ES2565983T3 - Derivados de 1,3,4-tiadiazol espiro-condensados para inhibir la actividad quinesina de KSP - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la Formula (I), o una sal, un solvato, un ester o un estereoisomero o isomero geometrico farmaceuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que X, R1, R2, R3, p, E, el anillo A y el anillo B se seleccionan independientemente entre si, y en la que: p es 0, 1, 2, 3 o 4; X se selecciona entre el grupo que consiste en S, S(O) y S(O)2; el anillo A (incluyendo E y la insaturacion mostrada) es un anillo cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de 4-8 miembros; E se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, -N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-, -N>=N-, -C(R7)>=N-, -C(O)-C(R7)>=N-, -C(O)-N>=N-, -O-C(Y)-N(R11)-, -N(R11)-C(Y)- O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -O-N(R11)-C(Y)- y -N(R12)-N(R11)-C(Y)-, en donde cada Y se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (>=O), (>=S), (>=N(R13)), (>=N(CN)), (>=N(OR14)), (>=N(R15)(R16)) y (>=C(R17)(R18)); el anillo B es un anillo aromatico o heteroaromatico, o un anillo aliciclico parcialmente insaturado, o un anillo heterociclico parcialmente insaturado, en donde dicho anillo esta sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, en donde cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo y cada uno de dicho heterocicloalquenilo estan sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(Z)R7, -C(Z)NR9R10 y -C(Z)OR8, en los que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en (>=O), (>=S), (>=N(R13)), (>=N(CN)), (>=N(OR14)), (>=N(R15)(R16)) y (>=C(R17)(R18)); cada R3 (cuando esta presente) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR21SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(S)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26, -NR23C(O)NR25R26 y -NR23-C(NH)-N(R26)2, en los que cada uno de dicho alquilo, cada uno de dicho heteroalquilo, cada uno de dicho alquenilo, cada uno de dicho heteroalquenilo, cada uno de dicho alquinilo, cada uno de dicho heteroalquinilo, cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo, y cada uno de dicho heterocicloalquenilo estan sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o mas sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo de oxo, halogeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(NCN) NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26, o, como alternativa, cuando p es 2, 3 o 4, dos grupos R3 cualesquiera enlazados al mismo atomo de carbono del anillo se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo espirocicloalquilo, un anillo espirocicloalquenilo o un anillo espiroheterocicloalquilo que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y -O-, o un anillo espiroheterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y -O-, o, como alternativa, R2 y R3, junto con el atomo al que estan unidos, se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo, un anillo heterocicloalquilo que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y -O-, o un anillo heterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -NH-, -NR6-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y -O-; cada R4 (cuando no esta unido con R5) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halogeno, -CN, -NO2, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26,
Description
5
15
25
35
45
55
65
en la que cada uno de dicho alquilo, cada uno de dicho heteroalquilo, cada uno de dicho alquenilo, cada uno de dicho heteroalquenilo, cada uno de dicho alquinilo, cada uno de dicho heteroalquinilo, cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo, y cada uno de dicho heterocicloalquenilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo de oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 , -C(O)NR25R26 ,NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R16 (cuando no está unido con R15) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, en la que cada uno de dicho alquilo, cada uno de dicho heteroalquilo, cada uno de dicho alquenilo, cada uno de dicho heteroalquenilo, cada uno de dicho alquinilo, cada uno de dicho heteroalquinilo, cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo, y cada uno de dicho heterocicloalquenilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo de oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 , -C(O)NR25R 26 ,NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; o, como alternativa, R15 y R16, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo o un anillo heterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, en la que dicho anillo heterocicloalquilo y dicho anillo heterocicloalquenilo están cada uno sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 ,OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19,S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R17 (cuando no está unido con R18) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, -CN, -OC(O)OR20 , -OR19 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 ,NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 ,C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 , en la que cada uno de dicho alquilo, cada uno de dicho heteroalquilo, cada uno de dicho alquenilo, cada uno de dicho heteroalquenilo, cada uno de dicho alquinilo, cada uno de dicho heteroalquinilo, cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo, y cada uno de dicho heterocicloalquenilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo de oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 , -C(O)NR25R26 ,NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; cada R18 (cuando no está unido con R17) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, -CN, -OC(O)OR20 , -OR19 , -NR21R22 , -NR23SO2R20 ,NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 ,C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 , en la que cada uno de dicho alquilo, cada uno de dicho heteroalquilo, cada uno de dicho alquenilo, cada uno de dicho heteroalquenilo, cada uno de dicho alquinilo, cada uno de dicho heteroalquinilo, cada uno de dicho arilo, cada uno de dicho heteroarilo, cada uno de dicho cicloalquilo, cada uno de dicho cicloalquenilo, cada uno de dicho heterocicloalquilo y cada uno de dicho heterocicloalquenilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo de oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 , -OC(O)R24 , -C(O)NR25R26 ,NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26; o, como alternativa, R17 y R18, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo, un anillo cicloalquenilo, un anillo heterocicloalquilo que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, o un anillo heterocicloalquenilo que contiene de uno a tres heteroátomos
7
En una realización, en la Fórmula (I), el anillo B es un anillo benzo sin sustituir, y la Fórmula (I) tiene la estructura general:
5 En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo aromático que está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 ,
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo benzo que está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo,
15 arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 ,C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir.
20 En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en N, S, O, S(O) y S(O)2.
25 En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático que está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 ,
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo independientemente 35 seleccionado entre el grupo que consiste en N, S, O, S(O) y S(O)2, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo
45 independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más 50 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 ,-SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y
55 NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 6 miembros que tiene 2 heteroátomos en el anillo, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre N, S y O.
17
5
15
25
35
45
55
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 6 miembros que tiene 2 heteroátomos en el anillo, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre N, S y O, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroarilalquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20 , -NR21R22 ,-NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 ,OC(O)R24, -C(O)N25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 5 miembros que tiene de 1-2 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene de 1-2 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada heteroátomo del anillo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 ,-SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 5 miembros que tiene 1 anillo heteroátomo seleccionado entre N, S y O.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 1 anillo heteroátomo seleccionado entre N, S y O, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20 ,-SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene S como el heteroátomo del anillo, cuyo anillo heteroaromático está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R20, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20 ,-SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heteroaromático sin sustituir de 5 miembros que tiene S como el heteroátomo del anillo.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un grupo tiofenilo.
En una realización, en la Fórmula (I), B se selecciona entre el grupo que consiste en
En una realización, en la Fórmula (I), B es una piridina.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo alicíclico parcialmente insaturado, cuyo anillo está sin sustituir.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo alicíclico parcialmente insaturado que está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24, -SO2NR25R26 , -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19 , -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(NCN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado, cuyo anillo está sin
18
sustituir.
En una realización, en la Fórmula (I), B es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado que está sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente
5 seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquil-, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 ,-NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20 , SR19 , -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24; -C(O)NR25R26, -NR23C(NCN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
10 En una realización, en la Fórmula (I), R1 es arilo sin sustituir o arilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, aril-alquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo,
15 azido, -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 ,C(O)OR20, -SR19, -S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, -OH, 20 CN,-NO2, -NR21R22 y haloalquilo.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es arilo sin sustituir.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es fenilo sin sustituir. 25 En una realización, en la Fórmula (I), R1 es naftilo sin sustituir.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es arilo sustituido.
30 En una realización, en la Fórmula (I), R1 es fenilo sustituido.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es naftilo sustituido.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
35 diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 ,OC(O)OR20, -NR21R22, -NR23SO2R24, -NR23C(O)OR20, -NR23C(O)R24, -SO2NR25R26, -C(O)R24, -C(O)OR20, -SR19 ,S(O)R19, -SO2R19, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
40 En una realización, en la Fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquil-, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19 ,
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es fenilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halo, -OH, 50 CN,-NO2, -NR21R22 y haloalquilo.
En una realización, en la Fórmula (I), R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
En una realización, en la Fórmula (I), R1 es:
19
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), X es S.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), X es S(O).
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), X es S(O)2.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), el anillo A es un anillo cicloalquenilo y E es -C(R4)(R5)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), el anillo A es un anillo heterocicloalquenilo y E se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2y -N(R6)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), el anillo A es un anillo heterocicloalquenilo y E se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2y -N(R6)-, en laque R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)R24 y -C(S)R24 .
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), el anillo A es un anillo heterocicloalquenilo y E se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(R6)-, en la que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)R24 y -C(S)R24 .
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -O-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -S-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -S(O)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -S(O)2-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -C(R4)(R5)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -N(R6)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -N(C(Y)R7)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -N(C(Y)OR8)-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -N(C(Y)N(R9)(R10))-.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), E es -C(O)-N(R11)-.
76
iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -NO2, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, azido, -OR19, -OC(O)OR20, -NR21R22 , -NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 , -SO2R19 ,
5 OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 es -C(O)R7, en la que dicho R7 se selecciona entre el grupo que consiste en piperidina sustituida, piperazina sustituida, morfolina sustituida, pirrolidina sustituida y azetidina sustituida.
10 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 se selecciona entre:
15 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 es -C(O)NR9R10 .
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 es -C(O)NH2.
20 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV-a-6), R2 es -C(O)NR9R10, en la que R9 y R10 pueden ser iguales o diferente, estando cada uno independientemente seleccionado entre alquilo.
25 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 es -C(O)NR9R10, en la que R9 es heterocicloalquilo sin sustituir y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), 30 R2 es -C(O)NR9R10, enlaqueR9 es heterocicloalquilo sustituido y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo.
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 es -C(O)NR9R10, en la que R9 es heterocicloalquilo sustituido con uno a tres sustituyentes, que pueden ser
35 iguales o diferentes, estando cada sustituyente independientemente seleccionado entre alquilo, y R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo. En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-C(O)R7, -C(O)OR8 y -C(O)NR9R10 .
40 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.a), (IV.a.1), (IV.a.2), (IV.a.3), (IV.a.4), (IV.a.5) e (IV.a.6), R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
81
en laqueX, R1,R2,R3, p, E, el anillo A y el anillo B se seleccionan independientemente entre sí, y en la que:
el anillo A (incluyendo E y la insaturación mostrada) es un anillo cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de 6 5 miembros;
E se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R4)(R5)-, -N(R6)-, -N(C(Y)R7)-, N(C(Y)OR8)-, -N(C(Y)N(R9)(R10))-, -C(O)-N(R11)-, -N(R11)-C(O)-, -S(O)2-N(R11)-, -N(R11)-S(O)2-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-N(R6)-, -N(R6)-O-, -N(R6)-N(R12)-, -N=N-, -C(R7)=N-, -C(O)-C(R7)=N-, -C(O)-N=N-, -O-C(Y)-N(R11)-,
10 N(R11)-C(Y)-O-, -N(R11)-C(Y)-N(R12)-, -C(Y)-N(R11)-O-, -C(Y)-N(R11)-N(R12)-, -ON(R")-C(Y)- y -N(R12)-N(R11)-C(Y)-;
el anillo B es un anillo heteroaromático sustituido o no sustituido;
15 y p,X,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12, Y, y los sustituyentes opcionales en el anillo B son como se definen en cualquiera de las realizaciones que se han descrito anteriormente en la Fórmula (I).
En una realización, la Fórmula (IV.b) tiene la estructura general mostrada en la Fórmula (IV.b.1):
En una realización, la Fórmula (IV.b) tiene la estructura general mostrada en la Fórmula (IV.b.2):
25 En una realización, la Fórmula (IV.b) tiene la estructura general mostrada en la Fórmula (IV.b.3):
En una realización, la Fórmula (IV.b) tiene la estructura general mostrada en la Fórmula (IV.b.4):
86
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.b), (IV.b.1), (IV.b.2), (IV.b.3), (IV.b.4), (IV.b.5) e (IV.b.6), R2 es
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.b), (IV.b.1), (IV.b.2), (IV.b.3), (IV.b.4), (IV.b.5) e (IV.b.6), R2 es
20 En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.b), (IV.b.1), (IV.b.2), (IV.b.3), (IV.b.4), (IV.b.5) e (IV.b.6), R2 es
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.b), (IV.b.1), (IV.b.2), (IV.b.3), (IV.b.4), (IV.b.5) e (IV.b.6), 25 R2 es
En algunas realizaciones, en cada una de las Fórmulas (IV.b), (IV.b.1), (IV.b.2), (IV.b.3), (IV.b.4), (IV.b.5) e (IV.b.6), R2 es
94
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
15 En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), R2 es
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 0 y R3 no está presente. 25 En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 1.
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 2.
30 En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 3.
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 4.
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es ≥ 2 y al menos dos grupos R3 están unidos al mismo átomo del anillo.
35 En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 1 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halógeno, -CN, -NO2, , -OR19 , -OC(O)OR20 , -NR21R22 ,-NR23SO2R24 , -NR23C(O)OR20 , -NR23C(O)R24 , -SO2NR25R26 , -C(O)R24 , -C(O)OR20 , -SR19 , -S(O)R19 -SO2R19 ,
40 OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR23C(N-CN)NR25R26 y -NR23C(O)NR25R26 .
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 2, 3 o 4 y cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halógeno, -CN, -NO2, , -OR19 , -OC(O)OR20 ,
En una realización, en la Fórmula (V.b.), p es 2, 3 o 4 y al menos dos grupos R3 están unidos al mismo átomo de carbono del anillo, en los que cada R3, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre
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imagen271 429,13 430,13 3,51 A
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imagen272 457,16 458,17 3,66 C
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imagen273 457,16 458,17 3,67 A
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imagen274 414,11 415,11 4,04 C
- 500
-
imagen275 414,11 415,11 4,39 B
- 501
-
imagen276 399,1 400,1 4,10 A
- 502
-
imagen277 399,1 400,1 4,56 A
Ejemplo 601:
5 Parte A:
El compuesto 601A se preparó en el mismo procedimiento que 101E a partir de 1-indanona y 101C. A una solución de 601A (40 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron cloruro de dimetilcarbonilo (16 mg, 0,15 mmol), diisopropiletilamina (73 µl, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas,
10 después se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto 601 en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 31 %). tR de HPLC-MS = 4,79 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C19H17F2N30S 373,11, LCMS observado m/z 374,2 (M+H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 601 se sintetizaron usando este procedimiento: 15
Tabla 601
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) Rango EC50 (nM)
- 601
-
imagen279 394,1 4,78 4,62 D
- 602
-
imagen280 373,1 374,3 4,79 C
172
- 803
-
imagen284 421,1 422,1 3,52 (CD3OD) δ: 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1 H), 6,95 (ddd, J = 11,2, ,8,0, 3,2 Hz 1 H), 6,80 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1 H), 4,63 (dd ap., J = 12,8, 7,2 Hz, 2 H), 4,43 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,03-1,90 (m, 1 H). A
- 804
- I 421,1 422,1 3,55 (CD3OD) δ: 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1 H), 6,95 (ddd, J = 11,2, ,8,0, 3,2 Hz 1 H), 6,80 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1 H), 4,63 (dd ap., J = 12,8, 7,2 Hz, 2 H), 4,43 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,53-3,47 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,38-2,33 (m, 1 H), 2,03-1,90 (m, 1 H). A
- 805
-
imagen285 360,1 361,1 4,11 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,18-7,14 (m,1 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2 H), 2,80-2,70 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,092,06 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 1 H). A
- 806
-
imagen286 360,1 361,1 4,18 (CD3OD) & 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 7,18-7,14 (m, 1 H),7,00-6,95 (m, 1 H), 4,55 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,15-3,05 (m, 2 H), 2,80-2,70 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,092,06 (m, 1 H), 1,80-1,60 (m, 1 H). D
- 807
-
imagen287 439,1 440,1 4,20 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,51 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 6,76 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 2,72-2,70 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,09-2,00 (m, 1 H), 1,901,50 (m, 1 H). A
- 808
-
imagen288 439,1 440,1 4,22 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,51 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 6,76 (dd, J = 11,6, 7,2 Hz, 1 H), 4,52 (1, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 2,72-2,70 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,09-2,00 (m, 1 H), 1,901,50 (m, 1 H). D
- 809
-
imagen289 421,1 422,1 4,02 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,37-7,31 (m, 2 H), 7,07-7,02 (m, 1 H), 6,90 (ddd, J = 16, 8,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1 H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1,791,55 (m, 1 H). A
- 810
-
imagen290 421,1 422,1 4,00 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,37-7,31 (m, 2 H), 7,07-7,02 (m, 1 H), 6,90 (ddd, J = 16, 8,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 11,2, 4,8 Hz, 1 H), 3,16-3,06 (m, 2 H), 2,80-2,73 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,15-2,03 (m, 1 H), 1,791,55 (m, 1 H). D
- 811
-
imagen291 437,1 438,1 4,41 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,36-7,29 (m, 2 H), 7,20 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1 H), 3,16-3,02 (m, 2 H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,102,02 (m, 1 H), 1,79-1,55 (m, 1 H). A
176
- 812
-
imagen292 437,1 438,1 4,41 (CD3OD) δ: 7,80-7,69 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,36-7,29 (m, 2 H). 7,20 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1 H), 3,16-3,02 (m, 2 H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,102,02 (m, 1 H), 1,79-1,55 (m, 1 H). D
- 813
-
imagen293 419,1 420,1 3,66 (CD3CN) δ: 7,75-7,70 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H). 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,8, 4,8 Hz, 1 H), 3,42-3,28 (m, 2 H), 2,74-2,67 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,20-2,12 (m, 1 H), 1,791,55 (m, 1 H). A
- 814
-
imagen294 403,1 404,3 3,23 (CD3OD) δ: 7,70-7,65 (m, 1 H), 7,34-7,28 (m, 3 H), 7,21-7,16 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,48 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,89 (t, 1H), 3,71-3,64 (m, 1 H), 3,18-3,11 (m, 1 H), 3,04-2,97 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,021,94 (m, 1 H), 1,88-1,79 (m, 1 H) A
- 815
-
imagen295 403,1 404,2 3,19 (CD3OD) δ: 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1 H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,69 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,73-1,65 (m, 1 H) A
- 816
-
imagen296 403,1 404,3 3,26 (CD3OD) δ: 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 16,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1 H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,69 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,14-2,05 (m, 1 H), 1,73-1,65 (m, 1 H) D
- 817
-
imagen297 403,1 404,3 3,26 (CD3OD) δ: 7,70-7,65 (m, 1 H), 7,34-7,28 (m, 3 H), 7,21-7,16 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,48 (dd, J = 12,1, 3,5 Hz, 1 H), 3,89 (t, 1H), 3,71-3,64 (m, 1 H), 3,18-3,11 (m, 1 H), 3,04-2,97 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,021,94 (m, 1 H), 1,88-1,79 (m, 1 H) A
Se contempla que los siguientes compuestos representan ejemplos no limitantes adicionales de compuestos de la invención que pueden fabricarse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento anterior:
- ID. del Comp.
- Estructura ID. del Comp. Estructura
- 818
-
imagen298 819imagen299
, y.
Ejemplo 901:
177
aceite de color amarillo. A una solución de 901G en THF (5 ml) se le añadieron AcCl (1 ml), DIEA (0,6 ml, 4,3 mmol) y la reacción se agitó a ta durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAC (200 ml) que después se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 901, tR de HPLC-MS = 5,93 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H15F2N3O2S 399,09, LCMS observado m/z 400,0 (M+H). La separación por HPLC quiral proporcionó los isómeros 902-905.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 902
-
imagen301 399,1 400,1 5,97 (CD3OD) δ: 7,72-7,67 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,0, 3,9 Hz, 1 H), 3,04-2,99 (m, 1 H), 2,91 (dd, J = 17,2, 6,2 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 17,2, 7,0 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H) A
- 903
-
imagen302 399,1 400,1 5,97 (CDCl3) δ: 7,63-7,59 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31-7,14 (m, 3 H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J = 10,9, 9,0 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 2,94-2,90 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 16,8, 5,1 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 17,2, 9,4 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H) A
- 904
-
imagen303 399,1 400 5,98 (CD3OD) δ: 7,72-7,67 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,33-7,29 (m, 2 H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 11,3, 9,4 Hz, 1 H), 4,34 (dd, J = 11,0, 3,9 Hz, 1 H), 3,04-2,99 (m, 1 H), 2,91 (dd, J = 17,2, 6,2 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 17,2, 7,0 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H) C
- 905
-
imagen304 399,1 400 5,98 (CDCl3) δ: 7,63-7,59 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,14 (m, 3 H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J = 10,9, 9,0 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 2,94-2,90 (m, 1 H), 2,80 (dd, J = 16,8, 5,1 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 17,2, 9,4 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H) D
- 906
-
imagen305 383,09 384,09 4,02 A
- 907
-
imagen306 383,09 384,09 4,13 A
10 Ejemplo 1001
179
(89,0 mg, 0,42 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO3 sat. y acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y la solución se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto 1201 en forma de una sal HCl de color blanco (24,6 mg, 34 %). tR de HPLC-MS = 3,41 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C24H25F2N303S 473,16, LCMS observado m/z 474,1 (M+H).
Los siguientes compuestos en la Tabla 1201 se sintetizaron usando este procedimiento:
Tabla 1201
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 1201
-
imagen310 473,2 474,2 3,44 (CD3OD) δ: 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,227,18 (m, 1 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 2 H), 3,77-3,70 (m, 2 H), 3,54-3,33 (m, 4 H), 3,16-3,12 (m, 2 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,23-2,15 (m, 1 H), 1,88-1,79 (m, 1 H) A
- 1202
-
imagen311 431,1 432,2 4,23 (CD3OD) δ: 7,73-7,67 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,227,18 (m, 1 H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,21-3,03 (m, 4 H), 2,73-2,71 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,152,07 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) A
- 1203
-
imagen312 445,2 446,3 4,32 (CD3OD) δ: 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2 H), 7,237,18 (m, 1 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,29 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,38-3,31 (m, 1 H), 3,27-3,11 (m, 2 H), 2,78-2,71 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H), 1,33-1,29 (m, 6 H) A
Ejemplo 1301:
15 Parte A:
A una solución del compuesto 815 (3,0 g, 7,4 mmol) en THF (40 ml) y H2O (10 ml) se le añadieron NaHCO3 (1,3 g, 15,6 mmol) y (Boc)2O (1,8 g, 8,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. Se añadieron NaHCO3 sat. y acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, y la solución se concentró
20 y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 1300 (1,7 g, 45 %). tR de HPLC-MS = 2,4 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H27F2N304S 503,17, LCMS observado m/z 504,1 (M+H).
Parte B:
25 A una solución del compuesto 1300 (100 mg, 0,2 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaH (60 %, 18 mg, 0,45 mmol). Después de agitar la mezcla a ta durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (0,1 ml, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche y después los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCO3 Sat. y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La solución se concentró
30 y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado que después se trató con TFA (1 ml) durante 10 min. La solución se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar la sal HCl de color blanco del compuesto 1301 (6,6 mg, 7,3 %). tR de HPLC-MS = 3,89 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula
183
concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar los compuestos deseados. Los cuatro isómeros se separaron usando una columna chiralcel OD (Etanol al 100 %) para obtener el compuesto sólido de color blanco deseado 1800 en un primer pico (180,0 mg, 31 %). tR de HPLC-MS = 2,1 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H17F2N3O4S 433,09, LCMS observado m/z 434,2 (M+H).
5 Parte E:
Una mezcla del compuesto 1800 (180,0 mg, 0,42 mmol), polvo de cinc (500,0 mg, 7,6 mmol) y HOAc (1 ml) en EtOH (20 ml) se agitó durante 3 h. Los sólidos se filtraron a través de una capa de celite y el filtrado se concentró. El
10 residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto deseado 1801 (71,6 mg, 42 %). tR de HPLC-MS = 3,98 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H19F2N302S 403,12, LCMS observado m/z 404,2 (M+H).
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 1801
-
imagen316 403,1 404,2 3,98 (CD3OD) &: 8,03-7,97 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,22-7,13 (m, 3 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,69 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,142,06 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) A
- 1802
-
imagen317 385,1 386,2 3,91 (CD3OD) δ: 7,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,577,51 (m, 2 H), 7,34-7,16 (m, 3 H), 6,94 (t, J =7,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,2, Hz, 1 H), 4,55 (1, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,74-2,69 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,152,07 (m, 1 H), 1,77-1,67 (m, 1 H) A
- 1803
-
imagen318 419,1 420,2 4,2 (CD3OD) δ: 7,94 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,59-7,53 (m, 2 H), 7,31 (dd, J = 10,5,9,0 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,68 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,73-1,64 (m, 1 H) A
- 1804
-
imagen319 385,1 386,2 3,91 (CD3OD) δ: 7,95 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,577,51 (m, 2 H), 7,34-7,16 (m, 3 H), 6,94 (t, J =7,0 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,2, Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,74-2,69 (m, 1 H). 2,38 (s, 3 H). 2,152,07 (m, 1 H), 1,77-1,67 (m, 1 H) D
- 1805
-
imagen320 419,1 420,2 4,18 (CD3OD) δ: 7,94 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,59-7,53 (m, 2 H), 7,31 (dd. J = 10,5, 9,0 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,68 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,73-1,64 (m, 1 H) D
- 1806
-
imagen321 453,1 454,2 4,35 (CD3OD) δ: 8,22 (dd, J = 6,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,93-7,89 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 10,5, 9,4 Hz, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,77-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,751,65 (m, 1 H) A
186 187 188
- 1807
-
imagen322 453,1 454,2 4,4 (CO3OD) δ: 8,22 (dd, J = 6,3, 2,0 Hz, 1 H), 7,93-7,89 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 10,5, 9,4 Hz, 1 H), 7,23-7,18 (m, 1 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,77-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,751,65 (m, 1 H) D
- 1808
-
imagen323 367,1 368,3 3,89 (CD3OD) δ: 7,77-7,75 (m, 2 H), 7,54-7,48 (m, 4 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,14-3,04 (m, 2 H), 2,77-2,74 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,75-1,66 (m, 1 H) A
- 1809
-
imagen324 367,1 368,2 3,89 (CD3OD) δ: 7,77-7,75 (m, 2 H), 7,54-7,48 (m, 4 H), 6,98-6,94 (m, 1 H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1 H), 3,14-3,04 (m, 2 H), 2,77-2,74 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14-2,06 (m, 1 H), 1,75-1,66 (m, 1 H) D
- 1810
-
imagen325 385,1 386,3 3,99 (CD3OD) δ: 7,56-7,50 (m, 4 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,79-2,72 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,75-1,66 (m, 1 H) A
- 1811
-
imagen326 385,1 386,3 3,98 (CD3OD) δ: 7,56-7,50 (m, 4 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,79-2,72 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1 H) D
- 1812
-
imagen327 401,1 402,2 4,26 (CD3OD) δ: 7,87 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,57-7,48 (m, 3 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,12-2,04 (m, 1 H), 1,741,64 (m, 1 H) A
- 1813
-
imagen328 401,1 402,3 4,25 (CD3OD) δ: 7,87 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,57-7,48 (m, 3 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2,1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,12-2,04 (m, 1 H), 1,741,64 (m, 1 H) D
- 1814
-
imagen329 435,1 436,2 4,35 (CD3OD) δ: 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6, 1,2 Hz, 1 H, 4,56(t, J=10,9) Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1 H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,14-2,03 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H) A
- 1815
-
imagen330 403,1 404,2 4,06 (CD3OD) δ: 7,53 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,01 (m, 2 H), 279-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,122,03 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) A
- 1816
-
imagen331 403,1 404,2 3,99 (CD3OD) δ: 8,03-7,97 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,22-7,13 (m, 3 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,76-2,69 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,142,06 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) D
- 1817
-
imagen332 435,1 436,3 4,31 (CD3OD) δ: 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2 H), 2,81-2,74 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,14-2,03 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H) D
- 1818
-
imagen333 403,1 404,2 4,03 (CD3OD) δ: 7,53 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,01 (m, 2 H), 2,79-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,122,03 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) D
- 1819
-
imagen334 421,1 422,3 3,93 (CD3OD) δ: 8,04-7,98 (m, 1 H), 7,25 (dd. J =9,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,21-7,13 (m, 2 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,83 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,01 (m, 2 H), 2,75-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,122,03 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) A
- 1820
-
imagen335 421,1 422,3 3,98 (CD3OD) δ: 7,78-7,74 (m, 1 H), 7,57-7,53 (m, 1 H), 7,47-7,40 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,00-6,95 (m, 1 H), 6,84 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 10,9 Hz,1 H), 4,26 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,10-2,01 (m, 1 H), 1,741,64 (m, 1 H) A
- 1821
-
imagen336 421,1 422,2 4,09 (CD3OD) δ: 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,28 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, 1 H), 7,23-7,17 (m, 1 H), 7,01-6,83 (m, 1 H), 6,84 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 11,3, 4,7 Hz, 1H), 3,17-3,01 (m, 2 H), 2,75-2,70 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,092,01 (m, 1 H), 1,73-1,64 (m, 1 H) A
- 1822
-
imagen337 421,1 422,2 4,04 (CD3OD) δ: 8,04-7,98 (m, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,21-7,13 (m, 2 H), 6,99-6,95 (m, 1 H), 6,83 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,18-3,01 (m, 2 H), 2,75-2,65 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,122,03 (m, 1 H), 1,74-1,64 (m, 1 H) D
Parte C:
Una mezcla que contiene el compuesto 1901C (360 mg, 0,73 mmol) y polvo de cinc (720 mg) en etanol (15 ml) y ácido acético (1,5 ml) se agitó durante a temperatura ambiente durante 16 horas. La formación del producto se confirmó por LC-MS. La mezcla de reacción se filtró pasando a través de celite, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 1901 en forma de un sólido de color blanco (140,7 mg, 42 %).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 1901
-
imagen339 465,1 466,1 3,70 (CD3OD) δ 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 9,4, 3,16 Hz, 1H), 7,03-6,97 (ddd, J = 16,4, 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,89-6,84 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,73-4,67 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,32-4,26 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H). D
- 1902
-
imagen340 465,1 466,1 3,73 (CD3OD) δ: 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,407,33 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 9,4, 3,16 Hz, 1H), 7,03-6,97 (ddd, J = 16,4, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 6,88-6,84 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 4,81-4,75 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,33-4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,20-3,03 (m, 2H). 2,80-2,71 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H). A
- 1903
-
imagen341 465,1 466,1 4,04 (CD3OD) δ: 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,407,33 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 9,4, 3,16 Hz, 1H), 7,03-6,97 (ddd, J = 16,4, 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,89-6,84 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,73-4,67 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,32-4,26 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,17-3,00 (m, 2H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H). D
- 1904
-
imagen342 465,1 466,1 4,07 (CD3OD) δ: 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,407,33 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 9,4, 3,16 Hz, 1H), 7,03-6,97 (ddd, J = 16,4, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 6,88-6,84 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 4,81-4,75 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,33-4,27 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,20-3,03 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz. 3H). A
- 1905
-
imagen343 495,1 496,1 4,03 (CD3OD) δ: 7,74-7,68 (m, 1 H), 7,397,28 (m, 3H), 7,03-6-97 (ddd, J = 17,2, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 6,88-6,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,71-4,51 (m, 3H), 4,324,26 (dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 1H), 3,683,64 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19-3,00 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H). D
190 191
- 1906
-
imagen344 495,1 496,1 4,03 (CD3OD) δ: 7,74-7,68 (m, 1 H), 7,397,28 (m, 3H), 7,03-6,97 (ddd, J = 17,2, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 6,88-6,83 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 4,71-4,51 (m, 3H), 4,324,26 (dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 1H), 3,683,64 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19-3,00 (m, 2H), 2,76-2,67 (m. 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H). A
- 1907
-
imagen345 483,12 483,13 3,99 (CD3OD) δ:7,72-7,68(m, 1H), 7,397,34(m, 2H), 7,13-7,10(m, 1H), 7,037,0(m, 1H)4,80-4,75(m, 1 H)4,64(t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,4(dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 1H), 3,36(s, 3H), 3,19-3,04(m, 2H), 2,842,77(m, 1H), 2,15-2,06(m, 1H), 2,152,06(m, 1H), 1,72-1,62(m, 1H), 1,32(d, J = 6,3 Hz,3H). A
- 1908
-
imagen346 483,12 484,12 4,11 (CD3OD) δ: 7,72-7,68(m, 1H), 7,397,34(m, 2H), 7,13-7,10(m, 1H), 7,037,0(m, 1H)4,60-4,75(m, 1H)4,64(t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,4(dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 1H), 3,36(s, 3H), 3,193,04(m, 2H), 2,842,77(m, 1H), 2,15-2,06(m, 1H), 2,152,06(m, 1H), 1,72-1,62(m, 1H), 1,32(d, J = 6,3 Hz, 3H). D
- 1909
-
imagen347 477,15 478,15 3,85 (CD3OD) δ: 7,72-7,68(m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,32(m, 2H), 7,24-7,20(m, 1H), 6,97(t, J = 8,6, 1H), 6,84(d, J = 7,8, 1H), 4,70-5,52(m, 3H), 4,30(dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 1H), 3,653,62(m, 2H), 3,53-3,51(m, 2H), 3,32(s, 3H), 3,18-3,02(m, 2H), 2,77-2,70(m, 1H), 2,11-2,03(m, 1H), 1,73-1,63(m, 1H). A
- 1910
-
imagen348 477,15 478,15 3,81 (CD3OD) δ: 7,72-7,68(m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,32(m, 2H), 7,24-7,20(m, 1H), 6,97(t, J = 8,6, 1H), 6,84(d, J = 7,8, 1H), 470-5,52(m, 3H), 4,30(dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 1H), 3,653,62(m, 2H), 3,53-3,51(m, 2H), 3,32(s, 3H), 3,183,02(m, 2H), 2,77-2,70(m, 1H). 2,11-2,03(m, 1H), 1,73-1,63(m, 1H). D
- 1911
-
imagen349 513,52 514,52 4,03 (CD3OD) δ: 7,74-7,70(m, 1H), 7,387,34(m, 2H), 721-7,19(m, 1H), 7,037,00(m, 1H)4,71-4,57(m, 3H), 4,40(dd, J = 1H), 3,69-3,66(m, 2H), 3,56-3,54(m, 2H)3,35(s, 3H), 3,19(m, 2H), 2,812,75(m, 1H), 2,10-2,04(m, 1H), 1,741,66(m, 1H). A
- 1912
-
imagen350 513,52 514,52 4,12 (CD3OD) δ: 7,74-7,70(m, 1H), 7,387,34(m, 2H), 7,21-7,19(m, 1H), 7,037,00(m, 1H)4,71-4,57(m, 3H), 4,40(dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 1H), 3,69-3,66(m, 2H), 3,56-3,54(m, 2H)3,35(s, 3H), 3,19(m, 2H), 2,81-2,75(m, 1H), 2,10-2,04(m, 1H), 1,74-1,66(m, 1H). D
- 2002
-
imagen352 421,11 422,11 3,92 (CD3OD) δ: 7,73-7,68(m, 1H), 7,57(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,38-7,31(m, 2H), 7,26-721(m, 1H), 6,99(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85(d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,52-5,23(m, 1H), 4,57(t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,18-3,30(m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,11-2,03(m, 1H), 1,75-1,65(m, 1H), 1,15(d, J = 6,2 Hz, 1H). A
- 2003
-
imagen353 433,13 434,13 3,89 (CD3OD) δ: 7,73-7,66(m, 1H), 7,54(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,30(m, 1H). 7,22(t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64(d. J = 7,8 Hz, 1H)4,62-4,42(m, 3H), 4,30(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,37(s. 3H), 3,18-3,01(m, 2H), 2,78-2,70(m, 1H, )2,12-2,03(m, 1H), 1,73-1,63(m, 1H). A
- 2004
-
imagen354 433,13 434,13 3,87 (CD3OD) δ:7,73-7,66(m,1H), 7,54(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,30(m, 1H), 7,22(t, J = 8,6 Hz , 1H), 6,97(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84(d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62-4,42(m, 3H), 4,30(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,37(s, 3H), 3,18-3,01(m, 2H)2,782,70(m, 1H)2,12-2,03(m, 1H), 1,731,63(m, 1H). A
- 2005
-
imagen355 439,10 440,10 4,14 (CD3OD) δ: 7,77-7,72(m, 1H), 7,57(d, J = 7,8 Hz , 1H), 7,41-7,32(m, 2H), 7,26(t J = 8,6 Hz, 1H), 7,0(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87(d, J =8,6 Hz, 1H), 6,82(t, J = 53,1 Hz, 1H), 4,53(t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,33(dd, J = 10,9, 3,9 Hz , 1H), 3,193,03(m, 1H), 2,83-2,75(m, 1H), 2,132,05(m, 1H), 1,75-1,65(m. 1H). A
- 2006
-
imagen356 439,10 440,10 4,15 (CD3OD) δ: 7,77-7,72(m, 1H), 7,57(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41-7,32(m, 2H), 7,26(t, J = 8,6 Hz , 1H), 7,0(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87(d, J =8,6 Hz, 1H), 6,82(t, J = 53,1 Hz, 1H), 4,53(t, J = 10,9, 1H), 4,33(dd, J = 10,9, 3,9 Hz, 1H), 3,19-3,03(m, 1H), 2,83-2,75(m, 1H), 2,13-2,05(m, 1H), 1,75-1,65(m, 1H). A
- 2007
-
imagen357 447,14 448,14 3,97 (CD3OD) δ: 7,70-7,66(m, 1H), 7,48(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,34(m, 2H), 7,22(ddd, J = 15,6, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,0(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84(d, J =8,6 Hz, 1H), 4,77(q. J = 7,0, 6,2 Hz, 1H), 4,66(t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,30(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,35(s, 3H), 3,23-3,04(m, 2H) 2,80-2,73(m, 1H), 2,17-2,07(m, 1H), 1,73-1,63(m. 1H), 1-3(d, J =7,0 Hz. 3H). A
- 2008
-
imagen358 447,14 448,14 3,97 (CD3OD) δ: 7,70-7,66(m, 1H), 7,48(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,38-7,34(m, 2H), 7,22(ddd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1-6, 1H), 7,0(t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84(d, J =8,6 Hz, 1H), 4,77(c, J = 7,0, 6,2 Hz, 1H), 4,66(t, J = 10,9, 1H), 4,30(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,35(s, 3H), 323-3,04(m, 2H) 2,802,73(m, 1H), 2,17-2,07(m, 1H), 1,731,63(m, 1H), 1,3(d, J =7,0 Hz 3H). A
193
Ejemplo 2101:
5 Parte A:
Se añadió lentamente una solución de cloroformiato de etilo (82 µl, 0,86 mmol) en THF (2 ml) durante 15 minutos a
una mezcla en agitación enfriada con sal-agua-hielo (-10 ºC) del compuesto 801C (234 mg, 0,57 mmol) y N
metilmorfolina (94 µl, 0,86 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a -10 ºC, se 10 inactivó mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio, la
concentración y la purificación por cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución (del 0 al 100 %) de
hexano/acetato de etilo proporcionaron la separación diastereomérica del compuesto 2101B (178 mg, 65 %). tR de
HPLC-MS = 2,20 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21H18F3N3O5S 481,1, LCMS observado m/z 482,0
(M+H). El compuesto 2101B se sometió a HPLC quiral (ChiralPak AD 50 x 500 mm 20 µ, metanol al 100 %) para 15 proporcionar los isómeros trans en forma de sólidos de color blanco.
Parte B:
El compuesto 2101 se preparó a partir del compuesto 2101B usando el método de reducción descrito en el Ejemplo 20 1901, Parte C.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 2101
-
imagen360 451,1 452,1 3,79 (CD3OD) δ: 7,79-7,73 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,05-6,98 (ddd, J = 16,4, 7,6, 3,1 Hz, 1H), 6,89-6,84 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 11,7 Hz 1H), 4,29-4,24 (dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 3H). A
- 2102
-
imagen361 451,1 452,1 3,87 (CD3OD) δ: 7,79-7,73 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,05-6,98 (ddd, J = 16,4, 7,8,3,1 Hz, 1H), 6,89-6,84 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 11,7 Hz 1H), 4,29-4,24 (dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H). 1,80-1,68 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 3H)- D
- 2103
-
imagen362 433,13 434,13 3,74 (CD3OD) δ: 7,81-7,73(m, 1H), 7,58(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,29(m, 2H), 7,24(ddd, J = 15,6, 7,0 Hz, 1,6, 1H), 6,99(t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,85(d, J = 9,4, 1H), 4,51 (t, J = m 10,9, Hz 1H), 4,26(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 4,12-4,07(m, 1H), 3,19-3,02(m, 2H), 2,74-2,67(m, 1H), 2,172,08(m, 1H), 1,78-7,68(m, 1H), 1,11(s, 3H). D
194
- 2104
-
imagen363 433,13 434,13 3,80 (CD3OD) δ: 7,81-7,73(m, 1H), 7,58(dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,29(m, 2H), 7,24(ddd, J = 15,6, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,99(t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,85(d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,26(dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 4,12-4,07(m, 1H), 3,193,02(m, 2H), 2,74-2,67(m, 1H), 2,172,08(m, 1H), 1,78-1,68(m, 1H), 1,11(s, 3H). A
Ejemplo 2201:
5 Parte A:
Una mezcla del compuesto 801C (115 mg, 0,28 mmol), cloruro de dimetilcarbamoílo (45 mg, 0,42 mmol), piridina (500 µl) y DMAP (3,4 mg, 0,028 mmol) en DCM (5 ml) se calentó a 60 ºC durante 16 horas. La formación del 10 producto se confirmó por LC-MS. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con DCM. El secado sobre sulfato de magnesio y la purificación por cromatografía de sílice ultrarrápida, gradiente de elución (del 0 al 100 %) de hexano/acetato de etilo proporcionó el compuesto 2201B (90 mg, 67 %). tR de HPLC-MS =1,97 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C21H19F3N4O4S 480,1, LCMS observado m/z 481,1 (M+H). El compuesto 2201B se sometió a HPLC quiral (ChiralCel OD 50 x 500 mm 20 µ, etanol al 100 %) para proporcionar
15 isómeros individuales.
Parte B:
El compuesto 2201 se preparó a partir del compuesto 2201B usando el método de reducción descrito en el Ejemplo 20 10, Parte B.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 2201
-
imagen365 450,1 451,1 3,94 (CDCl3) δ: 8,21 8,09 (s, 3H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,03 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,926,85 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,75-6,69 (dd, J =8,6, 4,7, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H). D
- 2202
-
imagen366 450,1 451,1 4,07 (CDCl3) δ: 8,21-8,09 (s, 3H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,03 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,926,85 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,84-6,77 (m, 1H), 6,75-6,69 (dd, J =8,6, 4,7, 1H), 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1-67-1,57 (m, 1H). D
- 2203
-
imagen367 432,14 433,14 5,42 (CD3OD) δ: 7,58-7,54(m, 1H), 7,47(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,27(m, 2H), 7,23-7,19(m, 1H), 6,98(ddd, J = 15,2, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,82(dd, J =8,3, 1,0, 1H), 4,40(dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02(t, J = 11,7, 1H), 3,85-3,79(m, 1H), 3,17-2,99(m, 2H), 3,08(s, 6H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,86-1,78(m, 1H). A
195
- 2204
-
imagen368 432,14 433,14 4,03 (CD3OD) δ: 7,58-7,54(m, 1H), 7,47(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,30,7,27(m, 2H), 7,23-7,19(m,1H), 6,98(ddd, J = 15,2, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,82(dd, J =8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,40(dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02(t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,853,79(m, 1H), 3,17-2,99(m, 2H), 3,08(s, 6H), 2,082,01(m, 1H), 1,86-1,78(m, 1H). A
- 2205
-
imagen369 474,15 475,15 3,88 (CD3OD) δ: 7,54-7,50(m, 1H), 7,48(dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,29(m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,0(ddd, J = 15,2, 8,3, 1,0, Hz 1H), 6,83(dd, J = 15,2, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02(t, J =11,7, 1H), 3,86-3,76(m, 1H)3,76-3,66(m, 6H), 3,57-3,53(m, 2H), 3,17-3,01(m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,87-1,79(m, 1H). D
- 2206
-
imagen370 474,15 475,15 3,82 (CO3OD) δ: 7,54-7-50(m, 1H), 7,48(dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,29(m, 2H), 7,25-7,21(m, 1H), 7,0(ddd, J = 15,2, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,83(dd, J = 15,2, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,41(dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 4,02(t, J =11,7, Hz 1H), 3,86-3,76(m, 1H)3,763,66(m, 6H), 3,57-3,53(m, 2H), 3,17-3,01(m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,97-1,79(m, 1H). D
Ejemplo 2301
5 Parte A:
Una mezcla de 4-Cromanona 901A (0,912 g, 6,16 mmol), Pd/C (0,106 g), Glicoaldehído (0,740 g, 6,16 mmol) y NaOMe 0,5 M (2,6 ml) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a 1 atm durante 4 días. La reacción se pasó a través de celite,
10 se lavó con MeOH y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo al 50 % en hexanos) para proporcionar el compuesto 1 (0,167 g, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite incoloro.
Parte B:
15 A una solución del compuesto 2301B (0,135 g, 0,703 mmol) en DMF 10 ml se le añadieron imidazol (0,072 g,
196
Ejemplo 2801:
5 Parte A:
Una mezcla que contenía el compuesto 26013 (40 mg, 0,071 mmol) y polvo de cinc (80 mg) en etanol (1,6 ml) y ácido acético (160 µl) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reducción del grupo nitro se confirmó por LC-MS. La mezcla de reacción se filtró pasando a través de celite, se concentró y se disolvió de nuevo en
10 acetonitrilo (2 ml). Se añadió yodotrimetilsilano (57 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se retiraron al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con tiosulfato sódico saturado. El secado sobre sulfato de magnesio, la concentración y la purificación por HPLC prep. proporcionaron el compuesto 2803 en forma de un sólido de color blanco.
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M+ +H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 2801
-
imagen378 402,1 403,1 3,89 (CD3OD) δ: 7,69-7,63 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 14,8, 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,68 (ddd, J = 14,8, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,011,91 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H). A
- 2802
-
imagen379 402,1 403,1 3,94 (CD3OD) δ: 7,69-7,63 (m, 1 H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 14,8, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 14,6, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,01-1,91 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H). A
- 2803
-
imagen380 402,1 403,1 3,94 (CD3OD) δ: 7,71-7,66 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,35-728 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 14,8, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 14,8, 7,0,1,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H). A
202
20 % en hexanos) proporcionó el compuesto 2901G (2,65 g, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Parte G:
5 A una solución del compuesto 2901G (1,3 g, 2,56 mmol) en DCM (10 ml) a 0 ºC se le añadieron piridina (0,621 ml, 7,67 mmol) y anhídrido acético (0,363 ml, 3,84 mmol). La reacción se calentó hasta TA durante una noche. La reacción se interrumpió con NH4Cl, se extrajo con DCM, la capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo al 20 % en hexanos) proporcionó el
10 compuesto 2901H (0,950 g, rendimiento del 68 %) en forma de un aceite de color amarillo. tR de HPLC-MS = 2,586 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C25H25F3N4O5S 550,15, LCMS observado m/z 495,15 (M+HtButilo).
Separación quiral: Columna OD Chiralcel con 70:30/Hexano:EtOH.
15 Parte H: A una solución del compuesto 2901H (0,337 g, 0,613 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió polvo de Zn (0,650 g) y AcOH (0,800 ml) y se agitó a TA durante una noche. La reacción se pasó a través de celite y se concentró. Al producto en bruto se le añadió TFA (1 ml) y se agitó durante aproximadamente 30 min. La reacción se concentró y se purificó por HPLC para obtener 2901 (0,062 g, 24 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de
20 HPLC-MS = 3,82 min (UV254 nm); masa calculada para la fórmula C20H25F3N4OS 420,12, LCMS observado m/z 421,12 (M+H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando este procedimiento:
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 2901
-
imagen382 420,12 421,12 3,91 (CD3OD) δ: 7,69-7,65 (m, 1 H), 7,327,28(m, 2H), 6,84-6,77(m, 2H), 6,56(dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 3,53-3,43(m, 2H), 3,15-2,92(m, 4H), 2,50(s, 3H), 1,971,77(m, 2H). A
- 2902
-
imagen383 420,12 421,12 3,98 (CD3OD) δ: 7,72-7,68 (m, 1 H), 7,347,31 (m,2H), 7,21 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1H)), 6,90(ddd, J = 16,4, 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,73(dd, J = 9,4, 5,46 Hz, 1H), 3,60(t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,36-3,34(m, 1H), 3,16-3,10(m,1H), 2,58-2,52(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,13-2,05(m, 1H), 1,76-1,66(m, 1H). A
- 2903
-
imagen384 420,12 421,12 3,94 (CD3OD) δ: 7,69-7,64(m, 1H), 7,32-7,27(m,2H), 6,84-6,77(m, 2H), 6,55(dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 3,51-3,45(m, 2H), 3,15-2,93(m, 3H), 2,50(s, 3H), 1,961,77(m, 2H). A
- 2904
-
imagen385 420,12 421,12 3,90 (CD3OD) δ: 7,71-7,67(m, 1H), 7,337,30(m, 2H), 7,12(dd, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 6,81(ddd, J = 17,1, 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,6, 4,7, 1H), 3,51(t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,15-2,70(m, 2H), 2,542,45(m, 1H), 2,38(s, 3H)2,11(m, 1H), 1,75-1,66(m, 1H). D
Se contempla que los siguientes compuestos representan ejemplos no limitantes adicionales de compuestos de la invención que pueden hacerse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento anterior:
204
- Comp.
- Estructura Comp. Estructura Comp. Estructura
- 2905
-
imagen386 2906imagen387 2907imagen388
Ejemplo 3001
A una solución de 2601B (del ejemplo 2601) (0,500 g, 1,78 mmol) en tolueno (200 ml) se le añadió alcohol alílico
10 (0,517 g, 8,9 mmol), 2,2-dimetoxi propano (0,328 ml, 2,67 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (0,068 g, 0,36 mmol). La reacción se calentó a reflujo usando un aparato Dean Stark durante 18 h. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró. La purificación Biotage (SiO2, acetato de etilo al 25 % en hexanos) para obtener el compuesto 3001B (0,400 g, 70 %) en forma de un aceite incoloro.
15 Parte B:
En un vial para microondas se le añadieron el compuesto 3001B (0,159 g, 0,495 mmol), 800D (0,332 g, 1,48 mmol) y THF (5 ml). La reacción se calentó a 100 ºC durante 40 min, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 sat. La
20 capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró para dar el compuesto 3001C (0,240 g, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Parte C:
25 Seguir el mismo procedimiento que la Parte G del ejemplo 2501. La separación quiral usando la columna Chiralpak AD con 50:50 de hexano:EtOH proporcionó el compuesto 3001D.
Parte D:
30 A una solución del compuesto 3001D (0,002 g, 0,004 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió H2SO4 sat. (0,200 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a TA, se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con sat. NaHCO3. Se purificó por HPLC para obtener el compuesto 3001 (0,001 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanco.
- ID. del Comp.
- Estructura Masa exacta MS m/z (M++H) tR (min) 1H RMN Rango EC50 (nM)
- 3001
-
imagen390 399,12 400,12 6,32 (CD3OD) δ: 7,66-7,62(m, 1H), 7,29-7,26(m, 2H), 7,69(d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,98(ddd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 6,60(t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,88-5,78 (m, 1H), 5,06(t, J = 14,8 Hz, 1H), 3,56-3,41(m, 3H)2,97(t, J = 11,7 Hz , 1H), 2,44(s, 3H), 2,41-2,33(m, 1H), 2,222,15(m, 1H). A
205
Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de tasa controlada de uno cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas adecuadas de dosificación para liberación sostenida incluyen comprimidos recubiertos que contienen capas de tasas variables de disgregación o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformados en forma de comprimido o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, pueden mencionarse soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están pretendidas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal, intravenosa, etc.). Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden suministrarse de forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito que son convencionales en la técnica para este propósito.
En una realización, el al menos un compuesto o composición de la invención se formula para administración subcutánea.
En una realización, el al menos un compuesto o composición de la invención se formula para administración oral.
En una realización, el al menos un compuesto o composición de la invención se formula para administración parenteral.
En una realización, el al menos un compuesto o composición de la invención se formula para administración intravenosa.
En una realización, la preparación farmacéutica se proporciona en una forma monodosis. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
Como se indica en otra parte en este documento, la cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse para adecuarse al propósito pretendido. Ejemplos no limitantes adicionales de dichas dosis varían de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, como alternativa de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, o como alternativa de 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen apropiado de dosificación para una situación particular pertenece a las habilidades de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día según lo necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará de acuerdo con el criterio del personal clínico considerando factores tales como la edad, estado y talla del paciente así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen diario de dosificación recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
En otra realización, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un medio, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, prospectos y/o etiquetas que incluyan instrucciones para su uso.
En otra realización, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional enumerado anteriormente, donde las cantidades de los dos o más ingredientes
210
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 imagen20 imagen21 imagen22 imagen23 imagen24 imagen25 imagen26
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