CZ294502B6 - Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů - Google Patents
Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294502B6 CZ294502B6 CZ200311A CZ200311A CZ294502B6 CZ 294502 B6 CZ294502 B6 CZ 294502B6 CZ 200311 A CZ200311 A CZ 200311A CZ 200311 A CZ200311 A CZ 200311A CZ 294502 B6 CZ294502 B6 CZ 294502B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- amine
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical group C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MZEGBJWLMZXWFI-UHFFFAOYSA-N O=S1NC=CC=C2C=CC3=NC=CC3=C12 Chemical group O=S1NC=CC=C2C=CC3=NC=CC3=C12 MZEGBJWLMZXWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 abstract 1
- QLZNAQUHVSHPNB-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzothiazepin-9-one Chemical compound C1=CC=NSC2=C1C=CC1=NC(=O)C=C21 QLZNAQUHVSHPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXEPXKVGKPFBAB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-i][1,2]benzothiazepine Chemical class C1=CC2=CC=CNSC2=C2C1=NC=C2 JXEPXKVGKPFBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQXNPUPTPJOJOV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CN2C1 YQXNPUPTPJOJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- RZQBDIZIQNASEL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazepine Chemical class S1C=NC=CC2=CC=CC=C12 RZQBDIZIQNASEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIMIXFVGSWZJJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazepine Chemical group S1C=CC=CN=C1 SIMIXFVGSWZJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZSMYVBDJQSVUCR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical class C1CN2C=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZSMYVBDJQSVUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNMOCAMMZEOBF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC(Cl)=CC=C1S1)=CN2C1=CC=C2 HJNMOCAMMZEOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002820 Antisocial behaviour Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R = H, Cl, Br, F, I, C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkoxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylthio, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, C.sub.5.n.-C.sub.6.n. cykloalkyl; R.sub.1.n. = dialkylamin, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl, 1-imidazolyl, 4-alkyl-1-piperidinyl; R.sub.2.n. = vodík, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy, C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkylthio, při kterém se na pyrrolobenzothiazepin-9-on působí aminem obecného vzorce R.sub.1.n.H za získání odpovídajícího enaminu, který se následně převede na výslednou sloučeninu obecného vzorce I.ŕ
Description
Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,l-b][l,3|benzothiazepinů
Oblast techniky
Zde popisovaný vynález se týká postupu přípravy 9,10-dihydropyrrolo[2,l-b][l,3]benzothiazepinů a zvláště 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,l-b][l,3]benzothiazepinů.
Dosavadní stav techniky
9,10-Dihydropyrrolo[2,l-b][l,3]benzothiazepiny, popisované v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/06579, která je zde uváděna pro úplnost jako odkaz, jsou popisovány jako sloučeniny vybavené antipsychotickými účinky se zvláštním zřetelem na léčbu takových psychóz, jako je například schizofrenie, paranoidní stavy, maniodepresivní stavy, emocionální poruchy, antisociální chování, úpadek osobnosti a halucinace.
Pro sloučeniny v patentové přihlášce citované výše je uváděn postup přípravy, který spočívá v cyklizační reakci derivátů obsahujících fenylovou skupinu a pyrrolovou skupinu, která vede k tvorbě [l,3]-thiazepinového kruhu. Cyklizace musí vést k pyrrolobenzothiazepinovému derivátu, který se potom působením na ketonovou skupinu transformuje na požadovaný 9-aminosubstituovaný pyrrolo[2,1 —b] [ 1,3]benzothiazepin.
Transformace ketonové skupiny na aminoskupinu vhodně substituovanou vyžaduje několik reakčních stupňů. Jak je znázorněno na schématu 2B/2 ve výše uvedené patentové přihlášce, redukuje se nejprve ketonová skupina na hydroxyskupinu, která se nahradí vhodnou odstupující skupinou, například bromovým atomem, a nakonec se vloží požadovaná aminoskupina. Transformace ketonové skupiny na výslednou aminoskupinu vytvoří chirální centrum a výsledná racemická směs, která takto vznikne, se tradičními způsoby rozdělí na jednotlivé enantiomorfní látky. Substituce hydroxylové skupiny odstupující skupinou (v příkladu je uveden brom) vyvolá snížení výtěžku, který následující reakční stupeň nedokáže v patřičném rozsahu nahradit.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že 9-aminosubstituované pyrrolo[2,l-b][l,3]benzothiazepiny je možno získat z výchozího pyrrolobenzothiazepinu v jediném reakčním stupni, což z průmyslového pohledu umožní získat zajímavý výsledný výtěžek požadovaného produktu smenším obsahem nečistot.
Jedním z předmětů zde popisovaného vynálezu je postup přípravy sloučenin obecného vzorce I i jejich solí
kde:
R = H, Cl, Br, F, I, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C]-C4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamino, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, 4-alkyl-1 -piper id iny 1;
R2 = vodík, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio;
spočívající v transformaci pyrrolobenzothiazepinonu substituovaného skupinami R a R2 na sloučeninu obecného vzorce I přes odpovídající enamin a případnou neutralizací vhodnou kyselinou.
Podstata vynálezu
Podle zde popisovaného vynálezu sloučenina obecného vzorce Ia (Ia), kde R a R2 mají stejný význam jako výše u sloučeniny obecného vzorce I reaguje s požadovaným aminem R]H, kde je Ri stejné jako u skupiny Rb a získá se meziprodukt enamin Ib
R1
R-
kde R] má stejný význam jako výše ve sloučenině obecného vzorce I, a ten se následně transformuje na výslednou sloučeninu I.
Transformace ze sloučeniny Ia na sloučeninu Ib se provádí známými způsoby, a je vidět, že k reakci dojde působením aminu R]H na sloučeninu Ia v přítomnosti Lewisových kyselin, například triflátů, jako je například trimethylsilyltrifluormethansulfonát, nebo protických kyselin jako jsou například kyseliny sulfonové, například kyselina p-toluensulfonová.
Reakce se provádí v rozpouštědle, které je inertní k reagenciím a reakční produktům, nebo lze při řešení, kterému se dává přednost, použít amin RjH v nadbytku vzhledem ke sloučenině Ia tak, že vlastně vytvoří reakční prostředí. Reakční podmínky nejsou kritické a může je stanovit laborant s průměrnou zkušeností v této oblasti na základě jeho vlastní obecné znalosti daného předmětu. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce Ia ku aminu RiH se například může pohybovat od 1 : 1 až k nadbytku aminu v tom smyslu, jak to bylo uvedeno výše. Reakční teplota se zvolí také podle použitého typu reakčního činidla, jeho molámího poměru a podle množství vhodného rozpouštědla, a může být tak vysoká, jako teplota varu rozpouštědla za předpokladu, že to nevede k rozkladu samotných reagujících látek. Reakční doba se volí na základě výše uvedených reakčních podmínek a musí být taková, aby reakce zcela doběhla. Pokusy optimalizovat reakci nejsou u pokusu nějakou zátěží a jsou součástí běžné techniky používané při chemické syntéze.
Transformace enaminu na sloučeninu obecného vzorce I se dosahuje redukcí dvojné vazby enaminu a ta spadá do oblasti běžné zkušenosti průměrného laboranta. Vhodné redukční činidlo se může vybírat v odpovídající literatuře a nevyžaduje žádnou zvláštní speciální znalost. Jedním z vhodných redukčních činidel je například borohydrid sodíku. I v tomto druhém reakčním stupni vyhovují reakční podmínky a rozpouštědla uvedená výše.
-2CZ 294502 B6
Izolace a přečištění sloučeniny obecného vzorce I se provádí za běžně známých podmínek; dělení enantiomorfních látek lze mezi jinými způsoby provádět podle výše uvedené patentové přihlášky.
Postup podle zde popisovaného vynálezu lze obecně použít k přípravě benzothiazepinů a pokračovat redukcí enaminu na dihydrobenzothiazepiny.
Při prvním řešení, kterému se dává přednost reaguje sloučenina obecného vzorce Ia s aminem RiH za použití tohoto aminu jako prostředí, pokud to fyzikálně chemické podmínky dovolují. Triflátem, kterému se dává přednost je trimethylsilyltrifluormethan sulfonát. Reakční teplota je přibližně 120 °C a reakční doba přibližně 8 hodin.
U druhého řešení, kterému se dává přednost se sloučenina obecného vzorce Ia nechá reagovat s aminem Rb který se použije jako reakční prostředí, pokud to fyzikálně chemické podmínky dovolí. Sulfonovou kyselinou je přednostně kyselina p-toluensulfonová. Reakční teplota je přibližně 180 °C a reakční doba přibližně 1 až 2 hodiny.
Izolace a přečištění sloučeniny obecného vzorce I se provádí za běžných známých podmínek; dělení enantiomorfních látek lze mezi jinými způsoby provádět podle výše uvedené patentové přihlášky, nebo frakcionovanou krystalizaci.
Následující příklady ilustrují dále tento vynález.
Je uveden příklad přípravy (±)-7-chlor-9-(4-methylpiperazin-l-yl)-9,10-dihydropyrrolo[2,lb][l,3]benzothiazepinu (ST 1455), jedné ze sloučenin popsaných v patentové přihlášce WO 00/06579.
Je zřejmé, že zde uvedené příklady platí pro všechny sloučeniny obecného vzorce I s vhodnými úpravami, které může provádět průměrný laborant pracující v tomto oboru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) 7-chlor-9-(4-methyl-l-piperazinyl)-pyrrolo[2,l-b] [ 1,3]benzothiazepin 10b
Ke směsi ketonu 9b (4,5 ml; 18 mmol) a N-methylpiperazinu (15 ml) byl po kapkách během 5 minut přidáván trimethylsilyltrifluormethan sulfonát (5,7 ml; 31,5 mmol).
Reakční teplota byla přivedena na 120 °C. Reakce sledovaná tenkovrstvou chromatografii byla ukončena po 3 hodinách. Reakční směs byla ponechána ochladit na okolní teplotu a výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (50 ml) a promyta vodou (2 x 30 ml). Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 : 50) a získáno 4,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Výtěžek: 79 %
TLC (AcOEt) Rf = 0,25; t.t. = 127 až 128 °C.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13)6 7,6 (d, 1H, J= 2,1 Hz); 7,4 (d, 1H, J= 8,5 Hz); 7,2 (dd, 1H, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,2 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).
13C-NMR (300 MHz, CDClj) δ 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8; 129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2.
Elementární analýza: (CnHisClNjS): vyhovující
Postup B
Směs ketonu 9b (0,15 g; 0,6 mmol), N-methylpiperazinu (0,18 g; 1,8 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové byla zahřívána na 180 °C.
Reakce, při které barva směsi rychle ztmavla, byla ukončená během 1,5 hodiny; reakční směs byla ponechána ochladit na okolní teplotu a výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml) a promyta vodou (2 x 10 ml). Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 ; 50) za získání sloučeniny uvedené v nadpisu.
Příprava sloučeniny
b) (±)-7-chlor-9-(4-methylpiperazin-l-yl)-9,10-dihydropyrrol[2,1 —b] [ 1,3 jbenzothiazepin (ST 1455)
(10b) (ST 1455)
-4CZ 294502 B6
Sloučenina 10b (2,97 g; 8,97 mmol) byla rozpuštěna v kyselině octové (25 ml); roztok byl ochlazen na 0 °C a opatrně přidáván NaBHi (400 mg). Reakce byla ukončena během 2 hodin.
Směs byla odpařena za sníženého tlaku. Dále byl přidán methylenchlorid a třikrát promyt vodou a bikarbonátem. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Bylo získáno 2,75 g produktu o čistotě 95 % (podle HPLC).
Výtěžek: 87 %
Dále uvedená tabulka ukazuje jednotlivé kroky postupu podle zde popisovaného vynálezu (tabulío ka 1) v porovnání s postupem popisovaným v patentové přihlášce WO 00/06579; viz zvláště str.
až 30 a příklad 2 citované patentové přihlášky (tabulka 2).
Tabulka 1
| Transformace (substrát -> produkt) | Výtěžek transformace (%) |
| [9b] -> [10b] | 78 |
| [10b] -> [ST 1455] | 87 |
| Celkový výtěžek transformace: 9,6 |
Tabulka 2
| Transformace (substrát -> produkt) | Výtěžek transformace (%) |
| [9b] -> [24b] | 88 |
| [24b] -> [25b] | 51 |
| [25b] -> [ST 1455] | 68 |
| Celkový výtěžek transformace: 4,3 |
Příklad 2
Dělení racemické směsi frakcionovanou krystalizaci ST 1455
Získaná racemická směs se dělila na dva opticky aktivní izomery frakcionovanou krystalizaci diastereoizomemích solí získaných neutralizací kyselinou vinnou dále popsaným postupem.
2,5 g ST 1455 (7,5 mmol) bylo rozpuštěno v horkém ethanolu a přidáno 1,12 g kyseliny D(-)30 vinné (7,5 mmol). Roztok byl ponechán přes noc při okolní teplotě. Takto získané krystaly vínanu byly odfiltrovány a zrekrystalizovány ze směsi ethanolu a methanolu v poměru 3:1. Roztok byl ponechán přes noc při okolní teplotě.
Po filtraci bylo získáno 1,1 g vínanu (+)-enantiomorfní látky, která po průchodu kolonou HPLC 35 vykázala čistotu 97,3 %.
Kolona: Chirapack-CD (5m), 4,6 x 250 mm; T = 23 °C; mobilní fáze: n-hexan-ethanol-TEA (95 : 5 : 0,1 - obj./obj./obj.); průtok: 1 ml.min“1; Rt = 5,6 min.
Výtěžek: 62 %
Vínan byl potom převeden na volnou bázi působením NaHCCh a extrahován AcOEt.
-5CZ 294502 B6
Podobně byl zpracován ST 1455 kyselinou L-(+)-vinnou za získání odpovídajícího enantiomerního (-) vínanu.
V porovnání s dělením na semipreparativní chirální koloně je způsob dělení racemické směsi frakcionovanou krystalizací zvláště výhodný v případech, kdy je množství požadovaného produktu větší než se běžně používá v laboratorních syntetických postupech.
Claims (14)
1. Způsob přípravy benzothiazepinů obecného vzorce I (I), a jejich solí kde:
R = H, Cl, Br, F, I, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamino, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl, 4-alky 1-1 -piperidiny 1;
R2 = vodík, C]-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, vyznačující se tím, že se pyrrolobenzothiazepinon substituovaný skupinami R a R2 transformuje na sloučeninu obecného vzorce I přes odpovídající enamin, který se popřípadě neutralizuje kyselinou.
2. Způsob přípravy benzothiazepinů obecného vzorce I (I), a jejich solí kde:
R = H, Cl, Br, F, I, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl, C5-C6 cykloalkyl;
Ri = dialkylamino, 4-alkyl-l-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-l-piperazinyl, 1-imidazolyl,
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že se na sloučeninu obecného vzorce Ia působí aminem obecného vzorce RjH v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou je triflát.
4-alkyl-l-piperidinyl,
-6CZ 294502 B6
R2 = vodík, C1-C4 alkoxyl, C1-C4 alkylthio, vyznačující se tím, že se na pyrrolobenzothiazepinon obecného vzorce Ia
R2 (Ia), kde R a R2 mají význam uvedený výše působí aminem obecného vzorce RjH, kde Rj má výše uvedený význam, získaný enamin lb obecného vzorce (lb), kde R, R1, R2 mají význam uvedený výše se následně transformuje na výslednou sloučeninu I, která se s výhodou převádí na sůl.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že jmenovaným triflátem je trimethylsilyltrifluormethansulfonát.
6. Způsob podle nároku 2, vyznač u j í cí se tím , že se na sloučeninu obecného vzorce Ia působí aminem obecného vzorce RiH v přítomnosti protické kyseliny.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou je kyselina sulfonová.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že jmenovanou kyselinou sulfonovou je kyselina p-toluensulfonová.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že na sloučeninu obecného vzorce Ia se působí aminem obecného vzorce RjH v nadbytku, amin obecného vzorce R)H tvoří reakční prostředí.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 9, vyznač u j ící se tí m , že na enamin obecného vzorce lb se působí redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že redukčním činidlem je borohydrid sodíku.
12. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 120 °C 5 a reakční doba přibližně 3 hodiny.
13. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že reakční teplota je přibližně 180 °C a reakční doba přibližně 1 až 2 hodiny.
ío
14. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své enantiomorfy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000434A IT1317886B1 (it) | 2000-08-01 | 2000-08-01 | Procedimento per la preparazione di 9,10-diidro-pirrolo (2,1-b)(1,3)benzotiazepine 9-ammino sostituite. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200311A3 CZ200311A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ294502B6 true CZ294502B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=11454867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200311A CZ294502B6 (cs) | 2000-08-01 | 2001-07-20 | Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078521B2 (cs) |
| EP (1) | EP1305318B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505089A (cs) |
| KR (1) | KR100801269B1 (cs) |
| CN (1) | CN100354281C (cs) |
| AT (1) | ATE261977T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001277687B2 (cs) |
| BR (1) | BR0112974A (cs) |
| CA (1) | CA2415050C (cs) |
| CZ (1) | CZ294502B6 (cs) |
| DE (1) | DE60102385T2 (cs) |
| DK (1) | DK1305318T3 (cs) |
| ES (1) | ES2215922T3 (cs) |
| HU (2) | HUP0301648A3 (cs) |
| IT (1) | IT1317886B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000917A (cs) |
| PL (1) | PL202400B1 (cs) |
| PT (1) | PT1305318E (cs) |
| SI (1) | SI1305318T1 (cs) |
| SK (1) | SK287190B6 (cs) |
| TR (1) | TR200400821T4 (cs) |
| WO (1) | WO2002010174A1 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1301965B1 (it) | 1998-07-28 | 2000-07-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pirrolo (2,1-b)(1,3) benzotiazepine con attivita' antipsicoticaatipica. |
-
2000
- 2000-08-01 IT IT2000RM000434A patent/IT1317886B1/it active
-
2001
- 2001-07-20 AU AU2001277687A patent/AU2001277687B2/en not_active Ceased
- 2001-07-20 ES ES01955529T patent/ES2215922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 HU HU0301648A patent/HUP0301648A3/hu unknown
- 2001-07-20 HU HU0301647A patent/HUP0301647A3/hu unknown
- 2001-07-20 US US10/343,629 patent/US7078521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 AU AU7768701A patent/AU7768701A/xx active Pending
- 2001-07-20 JP JP2002515903A patent/JP2004505089A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-20 CA CA002415050A patent/CA2415050C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CZ CZ200311A patent/CZ294502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 TR TR2004/00821T patent/TR200400821T4/xx unknown
- 2001-07-20 AT AT01955529T patent/ATE261977T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 KR KR1020037000134A patent/KR100801269B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 MX MXPA03000917A patent/MXPA03000917A/es active IP Right Grant
- 2001-07-20 PL PL365009A patent/PL202400B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 SK SK126-2003A patent/SK287190B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 DE DE60102385T patent/DE60102385T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 WO PCT/IT2001/000391 patent/WO2002010174A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 EP EP01955529A patent/EP1305318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 DK DK01955529T patent/DK1305318T3/da active
- 2001-07-20 PT PT01955529T patent/PT1305318E/pt unknown
- 2001-07-20 CN CNB018131433A patent/CN100354281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 SI SI200130086T patent/SI1305318T1/xx unknown
- 2001-07-20 BR BR0112974-0A patent/BR0112974A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2240494B1 (en) | Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors | |
| CZ279289B6 (cs) | Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin | |
| EP0508549A2 (en) | New triazolopyrimidine and pyrazolopyrimidine derivatives useful for treating cachexia | |
| CZ99099A3 (cs) | Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě | |
| EP3507282B1 (en) | Process for preparing indole carboxamide compounds | |
| CZ294502B6 (cs) | Způsob přípravy 9-aminosubstituovaných 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů | |
| CN119053573A (zh) | 氘代咪唑克生及其使用方法 | |
| US5102890A (en) | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| JP5606440B2 (ja) | チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| NZ581919A (en) | Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors | |
| AU2001277687A1 (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-B][1,3]benzotiazepines | |
| FI75161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. | |
| AU2003236824B2 (en) | (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid production process | |
| JP3160302B2 (ja) | 水素化へテロ環式化合物 | |
| WO2025141029A1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, their preparation and their therapeutic application | |
| JP2002521485A (ja) | 非定型抗精神病薬活性を有するピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゼピン | |
| EP4105218A1 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-d] pyrimidines, their preparation and their therapeutic application | |
| SK1302003A3 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
| HK1059775B (en) | Process for the preparation of 9-amino substituted 9,10-dihydropyrrolo [2,1-b][1,3] benzotiazepines | |
| HU219239B (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO743036L (cs) | ||
| CA2562864A1 (en) | Dealkylated derivatives of pyrrolo[2,1-b]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity | |
| HU225327B1 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110720 |