ES2215922T3 - Procedimiento para la preparacion de 9,10 dihidropirrolo(2,1-b)(1,3)benzotiacepinas aminosustituidas en la posicion 9'. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 9,10 dihidropirrolo(2,1-b)(1,3)benzotiacepinas aminosustituidas en la posicion 9'.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) **(fórmula)** y sus sales en la que: R = H, Cl, Br, F, I, alcoxi Ci-Ca, alquiltio Ci-Ca, alquilo C, -Ca, cicloalquilo C5-C6; R, = dialquilamina, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-hidroxialquil-1-piperazinilo, 1-imidazolilo, 4-alquil-1-piperidinilo; R2 = hidrógeno, alcoxi C, -Ca, alquiltio C, -Ca; que comprende, esencialmente, transformar pirrolobenzotiacepinona, sustituida con los grupos R y R2, en el compuesto de fórmula (I) a través de la correspondiente enamina y, opcionalmente, salificar con un ácido.
Description
Procedimiento para la preparación de 9, 10
dihidropirrolo [2,1-b] [1, 3] benzotiacepinas
aminosustituidas en la posición 9.
La invención descrita en la presente memoria se
refiere a un procedimiento para la preparación de
9,10-dihidro-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepinas
y, particularmente,
9,10-dihidro-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepinas
sustituidas en el amino 9.
Las
9,10-dihidro-pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepinas
se describen en la solicitud de patente internacional WO 00 / 06579,
que se incorpora entera en el presente documento por referencia,
como compuestos dotados de actividad antipsicótica, con una
referencia particular al tratamiento de las psicosis, tales como
esquizofrenia, estados paranoides, estados
maníaco-depresivos, trastornos emocionales,
comportamiento antisocial, regresión de la personalidad y
alucinaciones.
Se proporcionan, para los compuestos descritos en
la solicitud de patente citada anteriormente, procedimientos para su
preparación que implican la reacción de ciclación de un derivado
que contiene un grupo fenilo y un grupo pirrol, que conduce a la
formación de un anillo [1,3]-tiacepina.
Preferentemente, la ciclación debe conducir a un derivado
pirrolo-benzotiacepinona que, seguidamente, se
transforma en
pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepina
sustituida en el amino 9 deseada mediante actuación sobre el grupo
cetona.
La transformación del grupo cetona en un grupo
amino, sustituido opcionalmente, conlleva un determinado número de
etapas. Como se ilustra en el diagrama 2 B / 2 de la solicitud de
patente citada anteriormente, el grupo cetona se reduce primero a
un grupo hidroxi que, a su vez, se sustituye con un grupo saliente
adecuado, por ejemplo, un átomo de bromo y, finalmente, se inserta
el grupo amino deseado. La transformación del grupo cetona en un
grupo amino final genera un centro quiral y la mezcla racémica
resultante que deriva del mismo se separa, finalmente, en los
enantiomorfos individuales con métodos tradicionales. La sustitución
del grupo hidroxi con el grupo saliente (bromo, en el ejemplo
dado) conlleva una reducción del rendimiento que la siguiente etapa
es incapaz de recuperar en un plan de preparación a escala.
Ahora, se ha encontrado que es posible obtener
pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepinas
sustituidas en el amino 9, comenzando a partir de
pirrolobenzotiacepinona, en una única etapa, permitiendo un
rendimiento final mucho más interesante del producto deseado desde
el punto de vista industrial y con menos impurezas.
Un objeto de la invención descrita en el presente
documento es un procedimiento para la preparación de los compuestos
de fórmula (I) y sus sales
en la
que:
R = H, Cl, Br, F, I, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{5}-C_{6};
R_{1} = dialquilamina,
4-alquil-1-piperazinilo,
4-hidroxialquil-1-piperazinilo,
1-imidazolilo,
4-alquil-1-piperidinilo;
R_{2} = hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4};
que comprende, esencialmente, transformar la
pirrolobenzotiacepinona, sustituida con los grupos R y R_{2}, en
el compuesto de fórmula (I) a través de la correspondiente enamina
y, opcionalmente, salificar con un
ácido.
De acuerdo con la invención descrita en el
presente documento, el compuesto de fórmula (Ia)
en la que R y R_{2} son como se define
anteriormente para el compuesto de fórmula (I), se hace reaccionar
con la amina deseada R_{1}H como se define para el grupo R_{1},
para proporcionar la enamina intermedia
(Ib)
en la que R_{1} es como se define anteriormente
para el compuesto de fórmula (I) que, subsecuentemente, se
transforma en el compuesto final
(I).
La transformación del compuesto (Ia) en el (Ib)
se realiza con técnicas conocidas pero se ha visto que la reacción
se consigue convenientemente mediante tratamiento del compuesto (Ia)
con la amina R_{1}H en presencia de ácidos de Lewis, por ejemplo,
triflatos, tales como trimetilsililtrifluorometansulfonato o ácidos
próticos, tales como los ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido
p-toluensulfónico.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente que
es inerte con respecto a los reactivos y a los productos de la
reacción o, en una realización preferida, la amina R_{1}H puede
usarse en un exceso en relación al compuesto (Ia) como para
constituir el medio de la reacción. Los parámetros de la reacción no
son críticos y pueden ser determinados por un técnico con
experiencia normal en el campo sobre la base de su propio
conocimiento general del sujeto. Por ejemplo, la relación molar del
compuesto (Ia) con respecto a la amina R_{1}H puede variar de 1:1
a un exceso de amina en el sentido referido anteriormente. Además,
la temperatura de reacción se seleccionará en relación con el tipo
de reactivos usados, sus relaciones molares, y la presencia opcional
de un disolvente, en cuyo caso puede ser incluso tan alta como la
temperatura de ebullición del disolvente, con la condición de que
no conduzca a la descomposición de los reactivos en sí mismos. Los
tiempos de reacción se seleccionan sobre la base de los parámetros
esbozados anteriormente y serán los que concluyan la reacción. Las
tentativas para optimizar la reacción no constituyen un peso
experimental adicional y son parte de las técnicas normales usadas
en la síntesis química.
La transformación de la enamina en el compuesto
de fórmula (I) se consigue por medio de la reducción del enlace
doble enamínico y cae dentro de la esfera de la práctica normal del
técnico normal. Los agentes reductores adecuados pueden recuperarse
de los manuales pertinentes de la bibliografía y no requieren ningún
conocimiento particularmente especializado. Por ejemplo, un agente
reductor adecuado es el borohidruro de sodio. También para esta
segunda etapa, las consideraciones esbozadas anteriormente en
relación a los parámetros de la reacción y los disolventes se
mantienen válidas.
El aislamiento y purificación del compuesto de
fórmula (I) se realizan con procedimientos normales conocidos; en
particular, la separación de los enantiomorfos puede hacerse, entre
otras cosas, como se describe en la solicitud de patente mencionada
anteriormente.
El procedimiento de acuerdo con la invención
descrita en el presente documento puede usarse para preparar
benzotiacepinas en general y, continuando con la reducción de la
enamina, para preparar dihidrobenzotiacepinas.
En una primera realización preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar con la
amina R_{1}H, usando como medio de reacción la última, cuando sus
características fisicoquímicas así lo permitan. El triflato
preferido es trimetilsililtrifluorometansulfonato. La temperatura de
reacciones, aproximadamente, 120ºC y el tiempo de reacción es,
aproximadamente, 3 horas.
En una segunda realización preferida de la
invención, el compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar con la
amina R_{1}, usando como medio de reacción la última, cuando sus
características fisicoquímicas así lo permitan. El ácido sulfónico
preferido es el ácido p-toluensulfónico. La
temperatura de reacción es, aproximadamente, 180ºC y el tiempo de
reacción es, aproximadamente, 1-2 horas.
El aislamiento y la purificación del compuesto de
fórmula (I) se consigue con procedimientos normales conocidos; en
particular la separación de los enantiomorfos puede realizarse,
entre otras cosas, como se describe en la solicitud de patente
mencionada anteriormente o, de acuerdo con una realización de la
invención descrita en el presente documento, mediante cristalización
fraccionada.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Los ejemplos se proporcionan para la preparación
de
(\pm)-7-cloro-9-(4-metilpiperazin-1-il)-9,
10-dihidropirrolo[2,1-b][1,3]benzotiacepina
(ST1455), uno de los compuestos preferidos descritos en la
solicitud de patente WO 00 / 06579.
Es perfectamente obvio que los ejemplos
proporcionados en el presente documento se aplican a todos los
compuestos de fórmula (I), con las modificaciones adecuadas que
pueden ser implementadas por un técnico normal en el campo.
Procedimiento
A)
Se añadió gota a gota
trimetilsililtrifluorometansulfonato (5,7 ml; 31,5 mmoles) a una
mezcla de cetona [9b] (4,5 g; 18 mmoles) y
N-metilpiperazina (15 ml) en 5 minutos.
La temperatura de la reacción se llevó hasta
120ºC. La reacción, controlada mediante TLC, concluyó en 3 horas. Se
dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y
la masa sólida resultante se disolvió en cloruro de metileno (50 ml)
y se lavó con agua (dos veces con 30 ml). La fase orgánica se
deshidrató en sulfato sódico y se filtró. La evaporación del
disolvente a presión reducida permite recuperar un producto de
reacción bruto que, cuando se somete a cromatografía en gel de
sílice (n-hexano / acetato de etilo 50: 50)
proporciona, finalmente, 4,7 g del compuesto del título.
Rendimiento: 78%
TLC (AcOEt) Rf = 0,25; punto de fusión:
127-128ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,6 (d, 1 H, J = 2,1 Hz); 7,4 (d, 1 H, J = 8,5 Hz); 7,2
(dd, 1 H, J_{1} = 8,4 Hz, J_{2} = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1 H); 6,6
(m, 1 H); 6,2 (m, 1 H); 6,1 (m, 1 H); 2,9 (m, 4 H); 2,6 (m, 4 H);
2,3 (s, 3 H).
^{13}C-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8;
129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2.
Análisis elemental: (C_{17}H_{18}ClN_{3}S):
cumple
Procedimiento
B)
Se calentó a 180ºC una mezcla de la cetona [9b]
(0,15 g; 0,6 mmoles), N-metilpiperazina (0,18 g; 1,8
mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0,296 g; 1,56
mmoles).
La reacción, que tomó rápidamente una coloración
oscura, concluyó en 1,5 horas; se dejó que la mezcla se enfriara a
temperatura ambiente y la masa sólida resultante se disolvió en
cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con agua (dos veces con 10
ml). Se deshidrató la fase orgánica sobre sulfato sódico y se
filtró. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó
un producto de reacción bruto que se sometió a cromatografía en gel
de sílice (n-hexano / acetato de etilo 50: 50),
proporcionándose el compuesto del título.
Se disolvió el compuesto [10b] (2,97 g; 8,97
mmoles) en ácido acético (25 ml); se llevó la solución hasta una
temperatura de 0ºC y se añadió con cuidado NaBH_{4} (400 mg). La
reacción concluyó en 2 horas. Se evaporó la mezcla a presión
reducida. Se añadió cloruro de metileno y se hicieron tres lavados
con agua y bicarbonato. Se deshidrató la fase orgánica sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se
obtuvieron 2,75 g del producto con una pureza del 95%, según se
calculó mediante HPLC.
Rendimiento: 87%
Las tablas que se ofrecen en el presente
documento más adelante muestran los valores de las etapas
individuales del procedimiento de acuerdo con la invención descrita
en el presente documento (tabla 1) en comparación con el
procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 00 / 06579;
véase, en particular, las páginas 29-30 y el ejemplo
2 de la solicitud de patente citada (tabla 2).
| Transformación (sustrato\rightarrowproducto) | Rendimiento de la transformación (%) |
| [9b]\rightarrow[10b] | 78 |
| [10b]\rightarrow[ST1455] | 87 |
| Rendimiento de la transformación total: 9,6 |
| Transformación (sustrato\rightarrowproducto) | Rendimiento de la transformación (%) |
| [9b]\rightarrow[24b] | 88 |
| [24b]\rightarrow[25b] | 51 |
| [25b]\rightarrow[ST1455] | 68 |
| Rendimiento de la transformación total: 4,3 |
La mezcla racémica obtenida se separó en dos
isómeros ópticamente activos por medio de la cristalización
fraccionada de las sales diastereoisoméricas obtenidas mediante
salificación con ácido tartárico, de acuerdo con el procedimiento
esbozado en el presente documento más adelante.
Se disolvieron 2,5 g de ST1455 (7,5 mmoles) en
caliente en etanol y se añadieron 1,12 g de ácido D(-)tartárico (7,5
mmoles). Se dejó la solución toda una noche a temperatura ambiente.
Se filtraron los cristales de tartrato obtenidos de este modo y se
recristalizaron a partir de una mezcla etanol / metanol 3:1. Se
dejó la solución toda una noche a temperatura ambiente. Después de
filtrar, se obtuvieron 1,1 g de tartrato del enantiomorfo (+), que
presentaba una pureza óptica del 97,3 en HPLC.
Columna: Chiralpack-AD (5 m), 4,6
x 250 mm; T = 23ºC; fase móvil:
n-hexano-etanol, TEA (95/5/0,1 vol.
/ vol.); flujo: 1 ml / minuto; Rt = 5,6 minutos
Rendimiento: 62%
Seguidamente, se convirtió el tartrato en una
base libre mediante tratamiento con NaHCO_{3} y extracción con
acetato de etilo.
De un modo similar, se trató ST1455 con ácido
L(+)tartárico para proporcionar el correspondiente tartrato del
enantiomorfo (-).
El procedimiento de separación de la mezcla
racémica mediante cristalización fraccionada es particularmente
ventajoso en comparación con el obtenido mediante separación en una
columna quiral semipreparativa, siempre que las cantidades del
producto requerido sean considerablemente mayores que las que
normalmente derivan de un procedimiento de síntesis en
laboratorio.
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) y sus sales
en la
que:
R = H, Cl, Br, F, I, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{5}-C_{6};
R_{1} = dialquilamina,
4-alquil-1-piperazinilo,
4-hidroxialquil-1-piperazinilo,
1-imidazolilo,
4-alquil-1-piperidinilo;
R_{2} = hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4};
que comprende, esencialmente, transformar
pirrolobenzotiacepinona, sustituida con los grupos R y R_{2}, en
el compuesto de fórmula (I) a través de la correspondiente enamina
y, opcionalmente, salificar con un ácido.
2. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) y sus sales
en la
que:
R = H, Cl, Br, F, I, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{5}-C_{6};
R_{1} = dialquilamina,
4-alquil-1-piperazinilo,
4-hidroxialquil-1-piperazinilo,
1-imidazolilo,
4-alquil-1-piperidinilo;
R_{2} = hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4};
que comprende, esencialmente, hacer reaccionar
pirrolobenzotiacepinona, con fórmula (Ia)
con la amina según se define para R_{1} para
proporcionar la enamina
(Ib)
que, subsecuentemente, se transforma en el
compuesto (I) final y, opcionalmente, salificar con un
ácido.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el compuesto (Ia) y la amina R_{1}H
se hacen reaccionar en presencia de un ácido de Lewis.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicho ácido es un triflato.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que dicho triflato es
trimetilsililtrifluorometansulfonato.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el compuesto (Ia) y la amina R_{1}H
se hacen reaccionar en presencia de un ácido prótico.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho ácido es un ácido sulfónico.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que dicho ácido sulfónico es ácido
p-toluensulfónico.
9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 2-8, en el que la amina
R_{1}H puede usarse en exceso en relación con el compuesto (Ia),
de forma que constituya el medio de reacción.
10. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 2-9, en el que
la enamina (Ib) se transforma en el compuesto (I) por medio de un
agente reductor.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dicho agente reductor es borohidruro
de sodio.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que la temperatura de reacción es,
aproximadamente, 120ºC y el tiempo de reacción es, aproximadamente,
3 horas.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la temperatura de reacción es,
aproximadamente, 180ºC y el tiempo de reacción es, aproximadamente,
1-2 horas.
14. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto de fórmula
(I) se separa en sus enantiomorfos.
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|---|---|---|---|
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