ES2594252T3 - Compuesto de quinolona y composición farmacéutica - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de quinolona representado por la Fórmula General (1):**Fórmula** o una sal del mismo, en la que R1 representa: (3) alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno, (4) alquenilo de C2-C6, (5) alcanoílo de C1-C6, (6) alcanoílo de C1-C6 sustituido con halógeno, (7) hidroxi-alquilo de C1-C6, (8) fenil-alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6, (9) hidroxi-alcanoílo de C1-C6, (10) fenil-alcoxi C1-C6-alcanoílo de C1-C6, (11) alquil C1-C6-tio-alquilo de C1-C6, (12) amino-alquil C1-C6-tio-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6, (13) hidroxi-alquil C1-C6-tio-alquilo de C1-C6, (14) carboxi alquil C1-C6-tio-alquilo de C1-C6, (15) alcoxi C1-C6-carbonilalquil C1-C6-tio-alquilo de C1-C6, (16) amino-alquil C1-C6-tiocarbonil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6, (17) hidroxi-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6, (18) carboxi-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6, (19) alcoxi C1-C6-carbonil-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6, (20) alcanoil C1-C6-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6, (21) piperazinil-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de piperazina, (22) piperazinilcarbonil-alquil C1-C6-sulfonil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de piperazina, (23) alcanoil C1-C6-alquilo de C1-C6, (24) carboxi-alquilo de C1-C6, (25) alcoxi C1-C6-carbonil-alquilo de C1-C6, (26) piperazinil-alcoxi C1-C6-carbonil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de piperazina, (27) morfolinil-alquilo de C1-C6, (28) oxazepanil-alquilo de C1-C6, (29) amino-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6, (30) piperazil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de piperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6, y piridilo, (31) piperidil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo morfolinilo, (32) azetidil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo hidroxi en el anillo de azetidina, (33) isoindolinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo, (34) amino-alcanoil C1-C6-oxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y alcoxi C1-C6-carbonilo, (35) carbamoil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C6; morfolinil-alquilo de C1-C6; piperidilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y alcoxi C1-C6-carbonilo; y piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6, (36) fosfonooxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6 en el grupo fosfono, (37) fosfonooxi-alcanoil C1-C6-oxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6 en el grupo fosfono, (38) benzoiloxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de benceno, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, benciloxi, y fosfonooxi que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6, (39) tetrahidropiranilo que tiene opcionalmente uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-C6 y carboxilo, o (40) alcanoil C1-C6-amino-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo alcanoílo de C1-C6, uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; amino; alcoxi C1-C6- carbonilamino; piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6; imidazolilo; y morfolinilpiperidilo; R2 representa: (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-C6, (3) alcanoílo de C1-C6, (4) hidroxi-alquilo de C1-C6, (5) carboxi, (6) alcoxi C1-C6-carbonilo, (7) carbamoílo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6; alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno; hidroxi-alquilo de C1-C6; piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de piperazina; y morfolinil-alquilo de C1-C6, (8) carbamoil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el grupo carbamoílo, (9) morfolinil-alquilo de C1-C6, (10) piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de piperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y piridilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6, (11) diazepanil-alquilo de C1-C6, o (12) amino-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo amino, uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno, hidroxialquilo de C1-C6, y morfolinil-alquilo de C1-C6; R3 representa fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, o pirimidinilo, en el que: el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes sustituyentes (1) a (14): (1) alquilo de C1-C6, (2) alcoxi de C1-C6, (3) alcanoílo de C1-C6, (4) halógeno, (5) hidroxi, (6) hidroxi-alquilo de C1-C6, (7) hidroxi-alcoxi de C1-C6, (8) tetrahidropiraniloxi-alcoxi de C1-C6, (9) carboxi-alcoxi de C1-C6, (10) alcoxi C1-C6-carbonil-alcoxi de C1-C6, (11) pirrolidinilcarbonilo, (12) carbamoil-alcoxi de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6, (13) carbamoílo que tiene opcionalmente un grupo morfolinil-alquilo de C1-C6, y (14) morfolinilpiperidilcarbonilo;
Description
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DESCRIPCIÓN
Compuesto de quinolona y composición farmacéutica Campo técnico
La presente invención se refiere a u’n compuesto de quinolona y composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la técnica
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, crónica, que se desarrolla generalmente después de la mediana edad. Los síntomas iniciales incluyen temblor unilateral de reposo, acinesia y rigidez. Los temblores, la acinesia y la rigidez se denominan los tres signos principales de la enfermedad de Parkinson, y cada uno de ellos es causado por la muerte selectiva de neuronas dopaminérgicas proyectadas desde la sustancia negra al cuerpo estriado. La etiología de la enfermedad es aún desconocida; sin embargo, las pruebas acumuladas sugieren que un sistema de generación de energía alterado acompañado de la función anormal mitocondrial de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales desencadena el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad, se ha supuesto que La disfunción mitocondrial produce posteriormente estrés oxidativo e insuficiencia de la homeostasis del calcio, provocando de ese modo la neurodegeneración (Documento 1 No de Patente).
Los tratamientos de la enfermedad de Parkinson están más o menos clasificados en el tratamiento médico (medicación) y en el tratamiento quirúrgico (operación estereotáxica). De entre estos, la medicación es una terapia probada y considerada como un tratamiento básico. En la medicación, se utiliza un agente terapéutico sintomático para compensar la función dopaminérgica nigroestriatal neuronal desnaturalizada por la enfermedad de Parkinson. La L-dopa presenta los efectos terapéuticos más notables. Se considera que ningún agente supera la eficacia de la L-dopa. En la actualidad, la L-dopa se utiliza junto con un inhibidor de la dopa descarboxilasa para evitar el metabolismo de la misma en la periferia, y se han obtenido los efectos clínicos deseados.
Sin embargo, el tratamiento con L-dopa tiene desventajas por cuanto, después de varios años de uso, hay una recurrencia de trastornos de movimiento tales como discinesia, y la sostenibilidad y estabilidad de los efectos del fármaco se pierden, dando como resultado fluctuaciones día a día. Además, algunos efectos secundarlos, que incluyen problemas digestivos tales como náuseas y vómito generados por liberación excesiva de dopamina, problemas de los órganos circulatorios tales como hipotensión ortostática, taquicardia y arritmia, y manifestaciones neurológicas tales como alucinaciones, delirios y distracción, han constituido una causa de preocupación.
Así, con el fin de disminuir la dosis de preparación de L-dopa y por lo tanto reducir los efectos secundarios, se emplean terapias con múltiples fármacos, en las cuales se usan en combinación agonistas del receptor de dopamina, inhibidores de la enzima del metabolismo de dopamina, liberadores de dopamina, agentes anticolinérgicos centrales, y similares. A la vez que tales avances terapéuticos mejoran notablemente la prognosis, aún no hay una cura fundamental para la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Debe tomarse medicación por el resto de la vida del paciente, y las desventajas antes mencionadas, es decir, eficacia disminuida durante una administración a largo plazo, efectos secundarios y progresión incontrolable de la enfermedad, pueden resultar a partir de la monoterapia con L-dopa. Además, es difícil tener la expectativa de efectos dramáticos, aún con el empleo de terapias con múltiples fármacos.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta diversas funciones cognitivas, causando primariamente alteración de la memoria. Patológicamente, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la degeneración de sinapsis o neuronas en el hipocampo y el córtex cerebral, y por la acumulación de dos tipos de fibrillas anormales, es decir, placas seniles y cambios en las neurofibrillas. Aunque la etiología de la enfermedad no está completamente entendida, se sabe que la proteína (5 amiloide (Aj5), la cual deriva de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante diversos mecanismos, juega un papel importante. Actualmente, los inhibidores de colinesterasa (tacrina, Aricept, rivastigmina, y galantamina) se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para mejorar los síntomas, porque el sistema nervioso acetilcolinérgico en el cerebro está involucrado en la función cognitiva, y se observan déficits marcados en el sistema acetilcolinérgico en la enfermedad de Alzheimer. Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato glutamato (memantina) están también en uso práctico porque la hiperexcitabilidad del mecanismo de la neurotransmisión del glutamato está asociada con la degeneración o deterioro neuronal. Sin embargo, ni la monoterapia ni la terapia de combinación que usan estos fármacos han producido efectos terapéuticos suficientes, ni son capaces de detener la progresión de la enfermedad. Además de lo anterior, se observan síntomas gastrointestinales tales como náusea y diarrea, como efectos secundarios de la colinesterasa.
Con respecto a trastornos isquémicos neurodegenerativos inducidos por infartos cerebrales, tales como infarto cerebral aterotrombótico, infarto lacunar, embolia cerebral cardiogénica, etc., se está incrementando rápidamente el uso de terapia trombolítica muy temprana usando activador del plasminógeno tisular (tPA). Esta terapia, sin embargo, tiene muchos problemas, incluyendo una ventana tan corta como dentro de las tres horas después de la aparición de la enfermedad, complicaciones hemorrágicas, etc. En Japón, se usa un depurador de radicales libres, la edaravona, para terapia de protección del cerebro. Aunque la edaravona puede usarse en concomitancia con tPA, no se han obtenido resultados clínicos suficientes.
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De acuerdo con lo anterior, existe una fuerte necesidad de un agente farmacéutico que tenga un mecanismo de acción novedoso, o de un neuroprotector para prevenir la degeneración o deterioro neuronal a partir de sus etiologías tales como función mitocondrial anormal, etc.
Lista de Citas
Bibliografía No de Patente
NPL 1: Ann. N.Y. Acad. Sci. 991: 111-119 (2003)
Sumario de la invención
D. Alonso et al., Expert Opinión on Therapeutic Patents, Octubre 2005, Vol. 15, n° 10; Páginas 1377-1386 revisan los documentos de patente de 1998-2004 que se refieren al potencial de los compuestos naturales marinos como una fuente para nuevos fármacos para tratar trastornos neurológicos. Específicamente, el foco se pone sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y dolor neuropático.
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es suministrar un compuesto novedoso que inhiba la progresión crónica de la enfermedad de Parkinson o proteja las neuronas de dopamina de la enfermedad misma, suprimiendo por tanto la progresión de la disfunción neurológica, de manera que se prolongue el periodo de tiempo hasta que la L-dopa sea administrada, a la vez que también mejora la función neuronal.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un agente que sea útil para tratar enfermedades que induzcan la muerte celular, y más específicamente, proporcionar un agente que tenga eficacia para tratar la enfermedad de Alzheimer, o mejorarla disfunción o déficits neurológicos inducidos por apoplejía cerebral.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo una investigación extensa para alcanzar los objetivos mencionados anteriormente. Como consecuencia, tuvieron éxito en producir un compuesto representado por la Fórmula (1) que se muestra a continuación, el cual protege y mejora la función mitocondrial, y/o protege las neuronas y repara la función neuronal. La presente invención se ha logrado con base en los hallazgos mencionados anteriormente.
La invención proporciona un compuesto de quinolona, un procedimiento para producir el mismo, y una composición farmacéutica tal como se define en los siguientes Apartados 1 a 8.
Apartado 1: Un compuesto de quinolona representado por la Fórmula General (1):
o una sal del mismo, en el que Ri representa:
(3) alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno,
(4) alquenilo de C2-C6,
(5) alcanoílo de C1-C6,
(6) alcanoílo de C1-C6 sustituido con halógeno,
(7) hidroxi-alquilo de C1-C6,
(8) fenil-alcoxi Ci-C6-alquilo de C1.C6,
(9) hidroxi-alcanoílo de C1-C6,
(10) fenil-alcoxi Ci-C6-alcanoílo de Ci-C6,
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(11) alquil Ci-C6-tio-alquilo de C1-C6,
(12) amino-alqull Ci-C6-tio-alquilo de C1-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,
(13) hidroxi-alqull Ci-C6-tio-alqu¡lo de Ci-C6,
(14) carboxi alquil Ci-C6-tio-alquilo de Ci-C6,
(15) alcoxi Ci-C6-carbonilalqu¡l Ci-C6-tio-alquilo de C1-C6,
(16) amino-alqull Ci-C6-tiocarbonll-alqu¡lo de C1-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6,
(17) hidroxi-alqull Ci-C6-sulfonil-alquilo de Ci-C6,
(18) carboxi-alqull Ci-C6-sulfonil-alquilo de Ci-C6,
(19) alcoxi Ci-C6-carbonil-alquil Ci-C6-sulfonil-alqu¡lo de C1-C6,
(20) alcanoil Ci-C6-alquil Ci-C6-sulfonil-alqu¡lo de Ci-C@,
(21) piperazinil-alquil Ci-C6-sulfonil-alqu¡lo de Ci-C6 que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de plperazlna,
(22) piperazinllcarbonil-alquil Ci-C6-sulfonil-alqullo de Ci-C6 que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de piperazina,
(23) alcanoil Ci-C6-alquilo de C1-C6,
(24) carboxi-alqullo de Ci-C6,
(25) alcoxi Ci-C6-carbonil-alquilo de Ci-C6,
(26) piperazlnll-alcoxl Ci-C6-carbonll-alquilo de Ci-C6 que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de piperazina,
(27) morfolinil-alquilo de C1-C6,
(28) oxazepanil-alquilo de C1-C6,
(29) amino-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6,
(30) piperazil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de piperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo de Ci-C6, y piridilo,
(31) piperidil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo morfollnilo,
(32) azetidil-alquilo de C1-C6 que tiene opclonalmente un grupo hidroxi en el anillo de azetldlna,
(33) isoindolinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo,
(34) amino-alcanoil Ci-C6-oxl-alqullo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de ¿1-C6 y alcoxi Ci-C6-carbonilo,
(35) carbamoil-alquilo de C1-C6 que tiene opclonalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-C6; morfolinil-alquilo de C1-C6; piperidilo que tiene opclonalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y alcoxi Ci-C6-carbonilo; y piperazinil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6,
(36) fosfonooxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6 en el grupo fosfono,
(37) fosfonooxi-alcanoll Ci-C6-oxl-alqullo de C1-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6 en el grupo fosfono,
(38) benzoiloxi-alquilo de C1-C6 que tiene opclonalmente, en el anillo de benceno, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, benciloxi, y fosfonooxi que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,
(39) tetrahidropiranilo que tiene opclonalmente uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-C6 y carboxilo, o
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(40) alcanoil Ci-C6-amino-alqu¡lo de Ci-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo alcanoílo de Ci-C6, uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hldroxi; amino; alcoxi C1-C6- carbonllamlno; piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alcoxi Ci-C6-alqu¡lo de Ci-C6; imidazolilo; y morfolinilpiperidilo;
R2 representa:
(1) hidrógeno,
(2) alquilo de Ci-C6,
(3) alcanoílo de Ci-C6,
(4) hldroxl-alqullo de Ci-C6,
(5) carboxl,
(6) alcoxi Ci-C6-carbonilo,
(7) carbamoílo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6; alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno; hidroxi-alquilo de C1-C6; piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de plperazina; y morfolinil-alquilo de C1-C6,
(8) carbamoll-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el grupo carbamoílo,
(9) morfolinil-alquilo de Ci-C6,
(10) piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de plperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6 y piridilo que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6,
(11) diazepanil-alquilo de Ci-C6, o
(12) amino-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo amino, uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido con halógeno, hidroxi- alquilo de Ci-C6, y morfolinil-alquilo de C1-C6;
R3 representa fenilo, tienilo, furilo, pirazolllo, o pirimidinilo, en el que:
el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes sustituyentes (1) a (14):
(1) alquilo de C1-C6,
(2) alcoxi de C1-C6,
(3) alcanoílo de C1-C6,
(4) halógeno,
(5) hidroxi,
(6) hidroxi-alquilo de Ci-C6,
(7) hidroxi-alcoxi de Ci-C6,
(8) tetrahidropiraniloxi-alcoxi de C1-C6,
(9) carboxi-alcoxi de Ci-C6,
(10) alcoxi Ci-C6-carbonil-alcox¡ de Ci-C6,
(11) pirrolidinilcarbonilo,
(12) carbamoil-alcoxi de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,
(13) carbamoílo que tiene opcionalmente un grupo morfolinil-alquilo de C1-C6, y
(14) morfolinilpiperidilcarbonilo;
R4 representa halógeno;
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Rs representa hidrógeno o halógeno;
F?6 representa hidrógeno o alcoxi de C1-C6; y R7 representa cualquiera de los siguientes grupos (2) a (11):
(2) alcoxi de Ci-C6,
(3) hidroxi-alcoxi de Ci-C6,
(4) benciloxi-alcoxi de Ci-C6,
(5) alcoxi Ci-C6-alcox¡ de C1-C6,
(6) carbamoil-alcoxi de C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo de C1-C6 y morfolinil-alquilo de C1-C6,
(7) amino que tiene opcionalmente uno o dos sustltuyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo de Ci-C6 y ciclo-alquilo de C3-C8,
(8) ciclo-alquil C3-C8-oxi,
(9) carboxi-alcoxi de C1-C6,
(10) alcoxi Ci-C6-carbonil-alcox¡ de C1-C6, y
(11) pirrolidinilo.
Apartado 2: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de qulnolona de Fórmula General (1) del Apartado 1 o una sal del mismo como un Ingrediente activo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Apartado 3: El compuesto de quinolona de Fórmula General (1) del Apartado 1 o una sal del mismo, para uso en la profilaxis y/o terapia de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades Inducidas por disfunción neurológica o enfermedades inducidas por deterioro de la función mitocondrial.
Apartado 4: El compuesto o sal del mismo para uso en la profilaxis y/o terapia según el Apartado 3, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad del prión, degeneración corticobasal, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, enfermedad de Fluntington, corea-acantocitosis, corea hereditaria benigna, coreoatetosis paroxfsmica, temblor esencial, mioclonía esencial, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosls, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxónica, atrofia palidal, degeneración espino-cerebelosa, atrofia corticocerebral, atrofia cerebelosa tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentatorrubropalidoluisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia telangiectasia, esclerosis lateral amlotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesia espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de Stiffman, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad, y apoplejía cerebral seleccionada del grupo que consiste en infarto cerebral y hemorragia cerebral y/o disfunción o déficits neurológicos asociados.
Apartado 5. El compuesto o sal del mismo para uso en la profilaxis y/o terapia según el Apartado 3, en el que la enfermedad inducida por disfunción neurológica se selecciona del grupo que consiste en lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación, y una enfermedad desmielinizante seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barré.
Apartado 6. El compuesto o sal del mismo para uso en la profilaxis y/o terapia según el Apartado 3, en el que la enfermedad inducida por deterioro de función mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de superposición de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de audición inducida por aminoglucósidos,
deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mloclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twlnkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia en el nervio óptico, deficiencia de complejo IV infantil mortal, deficiencia de ADN mitocondrial, síndrome de 5 deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplegia externa crónica
progresiva (CPEO), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacldemla, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas por fármacos, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodios mixtos, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión 10 intratable/depresión crónica, depresión doble, e insuficiencia renal aguda.
Apartado 7. El compuesto del Apartado 1 o una sal del mismo, para uso como un ingrediente activo en un agente profiláctico y/o terapéutico para tratar o prevenir enfermedades isquémicas del corazón y/o disfunción asociada, insuficiencia cardíaca, miocardiosis, disección aórtica, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, insuficiencia pancreática, diabetes, enfermedad renal ateroembólica, riñón poliquístico, 15 enfermedad quística medular, necrosis cortical renal, nefrosclerosis maligna, insuficiencia renal, encefalopatía
hepática, insuficiencia hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar, bronquiectasia, silicosis, pulmón negro, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, distrofia muscular, necrosis muscular clostridiana, y necrosis del cóndilo femoral.
Apartado 8. Un procedimiento para producir un compuesto de quinolona representado por la Fórmula (1b):
a, o
r2
(Ib)
en la que R2, R3, R4, Rs, R6, y R7 son como se definen en el Apartado 1, y R1’ es un grupo representado por R1 como se define en el Apartado 1, o una sal del mismo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
R1’-X2
25 en la que X2 representa un grupo que se somete a la misma reacción de sustitución que la de un halógeno o
un átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula:
en la que R2, R3, R4, Rs, R6 y R7 son como se definen en el Apartado 1.
El término “inferior” se refiere a un grupo que tiene 1 a 6 carbonos (preferiblemente 1 a 4 carbonos) excepto que se 30 especifique de otro modo.
Ejemplos de grupos alquilo de C1-6 incluyen los grupos alquilo de C1.6 (preferiblemente de C1-4) lineales o ramificados tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo, 3-metilpentilo, etc.
Ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquenilo de C2_6 lineales o ramificados con 1-3 dobles 35 enlaces, incluyendo tanto formas trans como cis. Ejemplos de los mismos incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1- metil-1 -propenilo, 2-met¡l-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 2-penten-4-ilo, 2-hexenilo, 1-hexenilo, 5- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 3,3-dimetil-1 -propenilo, 2-etil-1 -propenilo, 1,3,5-hexatrienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4- hexadienilo, etc.
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Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3-C8 incluyen clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, clcloheptllo, clclooctilo, etc.
Los restos de cicloalquilo de C3-C8 de los grupos clcloalqull C3-C8-ox¡ son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos cicloalquil C3-C8-alqu¡lo de Cve Incluyen los grupos alquilo de Cve que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos cicloalquilo de C3-C8 descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos alcoxi de Ci_6 Incluyen los grupos alcoxi de Ci_6 (preferiblemente C1.4) lineales o ramificados tales como metoxi, etoxi, n-propox¡, ¡sopropoxl, n-butox¡, ¡sobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxl, n-pentiloxi, ¡sopentlloxl, neopentiloxl, n-hexiloxi, ¡sohexiloxi, 3-metilpentiloxi, etc.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci.6-alqullo de Cve Incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi de Cve descritos anteriormente.
Ejemplos de átomos de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de grupos alquilo de Ci_6 sustituido con halógeno incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a siete átomos de halógeno, preferiblemente uno a tres átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos Incluyen fluorometilo, difluorometllo, trifluorometilo, clorometllo, dlclorometilo, triclorometilo, bromometllo, dibromometilo,
diclorofluorometllo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trlfluoroetllo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 3- bromopropllo, 3-cloropropilo, 3,3,3-trlfluoropropllo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluorolsopropllo, 3-cloropropilo, 2-cloropropllo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trlfluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutllo, 4-bromobutilo, 2-clorobutllo, 5,5,5-trlfluoropentilo, 5-cloropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, 6-clorohexilo, perfluorohexllo, etc.
Ejemplos de grupos alcoxi de Ci_6 sustituido con halógeno incluyen los grupos alcoxi de Ci.6 que tienen uno a siete átomos de halógeno, preferiblemente uno a tres átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos incluyen fluorometoxi, dlfluorometoxl, trlflu oro metoxi, clorometoxl, diclorometoxi, triclorometoxi, bromometoxi, dibromometoxi,
dlclorofluorometoxl, 2,2,2-trifIuoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, heptafluoropropoxi, heptafluoroisopropoxl, 3-cloropropox¡, 2-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 4,4,4,3,3-
pentafluorobutoxl, 4-clorobutox¡, 4-bromobutoxi, 2-clorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, 5-cloropentoxi, 6,6,6- trlfluorohexlloxl, 6-clorohexlloxl, etc.
Ejemplos de grupos alquil Ci_6-tio incluyen los grupos alquiltio en los que el resto de alquilo es el grupo alquilo de C-i. 6 mencionado anteriormente.
Ejemplos de grupos alcanoílo de Ci.6 incluyen los grupos alcanoílo de Ci.6 (preferiblemente C1.4) lineales o ramificados tales como formilo, acetilo propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, terc-butilcarbonilo, hexanoilo, etc.
Ejemplos de grupos alcanoílo de Ci.6 sustituido con halógeno incluyen los grupos alcanoílo de C1.6 que tienen uno a siete átomos de halógeno, preferiblemente uno a tres átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos incluyen fluoroacetilo difluoroacetilo trifluoroacetilo cloroacetilo dicloroacetilo bromoacetilo dibromoacetilo 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoropropionilo, pentafluoropropionilo, 3-clorobutanoílo, 3,3,3-triclorobutanoílo, 4-clorobutanoílo, etc.
Ejemplos de grupos hidroxi protegidos incluyen los grupos alquilo de Ci.6 descritos anteriormente, los grupos alcanoílo de C1.6 descritos anteriormente, fenil-alquilo de C1.6 (tal como bencilo, 4-metoxibencilo, tritilo, etc.), grupos tetrahidropiranilo, etc.
Ejemplos de grupos hidroxi-alquilo de Ci.6 incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxi.
Ejemplos de grupos hidroxi-alquilo de Ci.6 protegidos incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxi protegidos descritos anteriormente.
- Ejemplos de grupos amino-alcanoílo (preferiblemente uno) grupos amino.
- de C1-6 incluyen los grupos alcanoílo de C1-6 que tienen uno a tres
- Ejemplos de grupos hidroxi-alcanoílo
- de C1-6 incluyen los grupos alcanoílo de C1-6 que tienen uno a tres
(preferiblemente uno) grupos hidroxi.
Ejemplos de grupos hidroxi-alcanoílo de Ci.6 protegidos incluyen los grupos alcanoílo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxi protegidos descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos fosfono-alcanoílo de Ci.6 incluyen los grupos alcanoílo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos fosfono protegidos.
Los restos de fosfono-alcanoílo de Ci.6 de los grupos fosfono-alcanoílo de C1.6 son como se describen anteriormente.
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Ejemplos de grupos amlno-alquilo de Ci.6 Incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos amlno.
Ejemplos de grupos carboxi-alquilo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carboxi.
Ejemplos de grupos carbamoil-alqullo de C1.6 incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carbamollo.
Ejemplos de grupos alcanoil Ci.6-alquilo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcanollo de C-i-6.
Ejemplos de alcoxl Ci_6-alquilo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de C-i-6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi de C1.6.
Ejemplos de grupos fosfono-alqullo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos fosfono.
Ejemplos de grupos alquil Ci-6-tlo-alqullo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alquil Ci-6-tlo descritos anteriormente.
Los restos de alcanollo de C1.6 de los grupos alcanoil Ci-6-amino son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos alcanoil Ci.6-amino-alquilo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcanoil Ci-6-amino descritos anteriormente.
Los restos de amino-alquilo de C-i-6 de los grupos amino-alquil Ci-6-tio son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos amino-alquil Ci-6-tio-alquilo de C-ue incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos amino-alquil Ci_6-tio descritos anteriormente.
Los restos de hidroxi-alquilo de Ci_6 de los grupos hidroxi-alquil Ci_6-tio son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos hidroxi-alquil Ci-6-tio-alquilo de Cve incluyen los grupos alquilo de Cve que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxi-alquil Ci.e-tio descritos anteriormente.
Los restos de carboxi-alquilo de Cve de los grupos carboxi-alquil Ci_6-tio son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos carboxi-alquil Ci.e-tio-alquilo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Cve que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carboxi-alquil Ci.e-tio descritos anteriormente.
Los restos de alcoxi de Cve de los grupos alcoxi Ci.e-carbonilo son como se describen anteriormente.
Los restos de alcoxi Ci-e-carbonilo de los grupos alcoxi Ci-e-carbonilamino son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci -e-ca rbo n i l-a Iq u i lo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi Ci.e-carbonilo descritos anteriormente.
Los restos de alcoxi Ci-e-carbonil-alquilo de Cve de los grupos alcoxi Ci_e-carbon¡l-alqu¡l C-ue-tio son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci-6-carbonil-alquil Ci-e-tio-alquilo de C-ue incluyen los grupos alquilo de C-ue que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi Ci-6-carbonil-alquil C-i-e-tio descritos anteriormente.
Los restos de alquilo de C-i-e de los grupos alquil Ci-6-tio-carbonilo son como se describen anteriormente.
Los restos de amino-alcanoílo de C-i-e de los grupos amino-alcanoil C-i-e-oxi son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos amino-alcanoil Ci-6-oxi-alquilo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de C-i-e que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos amino-alcanoil C-i-e-oxi.
Ejemplos de grupos amino-alquil Ci-6-tio-carbonilo incluyen los grupos alquil Ci-6-tio-carbonilo que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos amino.
Ejemplos de grupos amino-alquil Ci-6-tio-carbonil-alquilo de C-i-e incluyen los grupos alquilo de C-i-e que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos amino-alquil Ci-6-tio-carbonilo descritos anteriormente.
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Los restos de hldroxl-alquilo de Ci_6 de los grupos hidroxi-alqull Ci-6-sulfomlo son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos hidroxi-alquil Ci.6-sulfon¡l-alquilo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxi-alqull Ci-6-sulfonilo descritos anteriormente.
Los restos de carboxl-alquilo de C-|.6 de los grupos carboxl-alqull Ci_6-sulfonilo son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos carboxi-alquil Ci.6-sulfon¡l-alquilo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carboxl-alqull Ci-6-sulfomlo descritos anteriormente.
Los restos de alcoxl Ci-6-carbonil-alqullo de C1.6 de los grupos alcoxi Ci_6-carbonil-alqull Ci-6-sulfon¡lo son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci_6-carbon¡l-alqu¡l Ci_6-sulfon¡l-alqu¡lo de Ci.6 incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi Ci-6-carbon¡l-alquil Ci_6-sulfonilo descritos anteriormente.
Los restos de alcanoll Ci.6-alquilo de C1.6 de los grupos alcanoll Ci-6-alquil Ci.6-sulfonilo son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos alcanoil Ci_6-alquil Ci-6-sulfonil-alquilo de C1.6 Incluyen los grupos alquilo de Ci_6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcanoll Ci-6-alquil Ci.6-sulfon¡lo descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos hldroxi-alcoxl de C1.6 Incluyen los grupos alcoxl de C-i-6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxl.
Ejemplos de grupos hldroxi-alcoxl de C-i-6 protegidos incluyen los grupos alcoxi de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos hidroxl protegidos descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos carboxi-alcoxl de C-i-6 Incluyen los grupos alcoxl de C-i-6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carboxi.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci.6-carbonil-alcox¡ de C1.6 incluyen los grupos alcoxi de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi Ci.6-carbonilo descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos carbamoil-alcoxi de Ci_6 incluyen los grupos alcoxi de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos carbamoílo.
Ejemplos de grupos alcoxi Ci.6-alcox¡ de Cve incluyen los grupos alcoxi de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos alcoxi de Ci_6 descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos piperazinil-alquilo Ci_6 incluyen los grupos alquilo de C-i-e que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinilo.
Ejemplos de grupos piperazinil-alquil Ci.6-sulfonil-alquilo de Cve incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinil-alquil Ci.6-sulfonilo en los que los restos de piperazinil-alqullo de Ci.e son como se describen anteriormente.
Ejemplos de grupos piperazinil-carbonil-alquil Ci.e-sulfonilo incluyen los grupos alquil Ci.6-sulfonilo que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinil-carbonilo.
Ejemplos de grupos piperazinil-carbonil-alquil Ci.e-sulfonil-alquilo de Cve Incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinil-carbonil-alquil Ci_e-sulfonilo descritos anteriormente.
Ejemplos de grupos piperazinil-alcoxi Ci.6-carbonilo incluyen los grupos alcoxl Ci-6-carbonilo que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinilo.
Ejemplos de grupos piperazinil-alcoxi C-i-e-carbonil-alquilo de Cve incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperazinilo-alcoxi Ci.e-carbonilo.
Ejemplos de grupos morfolinil-alquilo de Cve incluyen los grupos alquilo de C-i-e que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupo morfolinilo.
Ejemplos de grupos oxazepanil-alquilo de Ci.e incluyen los grupos alquilo de C-i-e que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos oxazepanilo.
Ejemplos de grupos piperidil-alquilo de Ci_6 incluyen los grupos alquilo de Ci.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos piperidilo.
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Ejemplos de grupos isoindolll-alquilo de Ci.6 incluyen los grupos alquilo de C1.6 que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos ¡solndolilo.
Ejemplos de grupos diazepanll-alquilo de Ci.6 incluyen los grupos alquilo de Cve que tienen uno a tres (preferiblemente uno) grupos diazepanilo).
El procedimiento para producir el compuesto de la invención se describe a continuación con detalle.
El compuesto de quinolona representado por la Fórmula General (1) (en lo sucesivo también denominado Compuesto (1)) puede ser producido por diversos métodos; por ejemplo, por un método de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 1 ó 2.
en el que R-i, R2, R3, R4, Rs, Re, y R7 son como se definen anteriormente, y X1 representa un átomo de halógeno.
Los ejemplos de átomos de halógeno representados porXi incluyen flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los grupos salientes preferibles en la reacción incluyen halógenos. Entre éstos, el yodo es particularmente preferible.
El compuesto (1) se puede producir mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula General (2) con el compuesto representado por la Fórmula General (3) en un disolvente Inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico, en presencia de un catalizador de paladlo.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dloxano, tetrahldrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e ¡sopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes Inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Los compuestos de paladio usados en la reacción no están particularmente limitados, sino que incluyen, por ejemplo, catalizadores de paladio tetravalente tales como hexacloropaladloato (IV) de sodio tetrahidratado y hexacloropaladioato (IV) de potasio; catalizadores de paladio divalente tales como cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), acetato de paladio (II), acetilacetonato de paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), dlclorotetraamlnpaladio (II), dicloro(cicloocta- 1,5-dieno)paladio (II), trifluoroacetato de paladio (II), y complejo de 1,1’-bls(dlfen¡lfosfino)ferroceno dicloropaladio (II)- diclorometano; catalizadores de paladio con valencia cero tales como trls(d¡benc¡l¡denacetona)2 paladio (0), complejo de tris(dibencilidenacetona)2 paladio (0) cloroformo, y tetraquis(trifenllfosfina)paladio (0), etc. Estos compuestos de paladio se utilizan individualmente o en combinaciones de dos o más.
En la reacción, la cantidad del catalizador de paladio no tiene particularmente una limitación, pero se encuentra típicamente en el intervalo de 0,000001 a 20 moles en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula General (2). La cantidad del catalizador de paladio está preferiblemente en el intervalo de 0,0001 a 5 moles en términos de paladio con respecto a 1 mol del compuesto de la Fórmula General (2).
Esta reacción ocurre ventajosamente en presencia de un ligando adecuado. Los ejemplos de ligandos del catalizador de paladio incluyen 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo (BINAP), tri-o-to I ilfosf i n a,
bis(difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS). Estos ligandos se utilizan individualmente o en combinaciones de dos o más.
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La proporción del catalizador de paladlo y ligando no tiene particularmente una limitación. La cantidad del ligando es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 moles, por mol del catalizador de paladio.
Diversas bases inorgánicas y orgánicas conocidas pueden usarse como compuestos básicos.
Las bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; metales alcalinos tales como sodio y potasio; fosfatos tales como fosfato de sodio y fosfato de potasio; amidas tales como amida de sodio; e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Las bases orgánicas incluyen, por ejemplo, alcóxidos inferiores de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, y t-butóxido de potasio, y aminas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Dichos compuestos básicos pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más. Los compuestos básicos más preferibles usados en la reacción incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio.
Un compuesto básico se usa en general en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (2).
En el Esquema 1 de Reacción mencionado anterior, el compuesto de la Fórmula General (3) se usa en general en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (2).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas. La reacción también se logra calentando a 100 hasta 200°C durante 5 minutos hasta 1 hora usando un reactor de microondas.
El compuesto representado por la Fórmula General (3), el cual es usado como un material de partida en el Esquema 1 de Reacción, es un compuesto conocido fácilmente disponible. El compuesto representado por la Fórmula General (2) incluye un compuesto novedoso, y el compuesto es producido en concordancia con el Esquema 6 de Reacción que se muestra a más abajo.
Esquema 2 de Reacción
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en el que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen anteriormente, y Rs representa un grupo alcoxi inferior.
El grupo alcoxi Inferior representado por Rs en la Fórmula General (5) tiene la misma definición como se describe anteriormente.
El compuesto representado por las Fórmulas Generales (4) se hace reaccionar con el compuesto representado por la Fórmula General (5) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un catalizador ácido, produciendo de ese modo un compuesto intermedio representado por la Fórmula General (6). Entonces, el compuesto resultante se cicla para producir el compuesto representado por la Fórmula General (1).
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, yxileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; y disolventes polares tales como N,N-dlmetllformam¡da (DMF), dlmetllsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes Inertes pueden usarse Individualmente o en combinaciones de dos o más.
Pueden usarse diversas clases de catalizadores ácidos conocidos, Incluyendo ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónlco, ácido xilenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético glacial, trifluoruro de boro, intercambiadores de iones ácidos, etc. Estos catalizadores ácidos pueden usarse Individualmente o en combinaciones de dos o más.
Entre dichos ácidos, se usan preferiblemente Intercambiadores Iónicos ácidos. Los ejemplos de intercambiadores iónicos ácidos incluyen intercambiadores pollmérlcos de cationes disponibles en el mercado tales como Lewatlt S100, Zeo-karb 225, Dowex 50, Amberllte IR120, o Amberlyst 15 y polímeros de ácido estlrensulfónico; Lewatlt PN, Zeo-karb 215 o 315, y condensados similares de ácido polisulfónico; Lewatit CNO, Duollte CS100, y resinas de ácidos carboxílicos m-fenólicos; o Permutlt C, Zeo-karb 226 o Amberlite IRC 50, y pollacrllatos similares. De éstos, se prefiere particularmente la Amberlyst 15.
Un catalizador ácido se usa en general en una cantidad de 0,0001 a 100 moles, preferiblemente de 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (4).
En el Esquema 2 de Reacción, el compuesto de la Fórmula General (5) se usa en general en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (4).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
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La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C. Durante la reacción, se lleva a cabo la eliminación azeotrópica del agua hasta que se termina la generación de agua de reacción. La reacción se termina usualmente en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
El procedimiento para producir el compuesto de la Fórmula General (1) vía una reacción de delación del compuesto intermedio compuesto representado por la Fórmula General (6) puede llevarse a cabo calentando el compuesto en un disolvente tal como éter difenílico, o calentando el compuesto en ausencia de un disolvente. La reacción se lleva a cabo a 150 hasta 300°C durante 5 minutos hasta 2 horas.
El compuesto representado por la Fórmula General (4), usado como material de partida en el Esquema 2 de Reacción descrito anteriormente es un compuesto conocido o puede ser producido fácilmente usando un compuesto conocido. El compuesto representado por la Fórmula General (5) incluye un compuesto novedoso, y el compuesto se fabrica de acuerdo con, por ejemplo, los métodos mostrados en el Esquema 4 de Reacción y Esquema 5 de Reacción descritos más abajo.
Esquema 3 de Reacción
en el que R2, R3, R4, Rs, R6, y R7 son como se definen anteriormente, y R-i’ es un grupo representado por R1 diferente de hidrógeno, y X2 representa un grupo que se somete a la misma reacción de sustitución que la de un halógeno o un átomo de halógeno.
Los halógenos representados por X2 en la Fórmula General (7) incluyen el átomo de halógeno descrito anteriormente. Los grupos que experimentan la misma reacción de sustitución que la de los átomos de halógeno representados porX2 incluyen grupos alcano inferior sulfoniloxi, grupos aril sulfoniloxi, grupos aralquil sulfoniloxi, etc.
Los ejemplos de grupos alcano inferior sulfoniloxi incluyen grupos alcano de C1.6 sulfoniloxi lineales o ramificados, tales como metano sulfoniloxi, etano sulfoniloxi, n-propano sulfoniloxi, isopropano sulfoniloxi, n-butano sulfoniloxi, tere-butano sulfoniloxi, n-pentano sulfoniloxi, y n-hexano sulfoniloxi.
Los ejemplos de grupos aril sulfoniloxi incluyen naftil sulfoniloxi y fenil sulfoniloxi opcionalmente sustituidos en un anillo fenílico con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo de C1.6 lineales o ramificados, grupos alcoxi de Ci.6 lineales o ramificados, grupos nitro, y átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes. Los ejemplos de grupos fenil sulfoniloxi opcionalmente sustituidos con el sustituyente o sustituyentes anteriores incluyen fenil sulfoniloxi, 4-metilfenil sulfoniloxi, 2-metilfenil sulfoniloxi, 4-nitrofenil sulfoniloxi, 4-metoxifenil sulfoniloxi, 2-nitrofenil sulfoniloxi, 3-clorofenil sulfoniloxi, etc. Los ejemplos de grupos naftil sulfoniloxi incluyen a-naftil sulfoniloxi, p-naftil sulfoniloxi, etc.
Los ejemplos de grupos aralquil sulfoniloxi incluyen grupos alcano de C1.6 sulfoniloxi lineales o ramificados sustituidos con fenilo que pueden tener, en el anillo fenílico, uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo de C1.6 lineales o ramificados, grupos alcoxi de C1.6 lineales o ramificados, un grupo nitro y átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes; y grupos alcano de C1.6 sulfoniloxi lineales o ramificados sustituidos con naftilo. Los ejemplos de grupos alcano sulfoniloxi sustituidos con el grupo o grupos fenilo mencionados anteriormente incluyen bencil sulfoniloxi, 2-feniletil sulfoniloxi, 4-fenilbutil sulfoniloxi, 4-metilbencil sulfoniloxi, 2-metilbencil sulfoniloxi, 4-nitrobencil sulfoniloxi, 4-metoxibencil sulfoniloxi, 3-clorobencil sulfoniloxi, etc. Los ejemplos de grupos alcano sulfoniloxi sustituidos con el grupo o grupos naftilo mencionados anteriormente incluyen a-naftilmetil sulfoniloxi, p-naftilmetil sulfoniloxi, etc.
El compuesto representado por la Fórmula General (1b) se puede producir mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula General (1a) con el compuesto representado por la Fórmula General (7) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; cetonas tales como
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acetona y metil etil cetona; y disolventes polares tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), dimetllsulfóxldo (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Como un compuesto básico, pueden usarse diversas bases inorgánicas y diversas bases orgánicas conocidas.
Las bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; metales alcalinos tales como sodio y potasio; amidas tales como amida de sodio; e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Las bases orgánicas incluyen, por ejemplo, alcóxidos inferiores de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, y t-butóxido de potasio; y aminas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Dichos compuestos básicos pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más. Los compuestos básicos más preferibles usados en la reacción incluyen bases inorgánicas tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Un compuesto básico se usa en general en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (1a).
En el Esquema 1 de Reacción, el compuesto de la Fórmula General (7) se usa en general en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente 1 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (1a).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a 0°C hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
El compuesto representado por la Fórmula General (7), el cual es usado como un material de partida en el Esquema 3 de Reacción, es un compuesto conocido fácilmente disponible.
El compuesto (5) y el compuesto (2), que son los materiales de partida del compuesto de la invención, incluyen compuestos novedosos, y pueden ser producidos por métodos diversos; por ejemplo, por métodos de acuerdo con los siguientes Esquemas 4 a 6 de Reacción.
Esquema 4 de Reacción
en el R2, R3, y Rs son como se definen anteriormente, y R9 representa un grupo alcoxi inferior.
El grupo alcoxi inferior representado por R9 en la Fórmula General (9) tiene la misma definición como la descrita anteriormente.
El compuesto representado por la Fórmula General (5) se puede producir mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula General (8) con el compuesto representado por la Fórmula General (9) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; y disolventes polares tales como N,N-dimet¡lformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
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triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Como un compuesto básico, pueden usarse diversas bases inorgánicas y diversas bases orgánicas conocidas.
Las bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; metales alcalinos tales como sodio y potasio; amidas tales como amida de sodio; e hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio.
Las bases orgánicas incluyen, por ejemplo, alcóxidos inferiores de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, y t-butóxido de potasio; y aminas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabic¡clo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Estos compuestos básicos pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más. Los ejemplos más preferibles de compuestos básicos usados en la reacción incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.
Un compuesto básico se usa en general en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moles, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (8).
En el Esquema 4 de Reacción, el compuesto de la Fórmula General (9) se usa en general en una cantidad de al menos aproximadamente 1 mol, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (8).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
Los compuestos representados por las Fórmulas Generales (8) y (9), que se utilizan como materiales de partida en el Esquema 4 de Reacción, son compuestos conocidos fácilmente disponibles.
Esquema 5 de Reacción
en el que R2, R3, y Rs son como se definen anteriormente, y X3 representa un átomo de halógeno.
El átomo de halógeno representado por X3 en la Fórmula General (9’) tiene la misma definición como se describe anteriormente.
El compuesto representado por la Fórmula General (5) se puede producir mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula General (8’) con el compuesto representado por la Fórmula General (9’) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia de un compuesto básico tal como carbonato de cesio y un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre.
Los ejemplos preferibles de disolventes Inertes Incluyen disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dlmetllsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de aminoácidos tales como L-prolina.
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La reacción se puede llevar a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas Inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
Los compuestos representados por las Fórmulas Generales (8’) y (9’) usados como materiales de partida en el Esquema 5 de Reacción descrito anteriormente son compuestos conocidos, o pueden ser producidos fácilmente usando compuestos conocidos.
Esquema 6 de Reacción
(2a) (13)
en el que R4, R5, R6, y R7 son como se definen anteriormente, y X-ia representa un átomo de halógeno. R10 representa un grupo alquilo inferior.
El grupo alquilo inferior representado por R10 y un átomo de halógeno representado por X-ia tienen las mismas definiciones como se describen anteriormente.
El compuesto representado por la Fórmula General (12) se puede producir por la reacción de condensación de los compuestos representados por las Fórmulas Generales (4), (10), y (11) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente.
Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; y disolventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamlda hexametilfosfórlca, y acetonltrllo. El compuesto representado por la Fórmula General (11) puede ser usado como un disolvente en lugar de los disolventes mencionados anteriormente. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
En el Esquema 6 de Reacción, el compuesto de la Fórmula General (10) se usa en general en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (4).
El compuesto representado por la Fórmula General (11) es usado en una cantidad que excede la del compuesto de la Fórmula General (10).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas Inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
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La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
El compuesto representado por la Fórmula General (13) puede ser producido por la reacción de delación del compuesto representado por la Fórmula General (12) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente.
Los ejemplos de disolventes Inertes Incluyen éteres tales como éter difenflico.
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas Inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 300°C, y preferiblemente a 150 hasta 300°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
El compuesto representado por la Fórmula General (2a) se puede producir mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula General (13) con el compuesto representado por la Fórmula General (14) en un disolvente inerte o sin usar ningún disolvente, en presencia o ausencia de un compuesto básico.
Los ejemplos de disolventes Inertes Incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; disolventes polares tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Como un compuesto básico, pueden usarse diversas bases inorgánicas y diversas bases orgánicas conocidas.
Las bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio; metales alcalinos tales como sodio y potasio; amidas tales como amida de sodio; e hidruros de metales alcalinos tales como hldruro de sodio e hldruro de potasio.
Las bases orgánicas incluyen, por ejemplo, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, y t-butóxido de potasio; y aminas tales como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), etc.
Dichos compuestos básicos pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más. Los compuestos básicos más preferibles usados en la reacción incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y carbonato de litio, etc.
Un compuesto básico se usa en general en una cantidad de 0,5 a 10 moles, preferiblemente de 0,5 a 6 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (13).
En el Esquema 6 de Reacción, el compuesto de la Fórmula General (14) se usa en general en una cantidad de al menos 0,5 moles, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 moles, por mol del compuesto de la Fórmula General (13).
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión normal, bajo atmósferas de gas inerte incluyendo nitrógeno, argón, etc., o bajo presión aumentada.
La reacción generalmente transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
Los compuestos representados por las Fórmulas Generales (10), (11) y (14), que se utilizan como materiales de partida en el Esquema 6 de Reacción, son compuestos conocidos fácilmente disponibles.
Esquema de Reacción 7
en el que R2, R3, R4, Rs, R6, y R7 son como se definen anteriormente; R-ia representa un grupo fosfono alquilo inferior que tiene uno o más grupos protectores de hidroxi, un grupo fosfono alcanoiloxi inferior alquilo inferior que tiene uno o más grupos protectores de hidroxi, o un grupo benzoiloxi alquilo inferior que tiene uno o más grupos 5 fosfono sustituidos con uno o más grupos protectores de hidroxi sobre el anillo bencénico; y Rib representa un grupo fosfono alquilo inferior, un grupo fosfono alcanoiloxi inferior alquilo inferior, o un grupo benzoiloxi alquilo inferior que tiene uno o más grupos fosfono sobre el anillo bencénico.
El compuesto (1d) puede ser producido por la desprotección del grupo protector de hidroxi del compuesto (1c) en un disolvente Inerte o sin usar ningún disolvente.
10 Los ejemplos de disolventes inertes incluyen agua; éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2- dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, y éter dimetílico de etilenglicol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, y xileno; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, e isopropanol; y disolventes polares tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), triamida hexametilfosfórica, y acetonitrilo. El 15 compuesto representado por la Fórmula General (1c) también puede ser usado como disolvente en lugar de los disolventes anteriores. Estos disolventes inertes pueden usarse individualmente o en combinaciones de dos o más.
Esta reacción se lleva a cabo mediante un método convencional tal como hidrólisis o reducción.
La hidrólisis es llevada a cabo preferiblemente en presencia de bases o ácidos, incluyendo un ácido de Lewis.
Los ejemplos adecuados de bases incluyen bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos (por 20 ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), hidróxidos de metales alcalino-térreos (por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio), carbonatas de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio), carbonatas de metales alcalino-térreos (por ejemplo, carbonato de magnesio, carbonato de calcio), hldrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio); y bases orgánicas tales como trialquil aminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina), picolina, 1,5- 25 dlazablclclo[4.3.0]non-5-eno, y 1,4-diazabiciclo(2.2.2]octano, y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno.
Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido proplónlco, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético) y ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrlco, ácido sulfúrico). La desprotección usando ácidos de Lewis tales como ácidos trihaloacéticos (por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un depurador 30 de cationes (por ejemplo, anisol, fenol). En la reacción, pueden usarse también un ácido o una base líquidos como disolvente.
La temperatura de reacción no está limitada, y la reacción se lleva a cabo usualmente bajo enfriamiento o calentamiento.
Los métodos de reducción aplicables a la reacción de eliminación incluyen reducción química y reducción catalítica.
35 Agentes reductores adecuados para uso en la reducción química son una combinación de un metal (por ejemplo, estaño, cinc, hierro) o compuesto metálico (por ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo) y un ácido orgánico o inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p- toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico).
Catalizadores adecuados para uso en la reducción catalítica son catalizadores convencionales tales como 40 catalizadores de platino (por ejemplo, placas de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio coloidal, paladio-sulfato de bario, paladio-carbonato de bario), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido, hierro Raney), catalizadores de 45 cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman), y similares.
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La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente convencional que no influya adversamente en la reacción, tal como agua; un alcohol tal como metanol, etanol, trifluoroetanol, o etilenglicol; un éter tal como acetona, éter dietílico, dioxano, o tetrahidrofurano; un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, cloruro de metileno, o cloruro de etileno; un éstertal como acetato de metilo o acetato de etilo; acetonitrilo; N,N-dimetilformamida; piridina; cualquier otro disolvente orgánico; o una mezcla de estos disolventes. La reacción en general transcurre a temperatura ambiente hasta 200°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 150°C, y se completa en general en aproximadamente 1 a aproximadamente 30 horas.
Adicionalmente, las condiciones para la reacción de desprotección del grupo protector de hidroxi no se limitan a las condiciones de reacción descritas más arriba. Por ejemplo, también pueden aplicarse al procedimiento de la reacción las reacciones descritas por T. W. Green y P. G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición) y John Wiley & Sons (Nueva York, 1991, P. 309).
Los compuestos de partida usados en cada uno de los esquemas de reacción anteriormente descritos pueden incluir sales adecuadas, y los compuestos diana obtenidos a través de cada una de las reacciones pueden formar sales adecuadas. Estas sales preferibles incluyen las siguientes sales preferibles del Compuesto (1).
Sales adecuadas del Compuesto (1) son sales farmacológicamente permisibles que incluyen, por ejemplo, sales de bases inorgánicas tales como sales metálicas incluyendo sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, etc.) y sales de metales alcalino-térreos (por ejemplo, sales de calcio, sales de magnesio, etc.), sales de amonio, carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, etc.), hidrogenocarbonatos de metales alcalinos (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), e hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, etc.); sales de bases orgánicas tales como trialquilamina (inferior) (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquil (inferior)-morfolina (por ejemplo, N-metilmorfolina, etc.), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y trishidroximetil amino metano; sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, y fosfato; y sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, cltrato, tartrato, carbonato, picrato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato, y glutamato.
Además, también están incluidos en cada una de las fórmulas generales compuestos en una forma en la cual se añadió un solvato (por ejemplo, hidrato, etanolato, etc.) a los materiales de partida y el compuesto diana mostrado en cada uno de los esquemas de reacción. Los hidratos pueden ser mencionados como un solvato preferible.
Cada uno de los compuestos diana obtenidos de acuerdo con los esquemas de reacción anteriores pueden ser aislados y purificados de la mezcla de reacción, por ejemplo, enfriando en primer lugar la mezcla de reacción, ejecutando un procedimiento de aislamiento tal como filtración, concentración, extracción, etc., para separar un producto de reacción bruto, y sometiendo luego el producto de reacción bruto a un procedimiento usual de purificación tal como cromatografía en columna, recrlstallzaclón, etc.
El compuesto representado por la Fórmula General (1) de acuerdo con la presente invención incluye de forma natural isómeros geométricos, estereoisómeros, isómeros ópticos, e isómeros similares.
Los siguientes puntos deben ser resaltados con respecto al compuesto de la Fórmula General (1) mostrado más arriba. Específicamente, cuando Ri de la Fórmula General (1) representa un átomo de hidrógeno, el compuesto Incluye un tautómero del anillo de quinolona. Esto es, en el compuesto de qulnolona de la Fórmula General (1), cuando Ri representa un átomo de hidrógeno (1’),
d')
en la que R2, R3, R4, Rs, Re, y R7 son como se definen anteriormente, el compuesto del tautómero puede ser representado por la fórmula (1”),
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en la que R2, R3, R4, R5, Re, y R7 son como se definen anteriormente. Esto es, ambos compuestos representados por las fórmulas (1’) y (1”) están en el estado de equilibrio tautomérico representado por la siguiente fórmula de balance.
en la que R2, R3, R4, R5, Re, y R7 son como se definen anteriormente.
Dicha tautomería entre un compuesto de 4-quinolona y un compuesto de 4-hidroxiquinolina se conoce técnicamente, y es obvio para una persona experta en la técnica que ambos tautómeros descritos anteriormente están equilibrados y son mutuamente intercambiables.
Por lo tanto, el compuesto representado por la Fórmula General (1) de la presente invención incluye de forma natural los tautómeros como se mencionan anteriormente.
En la memoria descriptiva, la fórmula constitucional de un compuesto de 4-quinolona se utiliza adecuadamente como una fórmula constitucional del objetivo o del material de partida, incluyendo compuestos de dichos tautómeros.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los compuestos representados por la Fórmula (1), excepto que uno o más átomos se sustituyen por uno o más átomos que tienen masas atómicas o números de masa específicos. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 18F, y 36CI. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, que incluyen los isótopos descritos anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, por ejemplo aquellos en los que se incorporan radioisótopos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisularde fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H), y carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden generar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo una mayor semivida in vivo, o menores necesidades de dosis. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden ser en general preparados sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible, por un reactivo no marcado isotópicamente de conformidad con el método descrito en los esquemas anteriores y/o en los Ejemplos más abajo.
El compuesto de la Fórmula General (1) y la sal del mismo se utilizan en la forma de preparaciones farmacéuticas generales. Las preparaciones se obtienen usando diluyentes o excipientes típicamente empleados tales como agentes de relleno, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes, agentes tensoactivos, lubricantes, etc. La forma de dichas preparaciones farmacéuticas se puede seleccionar de conformidad con el propósito de la terapia. Los ejemplos típicos incluyen comprimidos, pastillas, polvos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (disoluciones, suspensiones, etc.), y similares.
Para formar comprimidos, puede usarse cualquiera de diversos vehículos convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen lactosa, azúcar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, disoluciones de glucosa, disoluciones de almidón, disoluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio, polivinilpirrolidona y otros aglutinantes; almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminarina, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ásteres de ácidos grasos de
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polioxietilen sorbitano, lauril sulfato de sodio, monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros disgregantes; azúcar blanca, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y otros inhibidores de la disgregación; bases de amonio cuaternario, lauril sulfato de sodio y otros promotores de la absorción; glicerol, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes; etc. Adicionalmente, dichos comprimidos pueden ser recubiertos con materiales de recubrimiento típicos según se requiera, para preparar, por ejemplo, comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con película de recubrimiento, comprimidos de capa doble o múltiple, etc.
Para formar pastillas, pueden usarse cualquiera de los diversos vehículos convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes; goma arábiga en polvo, polvo de tragacanto, gelatina, etanol y otros aglutinantes; laminarina, agar y otros disgregantes; etc.
Para formar supositorios, pueden usarse cualquiera de los diversos vehículos convencionalmente conocidos en este campo. Los ejemplos de los mismos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ásteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, etc.
Pueden prepararse cápsulas mezclando el compuesto activo principal con los vehículos mencionados anteriormente para incluir el primero dentro de una cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina blanda, o similar.
Para formar una inyección, se esteriliza una disolución, suspensión o emulsión y se hace preferiblemente isotónica con la sangre. Para formar la inyección, puede emplearse cualquiera de los diluyentes ampliamente usados para tales formas en este campo. Los ejemplos de tales diluyentes incluyen agua, alcohol etílico, macrogol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polietoxilado, ásteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, etc.
En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro de sodio, glucosa o glicerol en una cantidad suficiente para preparar una disolución isotónica, y puede contener solubilizantes, amortiguadores, agentes analgésicos, etc., típicos. Adicionalmente, si es necesario, la preparación farmacéutica puede contener agentes colorantes, conservantes, sabores, agentes edulcorantes, etc., y/u otras medicinas.
La cantidad del compuesto representado por la Fórmula General (1) y la sal del mismo incluida en la preparación farmacéutica de la presente invención no está limitada, y puede seleccionarse adecuadamente entre un amplio intervalo. La proporción es en general de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30% en peso de la preparación farmacéutica.
La ruta de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada, y la preparación se administra por una ruta adecuada para la forma de la preparación, la edad del paciente, sexo y otras condiciones, y para la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, los comprimidos, pastillas, disoluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran oralmente. Las inyecciones son administradas por vía intravenosa, individualmente o como mezcla con transfusiones de inyección típicas tales como disoluciones de glucosa, disoluciones de aminoácidos o similares, o individualmente por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, como se requiera. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosificación de la preparación farmacéutica de la invención se selecciona adecuadamente de conformidad con el método de uso, la edad del paciente, sexo y otras condiciones, y la gravedad de la enfermedad. La cantidad de compuesto activo principal es usualmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día. Adicionalmente, es deseable que la preparación farmacéutica en cada unidad de la forma de administración contenga el compuesto activo principal en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg.
El uso del compuesto de la presente invención en combinación con preparaciones de L-dopa, agonistas del receptor de la dopamina, inhibidores de la enzima del metabolismo de la dopamina, preparaciones promotoras de la velocidad de liberación de la dopamina, agentes anticolinérgicos centrales, y similares, puede alcanzar efectos tales como reducción de la dosificación, mejora de los efectos secundarios, eficacia terapéutica incrementada, etc., los cuales no se alcanzan mediante las terapias conocidas.
Efecto ventajoso de la invención
Los compuestos de la invención protegen y mejoran la función mitocondrial, y/o protegen las neuronas y reparan la función neuronal, y por lo tanto son efectivos en el tratamiento o prevención de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, y enfermedades inducidas por deterioro de la función
mitocondrial.
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad del prión, degeneración corticobasal, enfermedad difusa por cuerpos de
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Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditaria benigna, coreoatetosis paroxísmica, temblor esencial, mioclonía esencial, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolls espasmódlca, síndrome de Melge, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxónlca, atrofia palidal, degeneración espino-cerebelosa, atrofia corticocerebral, atrofia cerebelosa tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentatorrubropalidoluisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia telangiectasia, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular espinobulbar, enfermedad de Werdnig- Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesia espástica hereditaria, siringomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de Stiffman, síndrome de Klippel-Feil, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad, y apoplejía cerebral (por ejemplo, infarto cerebral y hemorragia cerebral) y/o disfunción o déficits neurológicos asociados con apoplejía cerebral.
Los ejemplos de enfermedades inducidas por disfundón neurológica incluyen lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación, y de enfermedades desmielinizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barré).
Los ejemplos de enfermedades inducidas por deterioro de función mitocondrial incluyen síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de superposición de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de audición inducida por aminoglucósidos, deficiencia de complejo III debida a vahantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia en el nervio óptico, deficiencia de complejo IV infantil mortal, deficiencia de ADN mitocondrial, síndrome de deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplegia externa crónica progresiva (CPEO), síndrome de Kearns-Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas por fármacos, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodios mixtos, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión intratable/depresión crónica, depresión doble, e insuficiencia renal aguda.
Además, el compuesto de la invención es eficaz en la prevención o tratamiento de enfermedades tales como enfermedades isquémicas del corazón (por ejemplo, infarto del miocardio y/o disfunción asociada, arritmia, angina de pecho, oclusión después de PTCA, etc.) y/o disfunción asociada, insuficiencia cardíaca, miocardiosis, disección aórtica, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, insuficiencia pancreática, diabetes, enfermedad renal ateroembólica, riñón poliquístico, enfermedad quística medular, necrosis cortical renal, nefrosclerosis maligna, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, insuficiencia hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar, bronquiectasia, silicosis, pulmón negro, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, distrofia muscular, necrosis muscular clostridiana, y necrosis del cóndilo femoral.
El compuesto de la invención puede lograr efectos hasta ahora no alcanzados por terapias conocidas, tales como dosis reducida, efectos secundarios reducidos, y efectos terapéuticos potenciados, cuando se administra en combinación con preparaciones de L-dopa, agonistas de receptor de dopamina, inhibidores de la enzima del metabolismo de la dopamina, preparaciones promotoras de la velocidad de liberación de la dopamina, agentes anticolinérgicos centrales, inhibidores de colinesterasa, antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato glutamato, u otros agentes usados en terapia trombolítica, terapia de edema cerebral, terapia de protección del cerebro, terapia antitrombótica, y terapia de dilución del plasma sanguíneo.
Algunos de los Compuestos (1) de la invención o sales de los mismos exhiben solubilidad notablemente alta en, por ejemplo, agua.
En particular, el Compuesto (1 d) o una sal del mismo exhibe solubilidad notablemente alta en, por ejemplo, agua. Descripción detallada de realizaciones
En lo sucesivo aquí, la presente invención se describe con más detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayos Farmacológicos.
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Producción de N-(3-hidroxinaftalen-2-il)acetamida
Una disolución de acetona (60 mi) de 3-amino-2-naftol (5,0 g, 31,4 mmoles) se añadió a una disolución acuosa (20 mi) de carbonato de sodio (4,77 g, 34,5 mmoles). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo, y después se añadió gota a gota cloruro de acetilo (2,27 mi, 32,0 mmoles) a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 4 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico 2N a la mezcla de reacción para ajustar su pH a 3. La materia insoluble generada se separó, se lavó con agua, y después se secó, dando un polvo blanco de A/-(3-hidroxinaftalen-2-il)acetamida (4,9 g, rendimiento: 78%).
Ejemplo 2 de Referencia
Producción de N-(3-propoxinaftalen-2-il)acetamida
Se suspendió N-(3-hidroxinaftalen-2-il)acetamida (4,87 g, 24,2 mmoles) en acetonitrilo (50 mi). Se le añadieron una disolución de 1-yodopropano (4,52 g, 26,6 mmoles), acetonitrilo (40 mi) y carbonato de potasio (4,35 g, 31,5 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas, mientras se calienta a reflujo. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido de extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 20:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de N-(3-propoxinaftalen-2-il)acetamida (5,64 g, rendimiento: 96%).
Ejemplo 3 de Referencia
Producción de 3-propoxinaftalen-2-ilamina
Se disolvió N-(3-propoxinaftalen-2-il)acetamida (2,5 g, 10,2 mmoles) en etanol (10 mi). Se le añadió ácido clorhídrico concentrado (5,2 mi), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, mientras se calienta a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se le añadió una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (12,5 mi) para ajustar su pH a 11, seguido de extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de 3-propoxinaftalen-2-ilamina (2,05 g, rendimiento: 100%).
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Producción de 2,2-dimetil-5-[(3-propoxinaftalen-2-ilamino)metileno][1.3]dioxano-4,6-diona
Se añadió ácido de Meldrum (2,59 g, 17,9 mmoles) a ortoformiato de metilo (16 mi), y la mezcla se agitó durante 2 horas, mientras se calienta a reflujo. Se le añadió 3-propoxinaftalen-2-ilamina (2,5 g, 12,4 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas, mientras se callenta a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró hasta sequedad a presión reducida para recrlstalizar el residuo en metanol, dando un polvo marrón pálido de 2,2-dlmet¡l-5-[(3-propoxinaftalen-2-¡lam¡no)met¡leno][1.3]dioxano-4,6-diona (4,19 g, rendimiento: 95%).
Ejemplo 5 de Referencia
Producción de 5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
Se añadió 2,2-dlmetll-5-[(3-propox¡naftalen-2-¡lam¡no) metlleno][1.3]dloxano-4,6-d¡ona (4,19 g, 11,7 mmoles) a éter dlfenílico (15 mi), y la mezcla se calentó con un calentador de manto y después se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 70:1 -» 9:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo marrón oscuro de 5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona (3,15 g, rendimiento: 61%).
Ejemplo 6 de Referencia
Producción de 2-yodo-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
Se suspendió 5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona (2,66 g, 10,5 mmoles) en DMF (20 mi). Se añadieron carbonato de potasio (1,63 g, 11,8 mmoles) y yodo (2,95 g, 11,6 mmoles) a la suspensión, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de tiosulfato de sodio (9,14 g, 100 mi), seguido de agitación durante 5 minutos. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se agitó. Subsiguientemente, la materia insoluble se recogió mediante filtración, y después el filtrado se separó. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se añadió a la materia insoluble recogida, seguido de purificación usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 50:1 -» 20:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo marrón pálido de 2-yodo-5-propoxi-4H- benzo[f]quinolin-1-ona (3,48 g, rendimiento: 87%).
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Producción de oxima de 1-(3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona
Se disolvió 1-(3-propoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)etanona (8,88 g, 38,2 mmoles) en un disolvente mixto de cloroformo (20 mi) y metanol (80 mi), se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (4,05 g, 58,2 mmoles) y piridina (9,46 mi, 117 mmoles) a la disolución y se agitó durante 16 horas, mientras se calienta a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico 2N (30 mi) y agua al residuo, seguido de extracción usando dlclorometano. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 5:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de oxima de 1-(3-propox¡-5,6,7,8- tetrahldronaftalen-2-ll)etanona (8,87 g, rendimiento: 94%).
Ejemplo 8 de Referencia
Producción de A/-(3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
Se añadió cloruro de indio (1,19 g, 5,39 mmoles) a una disolución de acetonitrilo (150 mi) de oxima de 1-(3-propox¡- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etanona (8,87 g, 35,8 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3 horas, mientras se calienta a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido de extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (/>hexano:acetato de etilo = 3:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de A/-(3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (8,65 g, rendimiento: 98%).
Ejemplo 9 de Referencia
Producción de 3-propoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamina
NH.
'2
5
10
15
20
25
30
Producción de 5-bromo-6-propoxiindano
El 5-bromo-6-propoxündano se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 2 de Referencia. Ejemplo 11 de Referencia
NH,
CH3
Producción de 6-propoxl-lndan-5-¡lam¡na
A una disolución toluénica (80 mi) de 5-bromo-6-propoxiindano (8,24 g, 32,2 mmoles) se añadieron una disolución toluénica (40 mi) de benzofenona ¡mina (6,40 g, 35,3 mmoles), trls(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (742 mg, 0,8 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS, 936 mg, 1,6 mmoles), y carbonato de ceslo (15,72 g, 48,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 47 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron agua y disolución saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo generado se disolvió en éter dietílico (130 mi). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (25 mi) a la disolución, seguido de agitación durante 2 horas. Una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (72 mi) se añadió a la mezcla de reacción para ajustar su pH a 11, seguido de concentración a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo generado se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 90:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando una sustancia oleosa marrón pálido de 6-propoxi-indan-5-ilamina (1,02 g, rendimiento: 17%).
Ejemplo 12 de Referencia
Producción de 1-(7-propoxicroman-6-il)etanona
Se disolvió 1-(7-hidroxicroman-6-il)etanona (3,0 g, 15,6 mmoles) en DMF (20 mi). Se le añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 686 mg, 1,1 equivalente en peso), mientras se enfriaba con hielo, y después se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-yodopropano (2,92 g, 1,1 equivalente en peso) a la mezcla y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se concentró hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:0 -> 0:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de 1-(7-propoxicroman- 6-¡l)etanona (4,2 g, rendimiento: cuantitativo).
Ejemplo 13 de Referencia
Producción de oxima de 1-(7-propoxicroman-6-il)etanona
La oxima de 1-(7-propox¡croman-6-il)etanona se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 7 de Referencia. 5 Ejemplo 14 de Referencia
Producción de N-(7-propoxicroman-6-il)acetamlda
La N-(7-propoxlcroman-6-ll)acetamida se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 8 de Referencia. Ejemplo 15 de Referencia
Producción de 7-propoxicroman-6-ilamina
La 7-propoxicroman-6-ilamina se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 3 de Referencia. Ejemplo 16 de Referencia
15 Producción de oxima de 1-(6-propox¡croman-7-¡l)etanona
5
Producción de N-(6-propoxicroman-7-il)acetamida
La N-(6-propoxicroman-7-il)acetamida se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 8 de Referencia. Ejemplo 18 de Referencia
Producción de 6-propoxicroman-7-ilamina
La 6-propoxicroman-7-ilamina se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 3 de Referencia. Ejemplo 19 de Referencia
10 Producción de 1-(5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etanona
La 1-(5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etanona se produjo de la misma manera como en el Ejemplo 12 de Referencia.
Ejemplo 20 de Referencia
15 Producción de oxima de 1-(5-propox¡-2,3-dihidrobenzofuran-6-¡l)etanona
Producción de A/-(5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acetamida
la misma manera como en el Ejemplo 8 de
La A/-(5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acetamida se produjo d®
Referencia.
Ejemplo 22 de Referencia
Producción de benzhidriliden(5-metilbenzofuran-7-il)amina
A una disolución toluénica (100 mi) de 7-bromo-5-met¡lbenzofurano (9,71 g, 46 mmoles) se añadieron una disolución toluénica (55 mi) de benzofenona imina (10,25 g, 56 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (1,1 g, 1 mmol), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo (BINAP, 2,2 g, 3,45 mmoles), y t-butóxido de sodio (3,1 g, 31 mmoles). La mezcla resultante se agitó entonces durante 4 horas, mientras se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se le añadieron agua y disolución saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1). El disolvente se eliminó a presión reducida, dando una sustancia oleosa amarilla de benzhidriliden(5-metilbenzofuran-7-il)amina (17,9 g, rendimiento: 81%).
Ejemplo 24 de Referencia
NH2
Producción de 5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilamina
i c ■ o o j-u-j u í _ ■ . .. . micma manera como en el Ejemplo 3 de Referencia
La 5-propoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-ilamina se produjo de la misma n|a > r
Ejemplo 23 de Referencia
Producción de 5-metilbenzofuran-7-ilamina
5
10
15
20
25
30
35
Se disolvió benzhidriliden(5-metilbenzofuran-7-¡l)am¡na (17,9 g, 0,57 mmoles) en THF (150 mi). Se le añadió ácido clorhídrico 5N (50 mi), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (40 mi) se añadió a la mezcla de reacción, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrógeno sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 50:1 -»10:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando una sustancia oleosa marrón oscura de 5-metilbenzofuran-7-ilamina (2,5 g, rendimiento: 30%).
Ejemplo 25 de Referencia
Producción de 5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-ilamina
Se añadieron 5-metilbenzofuran-7-ilamina (1,3 g, 8,8 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (500 mg) a etanol (50 mi), seguido de conducción de reducción catalítica a temperatura ambiente a presión normal. El catalizador se eliminó por filtración mediante celita, y el filtrado obtenido se condensó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de 5-met¡l-2,3-d¡h¡drobenzofuran-7-ilam¡na (1,15 g, rendimiento: 87%).
Los ejemplos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones pueden considerarse como ejemplos de referencia.
Ejemplo 1 (Ejemplo de Referencia)
Producción de 2-(4-metoxifenil)-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
A una disolución bencénica (50 mi) que contiene 3-propoxinaftalen-2-ilamina (2,05 g, 10,18 mmoles) y a- (hidroximetilen)-4-metoxifenilacetato de etilo (2,29 g, 10,3 mmoles) se añadieron 350 mg de Amberlyst 15 (Sigma- Aldrich). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 21 horas usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se filtró para eliminar la resina, y después el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter difenílico (2,2 mi) al residuo, y la mezcla se calentó entonces con un calentador de manto y se agitó durante 1,5 horas a reflujo. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se purificó directamente usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 100:1 -» 60:1). El producto purificado se concentró a presión reducida para recristalizar el residuo en acetato de etilo-n-hexano, dando un polvo amarillo pálido de 2-(4-metoxifenil)-5-propoxi-4H- benzo[f]quinolin-1-ona (1,55 g, rendimiento: 42%). Punto de fusión: 172-174°C 1
1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,87-1,95 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,47-7,52 (3H, m), 7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83-7,87 (1H, m), 7,92 (1H, s), 10,24-10,28 (1H, m), 11,60 (1H,
NH2
s a).
Ejemplo 3 (Ejemplo de Referencia)
Producción de 2-furan-3-il-4-metil-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
A una disolución de DMF (5 mi) de 2-furan-3-il-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona (300 mg, 0,94 mmoles) se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 61 mg, 1,4 mmoles), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se le añadió yoduro de metilo (181 mg, 1,27 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla 5 resultante se sometió a separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 90:1 -» 80:1). El producto purificado se concentró a presión reducida para recristalizar el residuo en acetato de etilo-n-hexano, dando un polvo gris pálido de 2-furan-3-il-4-metil-5-propoxi-4H- benzo[f]quinolin-1-ona (130 mg, rendimiento: 42%).
10 Punto de fusión: 165-167°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,83-1,92 (2H, m), 4,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,21 (3H, s), 7,07 (1H, s), 7,45-7,51 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,79-7,83 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,69 (1H, s), 10,34-10,38 (1H, m).
Ejemplo 7 (Ejemplo de Referencia)
15 Producción de 4-metil-5-propoxi-2-tiofen-3-il-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en apropiado. Polvo blanco
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,84-1,92 (2H, m), (4H, m), 7,70 (1H, d, J=5,2 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 8,38-8,40 (2H, s a),
20 Ejemplo 8 (Ejemplo de Referencia)
Producción de 2-(4-metoxifenil)-3-metil-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona
A una disolución bencénica (38 mi) que contiene 3-propoxinaftalen-2-ilamina (600 mg, 2,98 mmoles) y a-acetil-4- metoxifenilacetato de etilo (1,41 g, 5,96 mmoles) se añadieron 85 mg de Amberlyst 15 (Sigma-Aldrich). La mezcla 25 resultante se calentó a reflujo durante 20 horas usando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró para eliminar la resina, y después el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter difenílico (2,8 mi) al residuo, y la mezcla se calentó entonces con un calentador de manto y se agitó durante 70 minutos a reflujo. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se purificó directamente usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 80:1 -» 70:1). 30 El producto purificado se concentró a presión reducida, dando una sustancia oleosa (800 mg, rendimiento: 72%). Se añadieron acetato de etilo y n-hexano a la sustancia oleosa así obtenida para cristalizar y después se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo amarillo pálido de 2-(4-metoxifenil)-3-metil-5-propoxi-4H-benzo[f]quinolin-1-ona (290 mg).
Punto de fusión: 204-206°C
35 1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,90-1,98 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,39-7,50 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J=2,2 Hz, 6,5 Hz), 10,09-10,23 (1H, m), 10,79 (1H, s a).
el Ejemplo 3 usando el material de partida
4,22 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,29 (3H, s), 7,44-7,57 10,30-10,34 (1H, m).
Producción de 5-propoxi-8-tiofen-3-il-1,2,3,6-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados.
5 Polvo marrón pálido
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,76-1,87 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,30- 3,55 (2H, m), 4,09 (2H, t, J=6,5 Hz), 7,21 (1H, s), 7,48-7,56 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,21-8,23 (1H, m), 11,28 (1H, d, J=5,8 Hz).
Ejemplo 17 (Ejemplo de Referencia)
10
Producción de 6-(3-cloropropil)-8-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1,2,3,6-tetrahldro-6-aza-c¡clopenta[a]naftalen-9-ona
A una disolución de DMF (6 mi) de 8-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1,2,3,6-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-ona (1,26 g, 3,60 mmoles) se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 189 mg, 4,33 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla resultante se añadió 1-bromo-3-cloropropano (1,70 g, 10,8 15 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción resultante se sometió entonces a separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces. Tras secarla sobre sulfato de sodio anhidro, la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 20:1 -» 12:1). El producto purificado se concentró a 20 presión reducida, dando una sustancia oleosa amarilla de 6-(3-cloropropil)-8-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1,2,3,6- tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-ona (365 mg, rendimiento: 92%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,07-1,23 (3H, m), 1,90-2,24 (6H, m), 2,91 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,67 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,92-7,04 (3H, m), 7,58-7,62 (3H, m).
Ejemplo 18 (Ejemplo de Referencia)
Producción de 8-(4-metoxifenil)-6-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-propoxi-1,2,3,6-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-9- ona
Una mezcla que contiene 6-(3-cloropropil)-8-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1,2,3,6-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen- 9-ona (700 mg, 1,64 mmoles), morfolina (165 mg, 1,90 mmoles), carbonato de potasio (341 mg, 2,47 mmoles), 30 yoduro de sodio (295 mg, 1,97 mmoles) y dimetilformamida (3 mi) se agitó a 60°C durante 7 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 70:1 -» 50:1). El producto purificado se concentró a presión reducida para recristalizar el residuo en acetato de etilo-n-hexano, dando 35 un polvo blanco de 8-(4-metoxifenil)-6-(3-morfolin-4-ilpropil)-5-propox¡-1,2,3,6-tetrah¡dro-6-aza-c¡clopenta[a]naftalen- 9-ona (295 mg, rendimiento: 38%).
5
10
15
20
25
30
35
Punto de fusión: 135-137°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,75-1,85 (4H, m), 1,96 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,04-2,25 (6H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,38-3,41 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,55 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,28 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,93 (1H, s).
Ejemplo 23 (Ejemplo de Referencia)
Producción de fosfato de 8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-6-ilmetilo y de di-terc-butilo
A una disolución de DMF (10 mi) de 8-(4-metoxifenil)-5-propoxi-1,2,3,6-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-9-ona (400 mg, 1,15 mmoles) y yoduro de sodio (343 mg, 2,29 mmoles) se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 74,9 mg, 1,72 mmoles), y la mezcla se agitó entonces durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió una disolución de DMF (20 mi) de fosfato de clorometilo y de di-terc-butilo (888 mg, 3,43 mmoles), y la mezcla se agitó entonces a 40°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se le añadió agua con hielo, y después la mezcla de reacción se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía de líquidos de presión media (gel de sílice NH, n-hexano:acetato de etilo = 100:0 -» 0:100). El producto purificado se concentró a presión reducida, dando un polvo blanco de fosfato de 8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9- tetrahldro-6-aza-clclopenta[a]naftalen-6-¡lmet¡lo y de di-terc-butilo (263 mg, rendimiento: 40%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,08-1,24 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,35 (18H, s), 1,88-2,26 (4H, m), 2,88-2,95 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,60-3,66 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,05-4,20 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,30-6,35 (2H, d, J=12,4 Hz), 6,90-6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,57-7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (1H, s).
Ejemplo 24 (Ejemplo de Referencia)
Producción de monofosfato de [8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahidro-6-aza-ciclopenta[a]naftalen-6- ilmetilo]
Una disolución diclorometánica (4 mi) de éster 8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahidro-6-aza- ciclopenta[a]naftalen-6-ilmetílico de di-terc-butilo (263 mg, 0,46 mmoles) se enfrió con hielo, se le añadieron ácido trifluoroacético (1,2 mi) y diclorometano (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Esta mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a sequedad a vacío, dando un polvo amarillo pálido de monofosfato de [8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahidro-6-aza-
ciclopenta[a]naftalen-6-ilmetilo] (147 mg, rendimiento: 56%). 1
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,01-1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78-1,86 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,74 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,25-6,30 (2H, d, J=10,42 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,59-7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76-7,79 (1H, d, J=5,9 Hz).
5
10
15
20
25
30
Producción de sal disódica del monofosfato de [8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propox¡-1,2,3,9-tetrah¡dro-6-aza- ciclopenta[a]naftalen-6-ilmetilo]
Se suspendió monofosfato de [8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahldro-6-aza-c¡clopenta[a]naftalen-6- ilmetilo] (147 mg, 0,32 mmoles) en alcohol isopropílico (20 mi), y después se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0,64 mi, 0,64 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0°C. La materia insoluble generada se separó y se lavó con acetona y se secó, dando un polvo blanco de sal disódica del monofosfato de [8-(4-metoxifenil)-9-oxo-5-propoxi-1,2,3,9-tetrahidro-6-aza- ciclopenta[a]naftalen-6-ilmetilo] (42 mg, rendimiento: 26%).
1H-RMN (D20) óppm: 0,91-0,98 (3H, t, J=7,8 Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,75-2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,30-3,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,90-3,95 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,94-5,99 (2H, d, J=9,5 Hz), 6,89-6,93 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,87-7,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 31 del Compuesto de referencia
Producción de [3-(4-metoxlfenll)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]acetato de etilo
Se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 80 mg, 2,0 mmoles) a una disolución de DMF (10 mi) de 3-(4- metoxifenil)-10-propoxi-1,6,7,8-tetrahidro-5-oxa-1-aza-fenantren-4-ona (600 mg, 1,64 mmoles), y la mezcla resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se le añadió bromoacetato de etilo (330 mg, 2,0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía de líquidos de presión media (gel de sílice NH, />hexano:acetato de etilo = 100:0 -» 0:100). El producto purificado se concentró a presión reducida, dando una sustancia oleosa incolora, [3-(4-metoxifenil)-4-oxo- 10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]acetato de etilo (700 mg, rendimiento: 95%).
1H-RMN (CDCIa) óppm: 1,00-1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25-1,28 (3H, t, J=6,0), 1,75-1,90 (2H, m), 2,02-2,43 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,86-3,88 (2H, m), 4,20-4,23 (4H, m), 5,20 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,85-6,90 (2H, d, J=9,0), 7,24 (1H, s), 7,60-7,75 (2H, d, J=9,0).
Ejemplo 32 del Compuesto de referencia
Producción de ácido [3-(4-metoxifenil)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]acético
Una disolución acuosa 5N de hidróxido de sodio (10 mi) se añadió a una disolución etanólica (30 mi) de [3-(4- metox¡fen¡l)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-¡l]acetato de etilo (700 mg, 1,55 mmoles) y se calentó durante 2 horas a reflujo. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Mientras el concentrado se enfría con hielo, se añadieron agua y ácido clorhídrico concentrado al residuo
para hacerlo ácido. Subsiguientemente, la materia insoluble formada se separó y se secó, dando un polvo amarillo de ácido [3-(4-metoxifenil)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]acético (580 mg, rendimiento: 88%).
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,94-1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,74-1,82 (2H, m), 1,94-1,98 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, t, J=6,2 5 Hz), 3,77 (3H, s), 3,92-3,98 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,21-4,25 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,35 (2H, s), 6,96-7,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,56-7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,29 (1H, s).
Ejemplo 33 del Compuesto de referencia
Producción de 2-[3-(4-metoxifenil)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-A/-(2-morfolin-4- 10 iletil)acetamida
Se añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (217 mg, 1,7 mmoles) a una disolución de DMF (10 mi) de ácido [3-(4- metoxifenil)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro-4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]acético (580 mg, 1,39 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 790 mg, 2,1 mmoles) y trietilamina (5 mi). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión 15 reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo, seguido de separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo marrón pálido de 2-[3-(4-metoxifenil)-4-oxo-10-propoxi-7,8-dihidro- 4H,6H-5-oxa-1-aza-fenantren-1-il]-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida (115 mg, rendimiento: 16%).
20 Punto de fusión: 201-203°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,94-1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,71-1,77 (2H, m), 1,91-1,93 (2H, m), 2,29-2,34 (4H, m), 2,72-2,75 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25-3,29 (2H, m), 3,25-3,30 (2H, m), 3,33-3,54 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,85-3,90 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,07-4,21 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,90-6,93 (3H, m), 7,54-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,80-7,82 (1H, m).
Ejemplo 48 del Compuesto de referencia
25
Producción de 8-(4-metoxifenil)-7-metil-5-propoxi-3,6-dihidro-2H-flo[2.3-f]quinolin-9-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 8 usando el material de partida apropiado. Polvo marrón pálido (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 216-218°C
30 1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,76-1,84 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,21 (2H, t, J=8,9 Hz), 3,74 (3H, s), 4,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,50 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,90 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 10,29 (1H, sa).
Ejemplo 69 del Compuesto de referencia
Producción de 2-[9-(4-metoxifenil)-10-oxo-6-propoxi-10H-[3.7]fenantrolin-7-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 189-192°C
5 1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 1,00-1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,82-1,91 (2H, m), 2,82-3,22 (8H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,24-4,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,32 (2H, s), 7,00-7,03 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,69-7,72 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,78 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,20-8,30 (1H, m), 8,51-8,53 (1H, d, J=6,2 Hz) 9,29 (1H, s), 9,99-10,0 (1H, d, J=6,2 Hz).
Ejemplo 70
10 Producción de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acetato de etilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 31 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,96-1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,28-1,24 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,69-1,80 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,94-4,00 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,22-4,21 (2H, c, J=7,2 Hz), 5,32 (2H, s), 6,94-7,04 (3H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,58-7,62 15 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,02 (1H, s).
Ejemplo 71
Producción de ácido [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolln-1-il]acético
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 32 usando el material de partida 20 apropiado.
1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,72-1,87 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,95-4,00 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,24 (2H, s), 6,94-7,03 (3H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,59-7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 12,5-13,3 (1H, a).
Ejemplo 72
25 Producción de N-but¡l-2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinol¡n-1-¡l]acetam¡da
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida apropiados.
Polvo blanco
5
10
15
20
25
30
35
1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 0,81-0,87 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,91-0,98 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,29-1,45 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 3,02-3,09 (2H, c, 6,3 Hz), 3,76(3H, s), 3,90-3,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,23 (2H, s), 6,90-6,98 (3H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 7,56-7,60 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90 (1H, s), 7,97-8,01 (1H, t, J=5,5 Hz).
Ejemplo 73
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
A una disolución de DMF (2 mi) de ácido [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acético (800 mg, 2,07 mmoles) se añadieron secuencialmente una disolución de DMF (1 mi) de 4-(2-aminoetil)morfolina (273 mg), trietilamina (506 mg, 5,0 mmoles), fosforocianidato de dietilo (DEPC, 405 mg, 2,48 mmoles) y DMF (1 mi) mientras se enfriaba con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y después se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica asi obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 30:1 -» 15:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo blanco de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- il]-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida (789 mg, rendimiento: 77%).
Punto de fusión: 139-141°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71-1,80 (2H, m), 2,30-2,34 (6H, m), 3,28 (2H, c, J=6,5 Hz), 3,49- 3,53 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,24 (2H, s), 6,92-6,99 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90-7,95 (2H, m).
Ejemplo 74
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-A/-metil-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
Se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 61 mg, 1,4 mmoles) a una disolución de DMF (2 mi) de 2-[5-fluoro- 3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida (580 mg, 1,16 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se le añadió yoduro de metilo (230 mg, 1,62 mmoles), y la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1 -> 15:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo blanco de 2-[5-fluoro-3- (4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-A/-metil-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida (440 mg, rendimiento: 74%).
Punto de fusión: 218-220°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,64-1,72 (2H, m), 2,33-2,38 (4H, m), 2,43-2,50 (2H, m), 2,85 (1H, s), 2,99 (2H, s), 3,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,44-3,48 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,43 (2H, s), 6,89-6,97 (3H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,53-7,57 (2H, m), 7,83 (1H, s).
5
10
15
20
25
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 73 usando el material de partida apropiado.
Polvo blanco (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 117-119°C
1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,52-1,57 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 2,21-2,29 (6H, m), 3,09 (2H, c, J=5,8 Hz), 3,49-3,54 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,22 (2H, s), 6,92-6,99 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, t, J=5,4 Hz).
Ejemplo 76
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-qu¡nol¡n-1-il]-A/-metil-A/-(3-morfolin-4-
ilpropil)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 74 usando el material de partida apropiado.
Polvo blanco (acetato de etllo-n-hexano)
Punto de fusión: 166-168°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,92-0,98 (3H, m), 1,65-1,71 (4H, m), 2,21-2,36 (6H, m), 2,82 (1H, s), 2,98 (2H, s), 3,20- 3,30 (2H, m), 3,48-3,58 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,43-5,45 (2H, m), 6,90-6,98 (3H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,86 (1H, s).
Ejemplo 77
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nol¡n-1-il]-A/-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 73 usando el material de partida apropiado.
Polvo amarillo pálido (acetato de etllo-n-hexano)
Punto de fusión: 201-203°C
1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40-1,49 (2H, m), 1,67-1,84 (4H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,69-2,73 (2H, m), 3,55-3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,24 (2H, s), 6,90-6,98 (3H, m), 7,26 (1H, dd, J=4,4 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=7,3 Hz).
Ejemplo 78
Producción de 4-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acetilamino}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 73 usando el material de partida apropiado.
10 1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,03 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,31-1,38 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,80-1,86 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,88-4,23 (5H, m), 4,94 (2H, s), 6,55 (1H, s a), 6,77-6,92 (4H, m), 7,31 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 79
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-piperidin-4-ilacetamida
15 Una disolución 4N de acetato de etilo-ácido clorhídrico (25 mi) se añadió a una disolución etanólica (12 mi) de 4-{2- [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acetilamino}piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (820 mg, 1,44 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Tras añadir una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al residuo para ajustar el pH a 8, el residuo se lavó con acetato de etilo. Una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio se añadió a la capa acuosa 20 para ajustar su pH a 11, seguido de extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en etanol-acetato de etilo, dando un polvo blanco de 2-[5- fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-piperidin-4-ilacetamida (185 mg, rendimiento: 27%).
Punto de fusión: 226-228°C
25 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,22-1,33 (2H, m), 1,62-1,81 (4H, m), 2,36-2,45 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,92 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,23 (2H, s), 6,90-6,98 (3H, m), 7,26 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,5 Hz).
Ejemplo 80
30 Producción de 4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]butirato de etilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 31 usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,00-1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,06-1,22 (3H, t, J=7,23), 1,80-2,02 (4H, m), 2,24-2,30 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,77 (3H, s), 3,92-4,00 (2H, c, J=7,2 Hz), 4,03-4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,54-4,60 (2H, t, J=6,87 Hz), 6,93-7,04 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,60-7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,97 (1H, s).
5 Ejemplo 81
Producción de ácido 4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]butírico
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 32 usando el material de partida apropiado.
10 1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,00-1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78-2,00 (4H, m), 2,26-2,22 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 4,04-4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,54-4,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,93-7,04 (3H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,60-7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, s), 11,80-12,20 (1H, a).
Ejemplo 82
15 Producción de N-butil-4-[5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]but¡lam¡da
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida apropiados. Amorfo amarillo
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,78-0,84 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,99-1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,20-1,42 (4H, m), 1,75-2,01 (6H, m), 2,92-2,97 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,03-4,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,53-4,58 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,92-7,03 (3H, m), 7,23- 20 7,28 (1H, m), 7,60-7,63 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,70-7,75 (1H, m), 7,93 (1H, s).
Ejemplo 83
Producción de 1-(3-bromopropll)-5-fluoro-3-(4-metox¡fenll)-8-propox¡-1 H-qulnolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 17 usando los materiales de partida 25 apropiados.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,05-1,22 (3H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,30-2,35 (2H, m), 3,33 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,96-4,05 (2H, m), 4,69 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,85-7,03 (4H, m), 7,59-7,64 (3H, m).
5
10
15
20
25
Producción de 1-(3-cloropropil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 17 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,05-1,23 (3H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 2,22-2,27 (2H, m), 3,49 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,83 (3H, s), 3,96-4,05 (2H, m), 4,70 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,86-7,02 (4H, m), 7,59-7,64 (3H, m).
Ejemplo 85
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando el material de partida apropiado.
Polvo blanco (acetato de etllo-n-hexano)
Punto de fusión: 130-132°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,73-1,87 (4H, m), 2,07-2,20 (6H, m), 3,36-3,39 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,56 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,98 (1H, s).
Ejemplo 86
Producción de 1-(3-dlet¡lam¡noprop¡l)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
Polvo blanco (éter dietílico)
Punto de fusión: 80-82°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,81 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,75-1,87 (4H, m), 2,22-2,38 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,54 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,91-7,01 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,96 (1H, s).
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
5 Polvo blanco (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 152-154°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78-1,86 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,04-2,24 (10H, m), 3,75 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,55 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,90-7,01 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,97 (1H, s).
10 Ejemplo 88
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-(3-piperidin-1 -ilpropil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
15 Polvo blanco (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 132-134°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,40 (6H, m), 1,73-1,84 (4H, m), 2,02-2,20 (6H, m), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,53 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,89-7,00 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,95 (1H, s).
20 Ejemplo 89
Producción de 1-[3-(4-etilpiperazin-1-il)propil]-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
25 Polvo amarillo pálido (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 147-149°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,80-1,00 (6H, m), 1,70-1,80 (4H, m), 2,00-2,20 (12H, m), 3,75 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,54-4,59 (2H, m), 6,90-7,00 (3H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,98 (1H, s).
5
10
15
20
25
O.
OH
Producción de hidrocloruro de 5-fluoro-1-[3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)propil]-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-
ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida
apropiados.
Polvo amarillo pálido (acetato de etilo)
Punto de fusión: 183-185°C
1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,79-1,94 (4H, m), 3,08-3,24 (2H, m), 3,68-3,83 (5H, m), 4,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,29-4,43 (3H, m), 4,54-4,60 (2H, m), 6,23 (1H, s a), 6,92-7,04 (3H, m), 7,27 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 10,30 (1H, s a).
Ejemplo 91
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 -[3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propil]-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
Polvo blanco (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 123-125°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,79-1,89 (4H, m), 2,24-2,27 (6H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,60 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J=5,0 Hz, 6,9 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,90-7,02 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J=4,4 Hz, 9,0 Hz), 7,40-7,50 (1H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,02-8,06 (2H, m).
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-[3-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)propil]-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 92
Polvo marrón pálido (acetato de etilo)
Punto de fusión: 168-170°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,22-1,20 (2H, m), 1,50-1,55 (2H, m), 1,68-1,86 (6H, m), 1,90-2,21 (3H, m), 2,30-2,33 (4H, m), 2,62-2,67 (2H, m), 3,48-3,51 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,56 (2H, t, 5 J=5,9 Hz), 6,90-7,01 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, s).
Ejemplo 93
Producción de dlhldrocloruro de 5-fluoro-1-{3-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propil}-3-(4-metoxifenil)-8-propox¡-1H- qulnolln-4-ona
10 El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
Polvo de color belge pálido (acetato de etilo)
Punto de fusión: 184-186°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,81-1,89 (2H, m), 2,00-2,25 (2H, m), 2,80-2,97 (2H, m), 3,25 (3H, 15 s), 3,20-3,40 (4H, m), 3,60-3,65 (8H, m), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,60 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,91-7,04 (3H,
m), 7,26 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 94
Producción de 2-{3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}isoindol-1,3-diona
20 Se añadió hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 800 mg, 18,3 mmoles) a una disolución de DMF (25 mi) de 5-fluoro- 3-(4-metox¡fen¡l)-8-propoxi-1H-qu¡nol¡n-4-ona (5,0 g, 15,2 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió A/-bromopropllftalimida (4,48 g, 16,7 mmoles) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se le añadieron agua (20 mi) y acetato de etilo, seguido de agitación durante 2 horas. La materia insoluble generada se separó, se 25 lavó con agua, y después se secó, dando un polvo amarillo pálido de 2-{3-[5-fluoro-3-(4-metoxlfen¡l)-4-oxo-8-propox¡- 4H-quinolin-1 il]propil}isoindol-1,3-diona (4,63 g, rendimiento: 59%).
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 2,03 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,61 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,91-7,02 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,78-7,86 (4H, m), 8,06 (1H, s).
30 Ejemplo 95
Producción de 1-(3-aminopropil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
Se añadió hidrato de hidrazina (0,62 mi, 12,8 mmoles) a una disolución etanólica (60 mi) de 2-{3-[5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}isoindol-1,3-diona (2,0 g, 3,88 mmoles) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se añadió una disolución acuosa 5N de 5 hidróxido de sodio al residuo asi obtenido, y después la mezcla resultante se sometió a extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó secuencialmente con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida, dando un aceite amarillo, 1-(3-aminopropil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (1,4 g, rendimiento: 94%).
10 1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,09 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,23 (2H, s a), 1,84-1,95 (4H, m), 2,69 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,82 (3H, s),
4,01 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,83-7,02 (4H, m), 7,59-7,65 (3H, m).
Ejemplo 96
Producción de 2-cloro-N-{3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}acetamida
15 Una disolución diclorometánica (6 mi) de 1-(3-aminopropil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
(645 mg, 1,67 mmoles) se enfrió con hielo. Se añadieron trietilamina (253 mg, 2,5 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (207 mg, 1,83 mmoles) a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción usando diclorometano. La capa orgánica así obtenida se condensó, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 4:1 20 -» 2:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de 2-cloro-N-
{3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}acetamida (372 mg, rendimiento: 48%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,86-2,09 (4H, m), 3,33 (2H, c, J=6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,66 (1H, s a), 6,86-6,96 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,8 Hz).
25 Ejemplo 97
Producción de hidrocloruro de N-{3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}-2-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]acetamida
Se suspendió 2-cloro-A/-(3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}acetamida (370 mg, 0,8 30 mmoles) en acetonitrilo (12 mi). Se añadieron 1-(2-metoxietil)piperazina (138 mg, 0,96 mmoles), trietilamina (162 mg, 1,6 mmoles) y acetonitrilo (2 mi) a la suspensión, y se agitó a 70 hasta 80°C durante 6 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó secuencialmente entonces con agua, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto lavado se concentró a presión reducida, y el residuo se 35 purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1 -> 10:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió entonces en acetato de etilo (5 mi). Se le añadió una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo (0,19 mi) y se agitó, y después la mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un sólido amorfo amarillo pálido de hidrocloruro de A/-{3-[5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propil}-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]acetamida (200 mg).
40 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78-1,89 (4H, m), 2,50-3,00 (4H, m), 2,96-3,20 (8H, m), 3,25 (3H, s), 3,62-3,66 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 4,56 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,91-7,02 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, s a).
5
10
15
20
25
Producción de 1-(4-bromobutil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 17 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,06-1,23 (3H, m), 1,70-2,00 (6H, m), 3,39 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,83 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,53 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,86-7,03 (4H, m), 7,49 (1H, s), 7,57-7,63 (2H, m).
Ejemplo 99
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-1-(4-morfolin-4-ilbutil)-8-propoxi-1H-quinol¡n-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando el material de partida apropiado.
Polvo blanco (acetato de etilo-n-hexano)
Punto de fusión: 118-120°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,27-1,35 (2H, m), 1,62-1,82 (4H, m), 2,23-2,29 (6H, m), 3,44-3,47 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,89-6,99 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,95 (1H, s).
Ejemplo 100
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxlfenll)-1-[4-(4-metil piperazln-1-il)butil]-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 18 usando los materiales de partida apropiados.
Amorfo amarillo pálido
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,27-1,32 (2H, m), 1,62-1,65 (2H, m), 1,79 (2H, c, J=6,9 Hz), 2,07 (3H, s), 2,21-2,21 (1 OH, m), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,96 (1H, s).
Producción de 2-{4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]butil}isoindol-1,3-diona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 94 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,50-1,80 (6H, m), 3,57 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,97 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,80- 7,90 (4H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 102
10 Producción de 1-(4-am¡nobut¡l)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 95 usando el material de partida
apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36-1,60 (4H, m), 1,75-1,95 (4H, m), 2,69 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,50 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,83-7,02 (4H, m), 7,50 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,5 Hz).
15 Ejemplo 103
20
Producción de 2-{6-[5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-qu¡nol¡n-1-¡l]hexil}isoindol-1,3-d¡ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 94 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-1,77 (8H, m), 1,83-1,94 (2H, m), 3,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,46 (2H, t, J=7,3 Hz), 6,83-7,04 (4H, m), 7,49 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,68-7,83 (4H, m).
Ejemplo 104
25 Producción de 1-(6-aminohexil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-qu¡nol¡n-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 95 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,80 (10H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,83 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,47 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,88-7,03 (4H, m), 7,50 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz).
5 Ejemplo 105
Producción de 1-(2-cloroetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 17 usando los materiales de partida apropiados.
10 1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,07-1,23 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,81-2,01 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,84-3,89 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,00- 4,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,74-4,79 (2H, t, J=6,3 Hz), 6,89-7,04 (4H, m), 7,54 (1H, s), 7,59-7,62 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 106
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxlfen¡l)-1-(2-morfol¡n-4-¡letil)-8-propoxi-1 H-qulnolin-4-ona
15 Se añadieron potasio carbonato de (2,1 g, 15,2 mmoles) e hldrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,36 g, 7,31 mmoles) a una disolución (5 mi) de N-metli pirrolidona (NMP) de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4- ona (1,0 g, 3,05 mmoles) y después se agitó a 50 hasta 60°C durante 45 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de separación. La capa orgánica así obtenida se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando 20 cromatografía en columna en gel de sílice (dlclorometano:metanol = 50:1 -» 30:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo blanco de 5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (1,01 g, rendimiento: 75%).
Punto de fusión: 206-208°C
1H-RMN (DMSO-ds) óppm: 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78-1,87 (2H, m), 2,33-2,36 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=5,6 Hz), 3,43- 25 3,47 (4H, m), 3,77 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,66 (2H, t, J=5,7 Hz), 6,94-7,02 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=4,5 Hz,
9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,95 (1H, s).
Ejemplo 107
Producción de 2-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}isoindol-1,3-diona
30 El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 94 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,03-4,22 (4H, m), 4,84 (2H, t, J=5,6 Hz), 6,84-6,89 (3H, m), 6,92-7,00 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,68-7,79 (5H, m).
5
10
15
20
25
30
o
Producción de 1-(2-aminoetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 95 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (2H, s a), 1,84-1,95 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,82 (3H, s),
4,01 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,54 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,84-7,02 (4H, m), 7,60-7,64 (3H, m).
Ejemplo 109
Producción de ((S)-1-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenll)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etilcarbamoil}-2-
hidroxietil)carbamato de tere-butilo
Una disolución de DMF (0,5 mi) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (174 mg, 0,85 mmoles), trietilamina (198 mg, 1,96 mmoles), fosforocianidato de dietilo (DEPC, 176 mg, 0,97 mmoles) y DMF (0,5 mi) se añadieron secuencialmente a una disolución de DMF (1 mi) de 1-(2-aminoetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (300 mg, 0,81 mmoles) mientras se enfriaba con hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y después se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. El producto lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1 -» 30:1). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un sólido amorfo blanco de ((S)-1-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin- 1-il]etilcarbamoil}-2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (338 mg, rendimiento: 75%).
1H-RMN (CDCfe) óppm: 1,09 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,38 (9H, s), 1,87-1,95 (2H, m), 3,08 (1H, s a), 3,45-3,60 (3H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,99 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,34 (1H, s a), 4,64 (2H, s a), 5,87 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J=8,9 Hz, 11,7 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,91 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,46 (1H, s), 8,26 (1H, s a).
Ejemplo 110
Producción de ((S)-5-terc-butoxicarbonilam¡no-5-{2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1- il]etilcarbamo¡l}pent¡l)carbamato de tere-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 109 usando el material de partida apropiado. 1
1H-RMN (CDCIs) óppm: 0,90-1,05 (4H, m), 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (9H, s), 1,41 (9H, s), 1,48-1,60 (2H, m), 1,87- 1,99 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,91-4,24 (5H, m), 4,53 (1H, s a), 5,27-5,33 (1H, m), 5,75-5,78 (1H, m), 6,43-6,52 (1H, m), 6,84-6,90 (3H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 8,09 (1H, s a).
5
10
15
20
25
Producción de [(S)-1-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinol¡n-1-il]etilcarbamoil}-2-(1H-imidazol-4- il)etil]carbamato de tere-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 109 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,39 (9H, s), 1,85-2,01 (2H, m), 2,72-2,90 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,77-3,86 (1H, m), 4,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,30-4,43 (2H, m), 4,82-4,88 (1H, m), 5,82 (1H, s a), 6,57 (1H, s), 6,72-6,84 (3H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,37-7,45 (3H, m), 8,05 (1H, s a).
Ejemplo 112
Producción de 2-cloro-A/-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 96 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,90-1,98 (2H, m), 3,64-3,70 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,72-4,76 (2H, m), 6,51 (1H, dd, J=9,0 Hz, 11,7 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,89 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,25-7,32 (3H, m), 8,54 (1H, s a).
Ejemplo 113
Producción de dihldrocloruro de N-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}-2-(4-morfolin-4-
ilpiperidin-1 -il)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 97 usando los materiales de partida apropiados. 1
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,75-1,96 (7H, m), 2,50-2,80 (2H, m), 2,85-3,25 (10H, m), 3,76 (3H, s), 3,80-3,95 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,69 (2H, s a), 6,93-7,02 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 8,69 (1H, s a).
5
10
15
20
25
30
Producción de dihidrocloruro de N-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}-2-[4-(2- metoxietil)piperazin-1-il]acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 97 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,76-1,85 (2H, m), 2,95-3,05 (4H, m), 3,25 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 3,39-3,64 (10H, m), 3,75 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,68 (2H, s a), 6,91-7,01 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J=4,5 Hz,
9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,57 (1H, t, J=5,4 Hz).
Ejemplo 115
o
Producción de hidrocloruro de (S)-2-amlno-N-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-il]etil}-3- hidroxipropionamida
Una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo (5 mi) se añadió a una disolución etanólica (5 mi) de ((S)- 1-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etilcarbamoil}-2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (330 mg, 0,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, que se lavó entonces con acetato de etilo. Una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (6 mi) se añadió a la capa acuosa para ajustar su pH a 11, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1 -» 15:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol (3 mi) y acetato de etilo (3 mi), y después se le añadió una disolución 4N cloruro de hidrógeno acetato de etilo (0,1 mi). La mezcla se agitó y se concentró hasta sequedad a presión reducida, y se recristalizó en acetato de etilo, dando un polvo blanco de hidrocloruro de (S)-2-amino-N-{2- [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}-3-hidroxipropionamida (145 mg, rendimiento: 50%).
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,76-1,88 (2H, m), 3,23-3,50 (5H, m), 3,75 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,53-4,73 (2H, m), 5,40-5,42 (1H, m), 6,91-7,03 (3H, m), 7,26 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,80 (1H, s), 8,00 (2H, s a), 8,58 (1H, t, J=5,2 Hz).
Ejemplo 116
Producción de dihidrocloruro de {2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinol¡n-1-¡l]etil}amida del ácido (S)-2,6-d¡am¡nohexanoico
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 115 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,00-1,50 (6H, m), 1,77-1,86 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,32- 3,44 (3H, m), 3,50-3,70 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,53-4,82 (2H, m), 6,91-7,03 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1H, s), 8,61 (1H, s a).
Ejemplo 117
Producción de (S)-2-amino-A/-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etil}-3-(1H-imidazol-4- il)propionamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 115 usando el material de partida apropiado.
10 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78-1,86 (2H, m), 2,26 (1H, dd, J=9,3 Hz, 14,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J=3,8 Hz, 14,5 Hz), 3,26 (1H, dd, J=3,8 Hz, 9,3 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,64 (2H, s a), 6,61 (1H, s), 6,87-7,01 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,79 (1H, s), 8,23 (1H, s a).
Ejemplo 118
Producción de 1-but-3-en¡l-5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-8-propox¡-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 3 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,09-1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,82-2,03 (2H, m), 2,38-2,64 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,02-4,07 20 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,55-4,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,96-5,25 (2H, m), 5,60-5,89 (1H, m), 6,79-7,08 (4H, m), 7,49 (1H, s),
7,61-7,64 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 119
Producción de 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenll)-4-oxo-8-propoxi-4H-qulnolin-1-il]prop¡onaldeh[do
25 Se preparó una disolución de dioxano (30 ml)-agua (10 mi) de 1-but-3-enil-5-fluoro-3-(4-metoxlfenil)-8-propoxi-1H- quinolin-4-ona (1,2 g, 3,15 mmoles). Se añadieron 2,6-lutidina (0,674 g, 6,29 mmoles), disolución de ácido ósmico 4% (1 mi) y peryodato de sodio (2,69 g, 12,6 mmoles) a la disolución, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, después la mezcla se extrajo con dlclorometano, se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto seco se concentró a presión reducida, y el 30 residuo se purificó entonces usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo = 100:0 -> 0:100). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de 3- [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-quinolin-1-¡l]prop¡onaldehído (1,0 g, rendimiento: 83%).
1H-RMN (CDCIs) 5ppm: 1,05-1,20 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,94 (2H, m), 3,04-3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,99- 4,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,76-4,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,82-7,06 (4H, m), 7,49-7,68 (3H, m), 9,81 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
Producción de ácido 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propiónico
Se disolvió 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propionaldeh[do (1,0 g, 2,61 mmoles) en agua (10 mi), alcohol terc-butílico (20 mi) y diclorometano (20 mi). Se añadieron clorito de sodio (3,2 g, 35,4 mmoles), 2-metil-2-buteno (19,86 g, 283 mmoles) y dihidrogenofosfato de sodio dihidratado (2 g, 2,61 mmoles) a la disolución resultante, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con diclorometano, y después se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto seco se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 50:50 -» 0:100). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de ácido 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡- 4H-quinolin-1-il]propiónico (710 mg, rendimiento: 68%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,96-1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,62-1,91 (2H, m), 2,75-2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,76 (3H, s), 4,01-4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,69-4,75 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,90-7,03 (3H, m), 7,22-7,29 (1H, m), 7,59-7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 121
Producción de 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-[3-(4-metilpiperazin-1-
il)propil]propionamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida apropiados.
Punto de fusión: 191-192°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,99-1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,25-1,50 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 2,50-3,00 (15H, m), 3,78 (3H, s), 3,98-4,05 (2H, m), 4,75-5,00 (2H, m), 6,94-7,05 (3H, m), 7,26-7,40 (1H, m), 7,58- 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,88-7,92 (2H, m).
Ejemplo 122
Producción de dihidrocloruro de 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propionato de 2-(4- metilpiperazin-1-il)etilo
Se añadieron 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (199 mg, 1,38 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (310 mg, 1,50 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (168 mg, 1,38 mmoles) a una disolución de DMF (10 mi) de ácido 3-[5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propiónico (500 mg, 1,25 mmoles) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó
5
10
15
20
25
30
con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto seco se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo -» diclorometano:metanol = 10:1). El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se le añadió una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo y se agitó. La mezcla se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de dihidrocloruro de 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]propionato de 2-(4- metil piperazin-1 -il)etilo (110 mg, rendimiento: 17%).
Punto de fusión: 150-152°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,99-1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,69-1,88 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,87-3,04 (2H, m), 3,20-3,60 (10H, m), 3,77 (3H, s), 4,01-4,21 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,27-4,44 (2H, m), 4,67-4,94 (2H, m), 6,76-7,09 (3H, m), 7,26- 7,33 (1H, m), 7,58-7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,07 (1H, s).
Ejemplo 123
Producción de hidrocloruro de 3-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]tiopropionato de S-(2- dimetilaminoetilo)
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 122 usando el material de partida
apropiado.
Punto de fusión: 50-52°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,65-1,88 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,93-3,20 (2H, m), 3,21-3,29 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,04-4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,68-4,94 (2H, m), 6,90-7,06 (3H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,61-7,64 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,00 (1H, s), 10,41-10,92 (1H, a).
Ejemplo 124
Producción de 1-(2-bromoetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinoün-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 17 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,09-1,25 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,82-2,03 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,01- 4,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,79-4,85 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,88-7,06 (4H, m), 7,53 (1H, s), 7,58-7,63 (2H, m).
Ejemplo 125
Producción de 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-quinolin-1-¡l]etilsulfan¡l}propionato de metilo
Se añadieron 1-(2-cloroetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-qu¡nol¡n-4-ona (3,5 g, 8,98 mmoles), 3- mercaptopropionato de metilo (1,19 g, 9,88 mmoles), y yoduro de sodio (1,48 g, 9,88 mmoles) a DMF (30 mi) y se agitaron a 80°C durante 5 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de
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separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano). El producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-qu¡nol¡n-1-il]etilsulfanil}prop¡onato de metilo (3,2 g, rendimiento: 75%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,99-1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,65-2,80 (2H, m), 2,54-2,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,70-2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,88-2,93 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,56 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,03-4,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,68-4,74 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,85-7,08 (3H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,52-7,67 (2H, m), 8,06 (1H, s).
Ejemplo 126
Producción de ácido 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-il]etilsulfanil}propiónico
Se añadieron hidróxido de litio mono-hidratado (31 mg, 0,74 mmoles) y agua (5 mi) a una disolución de acetonitrilo (10 mi) de 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etilsulfanil}propionato de metilo (175 mg, 0,37 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo, y después se añadió ácido clorhídrico 2N a la capa acuosa para hacer la mezcla ácida. La materia insoluble generada se separó, se lavó con agua y después se secó, dando un polvo blanco de ácido 3-{2-[5-fluoro-3- (4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-qu¡nolin-1-il]etilsulfanil}propiónico (140 mg, rendimiento: 82%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,96-1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 2,42-2,47 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,64-2,70 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,85-2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,99-4,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,65-4,70 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,91-
7,02 (3H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 8,01 (1H, s), 11,35-12,84 (1H, a).
Ejemplo 127
Producción de ácido 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etanosulfonil}propiónico
Se disolvió ácido 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-quinolin-1-il]etilsulfanil}propiónico (2,26 g, 4,92 mmoles) en un disolvente mixto de diclorometano (100 mi) y metanol (20 mi), se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA, pureza: 70%, 2,55 g, 10,33 mmoles), y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió con hielo. Se añadió una disolución acuosa saturada de hldrogenosulflto de sodio (50 mi) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:0 -> 100:10). El producto purificado se concentró a presión reducida y se sometió a recrlstalización en acetato de etllo-n-hexano, dando un polvo amarillo pálido de ácido 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-4-oxo-8-propoxl-4H-quinol¡n-1-¡l]etanosulfon¡l}propiónico (2,2 g, rendimiento: 91%). 1
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,73-1,96 (2H, m), 2,64-2,70 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,37-3,43 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,66-3,72 (2H, t, J= 6,7 Hz), 3,77 (3H, s), 4,05-4,21 (2H, t, J= 6,8 Hz), 4,94-4,99 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,93- 7,06 (3H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 7,59-7,63 (2H, m), 8,02 (1H, s).
Producción de 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etanosulfonil}propionato de metilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 127 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,07-1,23 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,84-2,03 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27-3,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51-3,57 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,05-4,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,95-5,00 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,86-6,94 (3H, m), 7,01-7,08 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 129
10 Producción de 5-fluoro-1-[2-(3-hidroxipropilsulfanil)etil]-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 125 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,07-1,23 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,60-1,75 (2H, m), 1,84-2,03 (2H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,84- 2,89 (2H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05-4,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,62-4,80 (2H, m), 6,86-6,94 (3H, m), 7,01- 15 7,08 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo 130
Producción de 5-fluoro-1-[2-(3-hldrox¡propano-1-sulfon¡l)etil]-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 127 usando el material de partida 20 apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,66-1,94 (4H, m), 3,38-3,53 (2H, m), 3,56-3,71 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,03-4,24 (4H, m), 4,67-4,70 (1H, t, J=5,2 Hz), 4,93-4,99 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,93-7,06 (3H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,01 (1H, s).
Ejemplo 131
Producción de 3-{2-[5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etanosulfonil}propionaldehído
Se añadió ácido O-yodoxibenzoico (IBX, 1,9 g, 6,78 mmoles) a una disolución de dimetilsulfóxido (DMSO) (3 mi) de 5-fluoro-1-[2-(3-hidroxipropano-1-sulfonil)etil]-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (2,7 g, 5,65 mmoles) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. Subsiguientemente, la materia insoluble se separó por filtración, y después el filtrado se separó. La capa orgánica 5 así obtenida se lavó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1 -» 0:1). El material purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo blanco de 3-(2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- ¡l]etanosulfonil}propionaldehído (1,8 g, rendimiento: 67%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,82-2,03 (2H, m), 2,80-3,01 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 10 3,60-3,70 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,03-4,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,90-5,20 (2H, m), 6,93-7,06 (3H, m), 7,26-7,33 (1H, m),
7,59-7,62 (2H, m), 8,01 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Ejemplo 132
Producción de hidrocloruro de 1-[2-(2-dimetilaminoetilsulfanil)etil]-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4- 15 ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 125 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 93-95°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,99-1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,69-1,94 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,85-3,04 (4H, 20 m), 3,21-3,28 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,03-4,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,64^,87 (2H, m), 6,73-7,09 (3H, m), 7,22-7,34 (1H,
m), 7,63-7,67 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 10,62-11,04 (1H, a).
Ejemplo 133
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-{2-[3-(4-metil piperazin-1-il)-3-oxo-propano-1-sulfonil]etil}-8-propoxi-1H- 25 quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida apropiados.
Punto de fusión: 85-88°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97-1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78-1,96 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,29-2,45 (4H, m), 2,75-2,80 30 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,30-3,50 (6H, m), 3,65-3,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,05-4,21 (2H, t, J= 6,7 Hz), 4,95-5,00 (2H, t, J=6,7
Hz), 6,91-7,06 (3H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,60-7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 134
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C1H
Producción de dihidrocloruro de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-1-[2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propano-1-sulfonil]etil}-8- propoxi-1 H-quinolin-4-ona
Se añadió A/-metilpiperazina (0,455 mg, 4,54 mmoles) a una disolución metanólica (20 mi) de 3-{2-[5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]etanosulfonil}propionaldehído (1,8 g, 3,79 mmoles) mientras se enfriaba con hielo, y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,238 g, 3,79 mmoles) y ácido acético (2 mi) a la mezcla resultante, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, después la mezcla se sometió a extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 100:0 -» 10:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y se añadió una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo a una disolución de acetato de etilo del residuo. La materia ¡nsoluble generada de este modo se separó, dando un polvo amarillo de dihidrocloruro de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)- 1-{2-[3-(4-met¡lp¡perazin-1-il)propano-1-sulfonil]etil}-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (360 mg, rendimiento: 15%).
Punto de fusión: 72-74°C
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,98-1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78-1,96 (2H, m), 2,22-2,34 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,00-3,75 (14H, m), 3,77 (3H, s), 4,06-4,22 (2H, t, J=6,7 Hz), 4,98-5,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,94-7,07 (3H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,61-7,64 (2H, d, J=8. Hz), 8,05 (1H, s).
Ejemplo 139
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-d¡h¡dro-quinol¡n-8-¡lox¡]-A/-(2-morfol¡n-4-iletil)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 180-182°C
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 2,40-2,50 (2H, m), 3,20-3,24 (2H, m), 4,45 (2H, s), 3,28-3,54 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,80- 4,21 (4H, m), 6,84-6,95 (3H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,51-7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,20-8,50 (1H, m).
Ejemplo 146
Producción de [5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-il]acetato de etilo
Se disolvió [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-¡l]acetato de etilo (4,0 g, 9,6 mmoles) en diclorometano (20 mi). Se añadió gota a gota una disolución 1M de tribromuro de boro diclorometano (35 mi, 35 mmoles) a la disolución a -10°C. Tras agitar a la misma temperatura durante 2 horas, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 50:1 -» 15:1). El
producto purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un polvo amarillo de [5-fluoro-3-(4- hidrox¡fen¡l)-4-oxo-8-propox¡-4H-qulnol¡n-1-¡l]acetato de etilo (2,7 g, rendimiento: 57%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,69-1,77 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,24 (2H, c, J=7,2 Hz), 5,29 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J=9,0 Hz, 11,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J=4,5 Hz, 5 9,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Ejemplo 147
Producción de ácido [5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acético
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 32 usando el material de partida 10 apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,73-1,82 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,21 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,96 (1H, dd, J=9,0 Hz, 11,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,95 (1H, s), 9,40 (1H, s), 12,50 (1H, s a).
Ejemplo 148
15
Producción de 2-[5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-N-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
Se añadieron 4-(2-aminoetil)morfolina (184 mg, 1,41 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (WSC, 295 mg, 1,54 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 215 mg, 1,41 mmoles) a una disolución de DMF (7 mi) de ácido [5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]acético (500 mg, 1,34 20 mmoles), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Se añadieron agua y trietilamina a la mezcla de reacción para hacer la mezcla de reacción básica, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1 -» 10:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de 25 etilo, dando un polvo blanco de 2-[5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-A/-(2-morfolin-4-
iletil)acetamida (157 mg, rendimiento: 24%).
1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,70-1,78 (2H, m), 2,29-2,33 (6H, m), 3,27 (2H, c, J=6,3 Hz), 3,44-
3,52 (4H, m), 3,92 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,22 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,9 Hz, 11,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,91 (1H, t, J=5,4 Hz), 9,50 (1H, s).
30 Ejemplo 149
Producción de (4-{5-fluoro-1-[(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)metil]-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolin-3-
il}fenoxi)acetato de etilo
Se añadieron carbonato de potasio (129 mg, 0,93 mmoles) y bromoacetato de etilo (114 mg, 0,68 mmoles) a una disolución de DMF (4 mi) de 2-[5-fluoro-3-(4-hidroxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il]-A/-(2-morfolin-4- 5 iletil)acetamida (300 mg, 0,62 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 87 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se sometió entonces a separación. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 50:1 ->20:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, dando una sustancia 10 oleosa amarilla pálida de [(4-{5-fluoro-1-[(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)metil]-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolin-3- il}fenoxi)acetato de etilo (306 mg, rendimiento: 87%). 1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 2,30-2,43 (6H, m), 3,35 (2H, c, J=6,0 Hz), 3,48-3,52 (4H, m), 3,91 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,26 (2H, c, J=7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,76-6,96 (5H, m), 7,37 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 150
Producción de 2-(4-{5-fluoro-1-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)metil]-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolin-3-il} fenoxi)acetamida
Se añadió (4-{5-fluoro-1-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)metil]-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolin-3-il}fenoxi)acetato de etilo (300 mg) a una disolución 7N de amoníaco-metanol (15 mi) y después se agitó a 70°C durante 43 horas. La 20 mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (d¡clorometano:metanol = 50:1 -> 9:1 -> acetato de etilo:metanol = 10:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo-n-hexano, dando un polvo amarillo pálido de 2-(4-{5-fluoro-1-[(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)metil]-4-oxo-8-propoxi-1,4- dihidroquinolin-3-il}fenoxi)acetamida (100 mg, rendimiento: 35%).
25 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,72-1,81 (2H, m), 2,32-2,34 (6H, m), 3,28 (2H, c, J=6,5 Hz), 3,50- 3,54 (4H, m), 3,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,43 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,92-7,00 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91-7,93 (2H, s a).
Ejemplo 151
30 Producción de (5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-3-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi]fenil}-4H-quinolin-1-il)acetato de etilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 149 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,05 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,53-1,74 (6H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,83-3,91 (2H, m), 3,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,03-4,08 (1H, m), 4,26^1,28 (4H, m), 4,72 (1H, s a), 5,20 (2H, s), 35 6,84-7,00 (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz).
5
10
15
20
25
F O
°n^nOH
o
Producción de {5-fluoro-3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il}acetato de etilo
Se añadió ácido clorhídrico 2N (6,3 mi) a una disolución etanólica (20 mi) de (5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-3-{4-[2- (tetrahidropiran-2-iloxi)etox¡]fenil}-4H-quinol¡n-1 -il)acetato de etilo (840 mg, 1,59 mmoles) y se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo, seguido de separación. La capa orgánica asi obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 30:1 -» 15:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, dando una sustancia oleosa amarilla pálida de {5-fluoro-3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4- oxo-8-propoxi-4H-qu¡nol¡n-1-¡l}acetato de etilo (627 mg, rendimiento: 89%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,05 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,79-1,88 (3H, m), 3,92-3,98 (4H, m), 4,08-4,22 (2H, m), 4,24 (2H, c, J=7,2 Hz), 5,20 (2H, s), 6,84-7,00 (4H, m), 7,35 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 153
Producción de ácido {5-fluoro-3-[4-(2-h¡drox¡etoxi)fenil]-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il}acético
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 32 usando el material de partida apropiado. 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71-1,85 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,93-4,02 (4H, m), 4,87 (1H, s a), 5,22 (2H, s), 6,93-7,02 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, s), 12,50 (1H, s a).
Ejemplo 154
Producción de 2-{5-fluoro-3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-il}-A/-(2-morfolin-4-iletil)acetamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 148 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,72-1,79 (2H, m), 2,30-2,40 (6H, m), 3,28 (2H, c, J=5,9 Hz), 3,50-
3,53 (4H, m), 3,69-3,74 (2H, m), 3,91-4,00 (4H, m), 4,91 (1H, t, J=5,4 Hz), 5,24 (2H, s), 6,92-6,98 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,4 Hz, 9,0 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,90-7,93 (2H, s a).
Producción de 5-fluoro-3-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-carbonil)fenil]-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 106 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,74-1,86 (2H, m), 2,32-2,35 (4H, m), 2,59 (2H, t, J=5. Hz), 3,51-
3,54 (4H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,50 (2H, d, J=4,5 Hz), 4,66 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,22 (1H, s a), 6,99 (1H, dd, J=8,9 Hz, 11,6 Hz), 7,22-7,33 (3H, m), 7,61 (2H, d, J=8,2
Ejemplo 163 del Compuesto de referencia
10 Producción de 5-fluoro-3-[4-(4-morfolin-4-il-piper¡d¡n-1-carbonil)fenil]-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 73 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30-1,38 (2H, m), 1,75-1,89 (4H, m), 2,34-2,49 (4H, m), 2,79-3,02 (2H, m), 3,61-3,69 (6H, m), 4,08 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,42
15 Ejemplo 170 (Ejemplo de Referencia)
Producción de 5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinol¡n-2-carbox¡-[2-(4-met¡lpiperazin-1- il)etil]amida
Se añadieron N-metilpiperazina (276 mg, 2,76 mmoles), yoduro de sodio (440 mg, 2,9 mmoles) y carbonato de 20 potasio (572 mg, 4,14 mmoles) a una disolución de DMF (8 mi) de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-1,4- dihidroquinolin-2-carboxi-(2-cloroetil)amida (600 mg, 1,38 mmoles), y se agitó toda la noche a 80°C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se le añadió agua, seguido de extracción usando cloroformo. La capa orgánica así obtenida se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó entonces usando cromatografía de líquidos de presión media (gel de sílice NH, diclorometano:metanol = 100:0 -» 10:1). El producto purificado se 25 concentró a presión reducida, dando un polvo blanco de 5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propoxi-1,4-d¡h¡dro- quinolin-2-carbox¡-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amida (100 mg, rendimiento: 14%). Punto de fusión: 106-107°C
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20-1,26 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,90-1,99 (2H, m), 2,21-2,80 (13H, m), 3,28-3,35 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,08-4,24 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,25-6,50 (1H, s a), 6,79-7,05 (4H, m), 7,28-7,32 (2H, m), 9,77-10,2 (1H, a).
Ejemplo 171
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-1,4-dihidroquinolin-2-carboxi-[2-(morfolin-4-il)etil]amida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 170 usando el material de partida
apropiado.
Punto de fusión: 111-112°C
5 1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20-1,26 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,88-2,00 (2H, m), 2,27-2,25 (6H,m), 3,29-3,35 (2H, m), 3,54- 3,58 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,08-4,24 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,35-6,50 (1H, m), 6,79-7,05 (4H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 9,96 (1H, s).
* Compuesto de referencia Ejemplo 188
Producción de fosfato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,36 (18H, s), 1,85-2,05 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 15 6,32 (2H, d, J= 13,0 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,79 (1H, s).
Ejemplo 189
Producción de fosfato de 3-(2,4-diclorofenil)-5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida 20 apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,37 (18H, s), 1,85-2,05 (2H, m), 4,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,30 (2H, d, J= 12,6 Hz), 6,99 (1H, dd, J=9,0, 10,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J=4,4, 9,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J= 2,2, 8,3 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,75 (1H, s).
Ejemplo 190
Producción de fosfato de 3-(2,4-dimetoxifenil)-8-etoxi-5-fluoro-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
1H-RMN (CDCI3) 5ppm: 1,37 (18H, s), 1,54 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,28 (2H, c, J=7,0 Hz), 6,28 (2H, d, J= 11,9 Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 6,93 (1H, dd, J=9,0, 10,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=9,0 5 Hz), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 191
Producción de fosfato de 3-(4-etoxlfenll)-5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-¡lmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida 10 apropiado.
1H-RMN (CDCI3) 5ppm: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,36 (18H, s), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,85-2,05 (2H, m), 4,00-4,25 (4H, m), 6,32 (2H, d, J= 13,0 Hz), 6,80-7,00 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,61 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,78 (1H, s).
Ejemplo 192
15 Producción de fosfato de 8-(ciclohexilmetilamino)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc- butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,02-1,90 (28H, m), 2,50-2,75 (1H, m), 2,78 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,97 (1H, dd, J=9,4, 10,7 20 Hz), 6,80-7,05 (3H, m), 7,42 (1H, dd, J=5,2, 8,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J=9,4, 12,2 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, s)-
Ejemplo 193
Producción de fosfato de 5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
1H-RMN (CDCI3) 5ppm: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,36 (18H, s), 1,85-2,05 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,30 (2H, d, J=12,6 Hz), 6,60-6,80 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J=9,0, 10,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,51 (1H, t, 5 J=8,4Hz), 7,79(1 H,s).
Ejemplo 194
Producción de fosfato de 8-c¡cloprop¡lmetox¡-5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-4H-qu¡nol¡n-1-¡lmet¡lo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida 10 apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 0,35-0,50 (2H, m), 0,60-0,75 (2H, m), 1,25-1,45 (19H, m), 3,83 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=7,2 Hz), 6,40 (2H, d, J=13,2 Hz), 6,85-7,00 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J=4,6, 9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,79 (1H, s).
Ejemplo 195
15 Producción de fosfato de 8-etoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,36 (18H, s), 1,55 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, c, J=7,0 Hz), 6,33 (2H, d, J=12,8 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,77 (1H, s).
20 Ejemplo 196
Producción de fosfato de 8-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) 6ppm: 1,36 (18H, s), 1,85-2,20 (4H, m), 2,25-2,30 (2H, m), 2,85-3,00 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,07 (2H, d, J=7,0 Hz), 6,30 (2H, d, J=13,2 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,07 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,79 (1H, s).
Ejemplo 197
Producción de fosfato de 5,6-difluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,36 (18H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 10 6,28 (2H, d, J=13,2 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=6,8, 11,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,78 (1H, s).
Ejemplo 198
Producción de fosfato de 5-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida 15 apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,37 (18H, s), 1,85-2,00 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,34 (2H, d, J=13,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J=9,0, 11,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,81 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,38 (1H,s).
Ejemplo 199
Producción de fosfato de 5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-3-pirimidin-5-il-4H-quinolin-1-ilmetilo y de di-terc-butilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando el material de partida apropiado. 1
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,36 (18H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 4,20 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,36 (2H, d, 25 J=13,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J=9,0, 10,9 Hz), 7,26 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,96 (1H, s), 9,08 (2H, s), 9,25 (1H, s).
Producción de monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida 5 apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,02 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,26 (2H, d, J=11,2 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J=9,2, 11,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,5, 9,2 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,00 (1H, s).
Ejemplo 201
10
15
Producción de monofosfato de [3-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-5-fluoro-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80-1,95 (2H, m), 4,20 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,24 (2H, d, J= 11,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J=9,0, 11,4 Hz), 7,40 (1H, dd, J=4,6, 9,0 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J= 2,2, 8,2 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,97 (1H, s).
Ejemplo 202
Producción de monofosfato de [3-(2,4-dimetoxifenil)-8-etoxi-5-fluoro-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
20 El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado. 1
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,29 (2H, c, J=6,9 Hz), 6,20 (2H, d, J=9,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 2,4, 8,2 Hz), 6,61 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J=9,0, 11,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,80 (1H, s).
Producción de monofosfato de [3-(4-etoxifenil)-5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 1,05 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 4,00-4,25 (4H, m), 6,28 (2H, d, J= 11,2 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (1H, dd, J=9,0, 11,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 204
10 Producción de monofosfato de [5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,09 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,24 (2H, d, J= 10,9 Hz), 6,75-7,00 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J=9,0, 11,4 Hz), 7,24-7,50 (2H, m), 7,95 (1H, s).
15 Ejemplo 205
Producción de monofosfato de [8-ciclopropilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
20 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,35-0,45 (2H, m), 0,55-0,70 (2H, m), 1,30-1,45 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,99 (2H, d, J=7,2 Hz), 6,36 (2H, d, J= 11,2 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J=9,0, 11,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,03 (1H, s).
Producción de monofosfato de [8-etoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 1,45 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,29 (2H, c, J=6,9 Hz), 6,28 (2H, d, J= 10,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J=9,0, 11,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,03 (1H, s).
Ejemplo 207
Producción de monofosfato de [8-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
10 El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,60-2,20 (6H, m), 2,70-2,95 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,21 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,25 (2H, d, J= 11,5 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J=9,0, 11,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J=4,5, 9.Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,02 (1H, s).
15 Ejemplo 208
Producción de monofosfato de [5,6-difluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
20 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,705-2,00 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,22 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,25 (2H, d, J= 11,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,50-7,70 (3H, m), 8,07 (1H, s).
Ejemplo 209
Producción de monofosfato de [8-(ciclohexilmetilamino)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,75-2,00 (10H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90-4,60 (1H, m), 5,85 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,48 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,6, 11,6 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,26 (1H, dd, J=3,2, 8,6 Hz), 8,22 (1H, s).
Ejemplo 210
10 Producción de monofosfato de [5-fluoro-3-(1-metll-1H-p¡razol-4-¡l)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nol¡n-1-¡lmetllo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,04 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 3,80-4,25 (5H, m), 6,29 (2H, d, J= 10,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J=9,0, 11,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,32 (1H, s).
15 Ejemplo 211
Producción de monofosfato de (5-fluoro-4-oxo-8-propoxl-3-p¡rimid¡n-5-il-4H-quinolin-1-ilmetilo)
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 24 usando el material de partida apropiado.
20 1H-RMN (DMSO-de) 6ppm: 1,05 (3H, t, J=6,6 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,32 (2H, d, J= 12,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J=9,2, 11,4 Hz), 7,43 (1H, dd, J=4,5, 9,2 Hz), 8,39 (1H, s), 9,20 (2H, s), 9,23 (1H, s).
Producción de sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxl-4H-quinol¡n-1-¡lmet¡lo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
5 Punto de fusión: 204-206°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,75-1,85 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,04 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,6, 9,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,24 (1H, s).
Ejemplo 213
10 Producción de sal disódica del monofosfato de [3-(2,4-dlclorofenil)-5-fluoro-4-oxo-8-propoxl-4H-quinol¡n-1-¡lmetilo] Punto de fusión: 208-210°C
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (D20) óppm: 0,96 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1,95 (2H, m), 4,07 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,08 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 15 (1H, dd, J=9,2, 12,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J=4,7, 9,2 Hz), 7,32-7,40 (2H, m), 7,50-7,55 (1H, m), 8,21 (1H, s).
Ejemplo 214
Producción de sal disódica del monofosfato de [3-(2,4-d¡metoxifen¡l)-8-etox¡-5-fluoro-4-oxo-4H-qu¡nol¡n-1-¡lmet¡lo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida 20 apropiado.
Punto de fusión: 205-207°C
1H-RMN (D20) óppm: 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,26 (2H, c, J=7,0 Hz), 6,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,55-6,65 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J=9,0, 12,3 Hz), 7,27 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J=4,7, 9,0 Hz), 8,09 (1H, s).
Producción de sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-etoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
5 Punto de fusión: 200-202°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 3,95-4,20 (4H, m), 6,03 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J=4,6, 9,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,25 (1H, s).
Ejemplo 216
10 Producción de sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 208-210°C
15 1H-RMN (D20) óppm: 0,57 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,85 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,96 (2H, d, J=6,7 Hz), 5,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=8,4, 12,2 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 8,22 (1H, s).
Ejemplo 217
Producción de sal disódica del monofosfato de [8-ciclopropilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1- 20 ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 202-204°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,20-0,35 (2H, m), 0,40-0,60 (2H, m), 1,20-1,45 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=7,3 Hz), 25 6,09 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,80-7,05 (3H, m), 7,21 (1H, dd, J=4,7, 9,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,25 (1H, s).
Producción de sal disódica del monofosfato de [8-etox¡-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
5 Punto de fusión: 206-208°C
1H-RMN (D20) óppm: 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,73 (3H, s), 4,20 (2H, c, J=7,0 Hz), 6,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=4,6, 8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,23 (1H, s).
Ejemplo 219
10 Producción de sal disódica del monofosfato de [8-ciclobutilmetoxi-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin-1-
¡Imetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 205-207°C
15 1H-RMN (D20) óppm: 1,63-2,20 (6H, m), 2,75-3,00 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (2H, d, J=9,8 Hz), 6,90-7,05 (3H, m), 7,27 (1H, dd, J=4,7, 9,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,24 (1H, s).
Ejemplo 220
Producción de sal disódica del monofosfato de [5,6-difluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- 20 ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 205-206°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,94 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,02 (2H, d, 25 J=9,2 Hz), 6,90-7,50 (5H, m), 8,26 (1H, s).
5
10
15
20
25
Producción de sal disódica del monofosfato de [8-(ciclohexilmetilamino)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-4H-quinolin- 1 -ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 196-198°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,60-1,75 (10H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,80 (1H, dd, J=7,7, 7,8 Hz), 6,80-7,05 (4H, m), 7,35-7,55 (3H, m), 8,28 (1H, s).
Ejemplo 222
Producción de sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- ilmetilo]
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 212-214°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,94 (3H, d, J=7,5 Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,99 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J=9,0, 12,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J=4,7, 9,0 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,30 (1H, s).
Ejemplo 223
Producción de sal disódica del monofosfato de (5-fluoro-4-oxo-8-propoxi-3-pirimidin-5-il-4H-quinolin-1-ilmetilo)
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 205-207°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,96 (3H, d, J=7,4 Hz), 1,70-1,95 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,20 (2H, d, J=9,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,9, 12,2 Hz), 7,29 (1H, dd, J=4,4, 8,9 Hz), 8,41 (1H, s), 8,94 (2H, s), 8,96 (1H, s).
F O
Producción de 4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-pirrolidin-1-il-4H-quinolin-1-il]butirato de etilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 31 usando los materiales de partida apropiados.
5 1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,23-1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,70-1,78 (2H, m), 1,91-2,25 (6H, m), 2,52-2,87 (2H, m), 3,24- 3,44 (2H, m), 4,00-4,08 (2H, c, J=6,2 Hz), 4,59-4,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 6,87-7,03 (3H, m), 7,24-7,37 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,55-7,73 (2H, m).
Ejemplo 225
10 Producción de ácido 4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-pirrolidin-1-¡l-4H-qu¡nol¡n-1-il]butírico
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 32 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-dg) óppm: 1,63-1,81 (2H, m), 1,87-2,24 (6H, m), 2,57-2,81 (2H, m), 3,24-3,39 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,61-4,66 (2H, t, J=6,8 Hz), 6,84-7,01 (3H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m).
15 Ejemplo 226
Producción de N-butil-4-[5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-pirrolidin-1-il-4H-quinolin-1-il]butilamida
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 33 usando los materiales de partida apropiados.
20 Amorfo marrón
1H-RMN (CDCI3) óppm: 0,82-0,88 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,21-1,31 (4H, m), 1,74-1,77 (2H, m), 1,89-2,20 (2H, m), 2,60- 2,80 (2H, m), 3,04-3,22 (2H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,58-4,63 (2H, m), 5,20-5,30 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,61-7,67 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
Producción de (terc-butoxicarbonilmetilamino)acetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- il metilo
Se añadieron yoduro de sodio (1,4 g, 0,9 mmoles) e hidruro de sodio (base oleosa al 60%, 220 mg, 5,5 mmoles) a una disolución de DMF (15 mi) de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona (1,0 g, 3,0 mmoles), y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió (terc-butoxicarbonilmetilam¡no)acetato de clorometilo (2,52 g, 10,6 mmoles) a la mezcla de reacción mientras se enfriaba con hielo, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una disolución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y después la mezcla se sometió a extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica asi obtenida se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). El material purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un sólido amorfo amarillo pálido de (terc-butoxicarbonilmetilamino)acetato de 5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (290 mg, rendimiento: 18%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 100-1,25 (3H, m), 1,29-1,44 (9H, s), 1,85-2,00 (2H, m), 2,88-2,90 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90- 4,25 (4H, m), 6,46-6,51 (2H, s), 6,90-7,25 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,74-7,79 (1H, s).
Ejemplo 230
Producción de hidrocloruro de metilaminoacetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
Una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo (1 mi) se añadió a una disolución de acetato de etilo (2 mi) de (terc-butoxicarbonilmetilamino)acetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (100 mg, 0,1 9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La materia insoluble depositada se recogió mediante filtración, se lavó con acetona, y después se secó, dando un polvo blanco de hidrocloruro de metilaminoacetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (78. 3 mg, rendimiento: 88%).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80-1,90 (2H, m), 2,45-2,60 (3H, m), 3,79 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,61 (2H, s), 6,99 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=9,2, 11,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J=4,5, 9,2 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,27 (1H, s), 9,24 (2H, a).
Ejemplo 231
Producción de 5-fluoro-1-(2-morfolin-4-iletil)-8-propoxi-3-[4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil]-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 106 usando el material de partida apropiado.
5
10
15
20
25
30
1H-RMN (DMSO-de) 5ppm: 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,77-1,88 (6H, m), 2,31-2,34 (4H, m), 2,58 (2H, t, J=5,4 Hz), 3,37- 3,44 (8H, m), 4,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,67 (2H, d, J=5,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J=9,0 Hz, 11,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,0 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Ejemplo 232
Producción de 1-clorometil-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
Una disolución 4N de cloruro de hidrógeno acetato de etilo (2 mi) se añadió a una disolución de acetato de etilo (3 mi) de fosfato de 5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-qu¡nol¡n-1-ilmetilo y de di-terc-butilo (300 mg, 0,55 mmoles) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La materia insoluble depositada se recogió mediante filtración y se secó, dando un polvo blanco de 1-clorometil-5-fluoro-3-(4- metoxifenil)-8-propoxi-1H-qu¡nol¡n-4-ona (18 mg, rendimiento: 92%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,40 (2H, s), 6,90-7,05 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 8,59 (2H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo 233
Producción de 1-(2-benciloxiacetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
Se añadió cloruro de benciloxiacetilo (1,9 mi, 3 equivalentes en peso) a una disolución diclorometánica (50 mi) de 4- (terc-butildimetilsililoxi)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-quinolina (1,5 g, 3,4 mmoles) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Una disolución acuosa de bicarbonato de sodio se añadió a la mezcla de reacción, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, dando una sustancia oleosa incolora de 1-(2-benciloxiacetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin^t-ona (250 mg, rendimiento: 15%).
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,70-1,90 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,38 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,95-7,40 (7H, m), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (1H, s).
Ejemplo 234
Producción de 1-acetil-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 233 usando el material de partida apropiado. 1
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,05 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 2,41 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,02 (2H, t, J=5,7 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,00-7,25 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,02 (1H, s).
Producción de 1-(2-bromoacetil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 233 usando el material de partida apropiado.
5 1H-RMN (CDCI3) óppm: 0,95-1,25 (3H, m), 1,70-2,05 (2H, m), 3,80-4,20 (7H, m), 6,50-8,00 (7H, m).
Ejemplo 236
Producción de 4-benciloxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 229 usando el material de partida
10 apropiado.
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,21 (2H, s), 6,62 (2H, s), 6,90-7,25 (6H, m), 7,30-7,45 (5H, m), 7,62 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo 237
15 Producción de 4-hidroxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
Se añadió paladio al 10%/carbono (260 mg) a una disolución de THF (30 mi) y etanol (15 mi) de 4-benclloxlbenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (2,6 g, 4,6 mmoles). La mezcla se sometió a sustitución de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completar la reacción, el catalizador se eliminó mediante filtración por conducción usando Celite, y la mezcla se concentró hasta sequedad a 20 presión reducida, dando un polvo amarillo pálido de 4-hidroxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi- 4H-quinolin-1 -ilmetilo (2,22 g, rendimiento: cuantitativo). 1
1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,63 (2H, s), 6,42 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J=4,4, 9,0 Hz), 7,22 (1H, a), 7,58 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,88 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
Producción de 4-(di-terc-butoxifosfonoxi)benzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
Se suspendió 4-hidroxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (2,2 g, 4,6 mmoles) en acetona (50 mi). Se le añadieron tetrasol (420 mg) y fosforamidito de diisopropilo y de di-terc-butilo (1,9 mi), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se le añadió una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (2,9 mi), seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadieron una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica asi obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (n- hexano:acetato de etilo = 100:1 -> 2:1). El material purificado se concentró hasta sequedad a presión reducida, dando un sólido amorfo blanco de 4-(d¡-terc-butoxifosfono)benzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡- 4H-quinolin-1 -ilmetilo (2,51 g, rendimiento: 81%).
1H-RMN (CDCIs) 6ppm: 1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,50 (18H, s), 1,80-2,00 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,63 (2H, s), 6,90-7,00 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J=4,4, 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,83 (1H, s), 7,97 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo 239
Producción de 4-fosfonoxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-¡lmet¡lo
Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) a una disolución diclorometánica (10 mi) de 4-(di-terc-butox¡- fosfonoox¡)benzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nolin-1-ilmetilo (500 mg) mientras se enfriaba con hielo, y después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró a presión reducida a una temperatura del baño no superior a 30°C. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-n-hexano, dando un polvo amarillo pálido de 4-fosfonoxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-4-oxo-8-propox¡- 4H-quinolin-1 -ilmetilo (406,7 mg, rendimiento: 98%). 1
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,60-1,85 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,64 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,2, 11,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,37 (1H, dd, J=4,4, 9,2 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,38 (1H, s).
F O
O
\
Na*
Producción de sal disódica del 4-fosfonoxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1- il metilo
Se suspendió 4-fosfonoxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (397 mg) en 5 alcohol isopropilico (10 mi) mientras se enfriaba con hielo. Se le añadió una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,5 mi), y la suspensión se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La materia insoluble depositada se recogió mediante filtración y se recristalizó en acetona-agua, dando un polvo blanco de sal disódica del 4- fosfonoxibenzoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo (338,6 mg). Punto de fusión: 205-207°C
10 1H-RMN (D20) óppm: 0,81 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,50-2,00 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,30 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J=9,2, 12,2 Hz), 7,05-7,20 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,79 (1H, s).
Ejemplo 241
Producción de 1-benciloximetil-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
15 El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 229 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,06 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,75-2,00 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,44 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,90-7,40 (9H, m), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,76 (1H, s).
Ejemplo 242
Producción de 5-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-8-propox¡-1-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trih¡drox¡-6-h¡drox¡met¡ltetrah¡dro-p¡ran- 2-¡l)-1 H-quinolin-4-ona
Se añadieron secuencialmente 1-bromo-2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glucopiranosilo (17,0 g, 41,3 mmoles), bromuro de benciltri-n-butilamonio (1,3 g, 4,16 mmoles), carbonato de potasio (14,37 g, 104 mmoles) y agua (0,45 mi) en este 25 orden a una disolución de cloroformo (90 mi) de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1H-qulnol¡n-4-ona (6,75 g, 20,6 mmoles). Se añadió cloroformo (27 mi) a la mezcla de reacción resultante, y la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 39 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2N (80 mi) a la mezcla asi obtenida mientras se enfriaba con hielo, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:acetato de etilo = 30:1 -» 4:1). El producto purificado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (100 mi), y se le añadió una disolución acuosa (8,16 mi) de hidróxido de potasio (5,44 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La 5 mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 2N (20,4 mi) al residuo, y la extracción se llevó a cabo usando acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1 -» 20:1 -» acetato de etilo:metanol = 30:1). El producto purificado se concentró a presión reducida, y el residuo se recristalizó entonces en acetato de etilo, 10 dando un polvo blanco de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-
hidroximetiltetrahidropiran-2-il)-1H-quinolin-4-ona (0,38 g).
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,03 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 3,24-3,41 (3H, m), 3,54-3,70 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,96-4,21 (2H, m), 4,69 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,24-5,26 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,51 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,94- 7,05 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, s).
15 Ejemplo 243
OH OH
Producción de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidropiran- 2-¡l)-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 242 usando el material de partida 20 apropiado.
1H-RMN (DMSO-de) óppm: 1,03 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,81-1,89 (2H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,57-3,58 (3H, m), 3,71-3,75 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,96-4,22 (2H, m), 4,67-4,76 (2H, m), 4,91 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,27 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,43 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96-7,05 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,05 (1H, s).
Ejemplo 244
Producción de (di-terc-butoxifosfonooxi)acetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 23 usando los materiales de partida apropiados.
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,09 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,44 (18H, s), 1,80-2,00 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,06 (2H, t, J=6,7 Hz), 30 4,53 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,51 (2H, s), 6,90-7,00 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,73 (1H,
s).
5
10
15
20
25
Producción de fosfonoxiacetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 239 usando el material de partida apropiado.
1H-RMN (DMSO-dg) 5ppm: 1,00 (3H, d, J=7,4 Hz), 1,65-1,90 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,45 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,49 (2H, s), 6,98 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J=9,2, 11,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J=4,4, 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,26 (1H, s).
Ejemplo 246
Na
Producción de sal disódica del fosfonoxiacetato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 25 usando el material de partida apropiado.
Punto de fusión: 160-162°C
1H-RMN (D20) 5ppm: 0,84 (3H, d, J=7,4 Hz), 1,55-1,70 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,26 (2H, s), 6,73 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,88 (1H, dd, J=9,2, 12,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J=4,5, 9,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,7Hz),7,78(1H, s).
Ejemplo 247
T°>C
Producción de (S)-2,6-bis-terc-butoxicarbonilam¡nohexanoato de 5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H- quinolin-1 -ilmetilo
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 229 usando el material de partida apropiado. 1
1H-RMN (CDCIs) óppm: 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,20-1,75 (24H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,85-3,20 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,25-4,30 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 5,00-5,25 (1H, m), 6,48 (2H, s), 6,90-7,05 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J=4,5, 9,0 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s).
Ua
s''~\
Producción de 1-(1-etilsulfaniletil)-5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-8-propoxi-1 H-quinolin-4-ona
El compuesto anterior se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 229 usando los materiales de partida apropiados.
5 1H-RMN (CDCI3) óppm: 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,79 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 2,30 (1H, c, J=7,3 Hz), 2,33 (1H, c, J=7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,00 (1H, td, J=6,7, 8,9 Hz), 4,22 (1H, td, J=6,7, 8,9 Hz), 6,80- 7,20 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,29 (1H, s).
Ejemplo 252
10 Producción de sal dipotásica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenll)-4-oxo-8-propox¡-4H-quinolin-1-ilmetilo]
Se suspendió monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxl-4H-quinolin-1-¡lmetilo] (800 mg, 1,83 mmoles) en alcohol isopropílico (30 mi). Se le añadió una disolución acuosa 1N de hldróxldo de potasio (3,66 mi, 3,66 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas. La materia insoluble generada se recogió mediante filtración, se recristalizó en acetona-agua y después se secó, dando un polvo blanco de sal 15 dlpotáslca del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metox¡fenll)-4-oxo-8-propox¡-4H-quinolin-1-¡lmet¡lo] (445 mg,
rendimiento: 47%).
Punto de fusión: 184-186°C
1H-RMN (D20) óppm: 0,97 (3H, t, J=7,4Hz), 1,79-1,88 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, t, J=6,7Hz), 6,05 (2H, d, J=9,2Hz), 6,93-7,01 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J=4,6, 9,2Hz), 7,43 (2H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, s).
20 Ejemplo 253
Producción de sal cálcica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metox¡fenil)-4-oxo-8-propox¡-4H-qu¡nol¡n-1-¡lmet¡lo]
Se disolvió sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-¡lmet¡lo] (800 mg, 1,66 mmoles) en agua (4 mi), se le añadió una disolución acuosa (1 mi) de cloruro de calcio (202 mg, 1,82 25 mmoles) a temperatura ambiente. El sólido depositado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y con acetona, y después se secó, dando un polvo blanco de sal cálcica de monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4- oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo] (690 mg, rendimiento: 87%). Punto de fusión: 255-258°C (descomposición)
1H-RMN (DMSO-de, 80°C) óppm: 0,79-0,89 (3H, m), 1,68-1,76 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,91-4,01 (2H, m), 6,09-6,26 (2H, m), 6,74-6,90 (3H, m), 7,09-7,25 (1H, m), 7,40-7,70 (2H, m), 8,32 (1H, s).
30 Ejemplo 254
5
10
15
20
25
30
35
40
F 0
Producción de sal magnésica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinolin-1-ilmetilo]
Se suspendió sal disódica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-4-oxo-8-propoxi-4H-quinol¡n-1-ilmetilo] (1,0 g, 2,07 mmoles) en metanol (10 mi). Se le añadió una disolución metanólica (4,3 mi) de cloruro de magnesio (198 mg, 2,08 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El sólido depositado tras condensar se recogió mediante filtración, se lavó con agua y con acetona, y después se secó, dando un polvo blanco de sal magnésica del monofosfato de [5-fluoro-3-(4-metoxifenil)-4-oxo-8- propoxi-4H-qu¡nol¡n-1 -ilmetil] (845 mg, rendimiento: 88%). Punto de fusión: 265-269°C (descomposición)
1H-RMN (DMSO-de, 80°C) óppm: 0,99 (3H, t, J=7,4Hz), 1,76-1,86 (2H, m), 3,64 (3H, s), 4,05 (2H, t, J=6,5Hz), 6,09 (2H, d, J=10,4Hz), 6,80-6,98 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J=4,6, 8,6Hz), 7,58 (2H, d, J=8,7Hz), 8,00 (1H, s).
Ejemplo 1 de ensayo farmacológico
Evaluación de la mejora de la disfunción mitocondrial usando líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y tratadas con 1-metil-4- fenilpiridinio (MPP+)
En líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y en las cuales la actividad mitocondrial fue deteriorada por tratamiento con MPP+ (Bolllmuntha S. et al., J Biol Chem, 280, 2132-2140 (2005) y Shang T. et al., J Biol Chem, 280, 34644-34653 (2005)), se evaluó la mejora de la disfunción mitocondrial en base a los valores de medida para la actividad de reducción de la oxidación mitocondrial usando colorante fluorescente Azul de Alamar tras la adición de los compuestos (Nakal M. et al, Exp Neurol, 179, 103-110 (2003)).
Las líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y fueron cultivadas sobre Medio de Eagle Modificado de Dulbecco que contenía 10% de suero bovino fetal (DMEM que contenía 50 unidades/ml de penicilina y 50 pg/ml de estreptomicina como antibióticos) a 37°C en presencia de 5% de dióxido de carbono. Las células fueron dispersadas sobre una placa negra de 96 pocilios recubierta con poli-D-lisina a una concentración de 3-6 x 104 células/cm2 (cantidad de medio: 100 pl/pocillo), y se cultivaron en el medio anterior durante dos días. Adicionalmente, el medio se cambió a DMEM que contenía un suplemento al 1% de N2 (N2-DMEM) o a un medio (100 pl/pocillo) en el cual se disolvió MPP+ 1,5 mM. Las células se cultivaron en el mismo durante 39 a 48 horas, y después se sometieron a un sistema de medida de la actividad de la reducción de la oxidación mitocondrial. Un compuesto de muestra que se había disuelto previamente en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluyó con N2-DMEM, y se añadió en un volumen de 10 pl/pocillo 24 horas antes de la medida de la actividad (concentración final del compuesto: 0,01 a 1 pg/ml).
Después de eliminar el medio por succión, se añadió una disolución salina balanceada que contenía Azul de Alamar al 10% (cloruro de sodio 154 mM, cloruro de potasio 5,6 mM, cloruro de calcio 2,3 mM, cloruro de magnesio 1,0 mM, bicarbonato de sodio 3,6 mM, glucosa 5 mM, HEPES 5 mM, pH 7,2) en un volumen de 100 pl/pocillo, y se hizo reaccionar en una incubadora a 37°C durante 1 hora. La intensidad de la fluorescencia fue detectada usando un detector de fluorescencia (un producto de Hamamatsu Photonics K.K., longitud de onda de excitación 530 nm, longitud de onda de medida 580 nm) para así medir la actividad de reducción de la oxidación mitocondrial.
La intensidad fluorescente del pocilio de las células cultivadas en un medio que contenia MPP+ y en cada uno de los compuestos de muestra se evaluó relativamente en base al 100% de intensidad fluorescente del pocilio de las células cultivadas en un medio que contenía DMSO solamente (concentración final: 0,1%). Cuando los grupos de células inducidas por MPP+ exhibían intensidad fluorescente mayor que los grupos de células cultivados en DMSO solo, se juzgó que el compuesto de ensayo tiene actividad mejorada de la disfunción mitocondrial.
[Tabla 1]
- Evaluación de la mejora de la disfunción mitocondrial usando líneas celulares de neuroblastoma humano SH-SY5Y tratadas con 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+)
- Compuesto de ensayo
- Intensidad de la fluorescencia (%)
- Concentración (pg/ml)
- 0 0.01 0.03 0.1 0.3 1
- * Compuesto del ejemplo 7
- 51 66 71 78 80 75
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35
- * Compuesto del ejemplo 12
- 48 80 74 83 82 68
- Compuesto del ejemplo 36
- 46 69 67 86 90 89
- * Compuesto del ejemplo 48
- 46 60 81 92 93 80
- * Compuesto del ejemplo 57
- 59 64 65 68 74 65
- * Compuesto del ejemplo 69
- 48 78 64 68 67 65
- * Compuesto del ejemplo 139
- 45 53 58 57 60 55
- Compuesto del ejemplo 161
- 41 59 55 67 71 66
- * Compuesto del ejemplo 163
- 43 61 61 63 60 63
- * Compuesto del ejemplo 171
- 49 61 61 65 67 68
- Compuesto del ejemplo 212
- 36 46 62 63 70 72
- Compuesto del ejemplo 222
- 46 59 64 66 62 73
- * compuesto de referencia
Ensayo farmacológico 2
Evaluación de la actividad protectora neuronal dopaminérgica usando ratones C57BL/6 tratados con 1 -metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
Usando un ratón que tiene neuronas dopaminérgicas inducidas con MPTP (Chan P. et al., J Neurochem, 57,348-351 (1991)), se evaluó la actividad neuroprotectora de la dopamina en base a los contenidos de dopamina y los niveles de proteína de tirosina hidroxilasa (TH) y de transportador de dopamina (DAT) (es decir, proteínas marcadoras neuronales dopaminérgicas) en la región cerebral del cuerpo estriado del cerebro después de la administración del compuesto (Mori A. et al., Neurosci Res, 51, 265-274 (2005)). Se usó un ratón macho C57BL/6 (proporcionado por Japan Charles River Inc., 10 a 12 semanas) como animal de ensayo. Se disolvió MPTP en una disolución salina fisiológica de manera que la concentración fue 4 mg/ml, y luego se administró al ratón por vía subcutánea en un volumen de 10 ml/kg. El compuesto de ensayo se suspendió en una disolución al 5% (p/v) de goma arábiga/sal fisiológica de manera que se pudo obtener un compuesto con una concentración de 1 mg/ml. Cada uno de los compuestos de ensayo o disolventes de los mismos fue administrado oralmente al ratón después de 30 minutos, 24 horas, y 48 horas de la administración de MPTP. El ratón fue decapitado después de 72 horas de la administración de MPTP, se retiró el cerebro, y se disecó cada lado del estriado.
El estriado izquierdo se usó como una muestra para detectar los niveles de proteína mediante análisis de transferencia Western. Cada tejido se homogeneizó en una disolución de sacarosa con amortiguador HEPES (0,32 M de sacarosa, 4 pg/ml de pepstatina, 5 pg/ml de aprotinina, 20 pg/ml de inhibidor de tripsina, 4 pg/ml de leupeptina, 0,2 mM de fluoruro de fenilmetanosulfonilo, 2 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), 2 mM de ácido etilenglicol bis (P aminoetil éter) tetraacético, 20 mM de HEPES, pH 7,2), y se evaluó para determinar la proteína usando un kit de ácido bicinconínico para ensayo de proteínas (proporcionado por Pierce Corporation). Cada muestra homogeneizada, que tiene una cantidad igual de proteína que se disolvió en disolución de amortiguador de muestra de Laemmli, se sometió a electroforesis a través de geles de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio. La proteína separada mediante electroforesis se transfirió eléctricamente a membranas de polifluoruro de vinilideno. Las membranas se hicieron reaccionar con anticuerpos primarios específicos para TH, DAT, y proteínas constitutivas, es decir, la subunidad al de Na+/K+-ATPasa y actina (Na+/K+-ATPasa, un producto de UpState Biotechnology Inc.; los otros son productos de Chemi-Con Corporation). Subsiguientemente, se fijó un anticuerpo secundario marcado con peroxidasa de rábano picante (un producto de Amersham K.K.) para cada anticuerpo primario, y se detectó la quimioluminiscencia asociada con la actividad enzimática de peroxidasa usando película de rayos X. La densidad de la banda de proteína en la película se analizó usando un densitómetro (un producto de Bio- rad Laboratories Inc.) para obtener el valor de TH con respecto a Na+/K+-ATPasa, y el valor DAT con respecto a actina.
El estriado derecho, cuyo peso tisular se midió inmediatamente tras la disecación, se usó como una muestra de análisis para determinar el contenido de dopamina. Cada tejido se homogeneizó en una disolución 0,1 N de ácido perclórico que contiene isoproterenol como sustancia patrón interna de la medida, usando un homogeneizador ultrasónico mientras se enfriaba con hielo. El sobrenadante obtenido a partir de 20.000 g de homogenado que se había centrifugado a 4°C durante 15 minutos se sometió a una cromatografía de líquidos de altas prestaciones con una columna de fase inversa (un producto de Eicom Corporation). Se hizo pasar una fase móvil de 15% de metanol
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y disolución amortiguadora de ácido cítrico 0,1 M/acetato de sodio 0,1 M (que contiene 190 mg/l de 1- octanosulfonato de sodio, 5 mg/l de EDTA, pH 3,5) a un caudal de 0,5 ml/min., y el pico de dopamina de cada muestra se detectó usando un detector electroquímico (voltaje aplicado +750 mV frente a Ag/AgCI, un producto de Eicom Corporation). Con referencia al pico de dopamina identificado, se calculó el contenido de dopamina por peso tisular en cada muestra usando software de análisis (un producto de Gllson Inc.). En ambos análisis, el valor de la muestra derivada de los ratones inducidos con MPTP en los que solamente se administró el compuesto o el disolvente, se expresó con respecto al valor de la muestra derivada del ratón sin tratamiento con MPTP (100%). Los valores se analizaron estadísticamente usando un sistema de análisis estadístico no clínico. Los valores de la probabilidad de la significancia < 0,05 se definieron como estadísticamente significativos. En los ratones inducidos con MPTP, cuando el grupo de fármaco de ensayo mostró un incremento en el nivel de proteína en comparación con el grupo de disolvente, y se observó una diferencia significativa entre estos grupos en el ensayo de la t, se juzgó que el fármaco de ensayo tiene actividad neuroprotectora de la dopamina.
Ejemplo 3 de ensayo farmacológico
Evaluación de la acción neuroprotectora en modelo de oclusión-reperfusión de la arteria cerebral media de rata
La acción neuroprotectora de un compuesto experimental se evaluó en un modelo de apoplejía de rata de oclusión- reperfusión de la arteria cerebral media (MCA) [Koizumi J. et al., Jpn J Stroke, 8, 1-8 (1986)] usando como índice el volumen de infarto cerebral [Kitagawa H. et al., Neurol Res, 24, 317-323 (2002)].
Como animales experimentales, se usaron ratas macho Wistar (12-16 semanas, Japan SLC, Inc.). Cada rata se mantuvo a 37°C bajo anestesia con isofluorano, y se inmovilizó en la posición supina mientras respiraba voluntariamente. Cada rata se sometió a una incisión media en la región cervical, y la arteria carótida común derecha (CCA), la arteria carótida externa derecha (ECA) y la arteria carótida Interna derecha (ICA) se expusieron sin dañar el nervio vago. Subsiguientemente, la CCA derecha y la ECA derecha se ligaron, la ICA derecha se controló con una sutura en su origen, y se realizó una pequeña incisión en la CCA derecha. La oclusión de la MCA derecha en su origen se produjo mediante inserción en la ICA de un filamento de nailon n° 4-0 recubierto de silicona que tiene 0,30-0,35 mm de diámetro y alrededor de 17 mm de longitud. La ICA derecha se ligó junto con el filamento, la piel se suturó temporalmente, y las ratas se devolvieron a sus jaulas. Tras 1,5 horas de oclusión, se volvió a abrir la herida cervical bajo anestesia con isofluorano, y el filamento se retiró ligeramente para permitir la reperfusión. La herida cervical se cerró, y las ratas se devolvieron a sus jaulas. Los compuestos experimentales se disolvieron en una disolución amortiguadora de Tris o una disolución salina fisiológica para producir una concentración de 1,5 a 15 mg/ml, y las disoluciones preparadas o el vehículo se administraron intravenosamente en la cantidad de 2 ml/kg inmediatamente tras la oclusión y la reperfusión vasculares.
Veinticuatro horas tras la reperfusión, se retiraron los cerebros completos de las ratas, y se prepararon secciones coronarias del prosencéfalo con un grosor de 2 mm a partir de la frontera entre el cerebro y el cerebelo. Las rebanadas se incubaron en una disolución al 1% de cloruro de 2,3,5-trifeniItetrazoIio (TTC) a 37°C durante 30 minutos, y se fijaron mediante inmersión en formalina neutralizada al 10%. Las imágenes de las rebanadas se escanearon, y el área de la región acromática de TTC en la superficie se midió usando software de análisis de imágenes (Win ROOF Ver. 5.6, Mitani Corporation). El valor del área medida se multiplicó por el grosor de 2 mm para determinar el volumen de cada rebanada, y la suma de los volúmenes así obtenidos se definió como el volumen de infarto cerebral total.
La diferencia estadística en el volumen de infarto cerebral entre el grupo al que se le administró vehículo (grupo de control) y el grupo al que se le administraron los compuestos se analizó mediante una prueba de la t (de dos colas) usando un sistema de análisis estadístico no clínico. Una probabilidad menor que 0,05 se definió como una diferencia estadísticamente significativa. Cuando se observó una disminución estadísticamente significativa en el volumen de infarto cerebral en el grupo al que se le administraron los compuestos en comparación con el grupo de control, se determinó que el compuesto experimental tiene un efecto neuroprotector.
Claims (10)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un compuesto de quinolona representado por la Fórmula General (1):
imagen1 Ri representa:(3) alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno,(4) alquenllo de C2-C6,(5) alcanoflo de Ci-C6,(6) alcanoflo de Ci-C6 sustituido con halógeno,(7) hidroxl-alquilo de Ci-C6,(8) fenil-alcoxi Ci-C6-alqu¡lo de C1.C6,(9) hidroxl-alcanoílo de C1-C6,(10) fenil-alcoxi Ci-C6-alcanoílo de Ci-Ce,(11) alquil Ci-C6-tlo-alquilo de Ci-C6,(12) amino-alquil Ci-C6-tio-alquilo de CrC6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C-i-Ce,(13) hidroxi-alquil Ci-C6-tio-alquilo de Ci-C6,(14) carboxi alquil Ci-C6-tio-alquilo de Ci-C6,(15) alcoxl Ci-C6-carbonilalquil Ci-C6-tio-alquilo de Ci-C6,(16) arnlno-alqull Ci-C6-tiocarbonil-alquilo de Ci-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-Ce,(17) hidroxi-alquil Ci-C6-sulfonil-alqullo de Ci-C6,(18) carboxi-alquil Ci-C6-sulfon¡l-alquilo de Ci-C6,(19) alcoxi Ci-C6-carbonil-alquil Ci-C6-sulfonil-alquilo de CrC6,(20) alcanoil CrCe-alquil Ci-C6-sulfonil-alquilo de Ci-C8l(21) piperazinil-alqull CrCe-sulfonll-alquilo de Ci-Ce que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de piperazlna,(22) piperazinllcarbonll-alquil Ci-C6-sulfonll-alqullo de Ci-C6 que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de plperazina,(23) alcanoil Ci-C6-alquilo de Ci-Ce,(24) carboxi-alquilo de Ci-C6,(25) alcoxi Ci-C6-carbonil-alqullo de Ci-Ce,(26) piperazinil-alcoxl Ci-C6-carbonil-alquilo de C1-C6 que tiene opclonalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de plperazina,510152025303540(27) morfolinil-alquMo de Ci-C6,(28) oxazepanil-alquilo de Ci-C6,(29) amino-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,(30) piperazil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de plperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alcoxl Ci-C6-alqullo de Ci-C6, y piridilo,(31) plperidil-alqullo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo morfollnllo,(32) azetldil-alqullo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo hidroxi en el anillo de azetidlna,(33) isoindolinil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo,(34) amlno-alcanoll Ci-C6-oxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en alquilo de ¿1-C6 y alcoxl Ci-C6-carbonilo,(35) carbamoll-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyeles seleccionados de alquilo de C1-C6; morfolinil-alquilo de Ci-C6; piperidilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6 y alcoxi Ci-C6-carbonilo; y piperazinil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6,(36) fosfonooxi-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6 en el grupo fosfono,(37) fosfonooxi-alcanoil Ci-C6-oxi-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6 en el grupo fosfono,(38) benzoiloxi-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de benceno, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, benciloxi, y fosfonooxi que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6,(39) tetrahidropiranilo que tiene opcionalmente uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-C6 y carboxilo, o(40) alcanoil Ci-C6-amlno-alqullo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo alcanoflo de Ci-C6, uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; amino; alcoxi C1-C6- carbonilamino; piperazinilo que tiene opclonalmente un grupo alcoxi Ci-C6-alquilo de C1-C6; ¡midazolilo; y morfolinilpiperidilo;R2 representa:(1) hidrógeno,(2) alquilo de C1-C6,(3) alcanoflo de C1-C6,(4) hidroxi-alquilo de C1-C6,(5) carboxi,(6) alcoxi Ci-C6-carbonilo,(7) carbamoflo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6; alquilo de Ci-C6 sustituido con halógeno; hidroxi-alquilo de Ci-C6; piperazinil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de plperazina; y morfolinil-alquilo deC-I-C6,(8) carbamoll-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el grupo carbamoflo,(9) morfolinil-alquilo de Ci-C6,(10) piperazinil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de plperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6 y piridilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6,(11) dlazepanll-alquilo de Ci-C6, o5101520253035(12) amino-alquMo de Ci-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo amino, uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido con halógeno, hidroxi- alquilo de C1-C6, y morfolinil-alquilo de C1-C6;R3 representa fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, o pirimidinilo, en el que:el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes sustituyentes (1) a (14):(1) alquilo de Ci-C6,(2) alcoxl de Ci-C6,(3) alcanollo de Ci-C6,(4) halógeno,(5) hidroxi,(6) hldroxl-alquilo de Ci-C6,(7) hldroxl-alcoxi de Ci-C6,(8) tetrahldropiraniloxi-alcoxi de Ci-C6,(9) carboxl-alcoxi de Ci-C6,(10) alcoxl Ci-C6-carbonil-alcoxi de Ci-C6,(11) plrrolldinilcarbonilo,(12) carbamoil-alcoxi de Ci-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,(13) carbamoílo que tiene opcionalmente un grupo morfolinil-alquilo de C1-C6, y(14) morfolinilpiperidilcarbonilo;R4 representa halógeno;Rs representa hidrógeno o halógeno;R6 representa hidrógeno o alcoxi de Ci-C6; y R7 representa cualquiera de los siguientes grupos (2) a (11):(2) alcoxi de C1-C6,(3) hidroxi-alcoxi de C1-C6,(4) benciloxi-alcoxi de C1-C6,(5) alcoxi Ci-C6-alcox¡ de C1-C6,(6) carbamoil-alcoxi de C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y morfolinil-alquilo de Ci-C6,(7) amino que tiene opclonalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y ciclo-alquilo de C3-C8,(8) ciclo-alquil Cs-Cs-oxi,(9) carboxl-alcoxi de C1-C6,(10) alcoxl Ci-C6-carbon¡l-alcox¡ de Ci-C6, y(11) pirrolidinilo. - 2. Un compuesto de quinolona de Fórmula General (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 representa:(3) alquilo de C1-C6 sustituido con halógeno,510152025303540(4) alquenilo de C2-C6,(5) alcanoílo de C1-C6,(6) alcanoílo de C1-C6 sustituido con halógeno,(8) benciloxi-alqullo de Ci-C6,(10) benciloxl-alcanoílo de Ci-C6,(11) alquil Ci-C6-tio-alquilo de C1-C6,(12) amino-alqull Ci-C6-t¡o-alqu¡lo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6,(13) hidroxi-alquil Ci-C6-t¡o-alqullo de C1-C6,(14) carboxi-alquil Ci-C6-tio-alquilo de C1-C6,(15) alcoxi Ci-C6-carbonll-alqull Ci-C6-tio-alquilo de Ci-C6,(16) amlno-alquil Ci-C6-tlocarbonil-alqu¡lo de Ci-C6 que tiene opclonalmente uno o dos grupos alquilo de C1-Ce,(17) hidroxi-alquil Ci-C6-sulfonil-alquilo de Ci-C6,(18) carboxi-alquil Ci-C6-sulfonil-alquilo de Ci-C6,(19) alcoxi Ci-C6-carbonll-alquil Ci-C6-sulfonil-alqu¡lo de C1-C6,(20) alcanoil Ci-C6-alquil Ci-C6-sulfon¡l-alquilo de Ci-C6,(21) piperazlnll-alqull Ci-C6-sulfonll-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-C6 en el anillo de plperazlna,(22) piperazinilcarbonll-alquil Ci-C6-sulfonil-alqu¡lo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C-i- C6 en el anillo de piperazina,(24) carboxi-alquilo de Ci-C6,(25) alcoxi Ci-C6-carbon¡l-alquilo de C1-C6,(26) piperazinil-alcoxi Ci-C6-carbonil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de C1-C6 en el anillo de plperazlna,(27) morfollnll-alqullo de Ci-C6,(29) amlno-alqullo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6,(30) piperazil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el anillo de piperazina, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo de Ci-C6, y piridilo,(31) piperidil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo morfolinilo,(32) azetidil-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente un grupo hidroxl en el anillo de azetidina,(33) ¡soindolinil-alqullo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo,(34) amino-alcanoil Ci-C6-oxi-alquilo de Ci-C6, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y alcoxi Ci-C6-carbonilo,(35) carbamoil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C6; morfollnll-alqullo de Ci-C6; plperldllo que tiene opclonalmente un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y alcoxi Ci-C6-carbonilo; y plperazinil-alquilo de Ci-C6 que tiene opcionalmente un grupo alquilo de Ci-¿6,(36) fosfonooxi-aquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de Ci-C6 en el grupo fosfono,(37) fosfonooxl-alcanoil Ci-C6-oxl-alqullo de Ci-C6 que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de C1-C6 en el grupo fosfono,5101520253035(38) benzoiloxi-alquilo de Ci-Cs que tiene opcionalmente, en el anillo de benceno, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, benciloxi, y fosfonooxi que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de CrCe,(39) tetrahidropiranilo que tiene opcionalmente uno o cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-C6 y carboxilo, o(40) alcanoil Ci-C6-am¡no-alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente, en el grupo alcanoílo de Ci-Ce, uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno; hidroxi; amino; alcoxi C1-C6- carbonilamino; piperazinilo que tiene opcionalmente un grupo alcoxi Ci-C6-alquilo de Ci-C6; imidazolilo; ymorfolinilpiperidilo;R2 representa hidrógeno;R3 representa fenilo, pirazolilo, o pirimidinilo, en el que:el anillo aromático o heterocíclico representado por R3 puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes sustituyentes (1), (2), (4), (5), (7), (8), (10), (11), y (12):(1) alquilo de Ci-C6,(2) alcoxi de Ci-C6,(4) halógeno,(5) hidroxi,(7) hidroxi-alcoxi de Ci-C6,(8) tetrahidropiraniloxi-alcoxi de Ci-C6,(10) alcoxi Ci-C6-carbonil-alcox¡ de C1-C0,(11) pirrolidinilcarbonilo, y(12) carbamoil-alcoxi de C1-C6;R4 representa halógeno;Rs representa hidrógeno o halógeno;R6 representa hidrógeno; yR7 representa cualquiera de los siguientes grupos (2), (7), (8) y (11):(2) alcoxi de Ci-C6,(7) amino que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-C6 y ciclo-alquilo de C3-C8,(8) ciclo-alquil C3-C8-OXÍ, y (11) pirrolidinilo.
- 3. Un compuesto de quinolona según la reivindicación 1, que es Ejemplo 188
imagen2 imagen3 Ejemplo 1915Ejemplo 192Ejemplo 193imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 Ejemplo 1965Ejemplo 197Ejemplo 198imagen9 imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 Ejemplo 2015Ejemplo 202Ejemplo 20310 Ejemplo 204imagen14 imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 imagen20 Ejemplo 2075Ejemplo 208Ejemplo 209imagen21 imagen22 imagen23 imagen24 imagen25 Ejemplo 2125 Ejemplo 213Ejemplo 214Ejemplo 215imagen26 imagen27 imagen28 imagen29 imagen30 imagen31 Ejemplo 2185Ejemplo 219Ejemplo 220imagen32 imagen33 imagen34 imagen35 imagen36 Ejemplo 2235Ejemplo 252Ejemplo 253imagen37 imagen38 imagen39 5101520253035404550imagen40 - 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de quinolona de Fórmula General (1) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo como un ingrediente activo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 5. Un agente para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inducidas por disfunción neurológica, o enfermedades inducidas por deterioro de la función mitocondrlal, comprendiendo el agente como un ingrediente activo un compuesto de quinolona de Fórmula General (1) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo.
- 6. Un agente para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, parkinsonismo juvenil, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva, acinesia pura, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad del prión, degeneración corticobasal, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, corea hereditaria benigna, coreoatetosis paroxísmica, temblor esencial, mioclonía esencial, síndrome de Gilíes de la Tourette, síndrome de Rett, balismo degenerativo, distonía muscular deformante, atetosis, tortícolis espasmódica, síndrome de Meige, parálisis cerebral, enfermedad de Wilson, enfermedad de Segawa, síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia neuroaxónica, atrofia palidal, degeneración espino-cerebelosa, atrofia corticocerebral, atrofia cerebelosa tipo Holmes, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia olivopontocerebelosa hereditaria, enfermedad de Joseph, atrofia dentatorrubropalidoluisiana, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, ataxia de Friedreich, síndrome de Roussy-Levy, síndrome de May-White, ataxia cerebelosa congénita, ataxia episódica hereditaria, ataxia telanglectasia, esclerosis lateral amlotróflca, parálisis bulbar progresiva, atrofia muscular espinal progresiva, atrofia muscular esplnobulbar, enfermedad de Werdnlg-Floffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, paraparesia espástlca hereditaria, smngomielia, siringobulbia, malformación de Arnold-Chiari, síndrome de Stiffman, síndrome de Klippel-Fell, síndrome de Fazio-Londe, mielopatía inferior, síndrome de Dandy-Walker, espina bífida, síndrome de Sjogren-Larsson, mielopatía por radiación, degeneración macular relacionada con la edad, y apoplejía cerebral seleccionada del grupo que consiste en infarto cerebral y hemorragia cerebral y/o disfunción o déficits neurológicos asociados.
- 7. Un agente para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en el que la enfermedad inducida por disfunción neurológica se selecciona del grupo que consiste en lesión de la médula espinal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía diabética, daño por radiación, y una enfermedad desmielinizante seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, leucoencefalopatía multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y síndrome de Guillain-Barré.
- 8. - Un agente para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico según la reivindicación 5, en el que la enfermedad enfermedad inducida por deterioro de la función mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en síndrome de Pearson, diabetes, sordera, migraña maligna, enfermedad de Leber, MELAS, MERRF, síndrome de superposición de MERRF/MELAS, NARP, miopatía pura, cardiomiopatía mitocondrial, miopatía, demencia, ataxia gastrointestinal, anemia sideroblástica adquirida, pérdida de audición inducida por aminoglucósidos, deficiencia de complejo III debida a variantes heredadas de citocromo b, lipomatosis simétrica múltiple, ataxia, mioclonía, retinopatía, MNGIE, enfermedad de ANT1, enfermedad de Twinkle, enfermedad de POLG, mioglobinuria recurrente, SANDO, ARCO, deficiencia de complejo I, deficiencia de complejo II, atrofia en el nervio óptico, deficiencia de complejo IV infantil mortal, deficiencia de ADN mitocondrial, síndrome de deficiencia de ADN mitocondrial, encefalomielopatía de Leigh, síndrome de oftalmoplegia externa crónica progresiva (CPEO), síndrome de Kearns- Sayre, encefalopatía, lactacidemia, mioglobinuria, enfermedades mitocondriales inducidas por fármacos, esquizofrenia, trastorno de depresión mayor, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, episodios mixtos, trastornos distímicos, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresivo breve recurrente, depresión intratable/depresión crónica, depresión doble, e insuficiencia renal aguda.
- 9. Un agente para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico que comprende como ingrediente activo el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, usándose el agente profiláctico y/o terapéutico para tratar o prevenir enfermedades isquémicas del corazón y/o disfunción asociada, insuficiencia cardíaca, miocardiosis, disección aórtica, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, insuficiencia pancreática, diabetes, enfermedad renal ateroembólica, riñón poliquístico, enfermedad quística medular, necrosis cortical renal, nefrosclerosis maligna, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, insuficiencia hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar, bronquiectasia, silicosis, pulmón negro, fibrosis pulmonar idiopática,síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, distrofia muscular, necrosis muscular clostridiana, y necrosis del cóndilo femoral.
- 10. Un procedimiento para producir un compuesto de quinolona representado por la Fórmula (1b):R* Or3R2(Ib)5 en la que R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en la reivindicación 1, y R1’ es un grupo representado por R1 como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
imagen41 R1-X2en la que X2 representa un grupo que se somete a la misma reacción de sustitución que la de un halógeno o un 10 átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula:imagen42 en la R2, R3, R4, Rs, Re y R7 son como se definen en la reivindicación 1.
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