, 1.37 mmol)으로부터 화합물 27(324 mg, 78%)을 얻었다.
실시예 25(화합물 28)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 β-테트라론(607 mg, 4.15 mmol) 및 티오세미카르바지드(379 mg, 4.16 mmol)로부터 β-테트라론=티오세미카르바존(684 mg, 75%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 β-테트라론=티오세미카르바존(334 mg, 1.53 mmol)으로부터 화합물 28(301 mg, 65%)을 얻었다.
실시예 26(화합물 29)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-인다논(1.06 g, 8.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(740 mg, 8.12 mmol)로부터 1-인다논=티오세미카르바존(1.54 g, 94%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-인다논=티오세미카르바존(300 mg, 1.46 mmol)으로부터 화합물 29(184 mg, 44%)를 얻었다.
실시예 27(화합물 30)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 시클로헥사논(393 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 mg, 3.99 mmol)로부터 시클로헥사논=티오세미카르바존 (479 mg, 70%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 시클로헥사논=티오세미카르바존(200 mg, 1.17 mmol)으로부터 화합물 30(214 mg, 72%)을 얻었다.
실시예 28(화합물 31)
실시예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여 2-노르보르나논(2-norbornanone)(452 mg, 4.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 mg, 4.14 mmol)로부터 화합물 31(214 mg, 20%)을 얻었다.
실시예 29(화합물 32)
실시예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여 1'-아세토나프톤(344 mg, 2.02 mmol) 및 티오세미카르바지드(190 mg, 2.08 mmol)로부터 화합물 32(214 mg, 32%)를 얻었다.
실시예 30(화합물 33)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-아세토나프톤(342 mg, 2.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(189 mg, 2.07 mmol)로부터 2'-아세토나프톤=티오세미카르바존(448 mg, 92%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-아세토나프톤=티오세미카르바존(250 mg, 1.03 mmol)으로부터 화합물 33(302 mg, 90%)을 얻었다.
실시예 31(화합물 34)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸피리딘(485 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(369 mg, 4.05 mmol)로부터 1-(2-피리딜)에타논=티오세미카르바존(694 mg, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(2-피리딜)에타논=티오세미카르바존(304 mg, 1.56 mmol)으로부터 화합물 34(160 mg, 37%)를 얻었다.
실시예 32(화합물 35)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3-아세틸피리딘(484 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(388 mg, 4.00 mmol)로부터 1-(3-피리딜)에타논=티오세미카르바존(722 mg, 93%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-피리딜)에타논=티오세미카르바존(205 mg, 1.05 mmol)으로부터 화합물 35(213 mg, 72%)를 얻었다.
실시예 33(화합물 36)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4-아세틸피리딘(507 mg, 4.19 mmol) 및 티오세미카르바지드(408 mg, 4.46 mmol)로부터 1-(4-피리딜)에타논=티오세미카르바존(722 mg, 95%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(4-피리딜)에타논=티오세미카르바존(318 mg, 1.64 mmol)으로부터 화합물 36(389 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 34(화합물 37)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 아세틸피라진(489 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 mg, 4.00 mmol)로부터 1-피라지닐에타논=티오세미카르바존(714 mg, 92%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-피라지닐에타논=티오세미카르바존(400 mg, 2.05 mmol)으로부터 화합물 37(489 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 35(화합물 38)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸피롤(437 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 mg, 4.09 mmol)로부터 1-(2-피롤릴)에타논=티오세미카르바존(408 mg, 55%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(2-피롤릴)에타논=티오세미카르바존(314 mg, 1.72 mmol)으로부터 화합물 38(504 mg, 95%)을 얻었다.
실시예 36(화합물 39)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸푸란(444 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(368 mg, 4.03 mmol)로부터 1-(2-푸릴)에타논=티오세미카르바존(441 mg, 60%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(2-푸릴)에타논=티오세미카르바존(180 mg, 0.982 mmol)으로부터 화합물 39(217 mg, 83%)를 얻었다.
실시예 37(화합물 40)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸티오펜(521 mg, 4.13 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 mg, 4.11 mmol)로부터 1-(2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(636 mg, 78%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(498 mg, 2.50 mmol)으로부터 화합물 40(549 mg, 78%)을 얻었다.
실시예 38(화합물 41)
실시예 8과 동일하게 하여 실시예 37에서 얻어진 화합물 40(260 mg, 0.918 mmol)으로부터 화합물 41(148 mg, 52%)을 얻었다.
실시예 39(화합물 42)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸-3-메틸티오펜(561 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 mg, 4.09 mmol)로부터 1-(3-메틸-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(410 mg, 48%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-메틸-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(260 mg, 1.22 mmol)으로부터 화합물 42(335 mg, 93%)를 얻었다.
실시예 40(화합물 43)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논(705 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 mg, 4.05 mmol)로부터 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논=티오세미카르바존(990 mg, 99%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논=티오세미카르바존(500 mg, 2.01 mmol)으로부터 화합물 43(599 mg, 90%)을 얻었다.
실시예 41(화합물 44)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3-아세틸티오펜(520 mg, 4.12 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 mg, 4.00 mmol)로부터 1-(3-티에닐)에타논=티오세미카르바존(839 mg, 98%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-티에닐)에타논=티오세미카르바존(458 mg, 2.30 mmol)으로부터 화합물 44(540 mg, 83%)를 얻었다.
실시예 42(화합물 45)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸티아졸(379 mg, 4.15 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 mg, 4.00 mmol)로부터 1-(2-티아졸릴)에타논=티오세미카르바존(711 mg, 90%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(2-티아졸릴)에타논=티오세미카르바존(374 mg, 1.87 mmol)으로부터 화합물 45(374 mg, 45%)를 얻었다.
실시예 43(화합물 46)
실시예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여 2'-메틸아세토페논(627 mg, 4.67 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 mg, 4.09 mmol)로부터 화합물 46(141 mg, 10%)을 얻었다.
실시예 44(화합물 47)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-메틸아세토페논(540 mg, 4.02 mmol) 및 티오세미카르바지드(369 mg, 4.04 mmol)로부터 3'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(791 mg, 89%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(300 mg, 1.36 mmol)으로부터 화합물 47(316 mg, 79%)을 얻었다.
실시예 45(화합물 48)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-메틸아세토페논(536 mg, 3.99 mmol) 및 티오세미카르바지드(382 mg, 4.19 mmol)로부터 4'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(767 mg, 93%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(200 mg, 0.965 mmol)으로부터 화합물 48(224 mg, 80%)을 얻었다.
실시예 46(화합물 49)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-에틸프로피오페논(649 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(378 mg, 4.14 mmol)로부터 2'-에틸프로피오페논=티오세미카르바존(672 mg, 71%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-에틸프로피오페논=티오세미카르바존(300 mg, 1.27 mmol)으로부터 화합물 49(759 mg, 88%)를 얻었다.
실시예 47(화합물 50)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-메톡시아세토페논(601 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 mg, 4.00 mmol)로부터 2'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(891 mg, 92%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(50.0 mg, 0.224 mmol)으로부터 화합물 50(64.0 mg, 93%)을 얻었다.
실시예 48(화합물 51)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-메톡시아세토페논(601 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 mg, 4.12 mmol)로부터 3'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(713 mg, 58%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(500 mg, 2.24 mmol)으로부터 화합물 51(419 mg, 71%)을 얻었다.
실시예 49(화합물 52)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-메톡시아세토페논(362 mg, 2.41mmol) 및 티오세미카르바지드(225 mg, 2.46 mmol)로부터 4'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(448 mg, 83%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(200 mg, 0.896 mmol)으로부터 화합물 52(248 mg, 90%)를 얻었다.
실시예 50(화합물 53)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-플루오로아세토페논(558 mg, 4.04 mmol) 및 티오세미카르바지드(385 mg, 4.12 mmol)로부터 2'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(704 mg, 83%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(200 mg, 0.948 mmol)으로부터 화합물 53(199 mg, 71%)을 얻었다.
실시예 51(화합물 54)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-플루오로아세토페논(553 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(372 mg, 4.07 mmol)로부터 3'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(772 mg, 92%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(233 mg, 1.10 mmol)으로부터 화합물 54(242 mg, 74%)를 얻었다.
실시예 52(화합물 55)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-플루오로아세토페논(553 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 mg, 4.11 mmol)로부터 4'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(769 mg, 91%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(208 mg, 0.986 mmol)으로부터 화합물 55(251 mg, 86%)를 얻었다.
실시예 53(화합물 56)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-클로로아세토페논(344 mg, 2.23 mmol) 및 티오세미카르바지드(194 mg, 2.12 mmol)로부터 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(362 mg, 58%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(200 mg, 1.14 mmol)으로부터 화합물 56(347 mg, 97%)을 얻었다.
실시예 54(화합물 57)
실시예 8과 동일하게 하여 실시예 53에서 얻어진 화합물 56(200 mg, 1.14 mmol)으로부터 화합물 57(347 mg, 97%)을 얻었다.
실시예 55(화합물 58)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-클로로아세토페논(319 mg, 2.06mmol) 및 티오세미카르바지드(188 mg, 2.06 mmol)로부터 3'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(211 mg, 45%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(200 mg, 1.14 mmol)으로부터 화합물 58(347 mg, 97%)을 얻었다.
실시예 56(화합물 59)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-클로로아세토페논(344 mg, 2.23 mmol) 및 티오세미카르바지드(194 mg, 2.06 mmol)로부터 4'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(362 mg, 58%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(164 mg, 0.720 mmol)으로부터 화합물 59(193 mg, 86%)를 얻었다.
실시예 57(화합물 60)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-브로모아세토페논(415 mg, 2.08 mmol) 및 티오세미카르바지드(190 mg, 2.08 mmol)로부터 2'-브로모아세토페논=티오세미카르바존(392 mg, 69%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-브로모아세토페논=티오세미카르바존(254 mg, 0.933 mmol)으로부터 화합물 60(328 mg, 99%)을 얻었다.
실시예 58(화합물 61)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-히드록시아세토페논(544 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 mg, 4.12 mmol)로부터 2'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(649 mg, 78%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(233 mg, 1.10 mmol)으로부터 화합물 61(322 mg, 70%)을 얻었다.
실시예 59(화합물 62)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-히드록시아세토페논(546 mg, 4.01 mmol) 및 티오세미카르바지드(379 mg, 4.15 mmol)로부터 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(654 mg, 78%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(262 mg, 1.25 mmol)으로부터 화합물 62(351 mg, 84%)를 얻었다.
실시예 60(화합물 63)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-히드록시벤즈알데히드(488 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(378 mg, 4.15 mmol)로부터 3'-히드록시벤즈알데히드=티오세미카르바존(732 mg, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-히드록시벤즈알데히드=티오세미카르바존(300 mg, 1.43 mmol)으로부터 화합물 63(322 mg, 70%)을 얻었다.
실시예 61(화합물 64)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-히드록시아세토페논(544 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(387 mg, 4.25 mmol)로부터 4'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(830 mg, 99%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(202 mg, 0.965 mmol)으로부터 화합물 64(199 mg, 61%)를 얻었다.
실시예 62(화합물 65)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2'-니트로아세토페논(673 mg, 4.08 mmol) 및 티오세미카르바지드(365 mg, 3.99 mmol)로부터 2'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(785 mg, 81%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(431 mg, 1.81 mmol)으로부터 화합물 65(548 mg, 94%)를 얻었다.
실시예 63(화합물 66)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-니트로아세토페논(661 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 mg, 4.05 mmol)로부터 3'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(910 mg, 75%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(506 mg, 2.12 mmol)으로부터 화합물 66(409 mg, 60%)을 얻었다.
실시예 64(화합물 67)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4'-니트로아세토페논(350 mg, 2.12 mmol) 및 티오세미카르바지드(195 mg, 2.13 mmol)로부터 4'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(475 mg, 94%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(397 mg, 1.67 mmol)으로부터 화합물 67(216 mg, 40%)을 얻었다.
실시예 65(화합물 68)
실시예 58에서 얻어진 화합물 61(118 mg, 0.352 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(200 mg, 1.48 mmol)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸에 용해시킨 후 물 및 1 mol/L 염산을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 황색 유상물(油狀物)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 디이소프로필에테르(10 mL)를 가하여 발생한 결정을 여과하여 모으고 건조하여 화합물 68(96.9 mg, 94%)을 얻었다.
실시예 66(화합물 69)
실시예 65와 동일하게 하여 실시예 59에서 얻어진 화합물 62(140 mg, 0.417 mmol)로부터 화합물 69(101 mg, 82%)를 얻었다.
실시예 67(화합물 70)
실시예 65와 동일하게 하여 실시예 61에서 얻어진 화합물 64(110 mg, 0.328mmol)로부터 화합물 70(88 mg, 91%)을 얻었다.
실시예 68(화합물 71)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3-아세틸벤조니트릴(581 mg, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 mg, 4.05 mmol)로부터 3'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(863 mg, 99%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(300 mg, 1.34 mmol)으로부터 화합물 71(274 mg, 68%)을 얻었다.
실시예 69(화합물 72)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4-아세틸벤조니트릴(290 mg, 2.0 mmol) 및 티오세미카르바지드(185 mg, 2.02 mmol)로부터 4'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(430 mg, 98%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진4'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(380 mg, 1.74 mmol)으로부터 화합물 72(494 mg, 94%)를 얻었다.
실시예 70(화합물 73)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-트리플루오로메틸아세토페논(765 mg, 4.07 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 mg, 4.05 mmol)로부터 3'-트리플루오로메틸아세토페논=티오세미카르바존(888 mg, 63%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-트리플루오로메틸아세토페논=티오세미카르바존(300 mg, 1.15 mmol)으로부터 화합물 73(270 mg, 68%)을 얻었다.
실시예 71(화합물 74)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세틸안식향산(381 mg, 4.17 mmol) 및 티오세미카르바지드(381 mg, 4.17 mmol)로부터 2'-카르복시아세토페논=티오세미카르바존(489 mg, 52%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2'-카르복시아세토페논=티오세미카르바존(363 mg, 1.53 mmol)으로부터 화합물 74(313 mg, 64%)를 얻었다.
실시예 72(화합물 75)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2',6'-디메톡시아세토페논(606 mg, 3.98 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 mg, 4.09 mmol)로부터 2',6'-디메톡시아세토페논=티오세미카르바존(747 mg, 83%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2',6'-디메톡시아세토페논=티오세미카르바존(363 mg, 1.61 mmol)으로부터 화합물 75(441 mg, 89%)를 얻었다.
실시예 73(화합물 76)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3',5'-디히드록시아세토페논(613 mg, 4.03 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 mg, 4.11 mmol)로부터 3',5'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(707 mg, 78%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3',5'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(622 mg, 2.76 mmol)으로부터 화합물 76(591 mg, 69%)을 얻었다.
실시예 74(화합물 77)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3',4'-디히드록시아세토페논(606 mg, 3.98 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 mg, 4.09 mmol)로부터 3',4'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(747 mg, 83%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3',4'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(363 mg, 1.61 mmol)으로부터 화합물 77(441 mg, 89%)을얻었다.
실시예 75(화합물 78)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2',4'-디메틸아세토페논(598 mg, 4.04 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 mg, 4.00 mmol)로부터 2',4'-디메틸아세토페논=티오세미카르바존(110 mg, 12%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2',4'-디메틸아세토페논=티오세미카르바존(100 mg, 0.452 mmol)으로부터 화합물 78(107 mg, 77%)을 얻었다.
실시예 76(화합물 79)
공정 1: 히드라진 1수화물(1.00 mL, 20.6 mmol)의 아세토니트릴(5.00 mL) 용액에 알릴이소티오시아네이트(2.00 mL, 20.4 mmol)를 가하여 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(50 mL)를 가하여 석출한 고체를 여과하여 모았다. 여과하여 모은 고체를 건조하여 4-알릴티오세미카르바지드(1.22 g, 46%)를 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 아세토페논(1.09 mL, 9.34 mmol) 및 상기에서 얻어진 4-알릴티오세미카르바지드(1.22 g, 9.31 mmol)로부터 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(1.74 g, 80%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(30 mg, 0.11 mmol)을 클로로포름(0.5 mL)에 용해하고, 염화아세틸(0.17 mL, 2.32 mmol), 피리딘(0.190 mL, 2.31 mmol)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액, 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하여 화합물 79(25 mg, 89%)를 얻었다.
실시예 77(화합물 80 및 81)
공정 1: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 76의 공정 2에서 얻어진 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(694 mg, 2.97 mmol), 염화 이소부티릴(0.63 mL, 5.97 mmol) 및 피리딘(0.43 mL, 5.26 mmol)으로부터 화합물 80(42 mg, 5%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 15와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 화합물 80(623 mg, 2.05 mmol)과 염화아세틸(0.59 mL, 8.30 mmol) 및 피리딘(0.77 mL, 8.28 mmol)으로부터 화합물 81(527 mg, 74%)을 얻었다.
실시예 78(화합물 82)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(306 mg, 1.59 mmol), 피발로일 클로라이드(0.40 mL, 3.21mmol) 및 피리딘(0.26 mL, 3.22 mmol)으로부터 화합물 82(269 mg, 47%)를 얻었다.
실시예 79(화합물 83 및 84)
공정 1: 실시예 12와 동일하게 하여 실시예 18에서 얻어진 화합물 21(1.00 g, 2.88 mmol)로부터 화합물 83(537 mg, 67%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 15와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 화합물 83(536 mg, 1.93 mmol), 염화아세틸(0.28 mL, 3.87 mmol) 및 피리딘(0.32 mL, 3.90 mmol)으로부터 화합물 84(233 mg, 38%)를 얻었다.
실시예 80(화합물 85)
실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 실시예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(517 mg, 2.68 mmol) 및 무수 이소부티르산(2.22 mL, 13.4 mmol)으로부터 화합물 85(176 mg, 20%)를 얻었다.
실시예 81(화합물 86 및 87)
공정 1: 실시예 11과 동일하게 하여 실시예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(1.01 g, 5.22 mmol), 무수 이소부티르산(1.73 mL, 10.4 mmol) 및 피리딘(0.84 mL, 10.4 mmol)으로부터 화합물 86(588 mg, 43%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 15와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 화합물 86(256 mg, 0.97 mmol) 및 무수 초산(0.46 mL, 4.88 mmol)으로부터 화합물 87(47 mg, 16%)을 얻었다.
실시예 82(화합물 88)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 11에서 얻어진 화합물 14(502 mg, 2.14 mmol) 및 무수 이소부티르산(1.77 mL, 10.7 mmol)으로부터 화합물 88(53 mg, 8%)을 얻었다.
실시예 83(화합물 89)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 11에서 얻어진 화합물 14(303 mg, 1.29 mmol), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.32 mL, 2.59 mmol) 및 피리딘(0.21 mL, 2.60 mmol)으로부터 화합물 89(274 mg, 64%)를 얻었다.
실시예 84(화합물 90 및 91)
공정 1: 실시예 11과 동일하게 하여 실시예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(507 mg, 2.63 mmol), 무수 이소발레르산(1.05 mL, 5.30 mmol) 및 피리딘(0.43 mL, 5.26 mmol)으로부터 화합물 90(123 mg, 13%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 15와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 화합물 91(105 mg, 0.38 mmol), 염화 이소부티릴(0.08 mL, 0.76 mmol) 및 피리딘(0.06 mL, 0.80 mmol)으로부터 화합물 91(128 mg, 98%)을 얻었다.
실시예 85(화합물 92)
공정 1: 아세토페논(4.00 mL, 34.3 mmol)의 에탄올(15 mL)용액에 히드라진 1수화물(6.67 mL, 138 mmol)을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하여 아세토페논=히드라존(5.39 g, ~100%)을얻었다.
공정 2: 티오시안산암모늄(3.40 g, 44.6 mmol)의 아세톤(20 mL)용액에 염화아세틸(2.80 mL, 37.1 mmol)을 가하여 70℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 상기에서 얻어진 아세토페논=히드라존(5.36 g, 40.0 mmol)을 가하여 20분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후 포화 염화암모늄수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제하여 아세토페논=4-아세틸티오세미카르바존(148 mg, 2%)을 얻었다.
공정 3: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 아세토페논=4-아세틸티오세미카르바존(30 mg, 0.13 mmol), 피발로일 클로라이드(32 μL, 0.26 mmol)및 피리딘(20 μL, 0.26 mmol)으로부터 화합물 92(36 mg, 88%)를 얻었다.
실시예 86(화합물 93)
실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 실시예 11에서 얻어진 화합물 14(201 mg, 0.853 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.21 mL, 1.71 mmol)로부터 화합물 93(123 mg, 45%)을 얻었다.
실시예 87(화합물 94)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 프로피오페논(382 mg, 4.18 mmol) 및 티오세미카르바지드(541 mg, 3.92 mmol)로부터 프로피오페논=티오세미카르바존(759 mg, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 프로피오페논=티오세미카르바존(256 mg, 1.24 mmol), 피발로일 클로라이드(597 μL, 4.84 mmol) 및피리딘(391 μL, 4.84 mmol)으로부터 화합물 94(270 mg, 58%)를 얻었다.
실시예 88(화합물 95)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(6.10 g, 35.5 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 용해하여 트리에틸아민(7.56 g, 74.9 mmol)을 가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드(2.84 mL, 36.5 mmol)를 가하여 동일온도에서 5분간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물, 1 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 클로로포름(5 mL)에 현탁시키고 교반한 후, 결정을 여과하여 모아 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(4.58 g, 57%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(4.58 g, 20.2 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.84 g, 20.2 mmol)로부터 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(3.08 g, 51%)을 얻었다.
공정 3: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(1.31 g, 4.36 mmol), 피발로일 클로라이드(2.10 g, 17.4 mmol) 및 피리딘(1.38 g, 17.4 mmol)으로부터 화합물 95(1.81 g, 91%)를얻었다.
실시예 89(화합물 96)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 실시예 88의 공정 1에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(209 mg, 0.98 mmol) 및 4-메틸티오세미카르바지드(106 mg, 1.00 mmol)로부터 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=4-메틸티오세미카르바존 (122 mg)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(122 mg, 0.41 mmol), 피발로일 클로라이드 (128 μL, 1.04 mmol) 및 피리딘(80 μL, 1.04 mmol)으로부터 화합물 96(68 mg, 15%)을 얻었다.
실시예 90(화합물 97)
공정 1: 실시예 88의 공정 1과 동일하게 하여 2-아미노아세토페논 염산염(714 mg, 4.16 mmol), 트리에틸아민(1.45 mL, 10.4 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(0.434mL, 4.58 mmol)로부터 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논(367 mg, 39%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논(367 mg, 1.61 mmol) 및 티오세미카르바지드(147 mg, 1.61 mmol)로부터 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(327 mg, 43%)을 얻었다.
공정 3: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(99 mg, 0.330 mmol), 피발로일 클로라이드(162 μL, 1.32 mmol) 및 피리딘(130 μL, 1.58 mmol)으로부터 화합물 97(39 mg, 25%)을 얻었다.
실시예 91(화합물 98)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-메톡시아세토페논(288 mg, 1.92 mmol) 및 티오세미카르바지드(179 mg, 1.96 mmol)로부터 2-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(367 mg, 62%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(128 mg, 0.573 mmol), 피발로일 클로라이드(211 μL, 1.72 mmol)및 피리딘(152 μL, 1.88 mmol)으로부터 화합물 98(132 mg, 59%)을 얻었다.
실시예 92(화합물 99)
공정 1: 메탄설폰아미드(0.476 g, 5.00 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(0.275 g, 5.00 mmol)을 가하여 수냉(水冷)하에서 20분간 교반하였다. 반응액에 3-클로로프로피오페논(843 mg, 5.00 mol)을 가하여 수냉하에서 1시간 교반하고, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논(240 mg, 21%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논(388 mg, 1.71 mmol) 및 티오세미카르바지드(156 mg, 1.71 mmol)로부터 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(219 mg, 45%)을 얻었다.
공정 3: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(200 mg, 0.696 mmol), 피발로일 클로라이드(342 μL, 2.78 mmol) 및 피리딘(219 μL, 2.78 mmol)으로부터 화합물 99(218 mg, 86%)를 얻었다.
실시예 93(화합물 100)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 92의 공정 2에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(173 mg, 0.604 mmol), 염화 이소부티릴(316 μL, 3.02 mmol) 및 피리딘(292 μL, 3.62 mmol)으로부터 유상(油狀)화합물을 얻었다. 이 유상화합물을 메탄올(10 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)을 가하여 1시간 세게 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 농축한 후, 클로로포름, 물, 1.0 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취(分取, preparative) 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 100(111 mg, 41%)을 얻었다.
실시예 94(화합물 101)
공정 1: 실시예 88의 공정 1과 동일하게 하여 2-아미노아세토페논 염산염(5.47 g,31.9 mmol), 트리에틸아민(11.1 mL, 80.0 mmol) 및 트리플루오로 무수 초산(4.96 mL, 35.1 mmol)으로부터 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논(4.38 g, 59%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논(3.00 g, 13.0 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.18 g, 13.0 mmol)로부터 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 3: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논=티오세미카르바존, 피발로일 클로라이드(50 mmol, 6.16 mL) 및 피리딘(60.0 mmol, 4.85 mL)으로부터 화합물 101(1.72 g, 28%)을 얻었다.
실시예 95(화합물 102)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(100 mg, 0.333 mmol), 염화 이소부티릴(140 μL, 1.33 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.33 mmol)으로부터 화합물 102(64.6mg, 39%)를 얻었다.
실시예 96(화합물 103)
실시예 95에서 얻어진 화합물 102(40.0 mg, 0.0805 mg)를 메탄올(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)을 가하여 1시간 세게 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 농축한 후 클로로포름, 1 mol/L 염산, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 103(24.2 mg, 84%)을 얻었다.
실시예 97(화합물 104)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3-(디메틸아미노)프로피오페논(910 mg, 4.26 mmol) 및 티오세미카르바지드(387 mg, 4.25 mmol)로부터 3-(디메틸아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(491 mg, 46%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3-(디메틸아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(210 mg, 0.839 mmol), 피발로일 클로라이드(496 μL, 3.78 mmol) 및 피리딘(326 μL, 3.78 mmol)으로부터 화합물 104(116 mg, 33%)를 얻었다.
실시예 98(화합물 105)
공정 1: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 3-카르보메톡시프로피오페논(8.13 g, 42.3 mmol) 및 티오세미카르바지드(3.86 g, 42.3 mmol)로부터 3-카르보메톡시프로피오페논=티오세미카르바존(10.6 g, 94%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3-카르보메톡시프로피오페논=티오세미카르바존(7.76 g, 29.2 mmol), 피발로일 클로라이드(14.4 mL, 117 mmol) 및 피리딘(11.3 mL, 140 mmol)으로부터 화합물 105(9.70 g, 77%)를 얻었다.
실시예 99(화합물 106)
수산화나트륨(2.7 g, 67 mmol)을 물(23 mL)에 용해하고, 이어서 메탄올(30mL)을 가하여 교반하였다. 이 용액에 실시예 98에서 얻어진 화합물 105(9.65 g, 22.3 mmol)를 가하여 5시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(20 mL), 물(30 mL)을 가하여 석출한 백색 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 물, 디이소프로필에테르로 세정한 후 감압 건조하여 화합물 106(8.92 g, 96%)을 얻었다.
실시예 100(화합물 107)
실시예 99에서 얻어진 화합물 106(1.21 g, 2.88 mmol)을 0℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)(5 mL)를 가하여 0℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액으로부터 용매를 감압 유거하고 잔사를 진공 건조하였다. 잔사에 테트라히드로푸란을 가하여 0℃에서 교반한 후 4 mol/L 암모니아-메탄올용액(5 mL, 20 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(20 mL)과 물(30 mL)을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 석출한 백색 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 물, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조하여 화합물 107(8.92 g, 96%)을 얻었다.
실시예 101(화합물 108)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(0.104 g, 0.248 mmol), 옥살릴 클로라이드(5 mL), 히드록실아민 염산염(0.017 g, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민(0.062 g, 0.614 mmol)으로부터 화합물 108(65 mg, 60%)을 얻었다.
실시예 102(화합물 109)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(1.20 g, 2.86 mmol), 옥살릴 클로라이드(5 mL) 및 4 mol/L 메틸아민-메탄올용액(10 mL, 40 mmol)으로부터 화합물 109(1.08 g, 87%)를 얻었다.
실시예 103(화합물 110)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논(4.00 g, 18.7 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.70 g, 18.7 mmol)로부터 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논=티오세미카르바존(3.67 g, 79%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논=티오세미카르바존(2.00 g, 7.99 mmol), 피발로일 클로라이드 (3.94 mL, 32.0 mmol) 및 피리딘(3.11 mL, 38.4 mmol)으로부터 화합물 110(1.64 g,49%)을 얻었다.
실시예 104(화합물 111)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 mg, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), 에탄올아민(7.58 mg, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민(18.8 mg, 0.186 mmol)으로부터 화합물 111(480 mg, 84%)을 얻었다.
실시예 105(화합물 112)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 mg, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), n-부틸아민(18.14 mg, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민(18.8 mg, 0.186 mmol)으로부터 화합물 112(400 mg, 68%)를 얻었다.
실시예 106(화합물 113)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 mg, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), 시클로헥실아민(24.6 mg, 0.248 mmol)및 트리에틸아민(18.8 mg, 0.186 mmol)으로부터 화합물 113(50 mg, 81%)을 얻었다.
실시예 107(화합물 114)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4-카르보메톡시부티로페논(0.588 g, 2.85 mmol) 및 티오세미카르바지드(0.260 g, 2.85 mmol)로부터 4-카르보메톡시부티로페논=티오세미카르바존(0.700 g, 88%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4-카르보메톡시부티로페논=티오세미카르바존, 피발로일 클로라이드(0.549 mL, 4.45 mmol) 및 피리딘(0.431 mL, 5.34 mmol)으로부터 화합물 114(318 mg, 64%)를 얻었다.
실시예 108(화합물 115)
실시예 99와 동일하게 하여 실시예 107에서 얻어진 화합물 114(254 mg, 0.567 mmol), 수산화나트륨(70.0 mg, 1.75 mmol), 물(2 mL) 및 에탄올(4 mL)로부터화합물 115(234 mg, 95%)를 얻었다.
실시예 109(화합물 116)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 108에서 얻어진 화합물 115(50.0 mg, 0.115 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL) 및 40% 메틸아민-메탄올용액(5 mL)으로부터 화합물 116(0.028 g, 55%)을 얻었다.
실시예 110(화합물 117)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 108에서 얻어진 화합물 115(51.5 mg, 0.119 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL) 및 4 mol/L 암모니아-메탄올용액(5 mL)으로부터 화합물 117(0.024 g, 47%)을 얻었다.
실시예 111(화합물 118)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(1.00 g, 3.49 mmol), 무수 초산(659 μL, 6.98 mmol) 및 피리딘(565 μL, 6.98 mmol)으로부터 화합물 118(302 mg, 26%)을 얻었다.
실시예 112(화합물 119)
실시예 111에서 얻어진 화합물 118(10.6 mg, 0.0323 mmol)을 테트라히드로푸란(80 mL)에 용해하고, 이 용액에 디메틸아미노피리딘(7.9 mg, 0.0646 mmol), 피리딘(7.8 μL, 0.0969 mmol)을 가하여 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 피발로일 클로라이드(20 μL, 0.162 mmol)를 가하여 0℃에서 5분간 교반하고, 추가로 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물, 1 mol/L 염산을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제하여 화합물 119(5.3 mg, 40%)를 얻었다.
실시예 113(화합물 120)
실시예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(300 mg, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란(18 mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(641 mg, 5.25 mmol), 피발로일 클로라이드(0.13 mL, 1.1 mmol)를 가하여실온에서 교반하였다. 추가로, 1시간 후, 2시간 후에 각각 피발로일 클로라이드(0.065 mL, 0.53 mmol)를 가해 합하여 3.6시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 120(88 mg, 수율 22%)을 얻었다.
실시예 114(화합물 121)
6-브로모헥산산(469 mg, 2.41 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, 옥살릴 클로라이드(0.28 mL, 3.2 mmol)를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액으로부터 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, 실시예 113에서 얻어진 화합물 120(297 mg, 0.802 mmol), 피리딘(0.20 mL, 2.4 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여 화합물 121(315 mg, 수율 72%)을 얻었다.
실시예 115(화합물 122)
실시예 114에서 얻어진 화합물 121(315 mg, 0.575 mmol)을 N,N-디에틸포름아미드(9.5 mL)에 용해하고, 아지화나트륨(187 mg, 2.88 mmol)을 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2)로 정제하여 화합물 122(211 mg, 수율 72%)를 얻었다.
실시예 116(화합물 123)
실시예 115에서 얻어진 화합물 122(23.6 mg, 0.0463 mmol)를 테트라히드로푸란(1.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(36.4 mg, 0.139 mmol)을 가하여 실온에서25분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=5/0.8/0.2)로 정제하여 화합물 123(7.1 mg, 수율 32%)을 얻었다.
실시예 117(화합물 124)
실시예 116에서 얻어진 화합물 123(5.0 mg, 0.010 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 용해하고, 피리딘(0.0025 mL, 0.031 mmol), 염화아세틸(0.0015 mL, 0.021 mmol)을 가하여 실온에서 0.8시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 124(3.9 mg, 수율 72%)를 얻었다.
실시예 118(화합물 125)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 3'-히드록시아세토페논(279 mg, 2.05 mmol) 및 4-에틸티오세미카르바지드(242 mg, 2.03 mmol)로부터 3'-히드록시아세토페논=4-에틸티오세미카르바존(342 mg, 70%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=4-에틸티오세미카르바존(200 mg, 0.843 mmol), 무수 초산(260 mg, 2.53 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.34 mmol)으로부터 화합물 125(90 mg, 60%)를 얻었다.
실시예 119(화합물 126)
실시예 65와 동일하게 하여 실시예 118에서 얻어진 화합물 125(187 mg, 0.515 mg), 메탄올(10 mL) 및 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)으로부터 화합물 126(81 mg, 49%)을 얻었다.
실시예 120(화합물 127)
실시예 66에서 얻어진 화합물 69(50.5 mg, 0.172 mmol)를 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(17.4 mg, 0.172 mmol), 에틸이소시아네이트(13.6 μL, 0.172 mmol)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산, 물을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물=90/10/1)로 정제하여 화합물 127(53.3 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 121(화합물 128)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 59의 공정 1에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(398 mg, 1.90 mmol), 염화 이소부티릴(1.56 mL, 7.60 mmol) 및 피리딘(721 mg, 9.12 mmol)으로부터 화합물 128(500 mg, 63%)을 얻었다.
실시예 122(화합물 129)
실시예 65와 동일하게 하여 실시예 121에서 얻어진 화합물 128(420 mg, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)으로부터 화합물 129(298 mg, 85%)를 얻었다.
실시예 123(화합물 130)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 53의 공정 1에서 얻어진 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(253 mg, 1.11 mmol), 피발로일 클로라이드(546 μL, 4.44 mmol,) 및 피리딘(389 μL, 4.80 mmol)으로부터 화합물 130(389 mg, 88%)을 얻었다.
실시예 124(화합물 131)
실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 실시예 53의 공정 1에서 얻어진 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(400 mg, 1.89 mmol), 염화이소부티릴(594 μL, 5.67 mmol,) 및 피리딘(538 mg, 6.80 mmol)으로부터 화합물 131(389 mg, 86%)을 얻었다.
실시예 125(화합물 132)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논(630 mg, 3.07 mmol) 및 티오세미카르바지드(281 mg, 3.07 mmol)로부터 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(7.33 mg, 86%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(2.11 mg, 0.758 mmol) 및 무수 초산(10 mL)으로부터 화합물 132(158 mg, 58%)를 얻었다.
실시예 126(화합물 133)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-(3-브로모-2-티에닐)에타논(108 mg, 0.388 mmol) 및 티오세미카르바지드(36.5 mg, 0.399 mmol)로부터 1-(3-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존 및 무수 초산(10 mL)으로부터 화합물 133(139 mg, 99%)을 얻었다.
실시예 127(화합물 134)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논(137 mg, 0.853 mmol) 및 티오세미카르바지드(78 mg, 0.853 mmol)로부터 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존 및 무수 초산(10 mL)으로부터 화합물 134(158 mg, 58%)를 얻었다.
실시예 128(화합물 135)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논(92.9 mg, 0.578 mmol) 및 티오세미카르바지드(52.9 mg, 0.578 mmol)로부터 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(96.1 mg, 71%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 76의 공정 3과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(86.9 mg, 0.372 mmol), 피발로일 클로라이드(138 μL, 1.12 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.34 mmol)으로부터 화합물 134(90 mg, 60%)를 얻었다.
실시예 129(화합물 136)
실시예 11에서 얻어진 화합물 14(41 mg, 0.17 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(0.114 mg, 0.522 mmol), DMAP(43 mg, 0.35 mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 136(24 mg, 41%)을 얻었다.
실시예 130(화합물 137)
실시예 11에서 얻어진 화합물 14(74 mg, 0.31 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(50 mg, 1.3 mmol), 디메틸카르바모일 클로라이드(0.116 mL, 1.26 mmol)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1, 이어서 초산에틸/n-헥산=3/1)로 정제하여 화합물 137(44 mg, 46%)을 얻었다.
실시예 131(화합물 138)
공정 1: 브롬화구리(II)(130 mg, 0.583 mmol)를 아세토니트릴(5.4 mL)에 용해하고, 빙냉하(under ice cooling) 아질산 tert-부틸(0.093 mL, 0.78 mmol)을 가하여 10분간 교반한 후 실시예 11에서 얻어진 화합물 14(180 mg, 0.486 mmol)를 가하여 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/18)로 정제하여 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(145 mg, 84%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(50 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 피페리딘(0.033 mL, 0.33 mmol)을 가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 더욱이 반응액에 피페리딘(0.165 mL, 1.67 mmol)을 가하여 동일온도에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 화합물 138(12 mg, 24%)을 얻었다.
실시예 132(화합물 139)
실시예 131의 공정 2와 동일하게 하여 실시예 131의 공정 1에서 얻어진 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(61 mg, 0.20 mmol) 및 4-메틸피페리딘(0.483 mL, 4.08 mmol)으로부터 화합물 139(38 mg, 59%)를 얻었다.
실시예 133(화합물 140)
실시예 111에서 얻어진 화합물 118(50 mg, 0.15 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 피리딘(0.031 mL, 0.38 mmol), 헥사노일 클로라이드(0.053 mL, 0.38 mmol)를 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 더욱이 반응액에 피리딘(0.012 mL, 0.15 mmol) 및 헥사노일 클로라이드(0.021 mL, 0.15 mmol)를 가하여 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여 화합물 140(52 mg, 80%)을 얻었다.
실시예 134(화합물 141)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(100 mg, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.78 mmol) 및 크로토노일 클로라이드(0.075 mL, 0.78 mmol)로부터 화합물 141(22 mg, 18%)을 얻었다.
실시예 135(화합물 142)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(50 mg, 0.15 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.070 mL, 0.76 mmol)로부터 화합물 142(42 mg, 70%)를 얻었다.
실시예 136(화합물 143)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(80 mg, 0.24 mmol), 피리딘(0.069 mL, 0.85 mmol) 및 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드(0.12mL, 0.85 mmol)로부터 화합물 143(24 mg, 22%)을 얻었다.
실시예 137(화합물 144)
실시예 136에서 얻어진 화합물 143(21 mg, 0.045 mmol)을 메탄올(1.6 mL) 및 물(0.8 mL)의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬(11 mg, 0.45 mmol)을 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여 화합물 144(11 mg, 56%)를 얻었다.
실시예 138(화합물 145)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(50 mg, 0.15 mmol), 피리딘(0.031 mL, 0.38 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(0.035 mL, 0.38mmol)로부터 화합물 145(53 mg, 86%)를 얻었다.
실시예 139(화합물 146)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(100 mg, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.061 mL, 0.76 mmol)로부터 화합물 146(105 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 140(화합물 147)
실시예 139에서 얻어진 화합물 146(50 mg, 0.12 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 50% 디메틸아민수용액(0.033 mL)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 추가로 반응액에 50% 디메틸아민수용액(0.033 mL)을 가하여 동일온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=1/1)로 정제하여 화합물147(20 mg, 39%)을 얻었다.
실시예 141(화합물 148)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(297 mg, 0.903 mmol), 피리딘(0.183 mL, 2.26 mmol) 및 4-(클로로포르밀)부티르산메틸 (0.312 mL, 2.26 mmol)로부터 화합물 148(304 mg, 74%)을 얻었다.
실시예 142(화합물 149)
실시예 137과 동일하게 하여 실시예 141에서 얻어진 화합물 148(262 mg, 0.573 mmol)을 수산화리튬 1수화물(206 mg, 4.91 mmol)로 처리한 후 반응액에 얼음 및 0.5 mol/L 염산을 가하여 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 추출액을 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=43/7)로정제하여 화합물 149(222 mg, 88%)를 얻었다.
실시예 143(화합물 150)
실시예 142에서 얻어진 화합물 149(83 mg, 0.19 mmol)를 1,2-디클로로에탄(3.2 mL)에 용해하고, 염화티오닐(3.2 mL)을 가하여 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 150(61 mg, 76%)을 얻었다.
실시예 144(화합물 151)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(100 mg, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.088mL, 0.76 mmol)로부터 화합물 151(113 mg, 78%)을 얻었다.
실시예 145(화합물 152)
실시예 144에서 얻어진 화합물 151(70 mg, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(9 mg, 0.2 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여 화합물 152(51 mg, 88%)를 얻었다.
실시예 146(화합물 153)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(100 mg, 0.305 mmol), 피리딘(0.087 mL, 1.1 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(0.143mL, 1.07 mmol)로부터 화합물 153(120 mg, 80%)을 얻었다.
실시예 147(화합물 154)
실시예 145와 동일하게 하여 실시예 146에서 얻어진 화합물 153(60 mg, 0.12 mmol) 및 60% 수소화나트륨(7 mg, 0.2 mmol)으로부터 화합물 154(36 mg, 72%)를 얻었다.
실시예 148(화합물 155)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 111에서 얻어진 화합물 118(99 mg, 0.30 mmol), 피리딘(0.061 mL, 0.75 mmol) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드(0.115 mL,0.754 mmol)로부터 화합물 155(122 mg, 80%)를 얻었다.
실시예 149(화합물 156)
실시예 145와 동일하게 하여 실시예 148에서 얻어진 화합물 155(63 mg, 0.12 mmol) 및 60% 수소화나트륨(7 mg, 0.2 mmol)으로부터 화합물 156(17 mg, 32%)을 얻었다.
실시예 150(화합물 157)
실시예 92에서 얻어진 화합물 99(1.50 g, 3.21 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해하고, 50℃에서 수소화붕소나트륨(1.21 g, 32.0 mmol)을 서서히 가하여 동일온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 157(0.26 g, 21%)을 얻었다.
실시예 151(화합물 158)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 150에서 얻어진 화합물 157(97 mg, 0.25 mmol), 피리딘(0.051 mL, 0.63 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.073 mL, 0.63 mmol)로부터 화합물 158(114 mg, 85%)을 얻었다.
실시예 152(화합물 159)
실시예 145와 동일하게 하여 실시예 151에서 얻어진 화합물 158(110 mg, 0.206 mmol) 및 60% 수소화나트륨(12 mg, 0.31 mmol)으로부터 화합물 159(64 mg, 68%)를 얻었다.
실시예 153(화합물 160)
실시예 112에서 얻어진 화합물 119(21 mg, 0.052 mmol)를 톨루엔(1 mL) 및 테트라히드로푸란(1 mL)의 혼합용매에 용해하고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스포에탄-2,4-디설피드(로손즈 시약; Lawesson's reagent)(43 mg, 0.11 mmol)를 가하여 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 160(15 mg, 67%)을 얻었다.
실시예 154(화합물 161)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(0.165 g, 0.393 mmol), 옥살릴 클로라이드(2 mL), 2-(메틸아미노)에탄올(295 mg, 3.93 mmol) 및 트리에틸아민(476 mg, 4.72 mmol)으로부터 화합물 161(70 mg, 37%)을 얻었다.
실시예 155(화합물 162)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(0.165 g, 0.393 mmol), 옥살릴 클로라이드(2 mL) 및 디에탄올아민(413 mg, 3.93 mmol)으로부터 화합물 162(135 mg, 68%)를 얻었다.
실시예 156(화합물 163 및 화합물 164)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 99에서 얻어진 화합물 106(0.099 g, 0.237 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.25 mL) 및 3-아미노-1,2-프로판디올(92 μL, 1.19 mmol)로부터 화합물 163(6.2 mg, 5%) 및 화합물 164(36.1 mg, 31%)를 얻었다.
화합물 163
화합물 164
실시예 157(화합물 165)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 108에서 얻어진 화합물 115(0.102 g, 0.236 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.25 mL) 및 2-아미노에탄올(144 mg, 2.36 mmol)로부터 화합물 165(37 mg, 33%)를 얻었다.
실시예 158(화합물 166)
실시예 98에서 얻어진 화합물 105(0.200 g, 0.461 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해하고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(30 mg, 0.791 mmol)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물, 30% 수산화나트륨수용액을 가한 후 불용물을 여과하여 분리하고 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여 화합물 166(64.0 mg, 34%)을 얻었다.
실시예 159(화합물 167)
실시예 158에서 얻어진 화합물 166(0.0448 g, 0.110 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(0.5 mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하면서 설파모일 클로라이드(51.1 mg, 0.442 mmol)를 가하여 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 교반한 후 석출한 고체를 여과하여 모아 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여 화합물 167(30.2 mg, 57%)을 얻었다.
실시예 160(화합물 168 및 화합물 169)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(4.56 g, 26.6 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(9.30 mL, 66.7 mmol)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 클로로메탄설포닐 클로라이드(순도 90%, 3.60 mL, 36.3 mmol)를 가하여 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출한 결정을 여과하여 모으고, 건조하여 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논(5.00 g, 76%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논(1.00 g, 4.05 mmol)과 티오세미카르바지드 염산염(1.03 g, 8.07 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해하였다. 이 용액에 진한 염산(1.00 mL)을 가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔사에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1 및 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.51 g, 40%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(7.48 g, 23.4 mmol)을 클로로포름(250 mL)에 용해하고, 피리딘(11.4 mL, 141mmol), 피발로일 클로라이드(8.70 mL, 70.6 mmol)를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 무수 초산(4.40 mL, 46.6 mmol)을 가하여 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1 및 2/1)로 정제하여 화합물 168(3.56 g, 25%) 및 화합물 169(1.77 g, 14%)를 얻었다.
화합물 168
화합물 169
실시예 161(화합물 170 및 화합물 171)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(1.00 g, 5.85 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(2.50 mL, 17.9 mmol)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후 클로로에탄설포닐 클로라이드(0.92 mL, 8.80 mmol)를 가하여 동일온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 잔사에 초산에틸과 n-헥산의 혼합용매를 가해 결정화하여 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논(0.42 g, 32%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논(0.32 g, 1.42 mmol)과 티오세미카르바지드 염산염(0.27 g, 2.13 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 진한 염산(2방울)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 초산에틸, 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.25 g, 58%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.25g, 0.83 mmol)을 아세톤(10 mL)에 용해하고, 피리딘(0.34 mL, 4.17 mmol), 피발로일 클로라이드(0.31 mL, 2.50 mmol)를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 무수 초산(0.16 mL, 1.66 mmol)을 가하여 추가로 3일간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 초산에틸과 2 mol/L 염산을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제하여 화합물 170(0.18 g, 52%)과 화합물 171(0.10 g, 26%)을 얻었다.
화합물 170
화합물 171
실시예 162(화합물 172)
실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.10 mL)을 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 172(0.04 g, 77%)를 얻었다.
실시예 163(화합물 173)
실시예 162와 동일하게 하여 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 70% 에틸아민수용액(0.10 mL)으로부터 화합물 173(0.03 g, 66%)을 얻었다.
실시예 164(화합물 174)
실시예 162와 동일하게 하여 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2 mol/L 디메틸아민의 메탄올용액(0.10 mL)으로부터 화합물 174(0.03 g, 67%)를 얻었다.
실시예 165(화합물 175)
실시예 162와 동일하게 하여 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2-아미노에탄올(0.10 mL)로부터 화합물 175(0.03 g, 52%)를 얻었다.
실시예 166(화합물 176)
실시예 162와 동일하게 하여 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 171(0.05 g, 0.11 mmol) 및 70% 에틸아민수용액(0.10 mL)으로부터 화합물 176(0.01g, 26%)을 얻었다.
실시예 167(화합물 177)
실시예 162와 동일하게 하여 실시예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 171(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2 mol/L 디메틸아민의 메탄올용액(0.10 mL)으로부터 화합물 177(0.02 g, 39%)을 얻었다.
실시예 168(화합물 178)
실시예 11와 동일하게 하여 실시예 98의 공정 1에서 얻어진 카르보메톡시프로피오페논=티오세미카르바존(0.144 g, 0.543 mol), 무수 초산(77 μL, 0.814 mmol) 및 피리딘(79 μL, 0.977 mmol)으로부터 화합물 178(64.0 mg, 38%)을 얻었다.
실시예 169(화합물 179)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 168에서 얻어진 화합물 178(0.0200 g, 0.0650 mol), 피발로일 클로라이드(16 μL, 0.130 mmol) 및 피리딘(15 μL, 0.182 mmol)으로부터 화합물 179(24.0 mg, 94%)를 얻었다.
실시예 170(화합물 180)
실시예 93에서 얻어진 화합물 100(304 mg, 0.0690 mmol)과 염화세륨 7수화물(257 mg, 0.690 mmol)을 메탄올(800 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(522 mg, 13.8 mmol)을 조금씩 가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1 mol/L 염산(100 mL)을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제하여 화합물 180(217mg, 85%)을 얻었다.
실시예 171(화합물 181)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 170에서 얻어진 화합물 180(100 mg, 0.270 mmol), 피리딘(65.4 μL, 0.810 mmol) 및 피발로일 클로라이드(83.4 μL, 0.676 mmol)로부터 화합물 181(87.3 mg, 71%)을 얻었다.
실시예 172(화합물 182)
실시예 170에서 얻어진 화합물 180(60.6 mg, 0.170 mmol)을 디클로로메탄에 용해하고, 피리딘(63.2 μL, 0.788 mmol)과 5-브로모발레릴 클로라이드(23.0 μL, 0.172 mmol)를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 디메틸설폭시드(0.3 mL)에 용해하고, 초산나트륨(58.7 mg)을 가하여 100℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL), 1 mol/L 염산(20 mL)을 가하여 클로로포름으로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제하여 화합물 182(42.5 mg, 45%)를 얻었다.
실시예 173(화합물 183)
실시예 170에서 얻어진 화합물 180(100 mg, 0.270 mmol)과 피리딘(31.5 μL, 0.389 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 0℃에서 4-브로모부티릴 클로라이드(37.5 μL, 0.324 mmol)를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사에 메탄올(20 mL)과 탄산칼륨(1.0 g)을 가하여 실온에서 20분간 세게 교반하였다. 반응액에 물과 1 mol/L 염산을 가하여 클로로포름으로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제하여 화합물 183(27.6 mg, 37%)을 얻었다.
실시예 174(화합물 184)
실시예 173과 동일하게 하여 실시예 170에서 얻어진 화합물 180(84.1 mg, 0.227 mmol)을 피리딘(88.0 μL, 1.09 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(121 μL, 0.908 mmol)로 처리한 후 메탄올 및 탄산칼륨(1.0 g)으로 처리함으로써 화합물 184(89.1 mg, 81%)를 얻었다.
실시예 175(화합물 185)
실시예 92의 공정 3과 동일하게 하여 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(14.4 g, 47.9 mmol), 염화프로피오닐(16.7 mL, 192 mmol) 및 피리딘(18.6 mL, 230 mmol)으로부터 화합물 185(16.7 g, 85%)를 얻었다.
실시예 176(화합물 186)
실시예 170과 동일하게 하여 실시예 175에서 얻어진 화합물 185(16.7 g, 40.5 mmol), 염화세륨 7수화물(15.1 g, 40.5 mol) 및 수소화붕소나트륨(12.8 g, 338 mol)으로부터 화합물 186(11.7 g, 81%)을 얻었다.
실시예 177(화합물 187)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 176에서 얻어진 화합물 186(96.0 mg, 0.269 mmol), 피리딘(65.4 μL, 0.810 mmol) 및 피발로일 클로라이드(83.4 μL,0.676 mmol)로부터 화합물 187(90.3 mg, 76%)을 얻었다.
실시예 178(화합물 188)
실시예 172와 동일하게 하여 실시예 176에서 얻어진 화합물 186(100 mg, 0.221 mmol), 피리딘(85 μL, 1.05 mmol), 4-브로모부티릴 클로라이드(110 μL, 0.949 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g)으로부터 화합물 188(42.5 mg, 45%)을 얻었다.
실시예 179(화합물 189)
실시예 172와 동일하게 하여 실시예 176에서 얻어진 화합물 186(60.6 mg, 0.170 mmol), 피리딘(63.2 μL, 0.788 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(110 μL, 0.949 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g)으로부터 화합물 189(27.6 mg, 37%)를 얻었다.
실시예 180(화합물 190)
실시예 170과 동일하게 하여 실시예 98에서 얻어진 화합물 105(1.01 g, 2.33 mmol) 및 수소화붕소나트륨(2.20 g, 58.2 mmol)으로부터 화합물 190(86.5 mg, 0.248 mmol)을 얻었다.
실시예 181(화합물 191)
실시예 133과 동일하게 하여 실시예 180에서 얻어진 화합물 190(86.5 mg, 0.248 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(57 μL, 0.495 mmol)로부터 화합물 191(89.5 mg, 29%)을 얻었다.
실시예 182(화합물 192)
실시예 181에서 얻어진 화합물 191(89.5 mg, 0.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(14 mg, 0.359 mmol)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산과 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=2/1)로 정제하여 화합물 192(30.2 mg, 40%)를 얻었다.
실시예 183(화합물 193)
실시예 99와 동일하게 하여 실시예 182에서 얻어진 화합물 192(30.2 mg, 0.723 mmol) 및 수산화나트륨(8.7 mg, 0.217 mmol)으로부터 화합물 193(21.7 mg, 74%)을 얻었다.
실시예 184(화합물 194)
실시예 100과 동일하게 하여 실시예 183에서 얻어진 화합물 193(21.7 mg, 0.054 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.25 ml) 및 2-아미노에탄올(16 μL, 26.9 mmol)로부터 화합물 194(7.3 mg, 30%)를 얻었다.
실시예 185(화합물 195)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 2-아세톡시-1-인다논(4.1 g, 21.6 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(3.0 g, 23.7 mmol)으로부터 2-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(3.23 g, 57%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 1의 공정 2와 동일하게 하여 상기에서 얻어진2-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(335.5 mg, 1.27 mmol), 피리딘(13 mL) 및 무수 초산(136 μL, 1.53 mmol)으로부터 3-아세틸-5-아미노스피로[1,3,4-티아디아졸린-2,1'-인단]-2'-일아세테이트(187.4 mg, 48%)를 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 3-아세틸-5-아미노스피로[1,3,4-티아디아졸린-2,1'-인단]-2'-일아세테이트(163.8 mg)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하고, 피리딘(520 μL, 6.44 mmol)과 피발로일 클로라이드(661 μL, 5.36 mmol)를 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 유거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/초산에틸=3/2)로 정제하고, 부분입체 이성질체(diastereoisomer) 혼합물로서 화합물 195(118.0 mg, 57%)를 얻었다.
실시예 186(화합물 196)
실시예 185에서 얻어진 화합물 195(90.3 mg, 0.233 mmol)를 10% 암모니아의 메탄올(4.8 mL)용액에 용해하고, 실온에서 6시간 방치하였다. 반응액을 농축한 후 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/초산에틸=3/2)로 정제하고, 부분입체 이성질체 혼합물로서 화합물 196(16.6 mg, 20%)을 얻었다.
실시예 187(화합물 197)
공정 1: 실시예 1의 공정 1과 동일하게 하여 4-아세톡시-1-인다논(2.51 g, 13.2 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(1.85 g, 14.5 mmol)으로부터 4-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(2.78 g, 80%)을 얻었다.
공정 2: 실시예 11과 동일하게 하여 상기에서 얻어진 4-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(364.5 mg, 1.38 mmol), 무수 초산(123 μL, 1.38 mmol) 및 피리딘(112 μL, 1.38 mmol)으로부터 화합물 197(193.9 mg, 39%)을 얻었다.
실시예 188(화합물 198)
실시예 15와 동일하게 하여 실시예 187에서 얻어진 화합물 197(108.8 mg, 0.356 mmol), 피리딘(346 μL, 4.28 mmol) 및 피발로일 클로라이드(439 μL, 3.56 mmol)로부터 화합물 198(136 mg, 98%)을 얻었다.
실시예 189(화합물 199)
실시예 186과 동일하게 하여 실시예 188에서 얻어진 화합물 198(83.1 mg, 0.214 mmol) 및 10% 암모니아의 메탄올(4.2 mL)용액으로부터 화합물 199(70.0 mg,94%)를 얻었다.
실시예 190(정제)
일반적인 방법에 의해 다음 조성으로 된 정제를 얻는다.
화합물 1 5 mg
락토오스 60 mg
감자 전분 30 mg
폴리비닐알코올 2 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
타르 색소 미량
본 발명에 의해, 인간 악성종양, 예를 들면 유방암, 위암, 난소암, 대장암, 폐암, 뇌종양, 후두암, 혈액계의 암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 비뇨생식관의 암, 신장암, 피부암, 간암, 췌장암, 자궁암 등의 치료 등에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또한, 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제가 제공된다.

Claims (43)

  1. 화학식 I
    화학식 I
    R1및 R4는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타내며,
    R2는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, -C(=W)R6[식중, W는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR7R8(식중, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다), -OR9(식중, R9는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다) 또는 -SR10(식중, R10은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)을 나타낸다], -NR11R12{식중, R11및 R12는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬 또는 -C(=O)R13[식중, R13은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR7AR8A(식중, R7A및 R8A는 각각 상기 R7및 R8과 동일하다) 또는 -OR9A(식중, R9A는 상기 R9와 동일하다)를 나타낸다]을 나타낸다} 또는 -SO2R14(식중, R14는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고,
    R5는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타내거나, 또는 R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-{식중, Q는 단일결합, 치환 또는 비치환의 페닐렌 또는 시클로알킬렌을 나타내고, m1 및 m2는 동일하거나 상이하며 0~4의 정수를 나타내지만 m1과 m2는 동시에 0이 되지 않고, R28, R29, R28A및 R29A는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, -OR30[식중, R30은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, -CONR31R32(식중, R31및 R32는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다), -SO2NR33R34(식중, R33및 R34는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다) 또는 -COR35(식중, R35는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)를 나타낸다], -NR36R37[식중, R36및 R37은 동일하거나 상이하고, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급알킬, -COR38(식중, R38은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디(저급 알킬)아미노 또는 치환 또는 비치환의 아릴아미노를 나타낸다) 또는 -SO2R39(식중, R39는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)를 나타낸다] 또는 -CO2R40(식중, R40은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)을 나타내고, m1 또는 m2가 2 이상의 정수일 때 각각의 R28, R29, R28A및 R29A는 동일해도 되고 상이해도 되며, 인접하는 2개의 탄소원자에 결합하는 R28, R29, R28A및 R29A는 각각 하나가 되어 결합을 형성해도 된다}를 나타내고,
    R3은 수소원자 또는 -C(=WA)R6A(식중, WA및 R6A는 각각 상기 W 및 R6과 동일하다)를 나타낸다>로 나타내어지는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
  2. 제1항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이고, R5가 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이거나, 또는 R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-를 나타내는 항종양제.
  3. 제1항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기인 항종양제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 티에닐인 항종양제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 항종양제.
  7. 제1항에 있어서, R4와 R5가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-를 나타내는 항종양제.
  8. 제1항에 있어서, R4와 R5가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-인 항종양제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환의 페닐렌인 항종양제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 항종양제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소원자인 항종양제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(=W)R6인 항종양제.
  13. 제12항에 있어서, R6이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, W가 산소원자인 항종양제.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 항종양제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -C(=WA)R6A인 항종양제.
  17. 제16항에 있어서, R6A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
  18. 제16항에 있어서, R6A가 저급 알킬인 항종양제.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, WA가 산소원자인 항종양제.
  20. 화학식 IA
    화학식 IA
    {식중, R1A, R2A, R3A, R4A및 R5A는 각각 상기 R1, R2, R3, R4및 R5와 동일하지만, R2A와 R3A가 동일하고 -CONHR8B(식중, R8B는 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 치환 또는 비치환의 아릴을 나타낸다)이며, 또한 (i) R4A가 수소원자일 때, 또는 (ii) R4A또는 R5A의 한쪽이 치환 또는 비치환의 저급 알킬일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알키닐만을 나타낸다[단
    (a) R1A, R2A및 R3A가 수소원자이고, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐 또는 4-메톡시-3-니트로페닐이 아니고,
    (b) R1A및 R2A가 수소원자이고, R3A가 아세틸이며,
    (i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 메틸, 에틸, 페닐, 4-메톡시페닐, 2-나프틸설포닐메틸, 4-브로모페닐설포닐메틸 또는 4-클로로페닐설포닐메틸이 아니고,
    (ii) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐 또는 피리딜이 아니며,
    (c) R1A가 수소원자이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
    (i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 헵틸, 페닐, 벤질, 아세틸메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 4-브로모페닐설포닐메틸, 4-브로모페닐설포닐에틸, 4-클로로페닐설포닐메틸, 3,4-디클로로페닐설포닐메틸, 3,4-디클로로페닐설포닐에틸, 3,4-디메틸페닐설포닐메틸, 페닐설포닐메틸, 4-메틸페닐설포닐메틸, 4-메틸페닐설포닐에틸, 4-(아세틸아미노)페닐설포닐에틸, 2-(4-브로모페닐설포닐)-2-페닐에틸, 2-(4-메틸페닐티오)-2-페닐에틸, 2-나프틸설포닐에틸, 2-나프틸설포닐메틸, 페네틸, 3-벤조일옥시페닐, 2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일, 2-푸릴, 5-니트로-2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-아세톡시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-플루오로페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-에틸페닐, 4-메틸페닐, 4-브로모페닐, 4-노닐옥시페닐, 4-페닐페닐, 3,4-디메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 4-(벤조이미다졸-2-일아미노)페닐, 4-(1-메틸벤조이미다졸-2-일아미노)페닐, 3-피리딜, 2-나프틸, 2-아세틸아미노-4-아세틸-1,3,4-티아디아졸린-5-일 또는 4-아세틸아미노페닐설포닐메틸이 아니고,
    (ii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 페닐일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-니트로페닐, 에톡시카르보닐메틸, 이소부틸, sec-부틸, n-부틸 또는 아세틸아미노메틸이 아니며,
    (iii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 2-아세톡시페닐일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 2-페닐에테닐이 아니고,
    (iv) 또한 R4A가 수소원자 또는 4-메톡시페닐일 때, R5A는 4-메톡시페닐이 아니며,
    (v) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 4-디메틸아미노페닐 또는 피리딜이 아니고,
    (vi) 또한 R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(식중, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타낼 때, Q가 단일결합이고 또한 m1과 m2의 합계가 5가 아니며,
    (vii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 1,2,3-트리아세톡시프로필일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 3,4-디히드로-3-옥소-2-퀴녹살리닐이 아니고,
    (viii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 에틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 에틸이 아니며,
    (d) R1A및 R4A가 수소원자이고, 또한
    (i) R2A및 R3A가 동일하고 프로피오닐 또는 벤조일일 때, 또는
    (ii) R2A가 프로피오닐이고 R3A가 아세틸일 때, R5A는 페닐이 아니고,
    (e) R1A및 R3A가 수소원자이고, R2A가 아세틸이며, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 페닐 또는 3,4-디클로로페닐설포닐에틸이 아니고,
    (f) R1A가 페닐이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
    (i) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 4-아세톡시-6-메틸-2-옥소-2H-피란-3-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일이 아니고,
    (ii) 또한 R4A가 페닐일 때, R5A는 페닐이 아니며,
    (g) R1A가 메틸이고, R2A및 R3A가 아세틸이며,
    (i) 또한 R4A가 수소원자일 때, R5A는 페닐이 아니고,
    (ii) 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 에톡시카르보닐에틸 또는 에톡시카르보닐프로필이 아니며,
    (h) R1A, R2A및 R4A가 메틸이고, 또한 R5A가 피리딜일 때, R3A는 -CORC(식중, RC는 메틸, 클로로메틸, 메톡시, 에톡시카르보닐메틸 또는 에톡시카르보닐에테닐을 나타낸다)가 아니며,
    (j) R1A또는 R2A의 한쪽이 수소원자이고, R1A또는 R2A의 다른 한쪽이 에틸이며, 또한 R3A가 수소원자 또는 아세틸일 때, R4A및 R5A는 동시에 메틸이 아니고,
    (k) R1A가 4-클로로페닐이고, R2A가 수소원자이며, 또한 R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸일 때, R4A또는 R5A의 다른 한쪽은 (1-메틸벤조이미다졸-2-일아미노)페닐이 아니고, 또한 R3A는 아세틸이 아니며,
    (m) R1A가 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이고, R2A가 수소원자이며, 또한 R4A및 R5A가 메틸일 때, R3A는 아세틸, 4-클로로페녹시아세틸, 2-클로로페녹시아세틸, 3-메틸페녹시아세틸 또는 페닐아미노카르보닐이 아니고,
    (n) R2A및 R3A가 아세틸이고, R4A또는 R5A의 한쪽이 메틸이며,
    (i) 또한 R4A또는 R5A의 다른 한쪽이 1H-벤조트리아졸-1-일메틸일 때, R1A는 시클로헥실, 벤질, 페닐, 2-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐이 아니고,
    (ii) 또한 R4A또는 R5A의 다른 한쪽이 2-메틸벤조이미다졸-1-일메틸 또는 2-에틸벤조이미다졸-1-일메틸일 때, R1A는 시클로헥실, 페닐 또는 4-브로모페닐이 아니며,
    (o) R1A가 수소원자이고, R2A가 아세틸이며, 또한 R4A및 R5A가 메틸일 때, R3A는 벤조일이 아니고,
    (p) R1A또는 R2A의 한쪽이 수소원자이고, R1A또는 R2A의 다른 한쪽이 메틸이며, 또한 R4A및 R5A가 모두 메틸 또는 에틸일 때, R3A는 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3-니트로벤조일, 2-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-트리플루오로메틸벤조일 또는 3-트리플루오로메틸벤조일이 아니고,
    (q) R1A가 메틸이고, R2A가 메틸아미노카르보닐이며, 또한 R4A및 R5A가 모두 메틸 또는 에틸일 때, R3A는 아세틸, 벤조일, 피발로일, 2-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-트리플루오로메틸벤조일, 3-트리플루오로메틸벤조일 또는 4-트리플루오로메틸벤조일이 아니다]}로 나타내어지는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R4A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알케닐이고, R5A가 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 아릴이거나, 또는 R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(식중, R28, R29, R28A, R29A,m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 항종양제.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 티에닐인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R4A가 치환 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제20항에 있어서, R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(식중, R28, R29, R28A, R29A, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제20항에 있어서, R4A와 R5A가 하나가 되어 -(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(식중, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일하다)를 나타내는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환의 페닐렌인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  31. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1A가 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2A가 -C(=W)R6(식중, W 및 R6은 상기와 동일하다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, R6이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, W가 산소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  35. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1A와 R2A가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3A가 -C(=WA)R6A(식중, WA및R6A는 상기와 동일하다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, R6A가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  38. 제36항에 있어서, R6A가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, WA가 산소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  40. 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  41. 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
  42. 항종양제의 제조를 위한 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  43. 제20항 내지 제39항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성종양의 치료방법.
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