KR101096948B1 - Ｍ기 키네신 저해제 - Google Patents
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Abstract
화학식 I
[화학식 중, R1은 수소원자 등을 나타내고, R2는 수소원자, -C(=W)R6(식 중, W는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6는 치환 또는 비치환의 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타내며, R3는 -C(=Z)R19(식 중, Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
R19은 치환 또는 비치환의 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타내고, R4는 치환 또는 비치환의 저급 알킬 등을 나타내며, R5는 치환 또는 비치환의 아릴 등을 나타낸다]으로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제 등을 제공한다.
M기 키네신, Eg5 저해제, 티아디아졸린 유도체
Description
본 발명은 세포증식이 관여하는 질환, 예를 들면, 재협착(再狹窄), 심비대(心肥大), 면역질환 등에 유효한, 티아디아졸린(thiadiazoline) 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 이지파이브(Eg5) 저해제에 관한 것이다.
M기 키네신은 M기 방추체(spindle) 제어에 관한 단백질로, 세포 주기의 M기 진행에 있어서 필수 역할을 담당하고 있다. 이들 단백질은, ATP 가수분해에 의해 생긴 에너지를 이용하여, 미소관(微小管)을 따라 단백질을 이동시키는 기능을 가지고 있어, 일반적으로 「분자 모터」라 불리는 기능단백질의 일군(一群)이다. M기에 있어서는, 방추체의 신장(伸長)과 유지 및 방추체극(spindel pole)이라 불리는 구조체 형성에 깊이 관여하고 있고, 더욱이 방추체 미소관을 따른 염색체의 이동을 통해, 바른 세포분열의 진행을 제어하고 있다.
M기 키네신 Eg5는, 진행상 보존된 서브패밀리를 형성하는 M기 키네신의 하나이다. Eg5는 호모 4량체의 쌍극성(雙極性) 분자로서, 2개의 동일한 방향의 미소관을 가교(架橋)하여 +(플러스) 말단방향으로 이동시키고, 역평행으로 배열된 2개의 미소관 사이에서 슬라이딩을 일으켜, 미소관의 -(마이너스) 말단끼리를 밀어냄으로 써, 방추체극을 분리하여, 쌍극성 방추체구조의 형성에 관여하는 것이 알려져 있다. 이와 같은 Eg5의 기능에 대해서는, 항체 도입실험이나 특이적 저해제를 사용한 인간 세포의 해석으로부터 명확해져 있다[셀(Cell), 83권, p.1159(1995년); 저널·오브·셀·바이올로지(J. Cell Biol.), 150권, p.975(2000년); 실험의학, 17권, p.439(1999년)].
인간 Eg5의 유전자는 1995년에 클로닝되어, 곤충세포를 사용한 전장(全長)의 인간 Eg5 재조합 단백질의 발현과 그것을 이용한 기능해석이 보고되어 있다[셀(Cell), 83권, p.1159(1995년)]. 유전자는 GenBank accession number: X85137, NM004523, U37426으로서 공적 데이터 베이스에 등록되어 있다. 인간 Eg5와 상동성(相同性)이 높은 아프리카 발톱개구리 유래의 Eg5를 사용한 해석[프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·유에스에이(Proc. Natl. Acad. Sci, USA), 96권, p.9106(1999년); 바이오케미스트리(Biochemistry), 35권, p.2365(1996년)]과 동일한 수법을 사용하고, 대장균을 사용하여 발현시킨 인간 Eg5의 N 말단부분을 이용하여, Eg5에 관한 생화학적 해석 및 결정구조 해석이 보고되어 있다[저널·오브·바이올로지컬·케미스트리(J. Biological Chemistry), 276권, p.25496(2001년); 케미스트리·바이올로지(Chemistry & Biology), 9권, p.989(2002년)].
이상과 같이, M기 키네신 Eg5는 신규 M기 작용약의 표적분자로서 중요하고, 그 저해제는 세포증식이 관여하는 질환(예를 들면, 재협착, 심비대, 관절염, 면역질환 등)의 치료제로서 유망한 것으로 생각된다(WO01/98278호, WO02/56880호, WO02/57244호, 트렌즈·인·셀·바이올로지(Trends in Cell Biology), 12권, p.585(2002년)].
인간 Eg5 효소 저해활성을 나타내는 화합물로서는, 모나스트롤(Monastrol)[사이언스(Science), 286권, p.971(1999년)], 퀴나졸린 유도체(WO01/98278호), 페나티아진(phenathiazine) 유도체(WO02/57244호), 트리페닐메탄 유도체(WO02/56880호), 디히드로피리미딘 유도체(WO02/79149호; WO02/79169호), 디히드로피라졸 유도체(WO03/79973호) 등이 보고되어 있다.
한편, 티아디아졸린 유도체로서, 전사인자 스타트6(STAT6) 활성화 저해활성이나 인테그린(integrin)의 안타고니스트 작용(antagonistic action)을 갖는 것이 알려져 있다(일본국 특허공개 제2000-229959호; WO01/56994호). 또한, 항균활성, ACE 저해활성 등을 갖는 것도 알려져 있다(WO93/22311호; 일본국 특허공개 제(소)62-53976호; 저널·오브·방글라데시·케미컬·소사이어티(J. Bangladesh Chem. Soc.), 제5권, p.127(1992년)).
발명의 개시
본 발명의 목적은, 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제 등을 제공하는 것이다.
본 발명은 이하의 (1)~(27)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I
<화학식 중, R1은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내고,
R2는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -C(=W)R6[식 중, W는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR7R8(식 중, R7 및 R8은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R7과 R8이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다), -OR9(식 중, R9은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다) 또는 -SR10(식 중, R10은 상기 R9과 동일한 정의이다)을 나타낸다], -NR11R12{식 중, R11 및
R12는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -COR13[식 중, R13은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -NR14R15(식 중, R14 및 R15은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R14과 R15이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다), -OR16(식 중, R16은 상기 R9과 동일한 정의이다) 또는 -SR17(식 중, R17은 R9과 동일한 정의이다)을 나타낸다]를 나타내거나, 또는
R11과 R12가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다} 또는 -SO2R18(식 중, R18은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)을 나타내거나,
또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고,
R3는 수소원자, 또는 -C(=Z)R19[식 중, Z는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
R19은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기,
-NR20R21(식 중, R20 및 R21은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R20와 R21이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다),
-OR22(식 중, R22는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케 닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다) 또는 -SR23(식 중, R23는 상기 R22와 동일한 정의이다)를 나타낸다]를 나타내고,
R4는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내며,
R5는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나,
또는 R4와 R5가 함께 -(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-{식 중, Q는 단일결합, 치환 또는 비치환의 페닐렌 또는 시클로알킬렌을 나타내고, m1 및 m2는 동일 또는 상이하여 0~4의 정수를 나타내지만, m1과 m2는 동시에 0으로는 되지 않고, R25A, R25B, R25C 및 R25D는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, -OR26[식 중, R26는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -CONR27R28(식 중, R27 및 R28은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R27과 R28이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다), -SO2NR29R30(식 중, R29 및 R30는 각각 상기 R27 및 R28과 동일한 정의이다) 또는 -COR31(식 중, R31은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)를 나타낸다], -NR32R33[식 중, R32 및 R33는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -COR34(식 중, R34는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디저급 알킬아미노 또는 치환 또는 비치환의 아릴아미노를 나타낸다) 또는 -SO2R35(식 중, R35는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)를 나타낸다] 또는 -COOR36(식 중, R36는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)를 나타내거나, 또는 R25A와 R25B 또는 R25C와 R25D가 함께 산소원자를 나타내고, m1 또는 m2가 2 이상의 정수일 때, 각각의 R25A, R25B, R25C 및 R25D는 동일해도 상이해도 되고, 인접하는 2개의 탄소원자에 결합하는 R25A, R25B, R25C 및 R25D는 각각 함께 결합을 형성해도 된다}를 나타낸다>으로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제.
(2) (1)에 있어서, R2가 -C(=W)R6(식 중, W 및 R6는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(3) (2)에 있어서, R6가 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R3가 -C(=Z)R19(식 중, Z 및 R19은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(5) (4)에 있어서, R19이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(7) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R5가 치환 또는 비치환의 아릴인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는
-(CH2)nNHSO2R24(식 중, n 및 R24는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(9) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R4와 R5가 함께 -(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-(식 중, R25A, R25B, R25C, R25D, m1, m2 및 Q는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(10) (9)에 있어서, Q가 치환 또는 비치환의 페닐렌인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소원자인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(12) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서, W 및 Z가 산소원자인 M기 키네신 Eg5 저해제.
(13) 화학식 IA
<화학식 중, R1A는 수소원자를 나타내고,
R2A는 수소원자 또는 -COR6A(식 중, R6A는 치환 또는 비치환의 저급 알킬을 나타낸다)를 나타내거나, 또는 R1A와 R2A는 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고,
R3A는 -COR19A(식 중, R19A는 치환 또는 비치환의 저급 알킬을 나타낸다)를 나타내며,
R4A는 -(CH2)pNR4AAR4AB[식 중, p는 1 또는 2를 나타내고, R4AA 및 R4AB는, 각각 동일 또는 상이하여, 수소원자, 저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다(다만, R2A가 -COR6A이고, R6A 및 R19A가 tert-부틸이며, R5A가 페닐일 때 R4AA 및 R4AB는 동시에 메틸이 되지 않는다)], -(CH2)pNR4ADCOR4AC(식 중, p는 상기와 동일한 정의이고, R4AC는 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타내며, R4AD는 수소원자 또는 저급 알킬을 나타낸다), 또는 -(CH2)pNHSO2R24A{식 중, p는 상기와 동일한 정의이고, R24A는 -(CH2)qNR24AAR24AB[식 중, q는 0~5의 정수를 나타내고,
R24AA 및 R24AB는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타낸다(다만, R2A가 -COR6A이고, R6A가 tert-부틸이며, R19A가 메틸 또는 tert-부틸일 때, R24AA 및 R24AB는 모두 메틸이 아니고, 또한 이 때, R24AA 및 R24AB 중 어느 한쪽이 수소원자일 때, 다른 쪽은 에틸 또는 히드록시에틸은 아니다)], 3-클로로프로필, 3-아지도프로필 또는 저급 알케닐(다만, R2A가 -COR6A이고, R6A가 tert-부틸이며, R19A가 메틸 또는 tert-부틸일 때 비닐은 아니다)을 나타낸다}를 나타내고,
R5A는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타낸다>로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(14) (13)에 있어서, R5A가 치환 또는 비치환의 아릴인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(15) (13)에 있어서, R5A가 페닐인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(16) (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R2A가 -COR6A이고, R6A가 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) (13) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R2A가 -COR6A이고, R6A가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(18) (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, R19A가 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(19) (13) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, R19A가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(20) (13) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, R4A가 -(CH2)pNR4AAR4AB(식 중, p, R4AA 및 R4AB는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(21) (13) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, R4A가 -(CH2)pNR4ADCOR4AC(식 중, p, R4AC 및 R4AD는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(22) (13) 내지 (19) 중 어느 하나에 있어서, R4A가 -(CH2)pNHSO2R24A(식 중, p 및 R24A는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(23) (13) 내지 (22) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(24) (13) 내지 (22) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제.
(25) (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 M기 키네신 Eg5 저해방법.
(26) (13) 내지 (22) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 M기 키네신 Eg5 저해방법.
(27) M기 키네신 Eg5 저해제의 제조를 위한 (1) 내지 (12) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(28) M기 키네신 Eg5 저해제의 제조를 위한 (13) 내지 (22) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
이하, 화학식 I으로 표시되는 화합물을 화합물(I)이라고 한다. 다른 식번호의의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I 및 화학식 IA의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노 및 디저급 알킬아미노의 저급 알킬부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1~10의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬부분은, 동일해도 상이해도 된다.
(ii) 저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~10의 알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알키닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~10의 알키닐, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
(iv) 시클로알킬로서는, 예를 들면 탄소수 3~8의 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
(v) 아릴, 아릴옥시 및 아릴아미노의 아릴부분으로서는, 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
(vi) 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원(員) 또는 6원의 단환성(單環性) 방향족 복소환기, 4~8원의 고리가 축합(縮合)된 2환(環) 또는 3환성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성(縮環性) 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조디아제피닐, 페노티아지닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 피라닐 등을 들 수 있다.
(vii) 복소환기로서는, 예를 들면 지방족 복소환기, 상기에서 나타낸 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3~8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 아제티디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 피페리디노, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로벤조푸라닐 등을 들 수 있다.
(viii) 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 복소환기로서는, 예를 들면 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기 등을 들 수 있다. 상기 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기는, 산소원자, 황원자 또는 다른 질소원자를 포함하고 있어도 되고, 예를 들면 1-피롤릴, 피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 아졸리디닐, 퍼히드로아제피닐(perhydroazepinyl), 퍼히드로아조시닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리도닐, 숙신이미딜, 글루타르이미딜, 피페리디닐 등을 들 수 있 다.
(ix) 시클로알킬렌으로서는, 예를 들면 탄소수 3~8의 시클로알킬렌, 구체적으로는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 시클로옥틸렌 등을 들 수 있고, 페닐렌으로서는, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌을 들 수 있다.
(x) 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 의미한다.
(xi) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 시클로알킬, 치환 저급 알킬아미노 및 치환 디저급 알킬아미노에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아지도, 시아노,
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 복소환기, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 등을 들 수 있다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다),
-CONR37R38<식 중, R37 및 R38은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알킬{상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알킬티오(상기 치환 저급 알킬티오에 있어서의 치환기는, 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알킬설포닐(상기 치환 저급 알킬설포닐에 있어서의 치환기는, 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴옥시(상기 치환 아릴옥시에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), -NR39R40[식 중, R39 및 R40은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타내거나, 또는 R39과 R40가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 형성한다] 등을 들 수 있다}, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타내거나, 또는 R37과 R38이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서 의 치환기는, 후기의 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 형성한다>,
-COOR41[식 중, R41은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타낸다],
-COR42(식 중, R42는 상기의 R41과 동일한 정의이다),
-NR43R44<식 중, R43 및 R44는 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬{상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알킬티오( 상기 치환 저급 알킬티오에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴옥시(상기 치환 아릴옥시에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
-O(CH2CH2O)nR45(식 중, n은 1~15의 정수를 나타내고, R45는 저급 알킬을 나타낸다), -SO2R46[식 중, R46는 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다), 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디저급 알킬아미노를 나타낸다], -NR47R48(식 중, R47 및 R48은 동일 또는 상이하 여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 치환 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타내거나, 또는 R47과 R48이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 형성한다) 등을 들 수 있다}, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 저급 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다), -COR49{식 중, R49은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다),
-NR50R51(식 중, R50 및 R51은 각각 상기의 R47 및 R48과 동일한 정의이다) 또는 -OR52[식 중, R52는 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치 환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타낸다)를 나타낸다} 또는
-SO2R53(식 중, R53는 상기의 R49과 동일한 정의이다)를 나타내거나, 또는 R43와 R44가 인접하는 질소원자와 함께 복소환기 또는 치환 복소환기(상기 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 형성한다>,
-N+R54R55R56X-(식 중, R54 및 R55는 동일 또는 상이하여, 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R54와 R55가 인접하는 질소원자와 함께 복소환기를 형성하고, R56는 저급 알킬을 나타내며, X는 염소, 브롬 또는 요오드의 각 원자를 나타낸다),
-OR57[식 중, R57은 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다) 또는 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)를 나타낸다],
-SR58(식 중, R58은 상기의 R57과 동일한 정의이다),
-SO2R59[식 중, R59은 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다), 치환 또 는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 후기의 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다) 또는 -NR60R61(식 중, R60 및 R61은 각각 상기의 R47 및 R48과 동일한 정의이다)를 나타낸다],
-OSO2R62(식 중, R62는 상기의 R59과 동일한 정의이다) 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 및 저급 알카노일옥시의 저급 알킬부분, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 아릴옥시의 아릴부분, 복소환기, 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 복소환기 및 할로겐은, 각각 상기의 저급 알킬(i), 저급 알케닐(ii), 저급 알키닐(iii), 시클로알킬(iv), 아릴(v), 복소환기(vii), 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 복소환기(viii) 및 할로겐(x)와 동일한 정의이고, 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬부분은 동일해도 상이해도 된다.
(xii)치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 아릴아미노, 치환 페닐렌, 치환 방향족 복소환기 및 치환 복소환기 중의 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 포르밀, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시,
치환 또는 비치환의 저급 알킬[상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 아릴, 복소환기 등을 들 수 있다), 아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노(상기 치환 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 디저급 알킬아미노(상기 치환 디저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다), 아릴, 복소환기 등을 들 수 있다],
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬티오(상기 치환 저급 알킬티오에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
아미노,
치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노(상기 치환 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 디저급 알킬아미노(상기 치환 디저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴[상기 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다), 아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노(상기 치환 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다), 치환 또는 비치환의 디저급 알킬아미노(상기 치환 디저급 알킬아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(e)와 동일한 정의이다) 등을 들 수 있다], 치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴옥시(상기 치환 아릴옥시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴아미노(상기 치환 아릴아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴티오(상기 치환 아릴티오에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴설포닐(상기 치환 아릴설포닐에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환 옥시(상기 치환 복소환 옥시에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환 아미노(상기 치환 복소환 아미노에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환 티오(상기 치환 복소환 티오에 있어서의 치환기는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치환기(f)와 동일한 정의이다) 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노 및 디저급 알킬아미노의 저급 알킬부분은 상기의 저급 알킬(i)와 동일한 정의이고, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬 및 할로겐은 각각 상기의 저급 알케닐(ii), 저급 알키닐(iii), 시클로알킬(iv) 및 할로겐(x)와 동일한 정의이며, 디저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬부분은 동일해도 상이해도 된다. 더욱이 여기에서 나타낸 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노 및 아릴설포닐의 아릴부분은 상기의 아릴(v)와 동일한 정의이고, 복소환기, 복소환 티오, 복소환 아미노 및 복소환 옥시의 복소환기 부분은 상기의 복소환기(vii)와 동일한 정의이다.
(xiii) 치환 복소환기 중의 치환 지방족 복소환기 및 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 상기의 치환 아릴에 있어서의 치 환기(xii)의 예시에서 든 기(基)에 추가하여, 옥소 등을 들 수 있다.
화합물(I) 및 화합물(IA)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물(I) 및 화합물(IA)의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 구연산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
이어서 화합물(I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 제조방법의 조건하에서 변화되는지 또는 방법을 실시하는데 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거방법[예를 들면, 프로텍티브·그룹수·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greenes)저, 죤·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년)] 등을 사용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 변경하는 것도 가능하다.
화합물(I)은 이하의 제조법에 따라 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물(I) 중, R2가 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기이거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하고, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ia)는, 이하의 공정 1-1 및 1-2에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R4, R5 및 R19은 각각 상기와 동일한 정의이고, X1은 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내며, R2a는 상기 R2의 정의 중의 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키 닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R1과 R2a가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)
화합물(Ia)는 공지의 방법[예를 들면, 저널·오브·헤테로사이클릭·케미스트리(J. Heterocyclic Chem.), 21권, p.599(1984년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여, 화합물(II)와 화합물(III)로부터, 화합물(IV)를 거쳐 제조할 수 있다.
화합물(II), (III), (Va) 및 (Vb)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, p.1621, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 2
화합물(I) 중, R2 및 R3가 동일하고, -COR6a(식 중, R6a는 상기 R6 또는 R19과 동일한 정의이다)인 화합물(Ib)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R4, R5, R6a 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Ib)는 제조법 1의 공정 1-1에서 얻어지는 화합물(IV) 중, R2a가 수소 원자인 화합물(IVa)와 화합물(Vc) 또는 화합물(Vd)로부터, 공지의 방법[예를 들면 저널·오브·방글라데시·케미컬·소사이어티(J. Bangladesh Chem. Soc.), 5권, p.127(1992년); 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org. Chem.), 45권, p.1473(1980년); 동독특허 243930호 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
화합물(Vc) 및 (Vd)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, p.1621, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 3
화합물(I) 중, R2가 수소원자이고, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ic)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R4, R5, R6a 및 R19은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Ic)는 제조법 2에서 얻어지는 화합물(Ib)를, 적당한 용매 중, 1~200 당량의, 바람직하게는 1~10 당량의 적당한 염기의 존재하, -10℃~사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간~24시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 히드라진 1수화물 등을 들 수 있다.
또한 별법(別法)으로서, 화합물(Ic)는 화합물(Ib)를, 적당한 용매 중, 1~200 당량의 적당한 환원제(還元劑)의 존재하, 필요에 따라 적당한 첨가제의 존재하, -10℃~100℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 처리함으로써 제조하는 것도 가능하다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 들 수 있고, 적당한 첨가제로서는, 예를 들면 염화세륨 7수화물, 염산-초산나트륨 버퍼 등을 들 수 있다.
제조법 4
화합물(I) 중, R2가 -COR6(식 중, R6는 상기와 동일한 정의이다)이고, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Id)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R4, R5, R6, R19 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Id)는, 제조법 1 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Ic)를, 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1~20 당량의, 바람직하게는 1~3 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~20 당량의, 바람직하게는 1~3 당량의 화합물(Ve) 또는 화합물(Vf)와, -10℃~150℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP), 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. (Ve) 및 (Vf)는, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, p.1621, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
또한, 별법으로서, 화합물(Id)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R4, R5, R6, R19 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Id)는, 제조법 1의 공정 1-1에서 얻어지는 화합물(IVa)와 1~5 당량의 화합물(Ve)를, 반응에 불활성인 용매 중, 0.5~2 당량의 적당한 염기의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 -10℃~30℃ 사이의 온도에서 5분간~24시간 반응시킨 후, 계속해서 1~5 당량의 화합물(Vb)와 1~5 당량의 적당한 염기를 첨가하고, 10~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 최초의 반응에서 사용되는 적당한 염기로서는, 예를 들면 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등을 들 수 있고, 다음의 반응에서 사용되는 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘 등을 들 수 있다.
제조법 5
화합물(I) 중, R2가 -SO2R18(식 중, R18은 상기와 동일한 정의이다)이고, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ie)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R4, R5, R18, R19 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Ie)는, 제조법 1 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Ic)와 화합물(VI)로부터, 예를 들면 신실험화학강좌, 14권, p.1803, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
화합물(VI) 및 (VIa)는, 시판품으로서 얻어지거나 또는 신실험화학강좌, 14권, p.1784 및 p.1799, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 6
화합물(I) 중, R2가 -NR11R12(식 중, R11 및 R12는 각각 상기와 동일한 정의이다)이고, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(If)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R4, R5, R11, R12 및 R19은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(If)는, 인디언·저널·오브·케미스트리(Indian J. Chem.), 섹션B, 31B(8)권, p.547(1992년)에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻어지는 화합물(IVb)와 화합물(Va) 또는 (Vb)로부터, 예를 들면 인디언·저널·오브·케미스트리(Indian J. Chem.), 섹션B, 31B(8)권, p.547(1992년); 포스포러스·설파·앤드·실리콘·앤드·더·릴레이티드·엘리먼츠(Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements), 122권, p.307(1997년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 7
화합물(Id) 중, R1이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기인 화합물(Id-b)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R4, R5, R6, R19 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이고, R1a는 상기 R1의 정의 중의 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타낸다)
화합물(Id-b)는, 제조법 1, 2 또는 4에서 얻어지는 화합물(Id-a)를, 반응에 불활성인 용매 중, 1~100 당량의, 바람직하게는 2~5 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~100 당량의, 바람직하게는 2~3 당량의 화합물(VII)과, -10℃~사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP 등을 들 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 피리딘, DMAP 등을 들 수 있다.
화합물(VII)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 신실험화학강좌, 14권, p.307, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 8
화합물(I) 중, R3가 수소원자인 화합물(Ig)는, 예를 들면 포스포러스·설파·앤드·실리콘·앤드·더·릴레이티드·엘리먼츠(Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements), 122권, p.307(1997년); 케미쉐·베리히테(Chem. Ber.), 123권, p.691(1990년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 제조하는 것도 가능하다.
제조법 9
화합물(I) 중, R2 및/또는 R3가 각각 -CSR6(식 중, R6는 상기와 동일한 정의이다) 및/또는 -CSR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ih)는, 상기 제조법 1~8에서 얻어지는 화합물(Ia)~(Ig) 중, 각각 대응하는 R2 및/또는 R3가 각각 -COR6(식 중, R6는 상기와 동일한 정의이다) 및/또는 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ij)를 티온화함으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R19은 각각 상기와 동일한 정의이고, R2c는 COR6(식 중, R6는 상기와 동일한 정의이다) 또는 상기와 동일한 정의의 R2를 나타내며, R3a는 COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다) 또는 상기와 동일한 정의의 R3를 나타내고, R2d는 CSR6(식 중, R6는 상기와 동일한 정의이다) 또는 상기와 동일한 정의의 R2를 나타내며, R3b는 CSR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다) 또는 상기와 동일한 정의의 R3를 나타낸다)
즉, 화합물(Ih)는 화합물(Ij)를, 적당한 용매 중, 1~50 당량의, 바람직하게는 1~10 당량의 적당한 황화제(硫化劑)로, -10℃~사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간~24시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, THF, 디옥산, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 황화제로서는, 예를 들면 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스포에탄-2,4-디설피드(로손시약;Lawesson's reagent), 오황화이인 등을 들 수 있다.
제조법 10
화합물(I) 중, R3가 -COR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)이고, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 화합물(Ik)는, 이하의 공정 10-1 및 10-2에 따라 제조하는 것도 가능하다.
[식 중, R4, R5, R19 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이고, R1b 및 R2b는, 각각이 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다(상기 복소환기는 상기 인접하는 질소원자와 함께 형성되는 복소환기(viii)와 동일한 정의이고, 상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 복소환기에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)]
공정 10-1
화합물(In)은 제조법 1 또는 제조법 3에서 얻어지는 화합물(Im)으로부터, 예를 들면 케미컬·커뮤니케이션(Chem. Commun.), 8권, p.873(1998년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
공정 10-2
화합물(Ik)는, 상기 공정 10-1에서 얻어지는 화합물(In)을 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1~200 당량의, 바람직하게는 2~50 당량의 화합물(VIII)과 -10℃~200℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다.
화합물(VIII)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 신실험화학강좌, 14권, p.1332, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
또한 별법으로서, 이하의 2가지 방법(별법 1 및 2)에 따라 제조하는 것도 가능하다.
별법 1
(식 중, R4, R5, R19, R1b 및 R2b는 각각 상기와 동일한 정의이고, R6b는 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 벤질을 나타내며, q는 2~7의 정수를 나타낸다)
공정 10-3
화합물(Id-d)는, 제조법 2 또는 4에서 얻어지는 화합물(Id) 중, R1이 수소원 자이고, R6가 COOR6b(식 중, R6b는 상기와 동일한 정의이다)로 치환된 알킬기인 화합물(Id-c)의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 탈보호는, 유기합성화학에서 상용되는 카르복실기의 보호기의 탈보호[예를 들면, 프로텍티브·그룹수·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greenes)저, 죤·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년) 등에 기재된 방법, 또는 그들에 준한 방법]을 사용할 수 있다.
공정 10-4
화합물(Ik)는, 상기 공정 10-3에서 얻어지는 화합물(Id-d)로부터, 예를 들면 신테시스-스츠츠가르트(Synthesis-Stuttgart), 5권, p.420(1991년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
별법 2
(식 중, q, X1, R4, R5, R19, R1b 및 R2b는 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Ik)는 화합물(Id) 중, 제조법 2 또는 4에서 얻어지는 R1이 수소원자이고, R6가 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자로 치환된 알킬기인 화합물(Id-e)로부터, 예를 들면 신실험화학강좌, 14권, p.1174, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법 으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 11
화합물(I) 중, R3가 -CSR19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)이고, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 함께 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 화합물(Ih-a)는, 제조법 10에서 얻어지는 화합물(Ik)로부터, 제조법 9와 동일하게 하여 제조하는 것도 가능하다.
제조법 12
화합물(I) 중, R4가 -(CH2)nNHBoc(식 중, n은 상기와 동일한 정의이고, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타낸다)인 화합물(Ip), -(CH2)nNH2(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Iq) 및 -(CH2)nNHSO2R24(식 중, n 및 R24는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Io)는, 각각 이하의 공정 12-1~12-3에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R2, R3, R5, R24, n 및 Boc는 각각 상기와 동일한 정의이다)
공정 12-1
화합물(Ip)는 화합물(IIa)를 사용하여, 제조법 1~11에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
화합물(IIa)는, 공지의 방법[예를 들면, 저널·오브·메디시널·케미스트리(J. Med. Chem.), 41권, 591페이지(1998년), 안게반테·케미·인터내셔널·에디션(Angew. Chem. Int. Ed.), 40권, p.3458(2001년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
공정 12-2
화합물(Iq)는, 상기 공정 12-1에서 얻어지는 화합물(Ip)의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 탈보호는, 유기합성화학에서 상용되는 보호기(tert-부톡시카르보닐기)의 탈보호[예를 들면, 프로텍티브·그룹수·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greenes)저, 죤·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년) 등에 기재된 방법, 또는 그들에 준 한 방법]을 사용할 수 있다.
공정 12-3
화합물(Io)는, 화합물(Iq)를 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1~100 당량의 R24SO2X1(식 중, R24 및 X1은 각각 상기와 동일하다) 또는 (R24SO2)2O(식 중, R24는 상기와 동일한 정의이다)와, 필요에 따라 1~100 당량의 적당한 염기의 존재하, -30~150℃ 사이의 온도에서 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로, 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
여기에서, R24SO2X1 및 (R24SO2)2O는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 신실험화학강좌, 14권, p.1784 및 p.1799, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 13
화합물(I) 중, R4가 -(CH2)nOH(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(It), -(CH2)n-1CHO(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Iu) 및 -(CH2)nNR43R44(식 중, n, R43 및 R44는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ir)은, 각각 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R2, R3, R5, R43, R44 및 n은 각각 상기와 동일한 정의이고, R4B는 메틸, 에틸 등의 저급 알킬을 나타낸다)
공정 13-1
화합물(It)는, 제조법 1~11에 기재된 방법과 동일하게 하여 얻어지는 화합물(Is)를, 반응에 불활성인 용매 중, 1~10 당량의 적당한 환원제의 존재하, -78℃~150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 -78℃~30℃ 사이의 온도에서, 5분간~80시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 헥산 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 환원제로서는, 예를 들면 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄 등을 들 수 있다.
공정 13-2
화합물(Iu)는, 상기 공정 13-1에서 얻어지는 화합물(It)를, 반응에 불활성인 용매 중, 1~10 당량의 적당한 산화제의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서, 5분간~72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 물, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 산화제로서는, 예를 들면 2크롬산피리디늄, 이산화망간 등을 들 수 있다.
공정 13-3
화합물(Ir)은, 상기 공정 13-2에서 얻어지는 화합물(Iu)와 1~200 당량의 화합물(IX)를, 반응에 불활성인 용매 중, 1~50 당량의 적당한 환원제의 존재하, 필요에 따라 촉매량~50 당량의 적당한 산의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 물, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 환원제로서는, 예를 들면 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 적당한 산으로서는, 예를 들면 초산, 트리플루오로초산, 염산 등을 들 수 있다.
화합물(IX)는 시판품으로서 얻어지거나, 또느 신실험화학강좌, 14권, p.1332, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 14
화합물(I) 중, R4가 -(CH2)nNHSO2(CH2)2NR43R44(식 중, n은 상기와 동일한 정의이고, R43 및 R44는 각각 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기의 정의(xi)로 나타낸 R43 및 R44와 동일한 정의이다)인 화합물
(Iv)는 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, R1, R2, R3, R5, R43, R44 및 n은 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Iv)는, 제조법 1~12에서 얻어지는 화합물(Ioa)를 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라 0.5~대과잉량의 적당한 염기의 존재하, 1 당량~대과잉량의 화합물(IX)와, -30℃~150℃ 사이의 온도에서 5분간~72시간 반응시키는 것으로도 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
제조법 15
화합물(I) 중, R4가 -(CH2)pNR4ADCOR4AC(식 중, p, R4AD 및 R4AC는 각각 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Iw)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
(식 중, p, R1, R2, R3, R5, R4AC, R4AD 및 X1은 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Iw)는, 제조법 1~13에서 얻어지는 화합물(Ix)와 1~30 당량의 화합물(Vg)를, 반응에 불활성인 용매 중, 1~30 당량의 적당한 축합제 및 1~30 당량의 적당한 활성화제의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 축합제로서는, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), EDCI 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 등을 들 수 있다. 적당한 활성화제로서는, 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물 등을 들 수 있다.
또한, 별법으로서, 화합물(Iw)는 화합물(Ix)를, 무용매로 또는 적당한 용매 중, 0.5~50 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~30 당량의 화합물(Vh)와 -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 -10℃~30℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 피리딘, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
화합물(I)에 있어서의 각 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지의 다른 방법[예를 들면, 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformation-ns), R. C. 라록(Larock)저(1989년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 행하는 것도 가능하다.
또한, 상기의 방법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 목적으로 하는 위치에 목적으로 하는 관능기를 갖는 화합물(I)를 제조할 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기합성화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 공급하는 것도 가능하다.
화합물(I) 중에는, 위치 이성체(異性體), 기하 이성체, 광학 이성체, 호변(互變) 이성체 등의 입체 이성체가 존재할 수 있는 것도 있지만, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을, 본 발명의 M기 키네신 Eg5 저해제 등으로는, 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
화합물(I) 또는 화합물(IA)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물(I) 또는 화합물(IA)가 염의 형태로 얻어질 때는 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리(遊離)된 형태로 얻어질 때는, 화합물(I) 또는 화합물(IA)를 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜서 단리, 정제하면 된다.
또한, 화합물(I), 화합물(IA) 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명의 M기 키네신 Eg5 저해제 등에 사용할 수 있다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물(I)의 구체예를 표 1~14에 나타낸다. 다만, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다.
이어서, 대표적인 화합물(I)(화합물 1)의 생물활성에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 M기 집적작용 시험
M기 집적작용 시험은 문헌[네이처(Nature), 392권, p.300(1998년)]을 참고로 하여 실시하였다. 인간 대장암세포 HCT 116을 화합물 1과 함께 17시간 배양하였다. 최종농도 10 μmol/L가 되도록 hoechst 33342(시그마·알드리치사, 카탈로그번호 B-2261)를 첨가하고, 10분간 방치하여, 염색체를 가시화하였다. 도립(倒立) 형광현미경(니콘사, 카탈로그번호 TE300)으로 형광상(螢光像) 및 위상차상(位相差像)을 관찰하였다. 염색체가 응축(凝縮)되어, 둥글게 된 세포를 M기의 세포로 하였다. 측정한 전체 세포 중의 M기 세포의 비율을 M기 집적률로 하였다. 화합물 미처리 세포에서의 M기 집접률은 약 5%인 것에 대해, 대표 화합물 1은 농도 의존적으로 M기 집접률을 증가시켜, 3 μmol/L에 있어서의 M기 집접률은 약 70%였다. 또한, 그 응집된 염색체의 국재(局在)는 미소관(微小管) 작용약을 처리하여 M기에 집적된 세포의 것과는 달리, 세포내에 고리형상(環狀)으로 분포하는 특징적인 표현형을 나타내었다.
이상의 결과로부터, 화합물 1은 미소관 작용약과는 상이한 타입의 M기 작용약인 것이 시사되었다.
시험예 2 면역세포 화학염색에 의한 M기 세포 표현형 해석
면역세포 화학염색에 의한 M기 세포 표현형 해석은 문헌[온코진(Oncogene), 19권, p.5303(2000년)]을 참고로 하여 실시하였다. 인간 폐암세포 A549를 화합물 1과 함께 17시간 배양하였다. 인산완충용액(PBS)으로 세정 후, -20℃에서 보냉(保冷)한 메탄올로 1분간 처리하고, 세포를 고정화하였다. PBS로 세정 후, 0.2% Triton-X를 포함하는 PBS로 15분간 침투화하였다. PBS로 세정 후, 블로킹용액[1% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum)을 포함하는 PBS]으로 30분간 블로킹하고, 1차항체용액(0.2% monoclonal mouse anti-α-tubulin(시그마·알드리치사, 카탈로그번호 T-9026) 및 0.2% rabbit anti-γ-tubulin(시그마·알드리치사, 카탈로그번호 T-3559)을 포함하는 블로킹용액)과 30분간 반응시켰다. PBS로 세정 후, 2차항체용액(0.025% Alexa Fluor 546-conjugated anti-mouse IgG antibody(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 A-11030), 0.5% Alexa Fluor 488-conjugated anti-rabbit IgG antibody(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 A-11034) 및 1 μmol/L hoechst 33342를 포함하는 블로킹용액)과 30분간 반응시키고, 미소관, 중심체 및 염색체를 가시화하였다. 도립 형광현미경을 사용하여 M기 세포의 표현형을 관찰하였다. 화합물 1에 의해 M기에 집적된 세포는, 단성상(單星狀) 미소관(모나스트랄·마이크로튜블·어레이(monastral microtubule array)), 단극성(單極性) 중심체(모노폴라·스핀들), 고리형상으로 분포한 염색체의 국재라는 특징적인 표현형을 나타내었다. 이러한 M기의 표현형은 문헌에 기재된 Eg5에 대한 중화항체[셀(Cell), 83권, p.1159(1995년)]나 Eg5 특이적 저해제 모나스토롤[사이언스(Science), 286권, p.971(1999년)]으로 처리한 세포와 동일한 표현형이었다.
이상의 결과로부터, 대표 화합물 1은 Eg5를 저해하는 것이 시사되었다.
시험예 3 Eg5 효소에 대한 저해시험
재조합형 전장 인간 Eg5 단백질의 조제는 문헌[셀(Cell), 83권, p.1159(1995년)]을 참고로 하여 실시하였다. His 태그(tag)를 N 말단에 융합한 전장 인간 Eg5를 발현하는 바큘로바이러스(Baculovirus)를 Spodoptera frugiperda(스포도프테라 푸루기페르다)(Sf) 9 곤충세포에 감염시키고, 배양 후, 배양액을 원심하여 세포 침전물을 회수하였다. 세포 침전물을 버퍼에 현탁하고, 원심에 의해 상청을 회수하였다. 상청을 니켈 아가로스 칼럼에 통탑(通塔)하고, His 태그를 N 말단에 융합한 Eg5를 어피니티 정제하여 부분정제 표품(標品)을 취득하였다.
Eg5의 ATPase 활성의 측정은 문헌[엠보·저널(EMBO Journal), 13권, p.751(1994년), 프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이츠·오브·아메리카(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89권, p.4884(1992년)]을 참고로 하여 실시하였다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(dithiothreitol, DTT), 100 ㎍/mL 소혈청 알부민(BSA), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel), 25 ㎍/mL 튜블린(Tubulin)(사이토스켈톤사, 카탈로그번호 TL238), 200 μmol/L MESG substrate(2-아미노-6-메르캅토-7-메틸푸린리보사이드)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646), 1 U/mL 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(Purine nucleoside phosphorylase)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646) 및 12.5 ㎍/mL 전장 인간 Eg5 부분정제 표품으로 구성되는 반응용액을 조제하였다. 단계적으로 희석한 화합물 1을 포함하는 반응용액을 96-well 플레이트에 분주(分注)하였다. 효소반응은 30℃에서 30분간 실시하였다. ATPase 활성의 지표가 되는 360 nm에서의 흡광도를 플레이트 리더(몰레큘러디바이스사, SpectraMax 340PC384)로 측정하였다. Eg5 존재하, 화합물 1 비존재하에서의 흡광도를 100%, Eg5 비존재하, 화합물 1 비존재하의 흡광도를 0%로 해서 상대활성을 계산하여, IC50값을 산출하였다.
화합물 1은 농도 의존적으로 Eg5의 ATPase 활성을 저해하여, 그 IC50값은 2 μmol/L였다.
이상, 시험예 2 및 시험예 3의 결과로부터, 화합물 1은 Eg5 저해작용을 갖는 것이 나타내어졌다.
시험예 4 Eg5 효소에 대한 저해시험(2)
재조합형 인간 Eg5 모터 도메인 단백질의 조제는 문헌[바이오케미스트리(Biochemistry), 35권, p.2365(1996년)]을 참고로 하여 실시하였다. 인간 Eg5 모터 도메인을 발현하는 플라스미드를 구축하여, 대장균 BL21(DE3)로 형질전화하였다. 형질전환체를 25℃에서 배양하고, OD600이 0.74가 된 시점에서, 종농도(終濃度) 0.5 mmol/L가 되도록 이소프로필-β-D-티오갈락시드를 첨가하였다. 추가로 4시간 배양 후, 배양액을 원심하여 균체(菌體)를 회수하였다. 균체를 버퍼에 현탁하고, 초음파 파쇄(破碎) 후, 원심에 의해 상청을 회수하였다. 상청을 양이온 교환 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 부분정제 표품을 취득하였다. 추가로, 부분정제 표품을 겔여과 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 최종정제 표품을 취득하였다.
Eg5의 ATPase 활성의 측정은 문헌[엠보·저널(EMBO Journal), 13권, p.751(1994년), 프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이츠·오브·아메리카(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89권, p.4884(1992년)]을 참고로 하여 실시하였다. 다음의 2종류의 용액을 준비하였다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(DTT), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel), 167 ㎍/mL 소혈청 알부민(BSA), 41.7 ㎍/mL 튜블린(Tubulin)(사이토스켈톤사, 카탈로그번호 TL238), 333 μmol/L MESG substrate(2-아미노-6-메르캅토-7-메틸푸린리보사이드)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646), 1.67 U/mL 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(Purine nucleoside phosphorylase)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646) 및 1.33 ㎍/mL 인간 Eg5 모터 도메인 정제 표품으로 구성되는 용액 A를 조제하였다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(DTT), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel) 및 2.5 mmol/LATP로 구성되는 용액 B를 조제하였다. 용액 A를 96-well 플레이트에 각 웰 45 μL씩 분주하였다. 용액 B를 사용하여, 시험대상 화합물을 단계적으로 희석하였다. 희석된 시험대상 화합물 용액 30 μL를, 앞선 96-well 플레이트 내에 분주된 용액 A와 혼합하고, 효소반응을 개시하였다. 효소반응은 30℃에서 30분간 실시하였다. ATPase 활성의 지표로 되는 360 nm에서의 흡광도를 플레이트 리더(몰레큘러디바이스사, SpectraMax 340PC384)로 측정하였다. Eg5 존재하, 시험대상 화합물 비존재하에서의 흡광도를 100%, Eg5 비존재하, 시험대상 화합물 비존재하의 흡광도를 0%로 해서 상대활성을 계산하여, IC50값을 산출하였다.
화합물 1, 95, 97, 100, 104, 107, 111, 134, 152, 154, 171, 174, 176, 210, 221, 238 및 264 등은 농도 의존적으로 Eg5의 ATPase 활성을 저해하여, 그 IC50값은 2 μmol/L 이하였다.
화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 그들 의약제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명의 의약제제는, 활성성분으로서 화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 그들 의약제제는, 활성성분을 약리학적으로 허용되는 1종류 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하고, 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은, 젖당, 만니톨 등의 부형제(賦形劑), 전분 등의 붕괴제, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제(滑澤劑), 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구투여에 적당한 제제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장(等張)인 활성화합물을 포함하는 멸균수성제로 된다. 예를 들면, 주사제의 경우는, 염용액, 포도당용액 또는 염수와 포도당용액의 혼합물로 되는 담체 등을 사용하여 주사용 용액을 조제한다.
또한, 이들 비경구제에 있어서도, 경구제에서 예시한 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 및 희석제, 방부제, 플레이버(flavor)류 등으로부터 선택되는 1종류 또는 그 이상의 보조성분을 첨가하는 것도 가능하다.
화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 상기의 목적으로 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여횟수는, 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 심각도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 1회마다 0.01~1000 ㎎, 바람직하게는 0.05~500 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구투여의 경우, 통상 성인 1인당 0.001~1000 ㎎, 바람직하게는 0.01~300 ㎎을 1일 1회 내지 수회 투여하거나, 또는 1일 1~24시간의 범위에서 정맥내에 지속투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여횟수에 관해서는, 상술한 여러 조건에 의해 변동한다.
이하에, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 및 참고예에서 사용되는 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)은, 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정된 것으로, 화합물 및 측정조건에 의해 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그날의 다중도(多重度)의 표기로서는 통상 사용되는 것을 사용하지만, br이란 외관상 폭넓은 시그날인 것을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
실시예 1: 정제(錠劑)(화합물 1)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 되는 정제를 조제한다. 화합물 1, 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자전분 60 g을 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 연합하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 여기에 스테 아르산 마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 공이를 가진 타정기(기쿠스이사제 RT-15형)로 타정을 행하여, 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 1 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 2: 정제(화합물 134)
화합물 134, 40 g을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 표기 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 134 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 3: 정제(화합물 104)
화합물 104, 40 g을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 표기 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 104 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 4: 주사제(화합물 107)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 되는 주사제를 조제한다. 화합물 107, 1 g을 정제 대두유에 용해시키고, 정제 난황(卵黃) 레시틴 12 g 및 주사용 글리세린 25 g을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 주사용 증류수로 1000 ㎖로서 연합·유화(乳化)한다. 얻어진 분산액을 0.2 ㎛의 디스포저블형(disposable type) 멤브렌 필터를 사용하여 무균여과 후, 글래스 바이알(glass vial) 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1바이알당 활성성분 2 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 107 2 ㎎
정제 대두유 200 ㎎
정제 난황 레시틴 24 ㎎
주사용 글리세린 50 ㎎
주사용 증류수 1.72 ㎖
2.00 ㎖
실시예 5: 주사제(화합물 104)
화합물 104, 40 g을 사용하고, 실시예 4와 동일하게 하여, 표기 주사제(1바이알당 활성성분 2 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 104 2 ㎎
정제 대두유 200 ㎎
정제 난황 레시틴 24 ㎎
주사용 글리세린 50 ㎎
주사용 증류수 1.72 ㎖
2.00 ㎖
실시예 6: 정제(화합물 95)
화합물 95, 40 g을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 표기 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 95 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 7: 정제(화합물 100)
화합물 100, 40 g을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 표기 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 100 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 8: 정제(화합물 152)
화합물 152, 40 g을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 표기 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 152 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산 마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 9: 주사제(화합물 176)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 되는 주사제를 조제한다. 화합물 176, 1 g 및 D-만니톨 5 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 추가로 염산 및 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH를 6으로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 mL로 한다. 얻어진 혼합액을 글래스 바이알에 2 mL씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1바이알당 활성성분 2 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 176 2 ㎎
D-만니톨 10 ㎎
염산 적량
수산화나트륨수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 10: 주사제(화합물 174)
화합물 174, 1 g을 사용하고, 제조예 9와 동일하게 하여, 표기 주사제(1바이알당 활성성분 2 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 174 2 ㎎
D-만니톨 10 ㎎
염산 적량
수산화나트륨수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 11(화합물 206)
참고예 192에서 얻어진 화합물 202(55.8 ㎎, 0.143 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), n-프로필아민(0.0538 mL, 0.654 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(130 ㎎, 0.612 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사(殘渣)를 분취(分取) 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수=100/10/1)로 정제함으로써, 화합물 206(51.9 ㎎, 84%)을 얻었다.
실시예 12(화합물 207)
실시예 11과 동일하게 하여, 참고예 192에서 얻어진 화합물 202(51.5 ㎎, 0.132 mmol), 초산(0.0460 mL, 0.804 mmol), 디에틸아민(0.0690 mL, 0.667 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(115 ㎎, 0.542 mmol)으로부터, 화합물 207(53.0 ㎎, 90%)을 얻었다.
실시예 13(화합물 208)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(2.93 g, 17.1 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해하였다. 이 용액에 이탄산-디-tert-부틸(5.09 g, 22.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.21 g, 18.1 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제함으로써, 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논(865 ㎎, 21%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논(851 ㎎, 3.62 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 티오세미카르바지드(thiosemicarbazide) 염산염(1.03 g, 8.04 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 피리딘(1.75 mL, 21.7 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(2.23 mL, 18.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세 정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제함으로써, 화합물 208(910 ㎎, 53%)을 얻었다.
실시예 14(화합물 209)
공정 1: 초산팔라듐(II)(125 ㎎, 0.559 mmol) 및 트리페닐포스핀(317 ㎎, 1.21 mmol)을 THF(50 mL)에 용해하였다. 이 용액에 N-tert-부톡시카르보닐-β-알라닌(2.07 g, 10.9 mmol), 페닐 보론산(1.61 g, 13.2 mmol), 증류수(0.477 mL, 26.5 mmol) 및 트리메틸초산 무수물(3.23 mL, 15.9 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, 60℃로 가열하고, 24시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제함으로써, 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸페닐케톤(1.85 g, 68%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸페닐케톤(513 ㎎, 2.06 mmol)을 메탄올(40 mL)에 용해하였다. 이 용액에 티오세미카르바지드 염산염(562 ㎎, 4.40 mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하고, 담황색 고체(513 ㎎)를 얻었다. 얻어진 고체의 일부(198 ㎎)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 피리딘 (0.300 mL, 3.73 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.415 mL, 3.37 mmol)을 첨가하여, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/초산에틸=2/1)로 정제함으로써, 화합물 209(319 ㎎, 82%)를 얻었다.
실시예 15(화합물 210)
실시예 14에서 얻어진 화합물 209(274 ㎎, 0.557 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(1.0 mL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수=100/10/1)로 정제함으로써, 화합물 210을 트리플루오로 초산염(252 ㎎, 90%)으로서 얻었다.
실시예 16(화합물 211)
실시예 15에서 얻어진 화합물 210의 트리플루오로 초산염(103 ㎎, 0.240 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(63.0 ㎎, 0.516 mmol) 및 무수 초산(0.0907 mL, 0.960 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 211(55.6 ㎎, 54%)을 얻었다.
실시예 17(화합물 212)
공정 1: 3-브로모페놀로부터 신실험화학강좌, 14권, 568페이지(마루젠가부시키가이샤, 1978년)에 기재된 방법에 의해 얻어지는 1-브로모-3-(메톡시메톡시)벤젠(3.938 g, 18.14 mmol)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각하, n-부틸리튬의 1.56 mol/L 헥산용액(12.2 mL, 19.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이어서, THF(16 mL)를 첨가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 THF(10 mL)에 용해한 tert-부틸[2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)에틸]카바메이트(상기 화합물은 N-tert-부톡시카르보닐-β-알라닌과 N,O-디메틸히드록실아민 염산염의 축합에 의해 얻어진다)(2.010 g, 8.653 mmol)에 -18℃에서 서서히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 물 및 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/4)로 정제함으로써, tert-부틸{3-[3-(메톡시메톡시)페닐]-3-옥소프로필}카바메이트(1.568 g, 59%)를 얻었다.
공정 2: 참고예 190의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 tert-부틸{3-[3-(메톡시메톡시)페닐]-3-옥소프로필}카바메이트(1.406 g, 4.546 mmol) 및 티오세미카 르바지드 염산염(1.131 g, 8.864 mmol)으로부터, 조제(粗製)의 3'-(메톡시메톡시)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(thiosemicarbazone)(1.355 g)을 얻었다.
공정 3: 참고예 190의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 조제의 3'-(메톡시메톡시)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(1.32 g), 염화트리메틸아세틸(2.55 mL, 20.7 mmol) 및 피리딘(2.10 mL, 26.0 mmol)으로부터, 화합물 212(1.01 g, 2단계에서 41%)를 얻었다.
실시예 18(화합물 213)
실시예 17에서 얻어진 화합물 212(502 ㎎, 9.12 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 초산에틸과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 초산에틸과 디이소프로필에테르의 혼합용매로 분쇄(trituration)함으로써, 화합물 213(334 ㎎, 90%)을 얻었다.
실시예 19(화합물 214)
실시예 15에서 얻어진 화합물 210을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 처리하여 얻어지는 프리체(50 ㎎, 0.13 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.072 mL, 0.52 mmol) 및 염화디메틸설파모일(0.028 mL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(1 mL)을 첨가하고, 추가로 3.5시간 교반한 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제함으로써, 화합물 214(44 ㎎, 69%)를 얻었다.
실시예 20(화합물 215)
실시예 15에서 얻어진 화합물 210을 포화 탄산수소나트륨수용액으로 처리하여 얻어지는 프리체(63 ㎎, 0.16 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해하고, 염화설파모일(57 ㎎, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민(0.090 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 실온에서 21.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제함으로써, 화합물 215(14 ㎎, 18%)를 얻었다.
실시예 21(화합물 216)
실시예 13에서 얻어지는 화합물 208(3.13 g, 6.57 mmol)을 4 mol/L 염산수소-초산에틸(30 mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 초산에틸로 분쇄함으로써, 화합물 216(2.80 g, 정량적)을 염산염으로서 얻었다.
실시예 22(화합물 217)
실시예 21에서 얻어지는 화합물 216의 염산염(40 ㎎, 0.097 mmol)을 1,2-디클로로에탄(1 mL)에 현탁하고, 37% 포르말린수용액(0.080 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(100 ㎎, 0.472 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 217(27 ㎎, 69%)을 얻었다.
실시예 23(화합물 218)
실시예 21에서 얻어진 화합물 216의 염산염(2.80 g, 6.78 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁하고, 빙냉하, 트리에틸아민(3.80 mL, 27.3 mmol) 및 염화 3-클로로프로판설포닐(1.24 mL, 10.2 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르 및 초산에틸의 혼합용매로 분쇄함으로써, 화합물 218(3.01 g, 86%)을 얻었다.
실시예 24(화합물 219)
실시예 23에서 얻어진 화합물 218(3.01 g, 5.82 mmol), 요오드화나트륨(17.50 g, 116.8 mmol) 및 아지드화나트륨(3.80 g, 58.5 mmol)을 DMF(50 mL)에 현탁하고, 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 분쇄함으로써, 화합물 219(2.29 g, 75%)를 얻었다.
실시예 25(화합물 220)
실시예 24에서 얻어진 화합물 219(2.29 g, 4.37 mmol)를 THF(75 mL)에 용해하고, 물(15 mL) 및 트리페닐포스핀(1.73 g, 6.60 mmol)을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르, 이어서 초산에틸로 분쇄함으로써, 화합물 220(1.74 g, 80%)을 얻었다.
실시예 26(화합물 221)
실시예 25에서 얻어진 화합물 220(452 ㎎, 0.909 mmol)을 초산에틸(10 mL)에 현탁하고, 빙냉하, 4 mol/L 염화수소-초산에틸(0.5 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 분쇄한 후, 초산에틸 및 n-헥산으로부터 결정화함으로써, 화합물 221(431 ㎎, 89%)을 염산염으로서 얻었다.
실시예 27(화합물 222)
실시예 13에서 얻어지는 화합물 2098(3.72 g, 9.48 mmol)을 tert-부탄올(150 mL) 및 염산-초산나트륨수용액(pH=3;50 mL)에 용해하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(3.6 g, 94.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산(5.4 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 헥산으로 리슬러리함으로써, 화합물 222(3.10 g, 99%)를 얻었다.
실시예 28(화합물 223)
실시예 27에서 얻어진 화합물 222(103 ㎎, 0.262 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 피리딘(0.055 mL, 0.68 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.076 mL, 0.66 mmol)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 디메틸설폭시드(DMSO)(1 mL)에 용해하고, 초산나트륨(63 ㎎, 0.77 mmol)을 첨가하여, 실온에서부터 100℃로 서서히 가열하면서 12분간 교반하였다. 반응액을 방냉(放冷) 후, 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1)로 정제함으로써, 화합물 223(91 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 29(화합물 224)
실시예 28에서 얻어진 화합물 223(79 ㎎, 0.17 mmol)을 4 mol/L 염화수소-초산에틸(1 mL)에 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민(0.086 mL, 0.62 mmol) 및 염화 2-클로로에탄설포닐(0.025 mL, 0.24 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제함으로써, 화합물 224(57 ㎎, 74%)를 얻었다.
실시예 30(화합물 225)
실시예 29에서 얻어진 화합물 224(56 ㎎, 0.12 mmol)를 실온에서 7 mol/L 암모니아-메탄올(1 mL)에 첨가하였다. 16.5시간 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올/클로로포름=1.8/0.2/1)로 정제함으로써, 화합물 225(31 ㎎, 53%)를 얻었다.
실시예 31(화합물 226)
실시예 25에서 얻어진 화합물 220(16.6 ㎎, 0.0334 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL) 및 메탄올(0.2 mL)의 혼합용매에 용해하고, 글리콜 아황산염(0.005 mL, 0.07 mmol)을 첨가하여, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 DMF(0.5 mL) 및 글리콜 아황산염(0.010 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 7.5시간 교반한 후, 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 226(4.7 ㎎, 26%)을 얻었다.
실시예 32(화합물 227)
실시예 25에서 얻어진 화합물 220(19 ㎎, 0.038 mmol)을 THF(0.5 mL)에 용해하고, 아세트알데히드(0.011 mL, 0.20 mmol)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반한 후, 수소화붕소나트륨(4.5 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 227(6.5 ㎎, 32%)을 얻었다.
실시예 33(화합물 228)
참고예 161에서 얻어지는 화합물 170(51 ㎎, 0.12 mmol)을 7 mol/L 암모니아-메탄올(1 mL)에 첨가하고, 실온에서 18.5시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 7 mol/L 암모니아-메탄올(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 228(26 ㎎, 49%)을 얻었다.
실시예 34(화합물 229)
실시예 26과 동일하게 하여, 실시예 33에서 얻어지는 화합물 228(181 ㎎, 0.410 mmol)을 4 mol/L 염화수소-초산에틸(0.6 mL)로 처리함으로써, 화합물 229(화합물 228의 염산염)(184 ㎎, 94%)를 얻었다.
실시예 35(화합물 230)
참고예 161에서 얻어지는 화합물 170(51 ㎎, 0.12 mmol)을 아세토니트릴(1.5 mL)에 현탁하고, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(258 ㎎, 2.45 mmol)을 첨가하여, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액에 아세토니트릴(2 mL) 및 물(0.6 mL)을 순차적으로 첨가하고, 4일간 교반한 후, 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 230(31 ㎎, 49%)을 얻었다.
실시예 36(화합물 231)
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(2.91 g, 9.44 mmol)을 무수 초산(30 mL)에 첨가하고, 130℃에서 5분간, 이어서 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 디이소프로필에테르 및 n-헥산의 혼합용매로 분쇄 함으로써, 화합물 231(2.06 g, 56%)을 얻었다.
실시예 37(화합물 232)
실시예 36에서 얻어진 화합물 231(2.01 g, 5.12 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 히드라진 1수화물(8.0 mL, 0.16 mol)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 12 연속 병렬 분취 크로마토그래피(야마젠: Hi-FlashTM column, 헥산/초산에틸=2/3)로 정제함으로써, 화합물 232(1.42 g, 79%)를 얻었다.
실시예 38(화합물 233)
실시예 28과 동일하게 하여, 실시예 37에서 얻어진 화합물 232(1.01 g, 2.88 mmol)를 피리딘(0.585 mL, 7.23 mmol)의 존재하, 염화 4-브로모부티릴(0.840 mL, 7.24 mmol)과 반응시킨 후, 이어서, DMSO(20 mL) 중, 초산나트륨(608 ㎎, 7.41 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 233(0.99 g, 82%)을 얻었다.
실시예 39(화합물 234)
실시예 29와 동일하게 하여, 실시예 38에서 얻어진 화합물 233(503 ㎎, 1.20 mmol)을, 4 mol/L 염화수소-초산에틸(6.0 mL)로 처리한 후, 이어서 트리에틸아민 (1.34 mL, 9.61 mmol)의 존재하, 염화 2-클로로에탄설포닐(0.377 mL, 3.61 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 234(126 ㎎, 26%)를 얻었다.
실시예 40(화합물 235)
실시예 33과 동일하게 하여, 실시예 39에서 얻어진 화합물 234(40 ㎎, 0.098 mmol)를 7 mol/L 암모니아-메탄올(3 mL)과 반응시킴으로써, 화합물 235(14 ㎎, 34%)를 얻었다.
실시예 41(화합물 236)
실시예 39에서 얻어진 화합물 234(68 ㎎, 0.17 mmol)를 아세토니트릴(1.5 mL)에 용해하고, 50% 디메틸아민수용액(0.170 mL)을 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=19/1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 236(44 ㎎, 58%)을 얻었다.
실시예 42(화합물 237)
실시예 25에서 얻어진 화합물 220(47 ㎎, 0.094 mmol)을 1,2-디클로로에탄(2 mL)에 용해하고, 37% 포르말린수용액(0.026 mL, 0.94 mmol), 초산(0.055 mL, 0.96 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(201 ㎎, 0.948 mmol)을 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 237(28 ㎎, 56%)을 얻었다.
실시예 43(화합물 238)
실시예 26과 동일하게 하여, 실시예 42에서 얻어지는 화합물 237(330 ㎎, 0.628 mmol)을 4 mol/L 염화수소-초산에틸(0.32 mL)로 처리함으로써, 화합물 238(화합물 237의 염산염)(320 ㎎, 91%)을 얻었다.
실시예 44(화합물 239)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 38에서 얻어지는 화합물 233을, 4 mol/L 염화수소-초산에틸로 처리함으로써 얻어지는 화합물(600 ㎎, 1.69 mmol)을, 트리에틸아민(0.707 mL, 5.07 mmol)의 존재하, 염화 3-클로로프로판설포닐(0.327 mL, 2.69 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 239(620 ㎎, 80%)를 얻었다.
실시예 45(화합물 240)
실시예 24와 동일하게 하여, 실시예 44에서 얻어진 화합물 239(600 ㎎, 1.31 mmol)를 요오드화나트륨(3.91 g, 26.1 mmol)의 존재하, 아지드화나트륨(0.85 g, 13 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 240(494 ㎎, 81%)을 얻었다.
실시예 46(화합물 241)
실시예 25와 동일하게 하여, 실시예 45에서 얻어진 화합물 240(400 ㎎, 0.859 mmol)을 물(3 mL) 및 트리페닐포스핀(338 ㎎, 1.29 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 241(300 ㎎, 79%)을 얻었다.
실시예 47(화합물 242)
실시예 37에서 얻어지는 화합물 232(6.00 g, 17.1 mmol)를 디클로로메탄(120 mL)에 용해하고, 빙냉하, 피리딘(4.15 mL, 51.3 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(5.27 mL, 42.8 mmol)을 첨가하여, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합용매로 분쇄함으로써, 화합물 242(6.90 g, 93%)를 얻었다.
실시예 48(화합물 243)
실시예 21과 동일하게 하여, 실시예 47에서 얻어진 화합물 242(900 ㎎, 2.07 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸(9 mL)로 처리함으로써, 화합물 243(803 ㎎, 정량적)을 염산염으로서 얻었다.
실시예 49(화합물 244)
실시예 23과 동일하게 하여, 실시예 48에서 얻어진 화합물 243의 염산염(803 ㎎, 2.17 mmol)을 트리에틸아민(0.866 mL, 6.21 mmol)의 존재하, 염화 3-클로로프로판설포닐(0.378 mL, 3.11 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 244(325 ㎎, 32%)를 얻었다.
실시예 50(화합물 245)
실시예 24와 동일하게 하여, 실시예 49에서 얻어진 화합물 244(323 ㎎, 0.680 mmol)를 요오드화나트륨(2.04 g, 13.6 mmol)의 존재하, 아지드화나트륨(0.44 g, 6.8 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 245(216 ㎎, 66%)를 얻었다.
실시예 51(화합물 246)
실시예 25와 동일하게 하여, 실시예 50에서 얻어진 화합물 245(212 ㎎, 0.440 mmol)를 물(1.5 mL) 및 트리페닐포스핀(179 ㎎, 0.682 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 246(173 mg, 86%)을 얻었다.
실시예 52(화합물 247)
실시예 42와 동일하게 하여, 실시예 46에서 얻어진 화합물 241(63 ㎎, 0.14 mmol)을, 초산(0.082 mL, 1.4 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(345 ㎎, 1.43 mmol)의 존재하, 37% 포르말린수용액(0.039 mL, 1.4 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 247(46 ㎎, 69%)을 얻었다.
실시예 53(화합물 248)
실시예 32와 동일하게 하여, 실시예 46에서 얻어진 화합물 241(99 ㎎, 0.23 mmol)을, 수소화붕소나트륨(86 ㎎, 2.2 mmol)의 존재하, 아세트알데히드(0.252 mL, 2.25 mmol)와 반응시킴으로써, 화합물(15 ㎎, 14%)을 얻었다.
실시예 54(화합물 249)
실시예 42와 동일하게 하여, 실시예 51에서 얻어진 화합물 246(122 ㎎, 0.268 mmol)을, 초산(0.153 mL, 2.67 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(568 ㎎, 2.68 mmol)의 존재하, 37% 포르말린수용액(0.074 mL, 2.7 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 249(80 ㎎, 62%)를 얻었다.
실시예 55(화합물 250)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(56 ㎎, 0.12 mmol)을 가열 환류하, 비스(2-메톡시에틸)아민(0.356 mL, 2.41 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 250(47 ㎎, 65%)을 얻었다.
실시예 56(화합물 251)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(57 ㎎, 0.12 mmol)을 아세토니트릴(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중, 가열 환류하, 트리에틸아민(0.686 mL, 4.92 mmol)의 존재하, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산염(681 ㎎, 5.02 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 251(18 ㎎, 26%)을 얻었다.
실시예 57(화합물 252)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(101 ㎎, 0.216 mmol)을 시클로프로필아민(0.300 mL, 4.33 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 252(105 ㎎, 93%)를 얻었다.
실시예 58(화합물 253)
실시예 26과 동일하게 하여, 실시예 57에서 얻어지는 화합물 252(541 ㎎, 1.03 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(0.52 mL)으로 처리함으로써, 화합물 253(화합물 252의 염산염)(567 ㎎, 98%)을 얻었다.
실시예 59(화합물 254)
실시예 42와 동일하게 하여, 실시예 57에서 얻어지는 화합물 252(61 ㎎, 0.12 mmol)를, 초산(0.066 mL, 1.2 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(244 ㎎, 1.15 mmol)의 존재하, 아세트알데히드(0.065 mL, 1.2 mmol)와 반응시킴으로써, 화합물 254(10 ㎎, 16%)를 얻었다.
실시예 60(화합물 255)
실시예 42와 동일하게 하여, 실시예 26에서 얻어진 화합물 221(0.0150 g, 0.301 mmol)을, 초산(0.136 mL, 2.26 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.573 g, 2.71 mmol)의 존재하, 아세트알데히드(0.133 g, 3.01 mmol)와 반응시킴으로써, 화합물 255(0.111 g, 68%)를 얻었다.
실시예 61(화합물 256)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(0.100 g, 0.215 mmol)을 N-아세틸에틸렌디아민(0.110 g, 1.08 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 256(0.0433 g, 35%)을 얻었다.
실시예 62(화합물 257)
실시에 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(0.311 g, 0.666 mmol)을 tert-부틸-N-(2-아미노에틸)카바메이트(0.200 g, 1.25 mmol)와 반응시킴으로써, 화합물 257(0.290 g, 70%)을 얻었다.
실시예 63(화합물 258)
실시예 62에서 얻어진 화합물 257(0.172 g, 0.274 mmol)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하였다. 이어서, 피리딘(0.0488 g, 0.617 mmol) 및 무수 초산(0.0388 mL, 0.411 mmol)을 순서대로 첨가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산수용액(3 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 258(0.0993 g, 53%)을 얻었다.
실시예 64(화합물 259)
실시예 63에서 얻어진 화합물 258(0.0930 g, 0.139 mmol)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하였다. 이어서, 트리플루오로초산(1.00 mL, 13.0 mmol)을 첨가하 고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 259(0.788 g, 99%)를 얻었다.
실시예 65(화합물 260)
실시예 61에서 얻어지는 화합물 256(0.101 g, 0.178 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(0.0712 g, 1.78 mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(3 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 260(0.0172 g, 18%)을 얻었다.
실시예 66(화합물 261)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(100 ㎎, 0.214 mmol)을 디에틸아민(0.088 mL, 0.86 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 261(103 ㎎, 89%)을 얻었다.
실시예 67(화합물 262)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(100 ㎎, 0.214 mmol)을 이소부틸아민(0.086 mL, 0.86 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 262(103 ㎎, 89%)를 얻었다.
실시예 68(화합물 263)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(100 ㎎, 0.214 mmol)을 n-부틸아민(0.084 mL, 0.84 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 263(101 ㎎, 87%)을 얻었다.
실시예 69(화합물 264)
실시예 141과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(100 ㎎, 0.214 mmol)을 에틸메틸아민(0.092 mL, 1.07 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 264(101 ㎎, 90%)를 얻었다.
실시예 70(화합물 265)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(100 ㎎, 0.214 mmol)을 시아노메틸아민·1/2 황산염(90 ㎎, 0.86 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 265(43 ㎎, 39%)를 얻었다.
실시예 71(화합물 266)
실시예 21에서 얻어지는 화합물 216(50 ㎎, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.067 mL, 0.48 mmol) 및 염화설파모일(28 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제한 후, 에탄올 및 물의 혼합용매로부터 결정화함으로써, 화합물 266(30 ㎎, 54%)을 얻었다.
실시예 72(화합물 267)
실시예 71과 동일하게 하여, 실시예 21에서 얻어지는 화합물 216(50.7 ㎎, 0.123 mmol)을 트리에틸아민(0.138 mL, 0.990 mmol)의 존재하, 염화디메틸설파모일(0.054 mL, 0.50 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 267(9.2 ㎎, 15%)을 얻었다.
실시예 73(화합물 268)
실시예 33과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 171(60.0 ㎎, 0.129 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(27 μL, 0.193 mmol) 및 글리신아미드 염산염(21 ㎎, 0.193 mmol)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=6/1)로 정제함으로써, 화합물 268(48.4 ㎎, 69%)을 얻었다.
실시예 74(화합물 269)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161의 화합물 170(54 ㎎, 0.13 mmol)을 트리에틸아민(0.355 mL, 2.55 mmol)의 존재하, 글리신메틸에스테르 염산염(336 ㎎, 2.67 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 269(48 ㎎, 73%)를 얻었다.
실시예 75(화합물 270)
실시예 41과 동일하게 하여, 실시예 161의 화합물 170(52 ㎎, 0.12 mmol)을 트리에틸아민(0.345 mL, 2.48 mmol)의 존재하, β-알라닌에틸에스테르 염산염(381 ㎎, 2.48 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 270(62 ㎎, 93%)을 얻었다.
실시예 76(화합물 271)
실시예 74에서 얻어지는 화합물 269(28 ㎎, 0.055 mmol)를 메탄올(0.8 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬(13 ㎎, 0.054 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(1.07 mL)을 첨가하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/초산=10/2/0.1)로 정제한 후, 1 mol/L 염산을 첨가하고, 감압 농축하여, 잔사를 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 271(13 ㎎, 44%)을 얻었다.
실시예 77(화합물 272)
실시예 76과 동일하게 하여, 실시예 75에서 얻어지는 화합물 270(45 ㎎, 0.083 mmol) 및 수산화리튬(21 ㎎, 0.088 mmol)으로부터, 화합물 272(25 ㎎, 55%)를 얻었다.
실시예 78(화합물 273)
실시예 33과 동일하게 하여, 참고예 161의 화합물 171(470 ㎎, 1.01 mmol)을 7 mol/L 암모니아-메탄올(10 mL)과 반응시킴으로써, 화합물 273(479 ㎎, 98%)을 얻었다.
실시예 79(화합물 274)
N-(tert-부톡시카르보닐)-글리신(35 ㎎, 0.20 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 빙냉하, EDCI(38 ㎎, 0.20 mmol) 및 HOBt·1수화물(31 ㎎, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서, 20분간 교반한 후, 실시예 78에서 얻어지는 화합물 273(80 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 25시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 분쇄함으로써, 화합물 274(87 ㎎, 82%)를 얻었다.
실시예 80(화합물 275)
실시예 79에서 얻어진 화합물 274(82 ㎎, 0.13 mmol)를 디클로로메탄(1 mL) 및 트리플루오로초산(1 mL)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제한 후, 디에틸에테르로 분쇄함으로써, 화합물 275(35 ㎎, 51%)를 얻었다.
실시에 81(화합물 276)
실시예 26과 동일하게 하여, 실시에 80에서 얻어진 화합물 275(574 ㎎, 1.06 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸(0.53 mL)로 처리함으로써, 화합물 276(화합물 275의 염산염)(545 ㎎, 89%)을 얻었다.
실시예 82(화합물 277)
실시예 79와 동일하게 하여, 실시예 78에서 얻어지는 화합물 273(80 ㎎, 0.17 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌(38 ㎎, 0.20 mmol), EDCI(38 ㎎, 0.20 mmol) 및 HOBt·1수화물(31 ㎎, 0.20 mmol)로부터, 화합물 277(90 ㎎, 83%)을 얻었다.
실시예 83(화합물 278)
실시예 80과 동일하게 하여, 실시예 82에서 얻어진 화합물 277(87 ㎎, 0.13 mmol) 및 트리플루오로초산(1 mL)으로부터, 화합물 278(36 ㎎, 49%)을 얻었다.
실시예 84(화합물 279)
실시예 28과 동일하게 하여, 실시예 37에서 얻어지는 화합물 232(1.57 g, 4.48 mmol), 피리딘(1.20 mL, 13.4 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(1.50 mL, 11.2 mmol) 및 초산나트륨(3.7 g, 44.8 mmol)으로부터, 화합물 279(1.85 g, 95%)를 얻었다.
실시에 85(화합물 280)
실시예 85 및 실시예 86은, 실시예 29와 동일하게 하여 실시하였다. 즉, 실시예 84에서 얻어진 화합물 279(1.85 g, 4.28 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸(20 mL)로 처리함으로써, 화합물 280(1.42 g, 90%)을 얻었다.
실시예 86(화합물 281)
실시예 85에서 얻어진 화합물 280(386 ㎎, 1.05 mmol)을 트리에틸아민(0.732 mL, 5.25 mmol)의 존재하, 2-클로로-1-에탄설포닐 클로라이드(0.164 mL, 1.57 mmol)를 반응시킴으로써, 화합물 281(360 ㎎, 75%)을 얻었다.
실시예 87(화합물 282)
실시예 41과 동일하게 하여, 실시예 86에서 얻어진 화합물 281(332 ㎎, 0.750 mmol)을 시클로프로필아민(1.00 mL, 15.0 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 282(101 ㎎, 28%)를 얻었다.
실시예 88(화합물 283)
실시예 41과 동일하게 하여, 참고예 161에서 얻어지는 화합물 170(51 ㎎, 0.12 mmol)을 2-(아미노메틸)피리딘(0.247 mL, 2.40 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 283(43 ㎎, 67%)을 얻었다.
실시예 89(화합물 284)
실시예 41과 동일하게 하여, 실시예 161에서 얻어지는 화합물 171(43.7 ㎎, 0.0937 mmol)을 4-피콜릴아민(0.020 mL, 0.187 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 284(32.4 ㎎, 60%)를 얻었다.
실시예 90(화합물 285)
실시예 14의 공정 2의 중간체로서 얻어지는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오페논=티오세미카르바존(4.07 g, 12.6 mmol)을 아세톤(20 mL)에 용해하고, 피리딘(5.4 mL, 63.1 mmol) 및 무수 초산(6.0 mL, 63.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(30 mL) 및 히드라진 1수화물(20 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르(30 mL)로 리슬러리함으로써, 화합물 285(4.38 g, 91%)를 얻었다.
실시예 91(화합물 286)
실시예 38과 동일하게 하여, 실시예 90에서 얻어진 화합물 285(103 ㎎, 0.283 mmol), 염화 4-브로모부티릴(0.082 mL, 0.707 mmol), 피리딘(0.072 mL, 0.848 mmol) 및 초산나트륨(232 ㎎, 2.83 mmol)으로부터 화합물 286(103 ㎎, 84%)을 얻었다.
실시예 92(화합물 287)
실시예 40과 동일하게 하여, 실시예 91에서 얻어지는 화합물 286(386 ㎎, 1.05 mmol), 4 mol/L 염화수소-초산에틸(5 mL)로 처리함으로써, 화합물 287(51.7 ㎎, 59%)를 염산염으로서 얻었다.
참고예 1(화합물 1)
공정 1: 아세토페논(4.00 g, 33.3 mmol)과 티오세미카르바지드(3.15 g, 34.6 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해하였다. 이 용액에 염산(0.1 mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 격렬하게 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 모아, 물, 디이소프로필에테르로 세정한 후, 건조하여 아세토페논=티오세미카르바존(5.64 g, 88%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 0.889 mmol)을 무수 초산(1.0 mL, 11 mmol)에 용해하고, 1시간 가열 환류한 후, 격렬하게 교반하면서 실온까지 냉각하였다. 반응액에 디이소프필에테르(3 mL)를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 디이소프로필에테르에 현탁하고, 3시간 교반한 후, 결정을 여과하여 모으고, 건조하여 화합물 1(195 ㎎, 72%)을 얻었다.
참고예 2(화합물 2)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 프로피오페논(541 ㎎, 3.92 mmol) 및 티오세미카르바지드(382 ㎎, 4.18 mmol)로부터, 프로피오페논=티오세미카르바존(759 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 프로피오페논=티오세미카르바존(559 ㎎, 2.70 mmol)으로부터, 화합물 2(601 ㎎, 76%)를 얻었다.
참고예 3(화합물 3)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, n-부틸(페닐)메타논(649 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 ㎎, 4.03 mmol)로부터, n-부틸(페닐)메타논=티오세미카르바존(589 ㎎, 63%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 n-부틸(페닐)메타논=티오세미카르바존(200 ㎎, 0.850 mmol)으로부터, 화합물 3(168 ㎎, 62%)을 얻었다.
참고예 4(화합물 4)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 이소프로필(페닐)메타논(608 ㎎, 4.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 이소프로필(페닐)메타논=티오세미카르바존(613 ㎎, 68%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 이소프로필(페닐)메타논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.36 mmol)으로부터, 화합물 4(217 ㎎, 52%)를 얻 었다.
참고예 5(화합물 5)
참고예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여, 시클로프로필(페닐)메타논(649 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 ㎎, 4.03 mmol)로부터, 화합물 5(130 ㎎, 10%)를 얻었다.
참고예 6(화합물 6)
참고예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여, 벤조페논(0.20 g, 2.19 mmol) 및 티오세미카르바지드(400 ㎎, 2.20 mmol)로부터, 화합물 6(150 ㎎, 29%)을 얻었다.
참고예 7(화합물 7)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-메틸티오세미카르바지드(1.00 g, 9.51 mmol) 및 아세토페논(1.33 mL, 11.4 mmol)으로부터, 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(1.51 g, 77%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(1.00 g, 9.51 mmol)으로부터, 화합물 7(1.03 g, 47%)을 얻었다.
참고예 8(화합물 8 및 화합물 9)
60% 수소화나트륨(110 ㎎, 2.70 mmol)의 DMF(10.0 mL)용액에, 참고예 1에서 얻어진 화합물(50.0 ㎎, 1.80 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 요오드화에틸(0.22 mL, 2.70 mmol)을 첨가하고, 추가로 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 5% 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다.유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 화합물 8(120 ㎎, 22%) 및 화합물 9(330 ㎎, 60%)를 얻었다.
참고예 9(화합물 10 및 화합물 11)
참고예 8과 동일하게 하여, 참고예 1에서 얻어진 화합물 1(0.50 g, 1.80 mmol) 및 요오드화 n-프로필(0.26 mL, 2.70 mmol)로부터, 화합물 10(0.15 g, 26%) 및 화합물 11(0.27 g, 48%)을 얻었다.
참고예 10(화합물 12 및 화합물 13)
참고예 8과 동일하게 하여, 참고예 1에서 얻어진 화합물 1(500 ㎎, 1.80 mmol) 및 브롬화벤질(0.32 mL, 2.70 mmol)로부터, 화합물 12(120 ㎎, 16%) 및 화합물 13(0.22 g, 33%)을 얻었다.
참고예 11(화합물 14)
참고예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(10.0 g, 51.8 mmol)에 무수 초산(4.90 mL, 51.9 mmol), 피리딘(8.40 mL, 104 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함 으로써, 화합물 14(9.22 g, 76%)를 얻었다.
참고예 12(화합물 15)
참고예 7에서 얻어진 화합물 7(550 ㎎, 1.89 mmol)을 DMF(10.0 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(0.23 g, 5.75 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 화합물 15(0.31 g, 66%)를 얻었다.
참고예 13(화합물 16)
60% 수소화나트륨(50.0 ㎎, 1.20 mmol)의 DMF(2.0 mL)용액에, 참고예 11에서 얻어진 화합물 14(100 ㎎, 0.41 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸(0.08 mL, 1.24 mmol)을 첨가하고, 추가로 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 5% 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산 =1/1)로 정제함으로써, 화합물 16(70.0 ㎎, 67%)을 얻었다.
참고예 14(화합물 17)
참고예 12와 동일하게 하여, 후술하는 참고예 16에서 얻어지는 화합물 19(1.00 g, 3.13 mmol)로부터, 화합물 17(580 ㎎, 71%)을 얻었다.
참고예 15(화합물 18)
참고예 14에서 얻어진 화합물 17(100 ㎎, 0.38 mmol)을 아세톤(2.0 mL)에 용해하고, 염화아세틸(0.15 mL, 2.11 mmol) 및 피리딘(0.15 mL, 1.85 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 화합물 18(0.07 g, 59%)을 얻었다.
참고예 16(화합물 19)
참고예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol)에 무수 프로피온산(8.67 mL, 67.6 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액에 초산에틸 및 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 화합물 19(1.39 g, 45%)를 얻었다.
참고예 17(화합물 20)
참고예 16과 동일하게 하여, 참고예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol) 및 무수 부티르산(11.1 mL, 67.8 mmol)으로부터, 화합물 20(1.55 g, 46%)을 얻었다.
참고예 18(화합물 21)
참고예 16과 동일하게 하여, 참고예 7의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(2.00 g, 9.66 mmol) 및 무수 이소부티르산(11.2 mL, 67.5 mmol)으로부터, 화합물 21(1.43 g, 43%)을 얻었다.
참고예 19(화합물 22)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 아세톤(4.8 g, 40 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 아세톤=티오세미카르바존(215 ㎎, 41%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 아세톤=티오세미카르바존(150 ㎎, 1.14 mmol)으로부터, 화합물 22(151 ㎎, 61%)를 얻었다.
참고예 20(화합물 23)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-헥사논(401 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 2-헥사논=티오세미카르바존(671 ㎎, 97%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-헥사논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.73 mmol)으로부터, 화합물 23(255 ㎎, 57%)을 얻었다.
참고예 21(화합물 24)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 벤질아세톤(593 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(367 ㎎, 4.03 mmol)로부터, 벤질아세톤=티오세미카르바존(788 ㎎, 89%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 벤질아세톤=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.36 mmol)으로부터, 화합물 24(382 ㎎, 92%)를 얻었다.
참고예 22(화합물 25)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 벤질리덴아세톤(610 ㎎, 4.17 mmol) 및 티오세미카르바지드(371 ㎎, 4.07 mmol)로부터, 벤질리덴아세톤=티오세미카르바존(730 ㎎, 80%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 벤질리덴아세톤=티오세미카르바존(300 ㎎, 0.889 mmol)으로부터, 화합물 25(195 ㎎, 72%)를 얻었다.
참고예 23(화합물 26)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 5-노나논(569 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 5-노나논=티오세미카르바존(553 ㎎, 64%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 5-노나논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.39 mmol)으로부터, 화합물 26(245 ㎎, 59%)을 얻었다.
참고예 24(화합물 27)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, α-테트라론(604 ㎎, 4.13 mmol) 및 티오세미카르바지드(368 ㎎, 4.04 mmol)로부터, α-테트라론=티오세미카르바존(797 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 α-테트라론=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.37 mmol)으로부터, 화합물 27(324 ㎎, 78%)을 얻었다.
참고예 25(화합물 28)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, β-테트라론(607 ㎎, 4.15 mmol) 및 티오세미카르바지드(379 ㎎, 4.16 mmol)로부터, β-테트라론=티오세미카르바존(684 ㎎, 75%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 β-테트라론=티오세미카르바존(334 ㎎, 1.53 mmol)으로부터, 화합물 28(301 ㎎, 65%)을 얻었다.
참고예 26(화합물 29)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-인다논(1.06 g, 8.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(740 ㎎, 8.12 mmol)로부터, 1-인다논=티오세미카르바존(1.54 g, 94%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-인다논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.46 mmol)으로부터, 화합물 29(184 ㎎, 44%)를 얻었다.
참고예 27(화합물 30)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 시클로헥사논(393 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(364 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 시클로헥사논=티오세미카르바존(479 ㎎, 70%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 시클로헥사논=티오세미카르바존(200 ㎎, 1.17 mmol)으로부터, 화합물 30(214 ㎎, 72%)을 얻었다.
참고예 28(화합물 31)
참고예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여, 2-노르보르난(452 ㎎, 4.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 ㎎, 4.14 mmol)로부터, 화합물 31(214 ㎎, 20%)을 얻었다.
참고예 29(화합물 32)
참고예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여, 1'-아세토나프톤(344 ㎎, 2.02 mmol) 및 티오세미카르바지드(190 ㎎, 2.08 mmol)로부터, 화합물 32(214 ㎎, 32%)를 얻었다.
참고예 30(화합물 33)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-아세토나프톤(342 ㎎, 2.10 mmol) 및 티오세미카르바지드(189 ㎎, 2.07 mmol)로부터, 2'-아세토나프톤=티오세미카르바존(448 ㎎, 92%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-아세토나프톤=티오세미카르바존(250 ㎎, 1.03 mmol)으로부터, 화합물 33(302 ㎎, 90%)을 얻었다.
참고예 31(화합물 34)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸피리딘(485 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(369 ㎎, 4.05 mmol)로부터, 1-(2-피리딜)에타논=티오세미카르바존(694 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(2-피리딜)에타논=티오세미카르바존(304 ㎎, 1.56 mmol)으로부터, 화합물 34(160 ㎎, 37%)를 얻었다.
참고예 32(화합물 35)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-아세틸피리딘(484 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(388 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 1-(3-피리딜)에타논=티오세미카르바존(722 ㎎, 93%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-피리딜)에타논=티오세미카르바존(205 ㎎, 1.05 mmol)으로부터, 화합물 35(213 ㎎, 72%)를 얻었다.
참고예 33(화합물 36)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-아세틸피리딘(507 ㎎, 4.19 mmol) 및 티오세미카르바지드(408 ㎎, 4.46 mmol)로부터, 1-(4-피리딜)에타논=티오세미카르바존(722 ㎎, 95%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(4-피리딜)에타논=티오세미카르바존(318 ㎎, 1.64 mmol)으로부터, 화합물 36(389 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 34(화합물 37)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 아세틸피라진(489 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 1-피라지닐에타논=티오세미카르바존(714 ㎎, 92%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-피라지닐에타논=티오세미카르바존(400 ㎎, 2.05 mmol)으로부터, 화합물 37(489 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 35(화합물 38)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸피롤(437 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 ㎎, 4.09 mmol)로부터, 1-(2-피롤릴)에타논=티오세미카르바존(408 ㎎, 55%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(2-피롤릴)에타논=티오세미카르바존(314 ㎎, 1.72 mmol)으로부터, 화합물 38(504 ㎎, 95%)을 얻었다.
참고예 36(화합물 39)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸푸란(444 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(368 ㎎, 4.03 mmol)로부터, 1-(2-푸릴)에타논=티오세미카르바존(441 ㎎, 60%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(2-푸릴)에타논=티오세미카르바존(180 ㎎, 0.982 mmol)으로부터, 화합물 39(217 ㎎, 83%)를 얻었다.
참고예 37(화합물 40)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸티오펜(521 ㎎, 4.13 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 ㎎, 4.11 mmol)로부터, 1-(2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(636 ㎎, 78%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(498 ㎎, 2.50 mmol)으로부터, 화합물 40(549 ㎎, 78%)을 얻었다.
참고예 38(화합물 41)
참고예 8과 동일하게 하여, 참고예 37에서 얻어진 화합물 40(260 ㎎, 0.918 mmol)으로부터, 화합물 41(148 ㎎, 52%)을 얻었다.
참고예 39(화합물 42)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸-3-메틸티오펜(561 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 ㎎, 4.09 mmol)로부터, 1-(3-메틸-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(410 ㎎, 48%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-메틸-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(260 ㎎, 1.22 mmol)으로부터, 화합물 42(335 ㎎, 93%)를 얻었다.
참고예 40(화합물 43)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논(705 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 ㎎, 4.05 mmol)로부터, 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논=티오세미카르바존(990 ㎎, 99%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(벤조[b]티오펜-2-일)에타논=티오세미카르바존(500 ㎎, 2.01 mmol)으로부터, 화합물 43(599 ㎎, 90%)을 얻었다.
참고예 41(화합물 44)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-아세틸티오펜(520 ㎎, 4.12 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 1-(3-티에닐)에타논=티오세미카르바존(839 ㎎, 98%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-티에닐)에타논=티오세미카르바존(458 ㎎, 2.30 mmol)으로부터, 화합물 44(540 ㎎, 83%)를 얻었다.
참고예 42(화합물 45)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸티아졸(379 ㎎, 4.15 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 1-(2-티아졸릴)에타논=티오세미카르바존(711 ㎎, 90%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(2-티아졸릴)에타논=티오세미카르바존(374 ㎎, 1.87 mmol)으로부터, 화합물 45(374 ㎎, 45%)를 얻었다.
참고예 43(화합물 46)
참고예 1의 공정 1 및 공정 2와 동일하게 하여, 2'-메틸아세토페논(627 ㎎, 4.67 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 ㎎, 4.09 mmol)로부터, 화합물 46(141 ㎎, 10%)을 얻었다.
참고예 44(화합물 47)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-메틸아세토페논(540 ㎎, 4.02 mmol) 및 티오세미카르바지드(369 ㎎, 4.04 mmol)로부터, 3'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(791 ㎎, 89%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.36 mmol)으로부터, 화합물 47(316 ㎎, 79%)을 얻었다.
참고예 45(화합물 48)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-메틸아세토페논(536 ㎎, 3.99 mmol) 및 티오세미카르바지드(382 ㎎, 4.19 mmol)로부터, 4'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(767 ㎎, 93%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-메틸아세토페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 0.965 mmol)으로부터, 화합물 48(224 ㎎, 80%)을 얻었다.
참고예 46(화합물 49)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-에틸프로피오페논(649 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(378 ㎎, 4.14 mmol)로부터, 2'-에틸프로피오페논=티오세미카르바존(672 ㎎, 71%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-에틸프로피오페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.27 mmol)으로부터, 화합물 49(759 ㎎, 88%)를 얻었 다.
참고예 47(화합물 50)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-메톡시아세토페논(601 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 2'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(891 ㎎, 92%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(50.0 ㎎, 0.224 mmol)으로부터, 화합물 50(64.0 ㎎, 93%)을 얻었다.
참고예 48(화합물 51)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-메톡시아세토페논(601 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 ㎎, 4.12 mmol)로부터, 3'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(713 ㎎, 58%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(500 ㎎, 2.24 mmol)으로부터, 화합물 51(419 ㎎, 71%)을 얻었다.
참고예 49(화합물 52)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-메톡시아세토페논(362 ㎎, 2.41 mmol) 및 티오세미카르바지드(225 ㎎, 2.46 mmol)로부터, 4'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(448 ㎎, 83%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 0.896 mmol)으로부터, 화합물 52(248 ㎎, 90%)를 얻었다.
참고예 50(화합물 53)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-플루오로아세토페논(558 ㎎, 4.04 mmol) 및 티오세미카르바지드(385 ㎎, 4.12 mmol)로부터, 2'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(704 ㎎, 83%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 0.948 mmol)으로부터, 화합물 53(199 ㎎, 71%)을 얻었다.
참고예 51(화합물 54)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-플루오로아세토페논(553 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(372 ㎎, 4.07 mmol)로부터, 3'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(772 ㎎, 92%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(233 ㎎, 1.10 mmol)으로부터, 화합물 54(242 ㎎, 74%)를 얻었다.
참고예 52(화합물 55)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-플루오로아세토페논(553 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 ㎎, 4.11 mmol)로부터, 4'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(769 ㎎, 91%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-플루오로아세토페논=티오세미카르바존(208 ㎎, 0.986 mmol)으로부터, 화합물 55(251 ㎎, 86%)를 얻었다.
참고예 53(화합물 56)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-클로로아세토페논(344 ㎎, 2.23 mmol) 및 티오세미카르바지드(194 ㎎, 2.12 mmol)로부터, 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(362 ㎎, 58%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 1.14 mmol)으로부터, 화합물 56(347 ㎎, 97%)을 얻었다.
참고예 54(화합물 57)
참고예 8과 동일하게 하여, 참고예 53에서 얻어진 화합물 56(200 ㎎, 1.14 mmol)으로부터, 화합물 57(347 ㎎, 97%)을 얻었다.
참고예 55(화합물 58)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-클로로아세토페논(319 ㎎, 2.06 mmol) 및 티오세미카르바지드(188 ㎎, 2.06 mmol)로부터, 3'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(211 ㎎, 45%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 1.14 mmol)으로부터, 화합물 58(347 ㎎, 97%)을 얻었다.
참고예 56(화합물 59)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-클로로아세토페논(344 ㎎, 2.23 mmol) 및 티오세미카르바지드(194 ㎎, 2.06 mmol)로부터, 4'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(362 ㎎, 58%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(164 ㎎, 0.720 mmol)으로부터, 화합물 59(193 ㎎, 86%)를 얻었다.
참고예 57(화합물 60)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-브로모아세토페논(415 ㎎, 2.08 mmol) 및 티오세미카르바지드(190 ㎎, 2.08 mmol)로부터, 2'-브로모아세토페논=티오세미카르바존(392 ㎎, 69%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-브로모아세토페논=티오세미카르바존(254 ㎎, 0.933 mmol)으로부터, 화합물 60(328 ㎎, 99%)을 얻었다.
참고예 58(화합물 61)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-히드록시아세토페논(544 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(377 ㎎, 4.12 mmol)로부터, 2'-히드록시아세토페논= 티오세미카르바존(649 ㎎, 78%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(233 ㎎, 1.10 mmol)으로부터, 화합물 61(322 ㎎, 70%)을 얻었다.
참고예 59(화합물 62)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-히드록시아세토페논(546 ㎎, 4.01 mmol) 및 티오세미카르바지드(379 ㎎, 4.15 mmol)로부터, 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(654 ㎎, 78%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(262 ㎎, 1.25 mmol)으로부터, 화합물 62(351 ㎎, 84%)를 얻었다.
참고예 60(화합물 63)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-히드록시벤즈알데히드(488 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(378 ㎎, 4.15 mmol)로부터, 3'-히드록시벤즈알데히드=티오세미카르바존(732 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-히드록시벤즈알데히드=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.43 mmol)으로부터, 화합물 63(322 ㎎, 70%)을 얻었다.
참고예 61(화합물 64)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-히드록시아세토페논(544 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(387 ㎎, 4.25 mmol)로부터, 4'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(830 ㎎, 99%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(202 ㎎, 0.965 mmol)으로부터, 화합물 64(199 ㎎, 61%)를 얻었다.
참고예 62(화합물 65)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2'-니트로아세토페논(673 ㎎, 4.08 mmol) 및 티오세미카르바지드(365 ㎎, 3.99 mmol)로부터, 2'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(785 ㎎, 81%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(431 ㎎, 1.81 mmol)으로부터, 화합물 65(548 ㎎, 94%)를 얻었다.
참고예 63(화합물 66)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-니트로아세토페논(661 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 ㎎, 4.05 mmol)로부터, 3'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(910 ㎎, 75%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(506 ㎎, 2.12 mmol)으로부터, 화합물 66(409 ㎎, 60%)을 얻었다.
참고예 64(화합물 67)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4'-니트로아세토페논(350 ㎎, 2.12 mmol) 및 티오세미카르바지드(195 ㎎, 2.13 mmol)로부터, 4'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(475 ㎎, 94%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-니트로아세토페논=티오세미카르바존(397 ㎎, 1.67 mmol)으로부터, 화합물 67(216 ㎎, 40%)을 얻었다.
참고예 65(화합물 68)
참고예 58에서 얻어진 화합물 61(118 ㎎, 0.352 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(200 ㎎, 1.48 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 초산에틸에 용해시킨 후, 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 황색 유상물을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 디이소프로필에테르(10 mL)을 첨가하여, 생성된 결정을 여과하여 모으고, 건조하여 화합물 68(96.9 ㎎, 94%)을 얻었다.
참고예 66(화합물 69)
참고예 65와 동일하게 하여, 참고예 59에서 얻어진 화합물 62(140 ㎎, 0.417 mmol)로부터, 화합물 69(101 ㎎, 82%)를 얻었다.
참고예 67(화합물 70)
참고예 65와 동일하게 하여, 참고예 61에서 얻어진 화합물 64(110 ㎎, 0.328 mmol)으로부터, 화합물 70(88 ㎎, 91%)을 얻었다.
참고예 68(화합물 71)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-아세틸벤조니트릴(581 ㎎, 4.00 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 ㎎, 4.05 mmol)로부터, 3'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(863 ㎎, 99%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.34 mmol)으로부터, 화합물 71(274 ㎎, 68%)을 얻었다.
참고예 69(화합물 72)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-아세틸벤조니트릴(290 ㎎, 2.0 mmol) 및 티오세미카르바지드(185 ㎎, 2.02 mmol)로부터, 4'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(430 ㎎, 98%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4'-시아노아세토페논=티오세미카르바존(380 ㎎, 1.74 mmol)으로부터, 화합물 72(494 ㎎, 94%)를 얻었 다.
참고예 70(화합물 73)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-트리플루오로메틸아세토페논(765 ㎎, 4.07 mmol) 및 티오세미카르바지드(370 ㎎, 4.05 mmol)로부터, 3'-트리플루오로메틸아세토페논=티오세미카르바존(888 ㎎, 63%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-트리플루오로메틸아세토페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.15 mmol)으로부터, 화합물 73(270 ㎎, 68%)을 얻었다.
참고예 71(화합물 74)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세틸 안식향산(381 ㎎, 4.17 mmol) 및 티오세미카르바지드(381 ㎎, 4.17 mmol)로부터, 2'-카르복시아세토페논=티오세미카르바존(489 ㎎, 52%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2'-카르복시아세토페논=티오세미카르바존(363 ㎎, 1.53 mmol)으로부터, 화합물 74(313 ㎎, 64%)를 얻었다.
참고예 72(화합물 75)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2',6'-디메톡시아세토페논(606 ㎎, 3.98 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 ㎎, 4.09 ㎎)로부터, 2',6'-디메톡시아세토페논=티오세미카르바존(747 ㎎, 83%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2',6'-디메톡시아세토페논=티오세미카르바존(363 ㎎, 1.61 mmol)으로부터, 화합물 75(441 ㎎, 89%)를 얻었다.
참고예 73(화합물 76)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3',5'-디히드록시아세토페논(613 ㎎, 4.03 mmol) 및 티오세미카르바지드(376 ㎎, 4.11 mmol)로부터, 3',5'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(707 ㎎, 78%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3',5'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(622 ㎎, 2.76 mmol)으로부터 백색 고체를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 메탄올(120 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.2 g, 8.68 mmol)을 첨가하여, 1.5시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 얻어진 용액을 1 mol/L 염산, 이어서 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 모아, 건조함으로써 화합물 76(591 ㎎, 69%)을 얻었다.
참고예 74(화합물 77)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3',4'-디히드록시아세토페논(606 ㎎, 3.98 mmol) 및 티오세미카르바지드(374 ㎎, 4.09 mmol)로부터, 3',4'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(747 ㎎, 83%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 73의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3',4'-디히드록시아세토페논=티오세미카르바존(363 ㎎, 1.61 mmol)으로부터, 화합물 77(441 ㎎, 89%)을 얻었다.
참고예 75(화합물 78)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2',4'-디메틸아세토페논(598 ㎎, 4.04 mmol) 및 티오세미카르바지드(366 ㎎, 4.00 mmol)로부터, 2',4'-디메틸아세토페논=티오세미카르바존(110 ㎎, 12%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2',4'-디메틸아세토페논=티오세미카르바존(100 ㎎, 0.452 mmol)으로부터, 화합물 78(107 ㎎, 77%)을 얻었다.
참고예 76(화합물 79)
공정 1: 히드라진 1수화물(1.00 mL, 20.6 mmol)의 아세토니트릴(5.00 mL) 용액에 알릴이소티오시아네이트(2.00 mL, 20.4 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(50 mL)를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모았다. 여과하여 모은 고체를 건조하여 4-알릴티오세미카르바지드(1.22 g, 46%)를 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 아세토페논(1.09 mL, 9.34 mmol) 및 상기에서 얻어진 4-알릴티오세미카르바지드(1.22 g, 9.31 mmol)로부터, 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(1.74 g, 80%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(30 ㎎, 0.11 mmol)을 클로로포름(0.5 mL)에 용해하고, 염화아세틸(0.17 mL, 2.32 mmol) 및 피리딘(0.190 mL, 2.31 mmol)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄수용액 및 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 화합물 79(25 ㎎, 89%)를 얻었다.
참고예 77(화합물 80 및 화합물 81)
공정 1: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 76의 공정 2에서 얻어진 아세토페논=4-알릴티오세미카르바존(694 ㎎, 2.97 mmol), 염화이소부티릴(0.63 mL, 5.97 mmol) 및 피리딘(0.43 mL, 5.26 mmol)으로부터, 화합물 80(42 ㎎, 5%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 15와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 화합물 80(623 ㎎, 2.05 mmol)과 염화아세틸(0.59 mL, 8.30 mmol) 및 피리딘(0.77 mL, 8.28 mmol)으로부터, 화합물 81(527 ㎎, 74%)을 얻었다.
참고예 78(화합물 82)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(306 ㎎, 1.59 mmol), 피발로일 클로라이드(0.40 mL, 3.21 mmol) 및 피리딘(0.26 mL, 3.22 mmol)으로부터, 화합물 82(269 ㎎, 47%)를 얻었다.
참고예 79(화합물 83 및 화합물 84)
공정 1: 참고예 12와 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 21(1.00 g, 2.88 mmol)로부터, 화합물 83(537 ㎎, 67%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 15와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 화합물 83(536 ㎎, 1.93 mmol), 염화아세틸(0.28 mL, 3.87 mmol) 및 피리딘(0.32 mL, 3.90 mmol)으로부터, 화합물 84(233 ㎎, 38%)를 얻었다.
참고예 80(화합물 85)
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 참고예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(517 ㎎, 2.68 mmol) 및 무수 이소부티르산(2.22 mL, 13.4 mmol)으로부터, 화합물 85(176 ㎎, 20%)를 얻었다.
참고예 81(화합물 86 및 화합물 87)
공정 1: 참고예 11과 동일하게 하여, 참고예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(1.01 g, 5.22 mmol), 무수 이소부티르산(1.73 mL, 10.4 mmol) 및 피리딘(0.84 mL, 10.4 mmol)으로부터, 화합물 86(588 ㎎, 43%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 15와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 화합물 86(256 ㎎, 0.97 mmol) 및 무수 초산(0.46 mL, 4.88 mmol)으로부터, 화합물 87(47 ㎎, 16%)을 얻었다.
참고예 82(화합물 88)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 14(502 ㎎, 2.14 mmol) 및 무수 이소부티르산(1.77 mL, 10.7 mmol)으로부터, 화합물 88(53 ㎎, 8%)을 얻었다.
참고예 83(화합물 89)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 14(303 ㎎, 1.29 mmol), 시클로펜탄카르보닐 클로라이드(0.32 mL, 2.59 mmol) 및 피리딘(0.21 mL, 2.60 mmol)으로부터, 화합물 89(274 ㎎, 64%)를 얻었다.
참고예 84(화합물 90 및 화합물 91)
공정 1: 참고예 11과 동일하게 하여, 참고예 1의 공정 1에서 얻어진 아세토페논=티오세미카르바존(507 ㎎, 2.63 mmol), 무수 이소길초산(1.05 mL, 5.30 mmol) 및 피리딘(0.43 mL, 5.26 mmol)으로부터, 화합물 90(123 ㎎, 13%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 15와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 화합물 90(105 ㎎, 0.38 mmol), 염화이소부티릴(0.08 mL, 0.76 mmol) 및 피리딘(0.06 mL, 0.80 mmol)으로부터, 화합물 91(128 ㎎, 98%)을 얻었다.
참고예 85(화합물 92)
공정 1: 아세토페논(4.00 mL, 34.3 mmol)의 에탄올(15 mL)용액에, 히드라진 1수화물(6.67 mL, 138 mmol)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 아세토페논=히드라존(5.39 g, ~100%)을 얻었다.
공정 2: 티오시안산 암모늄(3.40 g, 44.6 mmol)의 아세톤(20 mL)용액에, 염화아세 틸(2.80 mL, 37.1 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 상기에서 얻어진 아세토페논=히드라존(5.36 g, 40.0 mmol)을 첨가하고, 20분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 아세토페논=4-아세틸티오세미카르바존(148 ㎎, 2%)을 얻었다.
공정 3: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 아세토페논=4-아세틸티오세미카르바존(30 ㎎, 0.13 mmol), 피발로일 클로라이드(32 μL, 0.26 mmol) 및 피리딘(20 μL, 0.26 mmol)으로부터 화합물 92(36 ㎎, 88%)를 얻었다.
참고예 86(화합물 93)
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 14(201 ㎎, 0.853 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.21 mL, 1.71 mmol)로부터, 화합물 93(123 ㎎, 45%)을 얻었다.
참고예 87(화합물 94)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 프로피오페논(382 ㎎, 4.18 mmol) 및 티오세미카르바지드(541 ㎎, 3.92 mmol)로부터, 프로피오페논=티오세미카르바존(759 ㎎, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 프로피오페논=티오세미카르바존(256 ㎎, 1.24 mmol), 피발로일 클로라이드(597 μL, 4.84 mmol) 및 피리딘(391 μL, 4.84 mmol)으로부터, 화합물 94(270 ㎎, 58%)를 얻었다.
참고예 88(화합물 95)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(6.10 g, 35.5 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(7.56 g, 74.9 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로라이드(2.84 mL, 36.5 mmol)를 첨가하여, 동일 온도에서 5분간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하 고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름(5 mL)에 현탁시키고, 교반한 후, 결정을 여과하여 모음으로써, 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(4.58 g, 57%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(4.58 g, 20.2 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.84 g, 20.2 mmol)로부터, 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(3.08 g, 51%)을 얻었다.
공정 3: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(1.31 g, 4.36 mmol), 피발로일 클로라이드(2.10 g, 17.4 mmol) 및 피리딘(1.38 g, 17.4 mmol)으로부터, 화합물 95(1.81 g, 91%)를 얻었다.
참고예 89(화합물 96)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 참고예 88의 공정 1에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논(209 ㎎, 0.98 mmol) 및 4-메틸티오세미카르바지드(106 ㎎, 1.00 mmol)로부터, 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(122 ㎎)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미 노)아세토페논=4-메틸티오세미카르바존(122 ㎎, 0.41 mmol), 피발로일 클로라이드(128 μL, 1.04 mmol) 및 피리딘(80 μL, 1.04 mmol)으로부터, 화합물 96(68 ㎎, 15%)을 얻었다.
참고예 90(화합물 97)
공정 1: 참고예 88의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아미노아세토페논 염산염(714 ㎎, 4.16 mmol), 트리에틸아민(1.45 mL, 10.4 mmol) 및 에탄설포닐 클로라이드(0.434 mL, 4.58 mmol)로부터, 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논(367 ㎎, 39%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논(367 ㎎, 1.61 mmol) 및 티오세미카르바지드(147 ㎎, 1.61 mmol)로부터, 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(327 ㎎, 43%)을 얻었다.
공정 3: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 2-(에틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(99 ㎎, 0.330 mmol), 피발로일 클로라이드(162 μL, 1.32 mmol) 및 피리딘(130 μL, 1.58 mmol)으로부터, 화합물 97(39 ㎎, 25%)을 얻었다.
참고예 91(화합물 98)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-메톡시아세토페논(288 ㎎, 1.92 mmol) 및 티오세미카르바지드(179 ㎎, 1.96 mmol)로부터, 2-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(367 ㎎, 62%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-메톡시아세토페논=티오세미카르바존(128 ㎎, 0.573 mmol), 피발로일 클로라이드(211 μL, 1.72 mmol) 및 피리딘(152 μL, 1.88 mmol)으로부터, 화합물 98(132 ㎎, 59%)을 얻었다.
참고예 92(화합물 99)
공정 1: 메탄설포닐 아미드(0.476 g, 5.00 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(0.275 g, 5.00 mmol)을 첨가하여, 수냉하에서 20분간 교반하였다. 반응액에 3-클로로프로피오페논(843 ㎎, 5.00 mol)을 첨가하고, 수냉하에서 1시간 교반하여, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논(240 ㎎, 21%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미 노)프로피오페논(388 ㎎, 1.71 mmol) 및 티오세미카르바지드(156 ㎎, 1.71 mmol)로부터, 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(219 ㎎, 45%)을 얻었다.
공정 3: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(200 ㎎, 0.696 mmol), 피발로일 클로라이드(342 μL, 2.78 mmol) 및 피리딘(219 μL, 2.78 mmol)으로부터, 화합물 99(218 ㎎, 86%)를 얻었다.
참고예 93(화합물 100)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 92의 공정 2에서 얻어진 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(173 ㎎, 0.604 mmol), 염화이소부티릴(316 μL, 3.02 mmol) 및 피리딘(292 μL, 3.62 mmol)으로부터 유상 화합물을 얻었다. 이 유상 화합물을 메탄올(10 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)을 첨가하여, 1시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축한 후, 클로로포름, 물 및 1.0 mol/L 염산을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 =20/1)로 정제함으로써, 화합물 100(111 ㎎, 41%)을 얻었다.
참고예 94(화합물 101)
공정 1: 참고예 88의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아미노아세토페논 염산염(5.47 g, 31.9 mmol), 트리에틸아민(11.1 mL, 80.0 mmol) 및 트리플루오로 무수 초산(4.96 mL, 35.1 mmol)으로부터, 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논(4.38 g, 59%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논(3.00 g, 13.0 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.18 g, 13.0 mmol)로부터, 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 3: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-(트리플루오로아세틸아미노)아세토페논=티오세미카르바존, 피발로일 클로라이드(50 mmol, 6.16 mL) 및 피리딘(60.0 mmol, 4.85 mL)으로부터, 화합물 101(1.72 g, 28%)을 얻었다.
참고예 95(화합물 102)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(100 ㎎, 0.333 mmol), 염화 이소부티릴(140 μL, 1.33 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.33 mmol)으로부터, 화합물 102(64.6 ㎎, 39%)를 얻었다.
참고예 96(화합물 103)
참고예 95에서 얻어진 화합물 102(40.0 ㎎, 0.0805 ㎎)를 메탄올(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)을 첨가하고, 1시간 격렬하게 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 농축한 후, 클로로포름, 1 mol/L 염산 및 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 화합물 103(24.2 ㎎, 84%)을 얻었다.
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-(디메틸아미노)프로피오페논(910 ㎎, 4.26 mmol) 및 티오세미카르바지드(387 ㎎, 4.25 mmol)로부터, 3-(디메틸아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(491 ㎎, 46%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(디메틸아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(210 ㎎, 0.839 mmol), 피발로일 클로라이드(496 μL, 3.78 mmol) 및 피리딘(326 μL, 3.78 mmol)으로부터, 화합물 104(116 ㎎, 33%)를 얻었다.
참고예 98(화합물 105)
공정 1: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 3-카르보메톡시프로피오페논(8.13 g, 42.3 mmol) 및 티오세미카르바지드(3.86 g, 42.3 mmol)로부터, 3-카르보메톡시프로피오페논=티오세미카르바존(10.6 g, 94%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-카르보메톡시프 로피오페논=티오세미카르바존(7.76 g, 29.2 mmol), 피발로일 클로라이드(14.4 mL, 117 mmol) 및 피리딘(11.3 mL, 140 mmol)으로부터, 화합물 105(9.70 g, 77%)를 얻었다.
참고예 99(화합물 106)
수산화나트륨(2.7 g, 67 mmol)을 물(23 mL)에 용해하고, 이어서 메탄올(30 mL)을 첨가하여 교반하였다. 이 용액에 참고예 98에서 얻어진 화합물 105(9.65 g, 22.3 mmol)를 첨가하고, 5시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(20 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하고, 석출된 백색 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 물및 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조함으로써, 화합물 106(8.92 g, 96%)을 얻었다.
참고예 100(화합물 107)
참고예 99에서 얻어진 화합물 106(1.21 g, 2.88 mmol)을 0℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이드(5 mL)를 첨가하여, 0℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액으로부터 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 진공 건조하였다. 잔사에 THF를 첨가하고, 0℃에 서 교반한 후, 4 mol/L 암모니아-메탄올용액(5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(20 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여, 석출된 백색 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 결정을 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조하여, 화합물 107(8.92 g, 96%)을 얻었다.
참고예 101(화합물 108)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(0.104 g, 0.248 mmol), 옥살릴 클로라이드(5 mL), 히드록실아민 염산염(0.017 g, 0.245 mmol) 및 트리에틸아민(0.062 g, 0.614 mmol)으로부터, 화합물 108(65 ㎎, 60%)을 얻었다.
참고예 102(화합물 109)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(1.20 g, 2.86 mmol), 옥살릴 클로라이드(5 mL) 및 4 mol/L 메틸아민-메탄올용액(10 mL, 40 mmol)으로부터, 화합물 109(1.08 g, 87%)를 얻었다.
참고예 103(화합물 110)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논(4.00 g, 18.7 mmol) 및 티오세미카르바지드(1.70 g, 18.7 mmol)로부터, 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논=티오세미카르바존(3.67 g, 79%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(디메틸아미노카르보닐)프로피오페논=티오세미카르바존(2.00 g, 7.99 mmol), 피발로일 클로라이드(3.94 mL, 32.0 mmol) 및 피리딘(3.11 mL, 38.4 mmol)으로부터, 화합물 110(1.64 g, 49%)을 얻었다.
참고예 104(화합물 111)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 ㎎, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), 에탄올아민(7.58 ㎎, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민(18.8 ㎎, 0.186 mmol)으로부터, 화합물 111(480 ㎎, 84%)을 얻었다.
참고예 105(화합물 112)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 ㎎, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), n-부틸아민(18.14 ㎎, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민(18.8 ㎎, 0.186 mmol)으로부터, 화합물 112(400 ㎎, 68%)를 얻었다.
참고예 106(화합물 113)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(51.8 ㎎, 0.124 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL), 시클로헥실아민(24.6 ㎎, 0.248 mmol) 및 트리에틸아민(18.8 ㎎, 0.186 mmol)으로부터, 화합물 113(50 ㎎, 81%)을 얻었다.
참고예 107(화합물 114)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-카르보메톡시부티로페논(0.588 g, 2.85 mmol) 및 티오세미카르바지드(0.260 g, 2.85 mmol)로부터, 4-카르보메톡시부티로페논=티오세미카르바존(0.700 g, 88%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-카르보메톡시부티로페논=티오세미카르바존, 피발로일 클로라이드(0.549 mL, 4.45 mmol) 및 피리딘(0.431 mL, 5.34 mmol)으로부터, 화합물 114(318 ㎎, 64%)를 얻었다.
참고예 108(화합물 115)
참고예 99와 동일하게 하여, 참고예 107에서 얻어진 화합물 114(254 ㎎, 0.567 mmol), 수산화나트륨(70.0 ㎎, 1.75 mmol), 물(2 mL) 및 에탄올(4 mL)로부터, 화합물 115(234 ㎎, 95%)를 얻었다.
참고예 109(화합물 116)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 108에서 얻어진 화합물 115(50.0 ㎎, 0.115 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL) 및 40% 메틸아민-메탄올용액(5 mL)으로부터, 화합물 116(0.028 g, 55%)을 얻었다.
참고예 110(화합물 117)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 108에서 얻어진 화합물 115(51.5 ㎎, 0.119 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.5 mL) 및 4 mol/L 암모니아-메탄올용액(5 mL)으로부터, 화합물 117(0.024 g, 47%)을 얻었다.
참고예 111(화합물 118)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(1.00 g, 3.49 mmol), 무수 초산(659 μL, 6.98 mmol) 및 피리딘(565 μL, 6.98 mmol)으로부터, 화합물 118(302 ㎎, 26%)을 얻었다.
참고예 112(화합물 119)
참고예 111에서 얻어진 화합물 118(10.6 ㎎, 0.0323 mmol)을 THF(80 mL)에 용해하고, 디메틸아미노피리딘(7.9 ㎎, 0.0646 mmol) 및 피리딘(7.8 μL, 0.0969 mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 피발로일 클로라이드(20 μL, 0.162 mmol)를 첨가하여, 0℃에서 5분간 교반하고, 추가로 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제함으로써, 화합물 119(5.3 ㎎, 40%)를 얻었다.
참고예 113(화합물 120)
참고예 88의 공정 2에서 얻어진 2-(메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(300 ㎎, 1.05 mmol)을 THF(18 mL)에 용해하고, DMAP(641 ㎎, 5.25 mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.13 mL, 1.1 mmol)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 추가로, 1시간 후, 2시간 후에, 각각 피발로일 클로라이드(0.065 mL, 0.53 mmol)를 첨가하고, 합하여 3.6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 120(88 ㎎, 수율 22%)을 얻었다.
참고예 114(화합물 121)
6-브로모헥산산(469 ㎎, 2.41 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, 옥살릴 클로라이드(0.28 mL, 3.2 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄(15 mL)에 용해하여, 참고예 113에서 얻어진 화합물 120(297 ㎎, 0.802 mmol) 및 피리딘(0.20 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제함으로써, 화합물 121(315 ㎎, 수율 72%)을 얻었다.
참고예 115(화합물 122)
참고예 114에서 얻어진 화합물 121(315 ㎎, 0.575 mmol)을, N,N-디에틸포름아미드(9.5 mL)에 용해하고, 아지드화나트륨(187 ㎎, 2.88 mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2)로 정제함으로써, 화합물 122(211 ㎎, 수율 72%)를 얻었다.
참고예 116(화합물 123)
참고예 115에서 얻어진 화합물 122(23.6 ㎎, 0.0463 mmol)를 THF(1.0 mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(36.4 ㎎, 0.139 mmol)을 첨가하여, 실온에서 25분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=5/0.8/0.2)로 정제함으로써, 화합물 123(7.1 ㎎, 수율 32%)을 얻었다.
참고예 117(화합물 124)
참고예 116에서 얻어진 화합물 123(5.0 ㎎, 0.010 mmol)을 디클로로메탄(0.4 mL)에 용해하고, 피리딘(0.0025 mL, 0.031 mmol) 및 염화아세틸(0.0015 mL, 0.021 mmol)을 첨가하여, 실온에서 0.8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 124(3.9 ㎎, 수율 72%)를 얻었다.
참고예 118(화합물 125)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3'-히드록시아세토페논(279 ㎎, 2.05 mmol) 및 4-에틸티오세미카르바지드(242 ㎎, 2.03 mmol)로부터, 3'-히드록시아세토페논=4-에틸티오세미카르바존(342 ㎎, 70%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=4-에틸티오세미카르바존(200 ㎎, 0.843 mmol), 무수 초산(260 ㎎, 2.53 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.34 mmol)으로부터, 화합물 125(90 ㎎, 60%)를 얻었다.
참고예 119(화합물 126)
참고예 65와 동일하게 하여, 참고예 118에서 얻어진 화합물 125(187 ㎎, 0.515 ㎎), 메탄올(10 mL) 및 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)으로부터, 화합물 126(81 ㎎, 49%)을 얻었다.
참고예 120(화합물 127)
참고예 66에서 얻어진 화합물 69(50.5 ㎎, 0.172 mmol)를 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 트리에틸아민(17.4 ㎎, 0.172 mmol), 에틸이소시아네이트(13.6 μL, 0.172 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산 및 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/물=90/10/1)로 정제함으로써, 화합물 127(53.3 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 121(화합물 128)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 59의 공정 1에서 얻어진 3'-히드록시아세토페논=티오세미카르바존(398 ㎎, 1.90 mmol), 염화이소부티릴(1.56 mL, 7.60 mmol) 및 피리딘(721 ㎎, 9.12 mmol)으로부터, 화합물 128(500 ㎎, 63%)을 얻었다.
참고예 122(화합물 129)
참고예 65와 동일하게 하여, 참고예 121에서 얻어진 화합물 128(420 ㎎, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol)으로부터, 화합물 129(298 ㎎, 85%)를 얻었다.
참고예 123(화합물 130)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 53의 공정 1에서 얻어진 2'-클로로아세토페논=티오세미카르바존(253 ㎎, 1.11 mmol), 피발로일 클로라이드(546 μL, 4.44 mmol) 및 피리딘(389 μL, 4.80 mmol)으로부터, 화합물 130(389 ㎎, 88%)을 얻었다.
참고예 124(화합물 131)
참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 참고예 53의 공정 1에서 얻어진 2'-클 로로아세토페논=티오세미카르바존(400 ㎎, 1.89 mmol), 염화이소부티릴(594 μL, 5.67 mmol) 및 피리딘(538 ㎎, 6.80 mmol)으로부터, 화합물 131(389 ㎎, 86%)을 얻었다.
참고예 125(화합물 132)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논(630 ㎎, 3.07 mmol) 및 티오세미카르바지드(281 ㎎, 3.07 mmol)로부터, 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(7.33 ㎎, 86%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(5-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(2.11 ㎎, 0.758 mmol) 및 무수 초산(10 mL)으로부터, 화합물 132(158 ㎎, 58%)를 얻었다.
참고예 126(화합물 133)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-(3-브로모-2-티에닐)에타논(108 ㎎, 0.388 mmol) 및 티오세미카르바지드(36.5 ㎎, 0.399 mmol)로부터, 1-(3-브로모-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-브로모-2-티에 닐)에타논=티오세미카르바존 및 무수 초산(10 mL)으로부터, 화합물 133(139 ㎎, 99%)을 얻었다.
참고예 127(화합물 134)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논(137 ㎎, 0.853 mmol) 및 티오세미카르바지드(78 ㎎, 0.853 mmol)로부터, 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존 및 무수 초산(10 mL)으로부터, 화합물 134(158 ㎎, 58%)를 얻었다.
참고예 128(화합물 135)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논(92.9 ㎎, 0.578 mmol) 및 티오세미카르바지드(52.9 ㎎, 0.578 mmol)로부터, 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(96.1 ㎎, 71%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 76의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 1-(3-클로로-2-티에닐)에타논=티오세미카르바존(86.9 ㎎, 0.372 mmol), 피발로일 클로라이드(138 μL, 1.12 mmol) 및 피리딘(108 μL, 1.34 mmol)으로부터, 화합물 134(90 ㎎, 60%)를 얻었다.
참고예 129(화합물 136)
참고예 11에서 얻어진 화합물 14(41 ㎎, 0.17 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카보네이트(0.114 ㎎, 0.522 mmol) 및 DMAP(43 ㎎, 0.35 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 136(24 ㎎, 41%)을 얻었다.
참고예 130(화합물 137)
참고예 11에서 얻어진 화합물 14(74 ㎎, 0.31 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(50 ㎎, 1.3 mmol) 및 디메틸카르바모일 클로라이드(0.116 mL, 1.26 mmol)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1, 이어서 초산에틸/n-헥산=3/1)로 정제함으로써, 화합 물 137(44 ㎎, 46%)을 얻었다.
참고예 131(화합물 138)
공정 1: 브롬화구리(II)(130 ㎎, 0.583 mmol)를 아세토니트릴(5.4 mL)에 용해하고, 빙냉하 아질산 tert-부틸(0.093 mL, 0.78 mmol)을 첨가하여, 10분간 교반한 후, 참고예 11에서 얻어진 화합물 14(180 ㎎, 0.486 mmol)를 첨가하고, 실온까지 서서히 승온하면서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/18)로 정제함으로써, 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(145 ㎎, 84%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(50 ㎎, 0.17 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 피페리딘(0.033 mL, 0.33 mmol)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 추가로 반응액에 피페리딘(0.165 mL, 1.67 mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 화합물 138(12 ㎎, 24%)을 얻었다.
참고예 132(화합물 139)
참고예 131의 공정 2와 동일하게 하여, 참고예 131의 공정 1에서 얻어진 3-아세틸-5-브로모-2-메틸-2-페닐-1,3,4-티아디알린(61 ㎎, 0.20 mmol) 및 4-메틸피페리딘(0.483 mL, 4.08 mmol)으로부터, 화합물 139(38 ㎎, 59%)를 얻었다.
참고예 133(화합물 140)
참고예 111에서 얻어진 화합물 118(50 ㎎, 0.15 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 피리딘(0.031 mL, 0.38 mmol) 및 헥사노일 클로라이드(0.053 mL, 0.38 mmol)를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 추가로 반응액에 피리딘(0.012 mL, 0.15 mmol) 및 헥사노일 클로라이드(0.021 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=15/1)로 정제함으로써, 화합물 140(52 ㎎, 80%)을 얻었다.
참고예 134(화합물 141)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(100 ㎎, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.78 mmol) 및 크로토노일 클로라이드(0.075 mL, 0.78 mmol)로부터, 화합물 141(22 ㎎, 18%)을 얻었다.
참고예 135(화합물 142)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(50 ㎎, 0.15 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.070 mL, 0.76 mmol)로부터, 화합물 142(42 ㎎, 70%)를 얻었다.
참고예 136(화합물 143)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(80 ㎎, 0.24 mmol), 피리딘(0.069 mL, 0.85 mmol) 및 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드(0.12 mL, 0.85 mmol)로부터, 화합물 143(24 ㎎, 22%)을 얻었다.
참고예 137(화합물 144)
참고예 136에서 얻어진 화합물 143(21 ㎎, 0.045 mmol)을 메탄올(1.6 mL) 및 물(0.8 mL)의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬(11 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 144(11 ㎎, 56%)를 얻었다.
참고예 138(화합물 145)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(50 ㎎, 0.15 mmol), 피리딘(0.031 mL, 0.38 mmol) 및 메톡시아세틸 클로라이드(0.035 mL, 0.38 mmol)로부터, 화합물 145(53 ㎎, 86%)를 얻었다.
참고예 139(화합물 146)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(100 ㎎, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.061 mL, 0.76 mmol)로부터, 화합물 146(105 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 140(화합물 147)
참고예 139에서 얻어진 화합물 146(50 ㎎, 0.12 mmol)을 메탄올(1 mL)에 용해하고, 50% 디메틸아민수용액(0.033 mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 추가로 반응액에 50% 디메틸아민수용액(0.033 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=1/1)로 정제함으로써, 화합물 147(20 ㎎, 39%)을 얻었다.
참고예 141(화합물 148)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(297 ㎎, 0.903 mmol), 피리딘(0.183 mL, 2.26 mmol) 및 4-(클로로포르밀)부티르산 메틸(0.312 mL, 2.26 mmol)으로부터, 화합물 148(304 ㎎, 74%)을 얻었다.
참고예 142(화합물 149)
참고예 137과 동일하게 하여, 참고예 141에서 얻어진 화합물 148(262 ㎎, 0.573 mmol)을 수산화리튬 1수화물(206 ㎎, 4.91 mmol)로 처리한 후, 반응액에 얼음 및 0.5 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름과 메탄올의 혼합용매로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=43/7)로 정제함으로써, 화합물 149(222 ㎎, 88%)를 얻었다.
참고예 143(화합물 150)
참고예 142에서 얻어진 화합물 149(83 ㎎, 0.19 mmol)를 1,2-디클로로에탄(3.2 mL)에 용해하고, 염화티오닐(3.2 mL)을 첨가하여, 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 150(61 ㎎, 76%)을 얻었다.
참고예 144(화합물 151)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(100 ㎎, 0.305 mmol), 피리딘(0.062 mL, 0.76 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.088 mL, 0.76 mmol)로부터, 화합물 151(113 ㎎, 78%)을 얻었다.
참고예 145(화합물 152)
참고예 144에서 얻어진 화합물 151(70 ㎎, 0.15 mmol)을 DMF(1.8 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(9 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 152(51 ㎎, 88%)를 얻었다.
참고예 146(화합물 153)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(100 ㎎, 0.305 mmol), 피리딘(0.087 mL, 1.1 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(0.143 mL, 1.07 mmol)로부터, 화합물 153(120 ㎎, 80%)을 얻었다.
참고예 147(화합물 154)
참고예 145와 동일하게 하여, 참고예 146에서 얻어진 화합물 153(60 ㎎, 0.12 mmol) 및 60% 수소화나트륨(7 ㎎, 0.2 mmol)으로부터, 화합물 154(36 ㎎, 72%)를 얻었다.
참고예 148(화합물 155)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 111에서 얻어진 화합물 118(99 ㎎, 0.30 mmol), 피리딘(0.061 mL, 0.75 mmol) 및 6-브로모헥사노일 클로라이드(0.115 mL, 0.754 mmol)로부터, 화합물 155(122 ㎎, 80%)를 얻었다.
참고예 149(화합물 156)
참고예 145와 동일하게 하여, 참고예 148에서 얻어진 화합물 155(63 ㎎, 0.12 mmol) 및 60% 수소화나트륨(7 ㎎, 0.2 mmol)으로부터, 화합물 156(17 ㎎, 32%)을 얻었다.
참고예 150(화합물 157)
참고예 92에서 얻어진 화합물 99(1.50 g, 3.21 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해하고, 50℃에서 수소화붕소나트륨(1.21 g, 32.0 mmol)을 서서히 첨가하여, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 157(0.26 g, 21%)을 얻었다.
참고예 151(화합물 158)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 150에서 얻어진 화합물 157(97 ㎎, 0.25 mmol), 피리딘(0.051 mL, 0.63 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.073 mL, 0.63 mmol)로부터, 화합물 158(114 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 152(화합물 159)
참고예 145와 동일하게 하여, 참고예 151에서 얻어진 화합물 158(110 ㎎, 0.206 mmol) 및 60% 수소화나트륨(12 ㎎, 0.31 mmol)으로부터, 화합물 159(64 ㎎, 68%)를 얻었다.
참고예 153(화합물 160)
참고예 112에서 얻어진 화합물 119(21 ㎎, 0.052 mmol)를 톨루엔(1 mL) 및 THF(1 mL)의 혼합용매에 용해하고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스포에탄-2,4-디설피드(로손시약;Lawesson's reagent)(43 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 160(15 ㎎, 67%)을 얻었다.
참고예 154(화합물 161)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(0.165 g, 0.393 mmol), 옥살릴 클로라이드(2 mL), 2-(메틸아미노)에탄올(295 ㎎, 3.93 mmol) 및 트리에틸아민(476 ㎎, 4.72 mmol)으로부터, 화합물 161(70 ㎎, 37%)을 얻었다.
참고예 155(화합물 162)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(0.165 g, 0.393 mmol), 옥살릴 클로라이드(2 mL) 및 디에탄올아민(413 ㎎, 3.93 mmol)으로부터, 화합물 162(135 ㎎, 68%)를 얻었다.
참고예 156(화합물 163 및 화합물 164)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 99에서 얻어진 화합물 106(0.099 g, 0.237 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.25 mL) 및 3-아미노-1,2-프로판디올(92 μL, 1.19 mmol)로부터, 화합물 163(6.2 ㎎, 5%) 및 화합물 164(36.1 ㎎, 31%)를 얻었다.
참고예 157(화합물 165)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 108에서 얻어진 화합물 115(0.102 g, 0.236 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.25 mL) 및 2-아미노에탄올(144 ㎎, 2.36 mmol)로부터, 화합물 165(37 ㎎, 33%)를 얻었다.
참고예 158(화합물 166)
참고예 98에서 얻어진 화합물 105(0.200 g, 0.461 mmol)를 THF(2 mL)에 용해하고, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(30 ㎎, 0.791 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 30% 수산화나트륨수용액을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하여, 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포 름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 166(64.0 ㎎, 34%)을 얻었다.
참고예 159(화합물 167)
참고예 158에서 얻어진 화합물 166(0.0448 g, 0.110 mmol)을, N,N-디메틸아세트아미드(0.5 mL)에 용해하고, 0℃에서 교반하면서 설파모일 클로라이드(51.1 ㎎, 0.442 mmol)를 첨가하여, 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 교반한 후, 석출된 고체를 여과하여 모아, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)로 정제함으로써, 화합물 167(30.2 ㎎, 57%)을 얻었다.
참고예 160(화합물 168 및 화합물 169)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(4.56 g, 26.6 mmol)을 디클로로메탄(250 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(9.30 mL, 66.7 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 클로로메탄설포닐 클로라이드(순도 90%, 3.60 mL, 36.3 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여 모아 건조함으로써, 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논(5.00 g, 76%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논(1.00 g, 4.05 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(1.03 g, 8.07 mmol)을 메탄올(60 mL)에 용해하고, 농염산(1.00 mL)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1 및 2/1)로 정제함으로써, 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.51 g, 40%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 2-(클로로메틸설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(7.48 g, 23.4 mmol)을 클로로포름(250 mL)에 용해하고, 피리딘(11.4 mL, 141 mmol) 및 피발로일 클로라이드(8.70 mL, 70.6 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 무수 초산(4.40 mL, 46.6 mmol)을 첨가하고, 추가로 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1 및 2/1)로 정제함으로써, 화합물 168(3.56 g, 25%) 및 화합물 169(1.77 g, 14%)를 얻었다.
참고예 161(화합물 170 및 화합물 171)
공정 1: 2-아미노아세토페논 염산염(1.00 g, 5.85 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(2.50 mL, 17.9 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 클로로에탄설포닐 클로라이드(0.92 mL, 8.80 mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 2 mol/L 염산을 첨 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 초산에틸과 n-헥산의 혼합용매를 첨가하여 결정화하고, 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논(0.42 g, 32%)을 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논(0.32 g, 1.42 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(0.27 g, 2.13 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 농염산(2방울)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.25 g, 58%)을 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 2-(비닐설포닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(0.25 g, 0.83 mmnol)을 아세톤(10 mL)에 용해하고, 피리딘(0.34 mL, 4.17 mmol) 및 피발 로일 클로라이드(0.31 mL, 2.50 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 무수 초산(0.16 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고, 추가로 3일간 실온에서 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 2 mol/L 염산을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/1)로 정제함으로써, 화합물 170(0.18 g, 52%)과 화합물 171(0.10 g, 26%)을 얻었다.
참고예 162(화합물 172)
참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.10 mL)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올 =10/1)로 정제함으로써, 화합물 172(0.04 g, 77%)를 얻었다.
참고예 163(화합물 173)
참고예 162와 동일하게 하여, 참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 70% 에틸아민수용액(0.10 mL)으로부터, 화합물 173(0.03 g, 66%)을 얻었다.
참고예 164(화합물 174)
참고예 162와 동일하게 하여, 참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2 mol/L 디메틸아민의 메탄올용액(0.10 mL)으로부터, 화합물 174(0.03 g, 67%)를 얻었다.
참고예 165(화합물 175)
참고예 162와 동일하게 하여, 참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 170(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2-아미노에탄올(0.10 mL)로부터, 화합물 175(0.03 g, 52%)를 얻었다.
참고예 166(화합물 176)
참고예 162와 동일하게 하여, 참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 171(0.05 g, 0.11 mmol) 및 70% 에틸아민수용액(0.10 mL)으로부터 화합물 176(0.01 g, 26%)을 얻었다.
참고예 167(화합물 177)
참고예 162와 동일하게 하여, 참고예 161의 공정 3에서 얻어진 화합물 171(0.05 g, 0.11 mmol) 및 2 mol/L 디메틸아민의 메탄올용액(0.10 mL)으로부터, 화합물 177(0.02 g, 39%)을 얻었다.
참고예 168(화합물 178)
참고예 11과 동일하게 하여, 참고예 98의 공정 1에서 얻어진 카르보메톡시프로피오페논=티오세미카르바존(0.144 g, 0.543 mol), 무수 초산(77 μL, 0.814 mmol) 및 피리딘(79 μL, 0.977 mmol)으로부터, 화합물 178(64.0 ㎎, 38%)을 얻었다.
참고예 169(화합물 179)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 168에서 얻어진 화합물 178(0.0200 g, 0.0650 mol), 피발로일 클로라이드(16 μL, 0.130 mmol) 및 피리딘(15 μL, 0.182 mmol)으로부터, 화합물 179(24.0 ㎎, 94%)를 얻었다.
참고예 170(화합물 180)
참고예 93에서 얻어진 화합물 100(304 ㎎, 0.0690 mmol)과 염화세륨 7수화물(257 ㎎, 0.690 mmol)을 메탄올(800 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(522 ㎎, 13.8 mmol)을 조금씩 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1 mol/L 염산(100 mL)을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제함으로써, 화합물 180(217 ㎎, 85%)을 얻었다.
참고예 171(화합물 181)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 170에서 얻어진 화합물 180(100 ㎎, 0.270 mmol), 피리딘(65.4 μL, 0.810 mmol) 및 피발로일 클로라이드(83.4 μL, 0.676 mmol)로부터, 화합물 181(87.3 ㎎, 71%)을 얻었다.
참고예 172(화합물 182)
참고예 170에서 얻어진 화합물 180(60.6 ㎎, 0.170 mmol)을 디클로로메탄에 용해하고, 피리딘(63.2 μL, 0.788 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(23.0 μL, 0.172 mmol)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 DMSO(0.3 mL)에 용해하고, 초산나트륨(58.7 ㎎)을 첨가하여, 100℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL) 및 1 mol/L 염산(20 mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제함으로써, 화합물 182(42.5 ㎎, 45%)를 얻었다.
참고예 173(화합물 183)
참고예 170에서 얻어진 화합물 180(100 ㎎, 0.270 mmol)과 피리딘(31.5 μL, 0.389 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 0℃에서 4-브로모부티릴 클로라이드(37.5 μL, 0.324 mmol)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(20 mL) 및 탄산칼륨(1.0 g)을 첨가하여, 실온에서 20분간 격렬하게 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으 로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/아세톤/초산에틸/n-헥산=9/1/1/1)로 정제함으로써, 화합물 183(27.6 ㎎, 37%)을 얻었다.
참고예 174(화합물 184)
참고예 173과 동일하게 하여, 참고예 170에서 얻어진 화합물 180(84.1 ㎎, 0.227 mmol)을 피리딘(88.0 μL, 1.09 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(121 μL, 0.908 mmol)로 처리한 후, 메탄올 및 탄산칼륨(1.0 g)으로 처리함으로써, 화합물 184(89.1 ㎎, 81%)를 얻었다.
참고예 175(화합물 185)
참고예 92의 공정 3과 동일하게 하여, 3-(메틸설포닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(14.4 g, 47.9 mmol), 염화프로피오닐(16.7 mL, 192 mmol) 및 피리딘(18.6 mL, 230 mmol)으로부터, 화합물 185(16.7 g, 85%)를 얻었다.
참고예 176(화합물 186)
참고예 170과 동일하게 하여, 참고예 175에서 얻어진 화합물 185(16.7 g, 40.5 mmol), 염화세륨 7수화물(15.1 g, 40.5 mol) 및 수소화붕소나트륨(12.8 g, 338 mol)으로부터, 화합물 186(11.7 g, 81%)을 얻었다.
참고예 177(화합물 187)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 176에서 얻어진 화합물 186(96.0 ㎎, 0.269 mmol), 피리딘(65.4 μL, 0.810 mmol) 및 피발로일 클로라이드(83.4 μL, 0.676 mmol)로부터, 화합물 187(90.3 ㎎, 76%)을 얻었다.
참고예 178(화합물 188)
실시예 176에서 얻어진 화합물 186(100 ㎎, 0.221 mmol)을 디클로로메탄에 용해하고, 피리딘(85 μL, 1.05 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(110 μL, 0.949 mmol)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(50 mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.0 g, 7.24 mmol)을 첨가하여, 격렬하게 교반하였다. 1.5시간 후, 반응액을 여과하고, 여 액을 감압 농축하였다. 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 1 mol/L 염산, 이어서 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 188(42.5 ㎎, 45%)을 얻었다.
참고예 179(화합물 189)
참고예 178과 동일하게 하여, 참고예 176에서 얻어진 화합물 186(60.6 ㎎, 0.170 mmol), 피리딘(63.2 μL, 0.788 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(110 μL, 0.949 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7.24 mmol)으로부터, 화합물 189(27.6 ㎎, 37%)를 얻었다.
참고예 180(화합물 190)
참고예 170과 동일하게 하여, 참고예 98에서 얻어진 화합물 105(1.01 g, 2.33 mmol) 및 수소화붕소나트륨(2.20 g, 58.2 mmol)으로부터, 화합물 190(86.5 ㎎, 0.248 mmol)을 얻었다.
참고예 181(화합물 191)
참고예 133과 동일하게 하여, 참고예 180에서 얻어진 화합물 190(86.5 ㎎, 0.248 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(57 μL, 0.495 mmol)로부터, 화합물 191(89.5 ㎎, 29%)을 얻었다.
참고예 182(화합물 192)
참고예 181에서 얻어진 화합물 191(89.5 ㎎, 0.18 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(14 ㎎, 0.359 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 초산과 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=2/1)로 정제함으로써, 화합물 192(30.2 ㎎, 40%)를 얻었다.
참고예 183(화합물 193)
참고예 99와 동일하게 하여, 참고예 182에서 얻어진 화합물 192(30.2 ㎎, 0.723 mmol) 및 수산화나트륨(8.7 ㎎, 0.217 mmol)으로부터, 화합물 193(21.7 ㎎, 74%)을 얻었다.
참고예 184(화합물 194)
참고예 100과 동일하게 하여, 참고예 183에서 얻어진 화합물 193(21.7 ㎎, 0.054 mmol), 옥살릴 클로라이드(0.25 ㎖) 및 2-아미노에탄올(16 μL, 26.9 mmol)로부터, 화합물 194(7.3 ㎎, 30%)를 얻었다.
참고예 185(화합물 195)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 2-아세톡시-1-인다논(4.1 g, 21.6 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(3.0 g, 23.7 mmol)으로부터, 2-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(3.23 g, 57%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(335.5 ㎎, 1.27 mmol), 피리딘(13 mL) 및 무수 초산(136 μL, 1.53 mmol)으로부터, 3-아세틸-5-아미노스피로[1,3,4-티아디아졸린-2,1'-인단]-2'-일아세테이트(187.4 ㎎, 48%)를 얻었다.
공정 3: 상기에서 얻어진 3-아세틸-5-아미노스피로[1,3,4-티아디아졸린-2,1'-인단]-2'-일아세테이트(163.8 ㎎)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하고, 피리딘(520 μL, 6.44 mmol) 및 피발로일 클로라이드(661 μL, 5.36 mmol)를 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/초산에틸=3/2)로 정제함으로써, 부분입체 이성질체(diastereomer) 혼합물로서 화합물 195(118.0 ㎎, 57%)를 얻었다.
참고예 186(화합물 196)
참고예 185에서 얻어진 화합물 195(90.3 ㎎, 0.233 mmol)를 10% 암모니아의 메탄올(4.8 mL)용액에 용해하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/초산에틸=3/2)로 정제함으로써, 부분입체 이성질체 혼합물로서 화합물 196(16.6 ㎎, 20%)을 얻었다.
참고예 187(화합물 197)
공정 1: 참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-아세톡시-1-인다논(2.51 g, 13.2 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(1.85 g, 14.5 mmol)으로부터, 4-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(2.78 g, 80%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 11과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-아세톡시-1-인다논=티오세미카르바존(364.5 ㎎, 1.38 mmol), 무수 초산(123 μL, 1.38 mmol) 및 피리딘(112 μL, 1.38 mmol)으로부터, 화합물 197(193.9 ㎎, 39%)을 얻었다.
참고예 188(화합물 198)
참고예 15와 동일하게 하여, 참고예 187에서 얻어진 화합물 197(108.8 ㎎, 0.356 mmol), 피리딘(346 μL, 4.28 mmol) 및 피발로일 클로라이드(439 μL, 3.56 mmol)로부터, 화합물 198(136 ㎎, 98%)을 얻었다.
참고예 189(화합물 199)
참고예 186과 동일하게 하여, 참고예 188에서 얻어진 화합물 198(83.1 ㎎, 0.214 mmol) 및 10% 암모니아의 메탄올(4.2 mL)용액으로부터, 화합물 199(70.0 ㎎, 94%)를 얻었다.
참고예 190(화합물 200)
공정 1: 티오세미카르바지드 염산염(8.30 g, 65.1 mmol)을 메탄올(50 mL)과 증류수(50 mL)의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 벤조일초산에틸(17.0 mL, 98.2 mmol) 및 농염산(1.00 mL, 12.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 11시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고, 세정(메탄올)한 후, 건조하여, 3-페닐-3-티오세미카르바조노프로피온산 에틸에스테르(티오세미카르바존)(11.1 g, 64%)를 얻었다.
공정 2: 상기에서 얻어진 티오세미카르바존(2.03 g, 7.65 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해하였다. 이 용액에 피리딘(4.00 mL, 49.7 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(5.60 mL, 45.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1→9/1)로 정제함으로써, 화합물 200(3.25 g, 98%)을 얻었다.
참고예 191(화합물 201)
참고예 190에서 얻어진 화합물 200(519 ㎎, 1.20 mmol)을 THF(10 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄의 0.93 mol/L 헥산용액(5.30 mL, 4.93 mmol)을 첨가하여, 2.5시간 교반하였다. 반응액에 무수 황산나트륨 및 포화 황산나트륨수용액을 첨가하고, 추가로 1시간 교반한 후, 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→2/1)로 정제함으로써, 화합물 201(348 ㎎, 74%)을 얻었다.
참고예 192(화합물 202)
참고예 191에서 얻어진 화합물 201(234 ㎎, 0.597 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 2크롬산 피리디늄(783 ㎎, 2.08 mmol)을 첨가하고, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 얻어진 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→2/1)로 정제함으로써, 화합물 202(155 ㎎, 67%)를 얻었다.
참고예 193(화합물 203)
참고예 190과 동일하게 하여, 3-카르보메톡시-1-페닐-1-프로파논 및 티오세미카르바지드로부터 얻어지는 3-카르보메톡시-1-프로파논=티오세미카르바존(1.85 g, 6.62 mmol)을, 피리딘(3.42 mL, 39.7 mmol) 존재하, 프로피오닐 클로라이드(2.87 mL, 33.1 mmol)와 반응시킨 후, 메탄올(50 mL) 및 탄산칼륨(3.00 g, 21.7 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 203(1.08 g, 43%)을 얻었다.
참고예 194(화합물 204)
공정 1: 3-벤조일프로피온산(3.56 g, 20.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(2.22 g, 22.0 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(2.41 g, 20.0 mmol)을 0℃에서 첨가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 트리에틸아민(4.04 g, 40.0 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민(1.95 g, 20.0 mmol)을 순서대로 첨가하고, 추가로 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨수용액 및 물로 세정 하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=50/1→40/1)로 정제함으로써, 3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-프로피오페논(1.53 g, 35%)을 얻었다.
공정 2: 참고예 190의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-프로피오페논(1.53 g, 6.92 mmol) 및 티오세미카르바지드(0.630 g, 6.91 mmol)로부터, 3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-프로피오페논=티오세미카르바존(1.77 g, 87%)을 얻었다.
공정 3: 참고예 190의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-프로피오페논=티오세미카르바존(0.703 g, 2.39 mmol) 및 무수 초산(5 mL, 45.3 mmol)으로부터, 화합물 204(0.459 g, 51%)를 얻었다.
참고예 195(화합물 205)
참고예 190의 공정 2와 동일하게 하여, 참고예 194의 공정 2에서 얻어진 티오세미카르바존(0.250 g, 0.849 mmol), 피리딘(0.242 g, 3.06 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.307 g, 2.55 mmol)로부터, 화합물 205(0.318 g, 81%)를 얻었다.
본 발명에 의해, 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제, 및 M기 키네신 Eg5 저해작용을 갖는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
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