CN103435544A - 喹诺酮化合物 - Google Patents

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propoxy
phenyl
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大坪健儿
山内孝仁
越智祐司
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种喹诺酮化合物，所述喹诺酮化合物通过抑制帕金森病的慢性进展或者从其病因保护多巴胺神经细胞从而抑制神经功能障碍的进行，由此延长直到给与左旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。本发明的喹诺酮化合物以通式(1)表示，其中，R1表示氢等；R2表示氢等；R3表示取代或无取代的苯基等；R4表示卤素等；R5表示氢等；R6表示氢等；并且R7表示氢等。

Description

喹诺酮化合物
本申请是申请日为2009年12月4日、申请号为200980148815.1(国际申请号为PCT/JP2009/070719)、发明名称为“喹诺酮化合物及药物组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及喹诺酮化合物及药物组合物。
背景技术
帕金森病是一种通常中年以后发病的慢性进行性神经变性疾病。初发症状包括单侧性静止震颤、运动不能、及强直。上述震颤、运动不能及强直被称作帕金森病的三大症候，任一种均由从黑质投射到纹状体的多巴胺神经细胞的选择性凋亡所引起。依然不清楚上述疾病的病因，但是越来越多的证据显示，黑质纹状体多巴胺神经细胞的线粒体功能异常引起的能量产生系统的损伤引发了该疾病的神经变性障碍。一般认为上述线粒体功能异常因接下来引起氧化应激、钙稳态失衡而使神经细胞变性(非专利文献1)。
帕金森病的治疗大致分为内科治疗(药物疗法)和外科治疗(定位脑手术)。其中，药物疗法为确立的治疗法，是基础治疗。在药物疗法中，出于补偿由帕金森病导致的黑质纹状体多巴胺能神经功能变性的目的，使用对症疗法的治疗药。左旋多巴显示出最卓越的治疗效果。一般认为没有药物超过左旋多巴的效果。目前，通过将左旋多巴与在末梢阻止代谢的多巴脱羧酶抑制剂联用，可以得到期待的临床效果。
然而，左旋多巴疗法在其开始使用数年后，具有下述缺点：运动障碍等运动功能障碍复发，药物效果的持续性和稳定性丧失，结果出现日内波动。另外，由多巴胺的过度释放引起的恶心、呕吐等消化系统问题、起立性低血压、心动过速、心率不齐等循环系统问题及幻觉、妄想、注意力分散等精神症状的副作用已成为问题。
因此，为了减少左旋多巴制剂的投与量、降低副作用，进行了组合使用多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放促进剂、中枢抗胆碱能药物等的多剂联用疗法。虽然上述治疗的进步显著改善了预后，但目前仍没有帕金森病和其他神经变性疾病的根本治疗法。药物疗法必须终身进行，并且左旋多巴单一疗法存在下述缺点：在长期给药中的药效减退、副作用、不能控制的疾病的发展等。另外，即使进行多剂联用疗法，也很难期待显著的治疗效果。
阿尔茨海默氏病是影响主要是进行性影响记忆障碍的各种认知功能的神经变性疾病。病理学的特征在于，海马及大脑皮质的神经细胞或突触的变性·脱落、及老人斑和神经原纤维变化2种异常纤维的累积。虽然上述疾病的病因没有被完全阐明，但是已知通过各种机制从淀粉样前体蛋白(APP)得到的β-淀粉样蛋白(Aβ)发挥重要的作用。目前，为了减轻症状，在阿尔茨海默氏病的治疗中使用胆碱酯酶抑制剂(他克林、安理申、利凡斯的明、加兰他敏)，这是由于脑内乙酰胆碱能神经系统与认知功能密切相关，在阿尔茨海默氏病中，在神经系统中观察到明显的障碍。另外，也实际使用了谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，这是由于谷氨酸神经传递机制的过度兴奋与神经细胞的变性或障碍相关。但是，使用上述药物的单一疗法和联合疗法均不能得到充分的治疗效果，并且也均不能阻止上述疾病的发展。进而，作为胆碱酯酶抑制剂的副作用，观察到恶心和腹泻等消化系统症状。
对于由动脉粥样硬化血栓性脑梗塞、腔隙梗塞或心源性脑栓塞等脑梗塞引起的缺血性神经变性障碍，使用组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)的超急性期的血栓溶解疗法迅速普及，但该疗法存在以下很多问题，包括发病后3小时以内给与的很窄的时间窗、出血性并发症等。在日本，作为脑保护疗法，使用自由基清除剂依达拉奉，虽然依达拉奉可以与tPA并用，但没有得到充分的临床效果。
因此，强烈要求具有新作用机制的药物制剂、或防止作为神经细胞的变性或损伤的病因之一的线粒体功能异常等的神经保护剂。
非专利文献1：Ann.N.Y.Acad.Sci.991：111-119(2003)
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型化合物，所述化合物通过阻止帕金森病的慢性进展或者从其病因保护多巴胺神经细胞从而抑制神经功能障碍的进行、由此延长直到给与左旋多巴的时期并且同时也改善神经细胞功能。
本发明的另一目的在于提供一种对由细胞死亡引起的疾病的治疗有用的药物，更详细而言，本发明提供一种对阿尔茨海默氏病治疗或改善由大脑卒中引起的功能障碍或神经缺损有效的药物。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果成功地合成了具有线粒体功能保护改善作用、及/或神经细胞保护和功能修复作用的、下述通式(1)表示的化合物。本发明是基于上述发现而完成的。
本发明提供一种下述项1～23所述的喹诺酮化合物、制备该喹诺酮化合物的步骤、及药物组合物。
项1.一种通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，
Figure BSA0000093109560000031
其中，R1表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)低级链烯基，
(5)低级烷酰基，
(6)卤素取代的低级烷酰基，
(7)羟基低级烷基，
(8)被保护的羟基低级烷基，
(9)羟基低级烷酰基，
(10)被保护的羟基低级烷酰基，
(11)低级烷硫基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或多个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，
(13)羟基低级烷硫基低级烷基，
(14)羧基低级烷硫基低级烷基，
(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，
(16)选择性地具有1个或多个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，
(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，
(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，
(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(21)在哌嗪环上选择性地具有1个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，
(22)在哌嗪环上选择性地具有1个或多个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(23)低级烷酰基低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(26)在哌嗪环上选择性地具有1个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，
(29)选择性地具有1个或多个低级烷基的氨基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、低级烷氧基低级烷基和吡啶基，
(31)选择性地具有1个或多个吗啉基的哌啶基低级烷基，
(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个或多个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，
(33)选择性地具有1个或多个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，
(34)选择性地具有1个或多个选自下述基团的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基及低级烷氧基羰基，
(35)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个或多个选自低级烷基和低级烷氧基羰基的哌啶基；及选择性地具有1个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(36)选择性地具有1个或多个羟基保护基团的膦酰基低级烷基，
(37)选择性地具有1个或多个羟基保护基团的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，
(38)在苯环上选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基；被保护的羟基；及选择性地具有1个或多个羟基保护基团的膦酰基，
(39)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由以下基团组成：羟基、羟基低级烷基及羧基，或者
(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个或多个低级烷氧基低级烷基哌嗪基；咪唑基；及吗啉基哌啶基；
R2表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；选择性地具有1个或多个低级烷基的哌嗪基低级烷基；及吗啉基低级烷基，
(8)选择性地具有1个或多个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基及选择性地具有1个或多个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基、及吗啉基低级烷基，
(13)低级烷氧基羰基低级烷基，或
(14)羧基低级烷基；
R3表示苯基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个以上的选自下述(1)～(14)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)低级烷酰基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)羟基低级烷基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)被保护的羟基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)选择性地具有1个或多个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个或多个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，及
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R4与R5可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
Figure BSA0000093109560000071
或下式表示的基团：
Figure BSA0000093109560000072
该基团选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和桥氧基；
R6表示氢或低级烷氧基；
R7表示下述(1)～(11)中的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)被保护的羟基低级烷氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个或多个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，及
(11)吡咯烷基；并且
R6和R7可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
Figure BSA0000093109560000081
项2.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R4和R5可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
Figure BSA0000093109560000082
或下式表示的基团：
Figure BSA0000093109560000083
该基团选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基或桥氧基。
项3.如项2所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R1表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)低级链烯基，
(5)低级烷酰基，
(6)卤素取代的低级烷酰基，
(7)羟基低级烷基，
(8)苯基低级烷氧基低级烷基，
(9)羟基低级烷酰基，
(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，
(11)低级烷硫基低级烷基，
(12)在氨基上选择性地具有2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，
(13)羟基低级烷硫基低级烷基，
(14)羧基低级烷硫基低级烷基，
(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，
(16)在氨基上选择性地具有2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，
(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，
(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，
(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，
(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(23)低级烷酰基低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，
(29)在氨基上选择性地具有1个低级烷基的氨基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、低级烷氧基低级烷基、和吡啶基，
(31)在哌啶环上选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，
(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，
(33)在二氢异吲哚环上选择性地具有2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，
(34)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和低级烷氧基羰基，
(35)在氨基甲酰基上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，
(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，
(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基、苄氧基、和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基，
(39)选择性地具有3个羟基和1个羟基低级烷基的四氢吡喃基，或
(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；
R2表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；及吗啉基低级烷基，
(8)在氨基甲酰基上选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基及选择性地具有1个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，或
(12)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基、及吗啉基低级烷基；
R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1)～(14)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)低级烷酰基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)羟基低级烷基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)四氢吡喃基氧基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)在氨基甲酰基上选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R6表示氢或低级烷氧基；及
R7表示下述(1)～(11)中的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)苄氧基低级氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)在氨基甲酰基上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有2个选自下述基团的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基。
项4.如项3所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中R1表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)卤素取代的低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(31)哌啶基低级烷基，
(35)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，或
(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基；
R2表示：
(1)氢，或
(2)低级烷基，
R3表示苯基、噻吩基、或呋喃基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环可以被1个低级烷氧基取代，
R6表示氢；及
R7表示低级烷氧基。
项5.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R6和R7可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
项6.如项5所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中R1表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，或
(36)选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基；
R2表示氢；
R3表示苯基，其中，所述R3表示的芳香环或杂环上可以被1个低级烷氧基取代；
R4表示低级烷基，或低级烷氧基；及
R5表示氢。
项7.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中R1表示：
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)低级链烯基，
(5)低级烷酰基，
(6)卤素取代的低级烷酰基，
(7)羟基低级烷基，
(8)苯基低级烷氧基低级烷基，
(9)羟基低级烷酰基，
(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，
(11)低级烷硫基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，
(13)羟基低级烷硫基低级烷基，
(14)羧基低级烷硫基低级烷基，
(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，
(16)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，
(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，
(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，
(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，
(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(23)低级烷酰基低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，
(29)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、低级烷氧基低级烷基和吡啶基，
(31)选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，
(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，
(33)选择性地具有1个或2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，
(34)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和低级烷氧基羰基，
(35)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，
(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，
(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基、苄氧基和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基，
(39)选择性地具有1个或4个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由以下基团组成：羟基、羟基低级烷基和羧基，或
(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；
R2表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，
(8)在氨基甲酰基上选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，或
(12)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基和吗啉基低级烷基；
R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1)～(14)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)低级烷酰基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)羟基低级烷基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)四氢吡喃基氧基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢或低级烷氧基；及
R7表示下述(1)～(11)中的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)苄氧基低级烷氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团为低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基。
项8.如项7所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，R1表示：
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)低级链烯基，
(5)低级烷酰基，
(6)卤素取代的低级烷酰基，
(8)苄氧基低级烷基，
(10)苄氧基低级烷酰基，
(11)低级烷硫基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，
(13)羟基低级烷硫基低级烷基，
(14)羧基低级烷硫基低级烷基，
(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，
(16)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基硫代羰基低级烷基，
(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，
(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，
(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，
(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(29)选择性地具有1个或2个低级烷基的氨基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、低级烷氧基低级烷基、和吡啶基，
(31)选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，
(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，
(33)选择性地具有1个或2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，
(34)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和低级烷氧基羰基，
(35)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，
(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，
(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基；苄氧基；和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基，
(39)选择性地具有1个或4个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由以下基团组成：羟基、羟基低级烷基和羧基，或
(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；
R2表示氢；
R3表示苯基、吡唑基、或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1)、(2)、(4)、(5)、(7)、(8)、(10)、(11)和(12)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)四氢吡喃基氧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，和
(12)氨基甲酰基低级烷氧基；
R4表示卤素；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢；及
R7表示下述(2)、(7)、(8)和(11)的任一基团：
(2)低级烷氧基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，和
(11)吡咯烷基.
项9.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中
R1表示：
(1)氢，或
(2)低级烷基；
R2表示：
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，
(8)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基和吗啉基低级烷基，
(13)低级烷氧基羰基低级烷基，或
(14)羧基低级烷基；
R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中：
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个选自下述(1)～(14)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)低级烷酰基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)羟基低级烷基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)被保护的羟基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢或低级烷氧基；及
R7表示以下(1)～(11)的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)苄氧基低级烷氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基。
项10.如项9所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R1表示氢；
R2表示：
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，
(8)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，
(12)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基、和吗啉基低级烷基，或
(14)羧基低级烷基；
R3表示苯基，其中：
上述R3表示的苯基可以被1个低级烷氧基取代，
R4表示卤素；
R5表示氢；
R6表示氢；及
R7表示低级烷氧基。
项11.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中
R1表示：
(1)氢，或
(2)低级烷基；
R2表示氢；
R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个选自下述(7)、(8)、(9)、(10)、(12)、(13)和(14)中的基团的取代基取代：
(7)羟基低级烷氧基，
(8)苄氧基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素、低级烷基、或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢或低级烷氧基；及
R7表示(1)～(11)中的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)苄氧基低级烷氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基。
项12.如项11所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中
R1表示氢；
R3表示苯基，其中，
上述R3表示的苯基可以被1个选自下述(7)～(14)中的基团的取代基取代：
(7)羟基低级烷氧基，
(8)苄氧基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素；
R5表示氢；
R6表示氢；及
R7表示以下(2)和(11)中的任一基团：
(2)低级烷氧基；和
(11)吡咯烷基。
项13.如项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R1表示：
(1)氢或
(2)低级烷基；
R2表示氢；
R3表示苯基，其中，
上述R3表示的苯基上可以被1个低级烷氧基取代；
R4表示卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R6表示氢或低级烷氧基；及
R7表示(4)、(6)、(9)和(10)中的任一基团：
(4)苄氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个选自下述基团的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(9)羧基低级烷氧基，和
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基.
项14.如项13所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐，其中，
R1表示氢；
R3表示苯基，其中，
上述R3表示的苯基上可以被1个低级烷氧基取代；
R4表示卤素；
R5表示氢；
R6表示氢；和
R7表示(4)、(6)、(9)、(10)和(11)中的任一基团：
(4)苄氧基低级烷氧基，
(6)选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)氐级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基。
项15.一种药物组合物，含有项1～14中任一项所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐作为有效成分，并含有药学上允许的载体。
项16.一种神经变性疾病、由神经功能障碍引起的疾病、或由线粒体功能降低引起的疾病的预防及/或治疗剂，所述预防及/或治疗剂含有项1～14中任一项所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐作为有效成分。
项17.如项16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述神经变性选自下述疾病：帕金森病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹运动不能症、阿尔茨海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥漫性Lewy体疾病、亨廷顿舞蹈病、舞蹈样运动棘红细胞症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、吉勒德拉图雷综合征、雷特综合征、变形性颤搐、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性麻痹、威尔逊病、濑川氏病、哈-斯二氏综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮层萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙病、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、家族性肌阵挛-小脑性共济失调-耳聋综合征、先天性小脑性共济失调、遗传性周期性小脑共济失调、运动失调性毛细血管扩张症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性延髓性麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊延髓肌萎缩症、韦-霍二氏病、库-韦二氏病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希二氏畸形、僵人综合征、克-费二氏综合征、法齐奥-隆德综合征、低位脊髓病、丹-沃二氏综合征、脊柱裂、斯-拉二氏综合征、放射性脊髓病、老年性黄斑变性、及选自脑梗塞及脑出血的脑卒中及/或由其引起的功能障碍或神经缺损症状。
项18.如项16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述由神经功能障碍引起的疾病为：脊髓损伤、由化学疗法诱发的神经障碍、糖尿病性神经障碍、放射性损伤及脱髓鞘病，所述脱髓鞘病选自多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎及吉-巴二氏综合征。
项19.如项16所述的预防及/或治疗剂，其中，所述由线粒体功能降低引起的疾病为：骨髓-胰腺综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、Leber氏病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS重叠综合征、NARP、单纯性肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠道运动失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷类诱发性耳聋、细胞色素b基因变异引起的复合体III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、运动失调、肌阵挛、视网膜病、MNGIE、ANT1异常症、眨眼异常症、POLG异常症、反复性肌红蛋白尿、SANDO、ARCO、复合体I缺陷症、复合体II缺陷症、视神经萎缩、婴儿型复合体IV缺陷重症、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡-塞二氏综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物诱发性线粒体病、精神分裂症、重度抑郁障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、混合发作、情绪恶劣性障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁症、轻度抑郁症、复发性短时抑郁障碍、难治性抑郁症、慢性抑郁症、双重抑郁症及急性肾功能衰竭。
项20.一种预防及/或治疗剂，含有项1～14中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分，所述预防及/或治疗剂用于治疗或预防下述疾病：缺血性心脏病及/或由其引起的功能障碍、心力衰竭、心肌病、主动脉壁夹层形成、免疫缺陷、自身免疫性疾病、胰腺功能不全、糖尿病、动脉粥样硬化栓塞性肾病、多囊肾、髓质囊性病、肾皮质坏死、恶性肾硬化、肾衰竭、肝性脑病、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支气管扩张、矽肺病、黑肺、特发性肺纤维化、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死溶解、肌肉萎缩症、气性坏疽及股骨髁坏死。
项21.项1～20中任一项所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐的作为药物的应用。
项22.一种治疗或预防神经变性疾病、由神经功能障碍引起的疾病或由线粒体功能降低引起的疾病的方法，包括对人或动物给与项1所述的通式(1)表示的喹诺酮化合物或其盐。
项23.一种制备式(1b)表示的喹诺酮化合物的方法，
Figure BSA0000093109560000291
其中，R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与项1中相同，R1’为如项1所定义的R1表示的基团或其盐，但不为氢；所述方法包括将下式表示的化合物：
R1’-X2
与下式表示的化合物：
Figure BSA0000093109560000292
反应，
其中，X2表示与卤素或卤原子同样地引起取代反应的基团，R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与项1中相同。
式(1)表示的喹诺酮化合物的另一个实施方式如下：
Figure BSA0000093109560000301
其中，R1表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)卤素取代的低级烷基，
(4)低级链烯基，
(5)低级烷酰基，
(6)卤素取代的低级烷酰基，
(7)羟基低级烷基，
(8)苯基低级烷氧基低级烷基，
(9)羟基低级烷酰基，
(10)苯基低级烷氧基低级烷酰基，
(11)低级烷硫基低级烷基，
(12)在氨基上选择性地具有1个或2个、优选2个低级烷基的氨基低级烷硫基低级烷基，
(13)羟基低级烷硫基低级烷基，
(14)羧基低级烷硫基低级烷基，
(15)低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基，
(16)在氨基上选择性地具有1个或2个、优选2个低级烷基的氨基低级烷硫基羰基低级烷基，
(17)羟基低级烷基磺酰基低级烷基，
(18)羧基低级烷基磺酰基低级烷基，
(19)低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(20)低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(21)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基，
(22)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基，
(23)低级烷酰基低级烷基，
(24)羧基低级烷基，
(25)低级烷氧基羰基低级烷基，
(26)在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基，
(27)吗啉基低级烷基，
(28)氧氮杂环庚烷基低级烷基，
(29)在氨基上选择性地具有1个低级烷基的氨基低级烷基，
(30)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、低级烷氧基低级烷基和吡啶基，
(31)在哌啶环上选择性地具有1个吗啉基的哌啶基低级烷基，
(32)在氮杂环丁烷环上选择性地具有1个羟基的氮杂环丁烷基低级烷基，
(33)在二氢异吲哚环上选择性地具有2个桥氧基的异二氢氮杂茚基低级烷基，
(34)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和低级烷氧基羰基，
(35)在氨基甲酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；吗啉基低级烷基；选择性地具有1个选自低级烷基和低级烷氧基羰基中的取代基的哌啶基；和选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基，
(36)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷基，
(37)在膦酰基上选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基，
(38)在苯环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的苯甲酰氧基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：羟基、被保护的羟基和选择性地具有1个或2个低级烷基的膦酰基，
(39)选择性地具有1个或4个、优选4个选自下述基团组中的取代基的四氢吡喃基，所述基团组由以下基团组成：羟基、羟基低级烷基和羧基，更优选具有3个羟基和1个羟基低级烷基的四氢吡喃基，或
(40)在低级烷酰基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的低级烷酰基氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：卤素；羟基；氨基；低级烷氧基羰基氨基；选择性地具有1个低级烷氧基低级烷基的哌嗪基；咪唑基；和吗啉基哌啶基；
R2表示：
(1)氢，
(2)低级烷基，
(3)低级烷酰基，
(4)羟基低级烷基，
(5)羧基，
(6)低级烷氧基羰基，
(7)选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基；卤素取代的低级烷基；羟基低级烷基；在哌嗪环上选择性地具有1个低级烷基的哌嗪基低级烷基；和吗啉基低级烷基，
(8)在氨基甲酰基上选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷基，
(9)吗啉基低级烷基，
(10)在哌嗪环上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的哌嗪基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和选择性地具有1个低级烷基的吡啶基，
(11)二氮杂环庚烷基低级烷基，或
(12)在氨基上选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基的氨基低级烷基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基、卤素取代的低级烷基、羟基低级烷基和吗啉基低级烷基；
R3表示苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、或嘧啶基，其中，
上述R3表示的芳香环或杂环上，可以被1个或2个选自下述(1)～(14)中的基团的取代基取代：
(1)低级烷基，
(2)低级烷氧基，
(3)低级烷酰基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)羟基低级烷基，
(7)羟基低级烷氧基，
(8)被保护的羟基低级烷氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，
(11)吡咯烷基羰基，
(12)在氨基甲酰基选择性地具有1个低级烷基的氨基甲酰基低级烷氧基，
(13)选择性地具有1个吗啉基低级烷基的氨基甲酰基，和
(14)吗啉基哌啶基羰基；
R4表示卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R5表示氢或卤素；
R4和R5可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
Figure BSA0000093109560000341
或下式表示的基团：
Figure BSA0000093109560000342
该基团选择性地具有1个或2个选自下述基团组中的取代基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基或桥氧基；
R6表示氢或低级烷氧基；
R7表示(1)～(11)中的任一基团：
(1)氢，
(2)低级烷氧基，
(3)羟基低级烷氧基，
(4)被保护的羟基低级烷氧基，
(5)低级烷氧基低级烷氧基，
(6)在氨基甲酰基上选择性地具有1个选自下述基团组中的取代基的氨基甲酰基低级烷氧基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和吗啉基低级烷基，
(7)选择性地具有2个选自下述基团组中的取代基的氨基，所述基团组由以下基团组成：低级烷基和环C3-C8烷基，
(8)环C3-C8烷基氧基，
(9)羧基低级烷氧基，
(10)低级烷氧基羰基低级烷氧基，和
(11)吡咯烷基；和
R6和R7可以连接形成下式中的任1个表示的基团：
Figure BSA0000093109560000351
或
Figure BSA0000093109560000352
此处使用的并包含在本发明的范围内的各种定义的优选实施方式如下所述。
所谓“低级”，如果没有特殊说明，是指碳原子数1～6的基团(优选碳原子数1～4)。
低级烷基的例子包括直链或支链的C1-6(优选C1-4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基、3-甲基戊基等。
低级链烯基的例子包括具有1～3个双键的直链或支链的C2-6链烯基，包含反式和顺式两者。它们的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、2-戊烯-4-基、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3，3-二甲基-1-丙烯基、2-乙基-1-丙烯基、1，3，5-己三烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基等。
C3-C8环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
C3-C8环烷基氧基的C3-C8环烷基部分如上所述。
C3-C8环烷基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的C3-C8环烷基的上述低级烷基。
低级烷氧基的例子包括直链或支链的C1-6(优选C1-4)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基等。
低级烷氧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷氧基的上述低级烷基。
卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
卤素取代的低级烷基的例子包括具有1个～7个卤原子、优选具有1个～3个卤原子的上述低级烷基。其例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、3-溴丙基、3-氯丙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基等。
卤素取代的低级烷氧基的例子包括具有1个～7个卤原子、优选具有1个～3个卤原子的低级烷氧基。其例子包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、一溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2-氯乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、七氟丙氧基、七氟异丙氧基、3-氯丙氧基、2-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、4，4，4，3，3-五氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、2-氯丁氧基、5，5，5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、6-氯己氧基等。
低级烷硫基的例子包括烷基部分为如上所述的低级烷基的烷硫基。
低级烷酰基的例子包括直链或支链的C1-6(优选C1-4)烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基羰基、己酰基等。
卤素取代的低级烷酰基的例子包括具有1个～7个卤原子、优选具有1个～3个卤原子的低级烷酰基。其例子包括一氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、一溴乙酰基、二溴乙酰基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟丙酰基、五氟丙酰基、3-氯丁酰基、3，3，3-三氯丁酰基、4-氯丁酰基等。
被保护的羟基的例子包括如上所述的低级烷基、如上所述的低级烷酰基、苯基(低级)烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、四氢吡喃基等。
羟基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羟基的上述低级烷基。
被保护的羟基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的被保护的羟基的上述低级烷基。
氨基低级烷酰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基的上述低级烷酰基。
羟基低级烷酰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羟基的上述低级烷酰基。
被保护的羟基低级烷酰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的被保护的羟基的上述低级烷酰基。
膦酰基低级烷酰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)被保护的膦酰基的上述低级烷酰基。
膦酰基低级烷酰氧基的膦酰基低级烷酰基部分如上所述。
膦酰基低级烷酰氧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的膦酰基低级烷酰氧基的上述低级烷基。
氨基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基的低级烷基。
羧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羧基的上述低级烷基。
氨基甲酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基甲酰基的上述低级烷基。
低级烷酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)低级烷酰基的上述低级烷基。
低级烷氧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)低级烷氧基的上述低级烷基。
膦酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)膦酰基的上述低级烷基。
低级烷硫基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷硫基的上述低级烷基。
低级烷酰基氨基的低级烷酰基部分如上所述。
低级烷酰基氨基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷酰基氨基的上述低级烷基。
氨基低级烷硫基的氨基低级烷基部分如上所述。
氨基低级烷硫基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的氨基低级烷硫基的上述低级烷基。
羟基低级烷硫基的羟基低级烷基部分如上所述。
羟基低级烷硫基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羟基低级烷硫基的上述低级烷基。
羧基低级烷硫基的羧基低级烷基部分如上所述。
羧基低级烷硫基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的羧基低级烷硫基的低级烷基。
低级烷氧基羰基的低级烷氧基部分如上所述。
低级烷氧基羰基氨基的低级烷氧基羰基部分如上所述。
低级烷氧基羰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷氧基羰基的上述低级烷基。
低级烷氧基羰基低级烷硫基的低级烷氧基羰基低级烷基部分如上所述。
低级烷氧基羰基低级烷硫基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷氧基羰基低级烷硫基的上述低级烷基。
低级烷硫基羰基的低级烷基部分如上所述。
氨基低级烷酰氧基的氨基低级烷酰基部分如上所述。
氨基低级烷酰氧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基低级烷酰氧基的低级烷基。
氨基低级烷硫基羰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基的上述低级烷硫基羰基。
氨基低级烷硫基羰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基低级烷硫基羰基的上述低级烷基。
苯甲酰氧基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)苯甲酰氧基的上述低级烷基。
羟基低级烷基磺酰基的羟基低级烷基部分如上所述。
羟基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的羟基低级烷基磺酰基的上述低级烷基。
羧基低级烷基磺酰基的羧基低级烷基部分如上所述。
羧基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的羧基低级烷基磺酰基的上述低级烷基。
低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基的低级烷氧基羰基低级烷基部分如上所述。
低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷氧基羰基低级烷基磺酰基的上述低级烷基。
低级烷酰基低级烷基磺酰基的低级烷酰基低级烷基部分如上所述。
低级烷酰基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷酰基低级烷基磺酰基的上述低级烷基。
羟基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羟基的上述低级烷氧基。
被保护的羟基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的被保护的羟基的上述低级烷氧基。
羧基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)羧基的低级烷氧基。
低级烷氧基羰基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的低级烷氧基羰基的上述低级烷氧基。
氨基甲酰基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氨基甲酰基的上述低级烷氧基。
低级烷氧基低级烷氧基的例子包括具有1个～3个(优选1个)低级烷氧基的上述低级烷氧基。
哌嗪基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌嗪基的上述低级烷基。
哌嗪基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌嗪基低级烷基磺酰基的上述低级烷基，所述哌嗪基低级烷基磺酰基的哌嗪基低级烷基部分如上所述。
哌嗪基羰基低级烷基磺酰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌嗪基羰基的低级烷基磺酰基。
哌嗪基羰基低级烷基磺酰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)如上所述的哌嗪基羰基低级烷基磺酰基的上述低级烷基。
哌嗪基低级烷氧基羰基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌嗪基的上述低级烷氧基羰基。
哌嗪基低级烷氧基羰基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌嗪基低级烷氧基羰基的上述低级烷基。
吗啉基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)吗啉基的上述低级烷基。
氧氮杂环庚烷基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氧氮杂环庚烷基的上述低级烷基。
哌啶基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)哌啶基的上述低级烷基。
氮杂环丁烷基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)氮
杂环丁烷基的上述低级烷基。
异氮杂茚基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)异氮杂茚基的上述低级烷基。
二氮杂环庚烷基低级烷基的例子包括具有1个～3个(优选1个)二氮杂环庚烷基的上述低级烷基。
以下详细地说明本发明化合物的制备方法。
通式(1)表示的喹诺酮化合物(以下，也称作化合物(1))可以通过多种方法制备，例如，可以通过下述反应式1或2所示的方法制备。
反应式1
Figure BSA0000093109560000411
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同，X1表示卤原子。
X1表示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
反应中的优选的离去基团包括卤素。其中，特别优选碘。
化合物(1)可以如下制备：使通式(2)表示的化合物与通式(3)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在碱性化合物的存在下或不存在下、在钯催化剂的存在下反应。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃类；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
反应中使用的钯化合物没有特殊限制，但是包括例如：六氯钯(IV)酸钠四水合物及六氯钯(IV)酸钾等四价钯催化剂；氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、双(苄腈)二氯钯(II)、双(乙腈)二氯钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四氨基二氯化钯(II)、(环辛-1，5-二烯)二氯化钯(II)、三氟乙酸钯(II)及(1，1-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物等二价钯催化剂；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物及四(三苯基膦)钯(0)等0价钯催化剂等。上述钯化合物可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
该反应中，钯催化剂的量没有特殊限定，但相对于1摩尔通式(2)的化合物，以钯换算，通常在0.000001～20摩尔的范围内。相对于1摩尔通式(2)的化合物，以钯换算，钯催化剂的量优选在0.0001～5摩尔的范围内。
该反应在适当的配体的存在下有利地进行。钯催化剂的配体的例子包括2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP)、三邻甲苯基膦、双(二苯基膦)二茂铁、三苯基膦、三叔丁基膦和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(XANTPHOS)。上述配体可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
钯催化剂和配体的比例没有特殊限制。相对于1摩尔钯催化剂，配体的量为约0.1～约100摩尔，优选为约0.5～约15摩尔。
可以使用各种公知的无机碱和有机碱作为碱性化合物。
无机碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；钠及钾等碱金属；磷酸钠及磷酸钾等磷酸盐；氨基钠等酰胺；及氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物。
有机碱包括例如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾及叔丁醇钾等碱金属低级醇盐；及三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基替苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等胺等。
上述碱性化合物可以单独使用或者混合2种以上进行使用。反应中使用的更优选的碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及碳酸锂等碱金属碳酸盐。
相对于1摩尔通式(2)的化合物，碱性化合物的使用量通常为0.5～10摩尔，优选为0.5～6摩尔。
在上述反应式1中，相对于1摩尔通式(2)的化合物，通式(3)的化合物的使用量通常至少为约1摩尔，优选为约1～约5摩尔。
该反应可以在常压下、氮、氩等惰性气体气氛下进行。或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下，优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。该反应也可以通过使用微波反应器在100～200℃下加热5分钟而完成。
反应式1中被用作起始原料的通式(3)表示的化合物是容易得到的公知化合物。通式(2)表示的化合物包括新化合物，该化合物可以按照下述反应式6所示的方法进行制备。
反应式2
Figure BSA0000093109560000431
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同，R8表示低级烷氧基。
通式(5)中，R8表示的低级烷氧基与上述定义相同。
使通式(4)表示的化合物与通式(5)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在酸催化剂的存在下或不存在下反应，由此得到通式(6)表示的中间体化合物。然后，环化所得的化合物，由此制备通式(1)表示的化合物。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃类；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
可以使用各种公知的酸催化剂，包括甲苯磺酸、甲磺酸、二甲苯磺酸、硫酸、冰醋酸、三氟化硼、酸性离子交换剂等。上述酸催化剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
上述酸中，优选使用酸性离子交换剂。酸性离子交换剂的例子包括可从市场上获得的聚合的阳离子交换剂，例如Lewatit S100、Zeo-karb225、Dowex50、Amberlite IR120或Amberlyst15等苯乙烯磺酸聚合物；Lewatit PN、Zeo-karb215或315等聚磺酸缩合物；LewatitCNO、Duolite CS100等间苯酚甲酸树脂；或Permutit C、Zeo-karb226或Amberlite IRC 50等聚丙烯酸酯。其中，特别优选Amberlyst15。
相对于1摩尔通式(4)的化合物，酸催化剂的使用量通常为0.0001～100摩尔，优选为0.5～6摩尔。
反应式2中，相对于1摩尔通式(4)的化合物，通式(5)的化合物的使用量至少为约1摩尔，优选为约1～约5摩尔。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下，优选在室温～150℃下进行。在反应中，共沸除去水直到反应水的生成终止。该反应通常在约1～约30小时内结束。
通过环化反应由通式(6)表示的中间体化合物制备通式(1)的化合物的方法可以如下进行，即，在二苯基醚等溶剂中加热化合物，或在无溶剂下加热化合物。该反应在150～300℃下进行5分钟～2小时。
在上述反应式2中被用作起始原料的通式(4)表示的化合物为公知化合物或者可以使用公知化合物简单制备获得。通式(5)表示的化合物包括新化合物，该化合物例如按照下述反应式4及反应式5表示的方法制备。
反应式3
Figure BSA0000093109560000451
其中，R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同，R1’为R1表示的基团，但不为氢，X2表示与卤素或卤原子同样地引起取代反应的基团。
通式(7)中X2表示的卤素包括如上所述的卤原子。X2表示的与卤原子同样地引起取代反应的基团包括低级烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳烷基磺酰氧基等。
低级烷磺酰氧基的例子包括直链或支链的C1-6烷磺酰氧基，例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正丙烷磺酰氧基、异丙烷磺酰氧基、正丁烷磺酰氧基、叔丁烷磺酰氧基、正戊烷磺酰氧基和正己烷磺酰氧基。
芳基磺酰氧基的例子包括苯环上选择性地被1个～3个选自下述基团组中的取代基取代的萘基磺酰氧基和苯基磺酰氧基，所述基团组由以下基团组成：直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、硝基及卤原子。选择性地被上述取代基取代的苯基磺酰氧基的例子包括苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、2-硝基苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基等。萘基磺酰氧基的例子包括α-萘基磺酰氧基、β-萘基磺酰氧基等。
芳烷基磺酰氧基的例子包括：在苯环可以具有1个～3个选自下述基团组中的取代基的苯基取代的直链或支链的C1-6烷磺酰氧基，所述基团组由以下基团组成：直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、硝基和卤原子；及萘基取代的直链或支链的C1-6烷磺酰氧基。上述苯基取代的烷磺酰氧基的例子包括苄基磺酰氧基、2-苯基乙基磺酰氧基、4-苯基丁基磺酰氧基、4-甲基苄基磺酰氧基、2-甲基苄基磺酰氧基、4-硝基苄基磺酰氧基、4-甲氧基苄基磺酰氧基、3-氯苄基磺酰氧基等。上述萘基取代的烷磺酰氧基的例子包括α-萘基甲基磺酰氧基、β-萘基甲基磺酰氧基等。
通式(1b)表示的化合物可以如下制备，即，使通式(1a)表示的化合物与通式(7)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在碱性化合物的存在下或不存在下反应。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃类；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；丙酮及甲基乙基酮等酮类；及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
作为碱性化合物，可以使用各种公知的无机碱和有机碱。
无机碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；钠及钾等碱金属；氨基钠等酰胺；氢化钠及氢化钾等碱金属氢化物。
有机碱包括例如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾及叔丁醇钾等碱金属低级醇盐；及三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基替苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等胺等。
上述碱性化合物可以单独使用或者混合2种以上进行使用。该反应中使用的更优选的碱性化合物包括氢化钠及氢化钾等无机碱。
相对于1摩尔通式(1a)的化合物，碱性化合物的使用量通常为0.5～10摩尔，优选为0.5～6摩尔。
在反应式1中，相对于1摩尔通式(1a)的化合物，通式(7)的化合物的使用量通常至少为1摩尔，优选为1～约5摩尔。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在0℃～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时结束。
反应式3中被用作起始原料的通式(7)表示的化合物为容易得到的公知化合物。
作为本发明的化合物的起始原料的化合物(5)和化合物(2)包括新化合物，可以通过各种方法制备，例如，通过下述反应式4～6所示的方法制备。
反应式4
Figure BSA0000093109560000471
其中，R2、R3及R8与上述相同，R9表示低级烷氧基。
通式(9)中R9表示的低级烷氧基与上述定义相同。
通式(5)表示的化合物可以如下制备，即，使通式(8)表示的化合物与通式(9)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在碱性化合物的存在下或不存在下进行反应。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇；丙酮及甲基乙基酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
作为碱性化合物，可以使用各种公知的无机碱和有机碱。
无机碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；钠及钾等碱金属；氨基钠等酰胺；及氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物。
有机碱包括例如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾及叔丁醇钾等碱金属低级醇盐；及三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基替苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等胺等。
上述碱性化合物可以单独使用或者混合2种以上进行使用。用于该反应中的碱性化合物的更优选例子包括氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱等。
相对于1摩尔通式(8)的化合物，碱性化合物的使用量通常为约1～约10摩尔，优选为约1～约6摩尔。
反应式4中，相对于1摩尔通式(8)的化合物，通式(9)的化合物的使用量至少为约1摩尔，优选为约1～约5摩尔。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
反应式4中被用作起始原料的通式(8)和(9)表示的化合物为容易得到的公知化合物。
反应式5
Figure BSA0000093109560000491
其中，R2、R3及R8与上述相同，X3表示卤原子。
通式(9’)中的X3表示的卤原子与上述定义相同。
通式(5)表示的化合物可以如下制备，即，使通式(8’)表示的化合物与通式(9’)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在碳酸铯等碱性化合物的存在下、在碘化铜等铜催化剂的存在下反应。
惰性溶剂的优选例子包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
该反应可以在L-脯氨酸等氨基酸的存在下进行。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
反应式5中被用作起始原料的通式(8’)和(9’)表示的化合物为公知化合物，或者可以使用公知化合物简单制备得到。
反应式6
Figure BSA0000093109560000501
其中，R4、R5、R6及R7与上述相同，X1a表示卤原子。R10表示低级烷基。
R10表示的低级烷基与X1a表示的卤原子与上述定义相同。
通式(12)表示的化合物可以如下制备，即，使通式(4)、(10)及(11)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中发生缩合反应。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷及四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。可以使用通式(11)表示的化合物作为溶剂代替上述溶剂。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
反应式6中，相对于1摩尔通式(4)的化合物，通式(10)的化合物的使用量通常至少为1摩尔，优选为约1～约5摩尔。
通式(11)表示的化合物以相对于通式(10)的化合物为过剩量的形式进行使用。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
通式(13)表示的化合物可以通过使通式(12)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中发生环化反应而制备。
惰性溶剂的例子包括二苯基醚等醚类。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～300℃下、优选在150～300℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
通式(2a)表示的化合物可以如下制备，即，使通式(13)表示的化合物与通式(14)表示的化合物在惰性溶剂或无溶剂中、在碱性化合物的存在下或不存在下反应。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃类；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
作为碱性化合物，可以使用各种公知的无机碱和有机碱。
无机碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯及碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；钠及钾等碱金属；氨基钠等酰胺；及氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物。
有机碱包括例如：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾及叔丁醇钾等碱金属醇盐；及三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基替苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等胺等。
上述碱性化合物可以单独使用或者混合2种以上进行使用。该反应中使用的更优选的碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂等碱金属碳酸盐等。
相对于1摩尔通式(13)的化合物，碱性化合物的使用量通常为0.5～1O摩尔，优选为0.5～6摩尔。
在反应式6中，相对于1摩尔通式(13)的化合物，通式(14)的化合物的使用量通常至少为O.5摩尔，优选为约0.5～约5摩尔。
该反应可以在常压下、在氮、氩等惰性气体气氛下进行，或者也可以在加压下进行。
该反应通常在室温～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
反应式6中用作起始原料的通式(10)、(11)和(14)表示的化合物为容易得到的公知化合物。
反应式7
Figure BSA0000093109560000521
其中，R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同；R1a表示具有1个以上羟基保护基的膦酰基低级烷基、具有1个以上羟基保护基的膦酰基低级烷酰氧基低级烷基、或在苯环上具有1个以上的被1个以上羟基保护基取代的膦酰基的苯甲酰氧基低级烷基；R1b表示膦酰基低级烷基、膦酰基低级烷酰氧基低级烷基或在苯环上具有1个以上膦酰基的苯甲酰氧基低级烷基。
化合物(1d)可以通过在惰性溶剂或无溶剂中使化合物(1c)进行羟基保护基的脱保护而制备。
惰性溶剂的例子包括：水；二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚及乙二醇二甲醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷及四氯化碳等卤代烃类；苯、甲苯及二甲苯等芳香烃类；甲醇、乙醇及异丙醇等低级醇类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲替磷酰三胺及乙腈等极性溶剂类。也可以使用通式(1c)表示的化合物作为溶剂代替上述溶剂。上述惰性溶剂可以单独使用或者混合2种以上进行使用。
该反应通过水解或还原等常规方法进行。
水解优选在碱或包括路易斯酸在内的酸的存在下进行。
优选的碱的优选例子包括：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁、碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)等无机碱；及三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺)、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱。
优选的酸的例子包括：有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸)。使用三卤乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸)等路易斯酸的脱保护优选在阳离子清除剂(例如茴香醚、酚)的存在下进行。在该反应中，液态的碱或酸也可以用作溶剂。
反应温度没有限定，反应通常在冷却下或加热下进行。
能够适用于消除反应的还原方法包括化学还原和催化剂还原。
化学还原中使用的优选的还原剂为金属(例如锡、锌、铁)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬)与有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸)的组合。
催化剂还原中使用的优选的催化剂为通用的催化剂，例如为铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂线)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡)、镍催化剂(例如被还原的镍、氧化镍、阮内镍)、钴催化剂(例如被还原的钴、阮内钴)、铁催化剂(例如被还原的铁、阮内铁)、铜催化剂(例如被还原的铜、阮内铜、乌尔曼铜(Ullman copper))等。
该反应通常在不对该反应产生不良影响的常用的溶剂中进行，所述溶剂例如为：水；甲醇、乙醇、三氟乙醇或乙二醇等醇类；丙酮、乙醚、二氧杂环己烷或四氢呋喃等醚类；氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等卤代烃类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；吡啶；其他的有机溶剂；或上述溶剂的混合物。该反应通常在室温～200℃下、优选在室温～150℃下进行，通常在约1～约30小时内结束。
进而，上述羟基保护基的脱保护反应的条件不限定于上述反应条件。例如，T.W.green和P.g.m.Wuts(Protectivegroups in OrganicSynthesis，4th edition)及John Wiley&Sons(New York，1991，P.309)所述的反应也能够适合本反应步骤。
上述各反应式中使用的原料化合物可以为优选的盐，通过各反应得到的目标化合物也可以形成优选的盐。上述优选的盐包括下述的化合物(1)的优选的盐.
化合物(1)的优选的盐为药理学上允许的盐，包括例如：碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等金属盐、铵盐、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)等无机碱的盐；三(低级)烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基替苯胺、N-(低级)烷基-吗啉(例如N-甲基吗啉等)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和三羟甲基氨基甲烷等有机碱的盐；盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等无机酸盐；及甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐及谷氨酸盐等有机酸盐。
另外，以溶剂合物(例如水合物、乙醇化物等)的形式添加到各反应式所示的起始原料和目标化合物中的化合物也包含在各通式中。作为优选的溶剂合物，可以举出水合物。
按照上述反应式得到的各目标化合物可以通过下述方法从反应混合物分离精制得到：例如，首先冷却反应混合物，通过进行过滤、浓缩、提取等分离操作来分离粗反应产物，然后对粗反应产物进行柱色谱法、重结晶等通常的精制操作。
本发明的通式(1)表示的化合物当然也包含几何异构体、立体异构体、旋光异构体等异构体。
对于上述通式(1)的化合物，应该注意以下方面。即，通式(1)的R1表示氢原子，该化合物包含喹诺酮环的互变异构体。即，通式(1)的喹诺酮化合物中，R1表示氢原子时表示为式(1’)。
Figure BSA0000093109560000551
[其中，R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同]时，互变异构体的化合物可以以式(1”)表示，
Figure BSA0000093109560000561
其中，R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同。即，式(1’)和(1”)表示的两个化合物均处于以下平衡式表示的互变异构平衡状态。
Figure BSA0000093109560000562
其中，R2、R3、R4、R5、R6及R7与上述相同。
4-喹诺酮化合物与4-羟基喹啉化合物间的这种互变异构在技术上是公知的，上述两种互变异构体处于平衡且能够相互转换的状态对本领域的技术人员来说是显而易见的。
因此，本发明的通式(1)表示的化合物当然也包含上述互变异构体。
在说明书中，为了方便使用将包含上述互变异构体的目标或起始物质的结构式作为4-喹诺酮化合物的结构式。
本发明除了1个或多个原子被具有特定的原子质量或质量数的1个或多个原子取代之外，还包括与通式(1)表示的化合物同样的同位素标记化合物。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、及氯，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl。本发明的含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素的、被特定的同位素标记的化合物，例如掺入3H及14C等放射性同位素的化合物，在药物及/或基质组织分布测定中有用。氚化的(即3H)、及碳-14(即14C)同位素，由于制备容易及可检测性，所以特别优选。进而，通过被氘(即2H)等更重的同位素取代，可以带来以代谢稳定性的提高、例如在体内半衰期的延长或给药需要量的减少而产生的特定治疗上的优点。本发明的同位素标记化合物，通常可以通过按照上述反应式及/或下述实施例中公开的方法，用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂进行制备。
通式(1)的化合物及其盐，以一般的药物制剂的形式进行使用。制剂使用通常使用的填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂进行制备。所述药物制剂的形态可以根据治疗目的进行选择，代表性例子包括片剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液剂、混悬剂等)等。
制成片剂时，可以广泛使用在本领域公知的各种载体。其例子包括：乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；白糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等湿润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶态硅酸等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂等。进而，该片剂可以根据需要用常用的包衣材料进行包衣，制成例如糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片或多层片等。
制成丸剂时，可以广泛使用在本领域公知的各种载体。其例子包括：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；阿拉伯胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；昆布多糖、琼脂等崩解剂等。
制成栓剂时，可以广泛使用在本领域公知的各种载体。其例子包括：聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
胶囊剂可以如下制备，即，将有效成分化合物与上述载体混合，将它们填充到硬明胶胶囊、软明胶胶囊等中制备。
制成注射剂时，对溶液剂、乳剂及混悬剂进行杀菌，并且优选制成与血液等渗。可以使用本领域广泛用于该剂型的任意稀释剂制备注射剂，所述稀释剂的例子包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
这种情况下，为了制备等渗溶液，药物制剂可以含有充足量的氯化钠、葡萄糖或甘油，另外，可以含有通常的增溶剂、缓冲剂、镇痛剂等。进而，根据需要该药物制剂还可以含有着色剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂等、及/或其他药物。
本发明的药物制剂中含有的通式(1)表示的化合物或其盐的量没有特别限定，可以从广泛的范围内适当选择，其比例通常为药物制剂的约0.1～约70重量％，优选为约0.1～约30重量％。
本发明的药物制剂的给药途径没有特别限制，通过与制剂形态、患者的年龄、性别及其他条件、疾病的严重程度等相适应的途径给与。例如，片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂进行口服给与。注射剂进行单独静脉给与或与葡萄糖溶液、氨基酸溶液等通常的注射输液混合静脉内给药，或者根据需要单独肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给与。栓剂进行直肠内给与。
本发明药物制剂的给药量可以根据用法、患者的年龄、性别及其他条件、疾病的严重程度等适当选择。有效成分化合物的量通常为约O.1～约10mg/kg体重/天。另外，期望在各给与单位形态的制剂中含有约1～约200mg的量的有效成分化合物。
本发明的化合物通过与左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放率促进剂或中枢抗胆碱能药物等组合进行使用，可以得到现有的治疗法无法得到的给药量减少、副作用改善、治疗效果增强等效果。
本发明的化合物保护并改善线粒体功能、及/或保护神经细胞并修复神经功能，因此，对治疗或预防神经变性疾病、由神经功能障碍引起的疾病、线粒体功能降低引起的疾病有效。
神经变性疾病的例子包括帕金森病、帕金森氏综合征、青少年型帕金森病、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、纯粹运动不能症、阿尔茨海默氏病、皮克病、朊病毒病、皮质基底节变性、弥漫性Lewy体疾病、亨廷顿舞蹈病、舞蹈样运动棘红细胞症、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、特发性震颤、原发性肌阵挛、吉勒德拉图雷综合征、雷特综合征、变形性颤搐、变形性肌张力障碍、手足徐动症、痉挛性斜颈、梅热综合征、大脑性麻痹、威尔逊病、濑川氏病、哈-斯二氏综合征、神经轴索营养不良、苍白球萎缩、脊髓小脑变性、大脑皮层萎缩、Holmes型小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩、遗传性橄榄体脑桥小脑萎缩、约瑟夫病、齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩、格-施-沙病、弗里德赖希共济失调、鲁-莱综合征、家族性肌阵挛-小脑性共济失调-耳聋综合征、先天性小脑性共济失调、遗传性周期性小脑共济失调、运动失调性毛细血管扩张症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性延髓性麻痹、脊髓性进行性肌萎缩、脊延髓肌萎缩症、韦-霍二氏病、库-韦二氏病、遗传性痉挛性截瘫、脊髓空洞症、延髓空洞症、阿-希二氏畸形、僵人综合征、克-费二氏综合征、法齐奥-隆德综合征、低位脊髓病、丹-沃二氏综合征、脊柱裂、斯-拉二氏综合征、放射性脊髓病、老年性黄斑变性、脑卒中(例如，脑梗塞及脑出血)、及/或由脑卒中引起的功能障碍或神经缺损症状。
由神经功能障碍引起的疾病的例子包括脊髓损伤、由化学疗法诱发的神经障碍、糖尿病性神经障碍、放射性损伤及脱髓鞘病(例如多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根炎及吉-巴二氏综合征)。
由线粒体功能降低引起的疾病的例子包括骨髓-胰腺综合征、糖尿病、耳聋、恶性偏头痛、Leber氏病、MELAS、MERRF、MERRF/MELAS重叠综合征、NARP、单纯性肌病、心肌线粒体病、肌病、痴呆、胃肠道运动失调、获得性铁粒幼细胞性贫血、氨基糖苷类诱发性耳聋、细胞色素b基因变异引起的复合体III缺陷、多发性对称性脂肪瘤病、运动失调、肌阵挛、视网膜病、MNGIE、ANT1异常症、眨眼异常症、POLG异常症、反复性肌红蛋白尿、SANDO、ARCO、复合体I缺陷症、复合体II缺陷症、视神经萎缩、婴儿型复合体IV缺陷重症、线粒体DNA缺陷、线粒体DNA缺陷综合征、利氏脑脊髓病、慢性进行性眼外肌麻痹综合征(CPEO)、卡-塞二氏综合征、脑病、乳酸血症、肌红蛋白尿、药物诱发性线粒体病、精神分裂症、重度抑郁障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、混合发作、情绪恶劣性障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、产后抑郁症、轻度抑郁症、复发性短时抑郁障碍、难治性抑郁症、慢性抑郁症、双重抑郁症及急性肾功能衰竭。
进而，本发明的化合物对治疗或预防下述疾病有效，所述疾病包括缺血性心脏病(例如心肌梗塞及/或由其引起的功能障碍、心律失常、心绞痛、PTCA后的闭塞等。)及/或由其引起的功能障碍、心力衰竭、心肌病、主动脉壁夹层形成、免疫缺陷、自身免疫性疾病、胰腺功能不全、糖尿病、动脉粥样硬化栓塞性肾病、多囊肾、髓质囊性病、肾皮质坏死、恶性肾硬化、肾衰竭、肝性脑病、肝衰竭、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、支气管扩张、矽肺病、黑肺、特发性肺纤维化、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死溶解、肌肉萎缩症、气性坏疽及股骨髁坏死。
本发明的化合物通过与下述的药物组合给与，可以得到现有治疗法无法得到的给药量较少、副作用减少、治疗效果增强等效果，所述药物为：左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺代谢酶抑制剂、多巴胺释放率促进剂、中枢抗胆碱能药物、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂或在血栓溶解疗法、抗脑水肿疗法、脑保护疗法、抗血栓疗法和血浆稀释疗法中使用的其他药物。
本发明的化合物(1)或其盐的一部分，例如在水中显示出非常高的溶解性。
特别是化合物(1d)或其盐例如在水中显示出非常高的溶解性。
具体实施方式
以下，基于参考例、实施例及药理试验例，更详细地说明本发明。
参考例1
Figure BSA0000093109560000611
N-(3-羟基萘-2-基)乙酰胺的制备
将3-氨基-2-萘酚(5.0g，31.4mmol)的丙酮溶液(60ml)加入到碳酸钠(4.77g，34.5mmol)的水溶液(20ml)中。将该混合物在冰水浴中冷却，经5分钟在上述混合物中滴入乙酰氯(2.27ml，32.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，然后置于室温下过夜。向反应混合物中加入2N盐酸将其pH调节至3。分离所产生的不溶物，用水洗涤，然后干燥，得到为白色粉末的N-(3-羟基萘-2-基)乙酰胺(4.9g，收率：78％)。
参考例2
Figure BSA0000093109560000612
N-(3-丙氧基萘-2-基)乙酰胺的制备
将N-(3-羟基萘-2-基)乙酰胺(4.87g，24.2mmol)混悬在乙腈(50ml)中。向其中加入1-碘丙烷(4.52g，26.6mmol)的乙腈溶液(40ml)和碳酸钾(4.35g，31.5mmol)，将所得的混合物一边在回流下加热一边搅拌3小时。然后将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干燥。向残渣中加入水，然后使用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为白色粉末的N-(3-丙氧基萘-2-基)乙酰胺(5.64g，收率：96％)。
参考例3
Figure BSA0000093109560000621
3-丙氧基萘-2-基胺的制备
将N-(3-丙氧基萘-2-基)乙酰胺(2.5g，10.2mmol)溶解在乙醇(10ml)中。在其中加入浓缩盐酸(5.2ml)，将所得的混合物一边在回流下加热一边搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(12.5m1)将其pH调节至11，然后使用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制该残渣。在减压下将该精制物浓缩至干燥，得到为白色粉末的3-丙氧基萘-2-基胺(2.05g，收率：100％)。
参考例4
Figure BSA0000093109560000622
2，2-二甲基-5-[(3-丙氧基萘-2-基氨基)亚甲基][1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮的制备
将米氏酸(Meldrum’s acid，2.59g，17.9mmol)加入到原甲酸甲酯(16ml)中，将该混合物一边在回流下加热一边搅拌2小时。向其中加入3-丙氧基萘-2-基胺(2.5g，12.4mmol)，将所得的混合物一边在回流下加热一边搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩至干燥，从甲醇重结晶残渣，得到为浅褐色粉末的2，2-二甲基-5-[(3-丙氧基萘-2-基氨基)亚甲基][1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(4.19g，收率：95％)。
参考例5
Figure BSA0000093109560000631
5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
将2，2-二甲基-5-[(3-丙氧基萘-2-基氨基)亚甲基][1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(4.19g，11.7mmol)加入到二苯醚(15ml)中，将该混合物用有罩加热器加热，然后维持在回流下2小时。将该混合物冷却至室温，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝70∶1→9∶1)精制。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为深棕色粉末的5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(3.15g，收率：61％)。
参考例6
Figure BSA0000093109560000632
2-碘-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(2.66g，10.5mmol)混悬在DMF(20ml)中。向该混悬液中加入碳酸钾(1.63g，11.8mmol)和碘(2.95g，11.6mmol)，然后在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入硫代硫酸钠水溶液(9.14g，100ml)中，然后搅拌5分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并搅拌。之后，通过过滤收集不溶物，然后分离滤液。用饱和氯化钠水溶液洗涤由此得到的有机层，然后在减压下浓缩至干燥。将该残渣加入到收集的不溶物中，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1)精制。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅褐色粉末的2-碘-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(3.48g，收率：87％)。
参考例7
Figure BSA0000093109560000641
1-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮肟的制备
将1-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮(8.88g，38.2mmol)溶解在氯仿(20ml)和甲醇(80ml)的混合溶液中。向该溶液中加入盐酸羟胺(4.05g，58.2mmol)和吡啶(9.46ml，117mmol)并一边在回流下加热一边搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩至干燥。向残渣中加入2N盐酸(30ml)和水，然后使用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的1-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮肟(8.87g，收率：94％)。
参考例8
Figure BSA0000093109560000642
N-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺的制备
将氯化铟(1.19g，5.39mmol)加入到1-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮肟(8.87g，35.8mmol)的乙腈溶液(150ml)中，并将该混合物一边在回流下加热一边搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩至干燥。向残渣中加入水，然后使用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为白色粉末的N-(3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺(8.65g，收率：98％)。
参考例9
Figure BSA0000093109560000651
3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基胺的制备
使用与参考例3相同的方法制备3-丙氧基-5，6，7，8-四氢萘-2-基胺。
参考例10
Figure BSA0000093109560000652
5-溴-6-丙氧基茚满的制备
使用与参考例2相同的方法制备5-溴-6-丙氧基茚满。
参考例11
Figure BSA0000093109560000653
6-丙氧基-茚满-5-基胺的制备
向5-溴-6-丙氧基茚满(8.24g，32.2mmol)甲苯溶液(80ml)中加入二苯甲酮亚胺(6.40g，35.3mmol)甲苯溶液(40ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(742mg，0.8mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽(XANTPHOS，936mg，1.6mmol)和碳酸铯(15.72g，48.3mmol)。将所得的混合物在100℃、氮气氛下搅拌47小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水和饱和氯化铵溶液，然后使用乙酸乙酯进行提取。用无水硫酸镁干燥该有机层，然后在减压下浓缩至干燥。将产生的残渣溶解在乙醚(130ml)中。向溶液中添加浓缩盐酸(25ml)，然后搅拌2小时。向反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(72ml)将其pH调节至11，然后在减压下浓缩。将该残渣溶解在二氯甲烷中并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝90∶1)精制产生的残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅褐色油状物的6-丙氧基-茚满-5-基胺(1.02g，收率：17％)。
参考例12
Figure BSA0000093109560000661
1-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酮的制备
将1-(7-羟基苯并二氢吡喃-6-基)乙酮(3.0g，15.6mmol)溶解在DMF(20ml)中。一边进行冰冷却一边向其中加入氢化钠(60％油性基质，686mg，1.1当量)，然后搅拌10分钟。向混合物中加入1-碘丙烷(2.92g，1.1当量)然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯进行提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩至干燥，然后使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→0∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为白色粉末的1-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酮(4.2g，收率：定量)。
参考例13
Figure BSA0000093109560000662
1-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酮肟的制备
使用与参考例7相同的方法制备1-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酮肟。
参考例14
Figure BSA0000093109560000671
N-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酰胺的制备
使用与参考例8相同的方法制备N-(7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基)乙酰胺。
参考例15
Figure BSA0000093109560000672
7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基胺的制备
使用与参考例3相同的方法制备7-丙氧基苯并二氢吡喃-6-基胺。
参考例16
Figure BSA0000093109560000673
1-(6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基)乙酮肟的制备
使用与参考例7相同的方法制备1-(6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基)乙酮肟。
参考例17
N-(6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基)乙酰胺的制备
使用与参考例8相同的方法制备N-(6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基)乙酰胺。
参考例18
Figure BSA0000093109560000681
6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基胺的制备
使用与参考例3相同的方法制备6-丙氧基苯并二氢吡喃-7-基胺。
参考例19
Figure BSA0000093109560000682
1-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酮的制备
使用与参考例12相同的方法制备1-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酮。
参考例20
Figure BSA0000093109560000683
1-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酮肟的制备
使用与参考例7相同的方法制备1-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酮肟。
参考例21
Figure BSA0000093109560000684
N-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酰胺的制备
使用与参考例8相同的方法制备N-(5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙酰胺。
参考例22
Figure BSA0000093109560000691
5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基胺的制备
使用与参考例3相同的方法制备5-丙氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基胺。
参考例23
Figure BSA0000093109560000692
二苯亚甲基(5-甲基苯并呋喃-7-基)胺的制备
向7-溴-5-甲基苯并呋喃(9.71g，46mmol)甲苯溶液(100ml)中加入二苯甲酮亚胺(10.25g，56mmol)甲苯溶液(55ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1g，1mmol)、2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP，2.1g，3.45mmol)和叔丁醇钠(3.1g，31mmol)。将所得的混合物一边在回流下、在氮气氛下加热一边搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水和饱和氯化铵溶液，然后使用乙酸乙酯进行提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干燥。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣。在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的二苯亚甲基(5-甲基苯并呋喃-7-基)胺(17.9g，收率：81％)。
参考例24
Figure BSA0000093109560000693
5-甲基苯并呋喃-7-基胺的制备
将二苯亚甲基(5-甲基苯并呋喃-7-基)胺(17.9g，0.57mmol)溶解在THF(150ml)中。向其中加入5N盐酸(50ml)，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(40ml)，然后使用乙酸乙酯进行提取。依次用饱和的氢化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤提取物。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩至干燥。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→10∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为深棕色油状物的5-甲基苯并呋喃-7-基胺(2.5g，收率：30％)。
参考例25
Figure BSA0000093109560000701
5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基胺的制备
将5-甲基苯并呋喃-7-基胺(1.3g，8.8mmol)和10％钯碳(500mg)加入到乙醇(50ml)中，然后在室温下、在常压下进行催化剂还原。通过硅藻土过滤除去催化剂，在减压下浓缩所得的滤液。将残渣溶解在二氯甲烷中，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干燥，得到为白色粉末的5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基胺(1.15g，收率：87％)。
实施例1
Figure BSA0000093109560000702
2-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
向含有3-丙氧基萘-2-基胺(2.05g，10.18mmol)和α-(羟基亚甲基)-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(2.29g，10.3mmol)的苯溶液(50ml)中加入350mg Amberlyst15(Sigma-Aldrich)。使用迪安-斯达克水分器在回流下将所得的混合物加热21小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤除去树脂，然后在减压下浓缩滤液。向残渣中加入二苯醚(2.2ml)，用有罩加热器加热该混合物，在回流下搅拌1.5小时。将所得的反应混合物冷却至室温，然后直接使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1→60∶1)进行精制。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为浅黄色粉末的2-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(1.55g，收率：42％)。
熔点：172-174℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.87-1.95(2H，m)，3.77(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.52(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83-7.87(1H，m)，7.92(1H，s)，10.24-10.28(1H，m)，11.60(1H，brs).
实施例2
Figure BSA0000093109560000711
2-呋喃-3-基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使3-碘-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(1.06g，2.79mmol)混悬在二甲氧基乙烷(20ml)中。向混悬液中依次加入呋喃-3-硼酸(354mg，3.16mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(PdCl2(DPPF)·CH2Cl2，123mg，0.11mmol)和2N碳酸钠水溶液(4.0ml)。在90～100℃下、氮气氛下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入水，使用二氯甲烷提取所得的混合物。在减压下浓缩由此得到的有机层，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶1)精制残渣。在减压下浓缩精制物，用乙酸乙酯洗涤残渣，然后干燥，得到为浅褐色粉末的2-呋喃-3-基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(430mg，收率：48％)。
熔点：252-254℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.87-1.98(2H，m)，4.27(2H，t，J＝6.5Hz)，7.03(1H，s)，7.48-7.55(2H，m)，7.57(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84-7.89(1H，m)，8.22(1H，s)，8.71(1H，s)，10.24-10.30(1H，m)，11.80(1H，brs).
实施例3
2-呋喃-3-基-4-甲基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
向2-呋喃-3-基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(300mg，0.94mmol)的DMF溶液(5ml)中加入氢化钠(60％油性基质，61mg，1.4mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌5分钟。向其中加入甲基碘(181mg，1.27mmol)，将所得的混合物在室温下搅拌62小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离所得的混合物。用水洗涤由此得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝90∶1→80∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为浅灰色粉末的2-呋喃-3-基-4-甲基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(130mg，收率：42％)。
熔点：165-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.83-1.92(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.4Hz)，4.21(3H，s)，7.07(1H，s)，7.45-7.51(2H，m)，7.54(1H，s)，7.70(1H，s)，7.79-7.83(1H，m)，8.36(1H，s)，8.69(1H，s)，10.34-10.38(1H，m).
实施例4
Figure BSA0000093109560000722
5-丙氧基-2-噻吩-2-基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙醇)
熔点：298-300℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.87-2.01(2H，m)，4.27(2H，t，J＝6.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝3.9Hz，5.1Hz)，7.47(1H，d，J＝4.7Hz)，7.52-7.57(2H，m)，7.59(1H，s)，7.66(1H，d，J＝3.7Hz)，7.87-7.91(1H，m)，8.50(1H，s)，10.20-10.27(1H，m)，11.95(1H，brs).
实施例5
Figure BSA0000093109560000731
4-甲基-5-丙氧基-2-噻吩-2-基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：193-195℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.84-1.92(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.4Hz)，4.23(3H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.46-7.55(4H，m)，7.66(1H，d，J＝3.7Hz)，7.80-7.84(1H，m)，8.63(1H，s)，10.32-10.36(1H，m).
实施例6
Figure BSA0000093109560000732
5-丙氧基-2-噻吩-3-基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90-1.98(2H，m)，4.27(2H，t，J＝6.5Hz)，7.49-7.58(4H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.85-8.00(1H，m)，8.24(1H，s)，8.34-8.36(1H，m)，10.23-10.29(1H，m)，11.71(1H，brs).
实施例7
4-甲基-5-丙氧基-2-噻吩-3-基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.84-1.92(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.4Hz)，4.19(3H，s)，7.44-7.57(4H，m)，7.70(1H，d，J＝5.1Hz)，7.80-7.84(1H，m)，8.38-8.40(2H，brs)，10.30-10.34(1H，m).
实施例8
2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
向含有3-丙氧基萘-2-基胺(600mg，2.98mmol)和α-乙酰基-4-甲氧基苯基乙酸乙酯(1.41g，5.96mmol)的苯溶液(38ml)中加入85mg Amberlyst15(Sigma-Aldrich)。使用迪安-斯达克分水器将所得的混合物在回流下加热20小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤除去树脂，然后将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入二苯醚(2.8ml)，将混合物用有罩加热器加热，并在回流下搅拌70分钟。将所得的反应混合物冷却至室温，然后直接使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1→70∶1)进行精制。将精制物在减压下浓缩，得到油状物(800mg，收率：72％)。向由此得到的油状物中加入乙酸乙酯和正己烷使其结晶，然后从乙酸乙酯重结晶，得到为浅黄色粉末的2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-丙氧基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮(290mg)。
熔点：204-206℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.90-1.98(2H，m)，2.31(3H，s)，3.77(3H，s)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.50(2H，m)，7.56(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝2.2Hz，6.5Hz)，10.09-10.13(1H，m)，10.79(1H，brs).
实施例9
Figure BSA0000093109560000751
3-甲基-5-丙氧基-2-噻吩-3-基-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例8相同的方法制备上述化合物。
浅灰色粉末(乙酸乙酯)
熔点：186-188℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.88-1.97(2H，m)，2.40(3H，s)，4.26(2H，t，J＝6.7Hz)，7.14(1H，d，J＝4.9Hz)，7.41-7.54(5H，m)，7.83(1H，d，J＝6.6Hz)，10.07-10.11(1H，m)，10.84(1H，brs).
实施例10
Figure BSA0000093109560000761
5-丙氧基-8-噻吩-2-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.88(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，3.45(2H，t，J＝7.0Hz)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，7.05(1H，t，J＝3.8Hz)，7.13(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.1Hz)，7.53(1H，d，J＝3.6Hz)，8.31(1H，s)，11.39(1H，brs).
实施例11
Figure BSA0000093109560000762
6-甲基-5-丙氧基-8-噻吩-2-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
橙色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.85(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，4.13(3H，s)，7.05(1H，t，J＝3.8Hz)，7.18(1H，s)，7.35(1H，d，J＝4.7Hz)，7.54(1H，d，J＝3.3Hz)，8.48(1H，s).
实施例12
Figure BSA0000093109560000771
5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.87(2H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.30-3.55(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，7.11(1H，s)，7.48-7.56(2H，m)，8.11(1H，d，J＝6.2Hz)，8.21-8.23(1H，m)，11.18(1H，d，J＝5.8Hz).
实施例13
Figure BSA0000093109560000772
6-甲基-5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，以与实施例3相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.85(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.4Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，4.09(3H，s)，7.15(1H，s)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，8.26-8.28(2H，m).
实施例14
Figure BSA0000093109560000773
8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：206-208℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.86(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.40(2H，t，J＝7.3Hz)，3.74(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝5.9Hz)，11.06(1H，d，J＝5.8Hz).
实施例15
Figure BSA0000093109560000781
8-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例8相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：223-225℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.87(2H，m)，1.93-1.99(2H，m)，2.21(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.4Hz)，3.31(2H，t，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.7Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(1H，s)，10.30(1H，brs).
实施例16
Figure BSA0000093109560000782
7-甲基-5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例8相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：260-262℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.87(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.31(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.32(2H，t，J＝7.3Hz)，4.09(2H，t，J＝6.7Hz)，7.04-7.10(2H，m)，7.31-7.32(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，10.35(1H，brs).
实施例17
Figure BSA0000093109560000791
6-(3-氯丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
向8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮(1.26g，3.60mmol)的DMF溶液(6ml)中加入氢化钠(60％油性基质，189mg，4.33mmol)。将该混合物在室温下搅拌10分钟。向所得的混合物中加入1-溴-3-氯丙烷(1.70g，10.8mmol)，然后在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分离所得的反应混合物。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩有机层。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1→12∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为黄色油状物的6-(3-氯丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮(365mg，收率：92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，m)，1.90-2.24(6H，m)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.45(2H，t，J＝5.7Hz)，3.67(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.7Hz)，4.71(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-7.04(3H，m)，7.58-7.62(3H，m).
实施例18
Figure BSA0000093109560000801
8-(4-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
将含有6-(3-氯丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮(700mg，1.64mmol)、吗啉(165mg，1.90mmol)、碳酸钾(341mg，2.47mmol)、碘化钠(295mg，1.97mmol)和二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在60℃下搅拌7小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分离。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝70∶1→50∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为白色粉末的8-(4-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮(295mg，收率：38％)。
熔点：135-137℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.85(4H，m)，1.96(2H，t，J＝7.5Hz)，2.04-2.15(6H，m)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.38-3.41(6H，m)，3.74(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(2H，t，J＝6.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s).
实施例19
Figure BSA0000093109560000811
8-(4-甲氧基苯基)-6-(3-哌啶-1-基丙基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：99-101℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.50(6H，m)，1.74-1.86(4H，m)，1.96(2H，t，J＝7.4Hz)，2.02-2.20(6H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30-3.40(2H，m)，3.74(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.4Hz)，4.53(2H，t，J＝5.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，s).
实施例20
Figure BSA0000093109560000812
6-(3-氯丙基)-5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，m)，1.88-2.25(6H，m)，2.91(2H，t，J＝7.6Hz)，3.45(2H，t，J＝5.8Hz)，3.69(2H，t，J＝7.5Hz)，4.01-4.04(2H，m)，4.74(2H，t，J＝6.4Hz)，7.05(1H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.43-7.47(1H，m)，7.83(1H，s)，8.08-8.10(1H，m).
实施例21
Figure BSA0000093109560000821
6-(3-吗啉-4-基丙基)-5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.86(4H，m)，1.98(2H，t，J＝7.5Hz)，2.03-2.20(6H，m)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，3.41-3.52(6H，m)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.60(2H，t，J＝6.3Hz)，7.18(1H，s)，7.49-7.52(1H，m)，7.62-7.64(1H，m)，8.25-8.27(1H，m)，8.30(1H，s).
实施例22
Figure BSA0000093109560000822
6-(3-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基丙基)-5-丙氧基-8-噻吩-3-基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：146-148℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.64(2H，m)，1.74-1.86(4H，m)，1.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.19(2H，t，J＝6.3Hz)，2.40-2.45(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.4Hz)，3.51-3.59(6H，m)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，4.60(2H，t，J＝6.0Hz)，7.19(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.61(1H，d，J＝4.9Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，s）.
实施例23
磷酸二叔丁酯8-(4-甲氧基苯基)-9-氧-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环五并[a]萘-6-甲酯的制备
向8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-1，2，3，6-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-9-酮(400mg，1.15mmol)和碘化钠(343mg，2.29mmol)的DMF溶液(10ml)中加入氢化钠(60％油性基质，74.9mg，1.72mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌10分钟。向所得的混合物中加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(888mg，3.43mmol)的DMF溶液(20ml)，然后将混合物在40℃下搅拌4小时。将该反应混合物进行冰冷却，向其中加入冰水，然后将反应混合物用乙酸乙酯进行提取，将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用中压液相色谱法(NH硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→0∶100)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为白色粉末的磷酸二叔丁酯8-(4-甲氧基苯基)-9-氧-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环五并[a]萘-6-甲酯(263mg，收率：40％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08-1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(18H，s)，1.88-2.16(4H，m)，2.88-2.95(2H，t，J＝7.7Hz)，3.60-3.66(2H，t，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，4.05-4.10(2H，t，J＝6.7Hz)，6.30-6.35(2H，d，J＝12.4Hz)，6.90-6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.57-7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s).
实施例24
Figure BSA0000093109560000841
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲基]单磷酸酯的制备
将磷酸二叔丁酯8-(4-甲氧基苯基)-9-氧-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲酯(263mg，0.46mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)进行冰冷却，在氮气氛下向其中加入三氟乙酸(1.2ml)和二氯甲烷(4ml)，将所得的混合物在0℃下搅拌1小时。在减压下浓缩该混合物。将该残渣进行真空干燥，得到为浅黄色粉末的[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲基]单磷酸酯(147mg，收率：56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01-1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.86(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.5Hz)，3.40(2H，t，J＝7.3Hz)，3.74(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.25-6.30(2H，d，J＝10.42Hz)，6.92-6.95(2H，m)，7.13(1H，s)，7.59-7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76-7.79(1H，d，J＝5.9Hz).
实施例25
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
将[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲基]单磷酸酯(147mg，0.32mmol)混悬在异丙醇(20ml)中，然后在氮气氛下、于0℃下向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.64ml，0.64mmol)。在0℃下将所得的混合物搅拌1小时。将产生的不溶物分离，用丙酮洗涤后进行干燥，得到为白色粉末的[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-1，2，3，9-四氢-6-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-基甲基]单磷酸酯二钠盐(42mg，收率：26％)。
1H-NMR(D2O)δppm：0.91-0.98(3H，t，J＝7.8Hz)，1.74-1.83(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.75-2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30-3.36(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75(3H，s)，3.90-3.95(2H，t，J＝6.7Hz)，5.94-5.99(2H，d，J＝9.5Hz)，6.89-6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，s)，7.87-7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.58(1H，s).
实施例26
Figure BSA0000093109560000851
2-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-7，8，9，10-四氢-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：186-187℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.70(4H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.74(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝5.1Hz)，10.95(1H，d，J＝4.7Hz).
实施例27
Figure BSA0000093109560000861
5-丙氧基-2-噻吩-3-基-7，8，9，10-四氢-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：213-215℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.70(4H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.4Hz)，6.85(1H，s)，7.46-7.52(2H，m)，8.06(1H，s)，8.14-8.15(1H，m)，11.10(1H，brs).
实施例28
Figure BSA0000093109560000862
2-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-丙氧基-7，8，9，10-四氢-4H-苯并[f]喹啉-1-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例8相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：199-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.70(4H，m)，1.78-1.87(2H，m)，2.17(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.74(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，6.84(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，10.17(1H，brs).
实施例29
Figure BSA0000093109560000871
3-(4-甲氧基苯基)-10-丙氧基-1，6，7，8-四氢-5-氧杂-1-氮杂-菲-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
熔点：222-223℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.95(4H，m)，2.72-2.75(2H，t，J＝6.5Hz)，3.75(3H，s)，4.00-4.10(4H，m)，6.87-6.93(3H，m)，7.46-7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，s)，10.70-10.90(1H，brs).
实施例30
1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-10-丙氧基-1，6，7，8-四氢-5-氧杂-1-氮杂-菲-4-酮二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
熔点：145-147℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.85-2.02(4H，m)，2.12-2.33(2H，m)，2.84-2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，3.02-3.20(2H，m)，3.28-3.80(15H，m)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.8Hz)，4.28-4.31(2H，t，J＝4.6Hz)，4.75-4.95(2H，m)，7.00-7.03(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，s)，7.63-7.66(2H，d，J＝8.9Hz)，8.48(1H，s).
实施例31
Figure BSA0000093109560000881
[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸乙酯的制备
将氢化钠(60％油性基质，80mg，2.0mmol)加入到3-(4-甲氧基苯基)-10-丙氧基-1，6，7，8-四氢-5-氧杂-1-氮杂-菲-4-酮(600mg，1.64mmol)的DMF溶液(10ml)中，然后将所得的混合物在室温下搅拌5分钟。向其中加入溴乙酸乙酯(330mg，2.0mmol)，将所得的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离。将由此得到的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用中压液相色谱法(NH硅胶，正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→0∶100)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为无色油状物的[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸乙酯(700mg，收率：95％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00-1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.28(3H，t，J＝6.0)，1.75-1.90(2H，m)，2.02-2.43(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.85(3H，s)，3.86-3.88(2H，m)，4.10-4.13(4H，m)，5.10(2H，s)，6.75(1H，s)，6.85-6.90(2H，d，J＝9.0)，7.24(1H，s)，7.60-7.75(2H，d，J＝9.0).
实施例32
[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸的制备
将5N氢氧化钠水溶液(10ml)加入到[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸乙酯(700mg，1.55mmol)的乙醇溶液(30ml)中并在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。一边冰冷却浓缩物，一边向残渣中加入水和浓缩盐酸使其为酸性。之后，分离并干燥生成的不溶物，得到为黄色粉末的[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸(580mg，收率：88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94-1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.74-1.82(2H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.78-2.83(2H，t，J＝6.2Hz)，3.77(3H，s)，3.92-3.98(2H，t，J＝6.7Hz)，4.21-4.25(2H，t，J＝4.8Hz)，5.35(2H，s)，6.96-7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.56-7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s).
实施例33
Figure BSA0000093109560000891
2-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
将4-(2-氨基乙基)吗啉(217mg，1.7mmol)加入到[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]乙酸(580mg，1.39mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，790mg，2.1mmol)和三乙胺(5ml)的DMF溶液(10ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。向残渣中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离。将由此得到的有机层用水洗涤并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，然后从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为浅褐色粉末的2-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(115mg，收率：16％)。
熔点：201-203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94-1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.71-1.77(2H，m)，1.91-1.93(2H，m)，2.29-2.34(4H，m)，2.72-2.75(2H，t，J＝6.2Hz)，3.15-3.19(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.33-3.54(4H，m)，3.76(3H，s)，3.85-3.90(2H，t，J＝6.7Hz)，4.07-4.11(2H，m)，5.06(2H，s)，6.90-6.93(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.72(1H，s)，7.80-7.82(1H，m).
实施例34
Figure BSA0000093109560000901
磷酸二叔丁酯3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06-1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(18H，s)，1.88-1.96(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，3.82(3H，s)，3.98-4.03(2H，t，J＝6.7Hz)，4.28-4.32(2H，t，J＝5.1Hz)，6.25-6.31(2H，d，J＝12.2Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.60-7.66(3H，m).
实施例35
[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.95(4H，m)，2.72-2.75(2H，t，J＝6.5Hz)，3.75(3H，s)，4.00-4.10(4H，m)，6.20-6.24(2H，d，J＝10.3Hz)，6.92-7.10(3H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.86(1H，s).
实施例36
Figure BSA0000093109560000911
[3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-10-丙氧基-7，8-二氢-4H，6H-5-氧杂-1-氮杂-菲-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(D2O)δppm：0.91-0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.72-1.86(2H，m)，1.90-1.94(2H，m)，2.70-2.75(2H，t，J＝6.4Hz)，3.74(3H，s)，3.91-3.97(3H，t，J＝6.8Hz)，4.11-4.15(3H，t，J＝4.8Hz)，5.94-5.98(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89-6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.37-7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s).
实施例37
Figure BSA0000093109560000912
9-(4-甲氧基苯基)-6-丙氧基-2，3-二氢-1H，7H-吡喃并[3，2-f]喹啉-10-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
熔点：171-173℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.03-1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.84-2.02(4H，m)，3.52-3.58(2H，t，J＝6.5Hz)，3.81(3H，s)，4.02-4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16-4.19(2H，t，J＝5.1Hz)，6.58(1H，s)，6.91-6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61-7.64(1H，d，J＝6.2Hz)，8.86-8.88(1H，d，J＝5.45Hz).
实施例38
Figure BSA0000093109560000921
[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基]乙酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例31相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.01-1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，1，23-1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.79-1.85(2H，m)，1.95-1.98(2H，m)，3.49-3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，3.83(3H，s)，3.91-3.96(2H，t，6.8Hz)，4.11-4.27(6H，m)，5.05(2H，s)，6.62(1H，s)，6.92-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.54-7.57(2H，d，J-8.8Hz).
实施例39
Figure BSA0000093109560000922
[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94-1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.72-1.86(4H，m)，3.11-3.33(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.95(2H，t，J＝6.5Hz)，4.08-4.11(2H，m)，5.17(2H，s)，6.70(1H，s)，6.90-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.54(1H，s)，12.6-12.9(1H，brs).
实施例40
2-[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：206-208℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.93-0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.66-1.90(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.76(3H，s)，3.90-3.96(4H，m)，4.04-4.12(2H，m)，5.07(2H，s)，6.70(1H，s)，6.91-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，8.10-8.25(1H，m).
实施例41
Figure BSA0000093109560000932
2-[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：185-187℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94-1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.66-1.96(6H，m)，2.90-3.21(6H，m)，3.25-3.43(4H，m)，3.56-3.66(2H，t，J＝11.9Hz)，3.77(3H，s)，3.85-4.04(4H，m)，4.05-4.18(2H，m)，5.09(2H，s)，6.71(1H，s)，6.92-6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，s)，8.09-8.14(1H，t，J＝5.5Hz).
实施例42
7-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基}-9-(4-甲氧基苯基)-6-丙氧基-2，3-二氢-1H，7H-吡喃并[3，2-f]喹啉-10-酮二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
熔点：180-182℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.83-1.91(4H，m)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.50(20H，m)，4.50-4.70(2H，m)，6.77(1H，s)，6.90-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s).
实施例43
磷酸二叔丁酯9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(18H，s)，1.89-1.98(4H，m)，3.46-3.51(2H，t，J＝6.5Hz)，3.82(3H，s)，4.01-4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16-4.21(2H，t，J＝5.0Hz)，6.25-6.30(2H，d，J＝12.3Hz)，6.70(1H，s)，6.91-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s).
实施例44
Figure BSA0000093109560000952
[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03-1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.84-2.02(4H，m)，3.52-3.58(2H，t，J＝6.5Hz)，3.81(3H，s)，4.02-4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16-4.19(2H，t，J＝5.1Hz)，6.15-6.19(2H，d，J＝10.8Hz)，6.80(1H，s)，6.94-6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，7.52-7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69-7.72(1H，d，J＝6.2Hz).
实施例45
Figure BSA0000093109560000961
[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-1，2，3，10-四氢吡喃并[3，2-f]喹啉-7-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(D2O)δppm：0.94-0.99(2H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.88(2H，m)，3.21-3.23(2H，m)，3.78(3H，s)，3.99-4.05(2H，m)，4.13-4.15(2H，m)，6.04-6.14(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(1H，s)，6.96-6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.45(2H，m)，8.08(1H，s).
实施例46
Figure BSA0000093109560000962
8-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-3，6-二氢-2H-呋喃并[2，3-f]喹啉-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：218-220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.83(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.8Hz)，3.74(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.54(2H，t，J＝8.9Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，d，J＝5.9Hz)，10.99(1H，d，J＝5.9Hz).
实施例47
Figure BSA0000093109560000971
5-丙氧基-8-噻吩-3-基-3，6-二氢-2H-呋喃并[2，3-f]喹啉-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙醇)
熔点：275-277℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.72-1.84(2H，m)，3.14(2H，t，J＝8.9Hz)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(2H，t，J＝8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.47-7.54(2H，m)，8.08(1H，d，J＝6.3Hz)，8.16-8.17(1H，m)，11.10(1H，d，J＝6.1Hz).
实施例48
Figure BSA0000093109560000972
8-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5-丙氧基-3，6-二氢-2H-呋喃并[2，3-f]喹啉-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例8相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：216-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.84(2H，m)，2.18(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8.9Hz)，3.74(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，4.50(2H，t，J＝8.9Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，s)，10.19(1H，brs).
实施例49
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基]乙酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例31相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.78-1.86(2H，m)，3.19(2H，t，J＝8.8Hz)，3.82(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.31(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例50
Figure BSA0000093109560000982
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.78-1.86(2H，m)，3.19(2H，t，J＝8.8Hz)，3.82(3H，s)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.31(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例51
Figure BSA0000093109560000991
2-[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.67-1.76(2H，m)，2.28-2.33(6H，m)，3.08-3.17(4H，m)，3.47-3.51(4H，m)，3.75(3H，s)，3.86(2H，t，J＝6.7Hz)，4.53(2H，t，J＝8.9Hz)，5.06(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.83(1H，t，J＝5.4Hz).
实施例52
Figure BSA0000093109560000992
8-(4-甲氧基苯基)-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5-丙氧基-3，6-二氢-2H-呋喃并[2，3-f]喹啉-9-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.82(2H，m)，2.30-2.33(4H，m)，2.54(2H，t，J＝5.5Hz)，3.14(2H，t，J＝8.8Hz)，3.42-3.45(4H，m)，3.74(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.5Hz)，4.50-4.61(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，s).
实施例53
Figure BSA0000093109560001001
磷酸二叔丁酯8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06-1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(18H，s)，1.85-1.97(2H，m)，3.19-3.26(2H，t，J＝9.0Hz)，3.82(3H，s)，4.00-4.05(2H，t，J＝6.7Hz)，4.73-4.80(2H，t，J＝9.0Hz)，6.28-6.34(2H，d，J＝12.6Hz)，6.88-6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，s)，7.63-7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s).
实施例54
Figure BSA0000093109560001002
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.90(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)，4.00-4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，4.53-4.62(2H，m)，6.21-6.25(2H，d，J＝10.6Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.36(1H，s)，7.56-7.59(2H，m)，7.90(1H，s).
实施例55
Figure BSA0000093109560001011
[8-(4-甲氧基苯基)-9-氧代-5-丙氧基-2，3-二氢-9H-呋喃并[2，3-f]喹啉-6-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(D2O)δppm：0.92-0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.84(2H，m)，3.12-3.19(2H，t，J＝8.9Hz)，3.75(3H，s)，3.93-3.99(2H，t，J＝6.8Hz)，4.56-4.59(2H，m)，5.95-5.99(2H，d，J＝8.9Hz)，6.90-6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.39-7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，s).
实施例56
Figure BSA0000093109560001012
7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-9H-呋喃并[3，2-h]喹啉-6-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.84(3H，s)，3.76(3H，s)，6.89-7.02(3H，m)，7.22(1H，s)，7.52-7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，8.21(1H，s)，12.06(1H，brs).
实施例57
Figure BSA0000093109560001013
7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2，3-二氢-9H-呋喃并[3，2-h]喹啉-6-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.73(3H，s)，3.26-3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，3.75(3H，s)，4.69-4.76(2H，t，J＝8.8Hz)，6.87-6.93(3H，m)，7.50-7.53(2H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，s)，11.30(1H，brs).
实施例58
Figure BSA0000093109560001021
磷酸二叔丁酯7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]喹啉-9-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.39(18H，s)，2.86(3H，s)，3.26-3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，3.83(3H，s)，4.66-4.73(2H，t，J＝8.9Hz)，6.21-6.26(2H，d，J＝11.3Hz)，6.92-6.99(3H，m)，7.52-7.56(2H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，s).
实施例59
[7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]喹啉-9-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.75(3H，s)，3.26-3.33(2H，t，J＝8.8Hz)，3.75(3H，s)，4.69-4.76(2H，t，J＝8.8Hz)，6.15-6.19(2H，d，J＝10.8Hz)，6.90-6.97(3H，m)，7.52-7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，s).
实施例60
Figure BSA0000093109560001031
[7-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]喹啉-9-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(D2O)δppm：2.57(3H，s)，3.06-3.13(2H，t，J＝8.8Hz)，3.72(3H，s)，4.50-4.58(2H，m)，5.84-5.88(2H，d，J＝8.8Hz)，6.84-6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.27-7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s).
实施例61
Figure BSA0000093109560001032
2-(4-甲氧基苯基)-5-丙氧基-4，7，9，10-四氢-[4，7]菲咯啉-1，8-二酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
黄色粉末(乙酸乙酯-甲醇)
熔点：132-133℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03-1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.00(2H，m)，2.33-2.39(2H，t，J＝7.4Hz)，3.70-3.80(5H，m)，4.04-4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.85(1H，s)，6.91-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72-7.75(1H，d，J＝6.4Hz)，9.94(1H，s)，11.02-11.25(1H，m).
实施例62
Figure BSA0000093109560001041
2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5-丙氧基-4，7，9，10-四氢-[4，7]菲咯啉-1，8-二酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
黄色粉末
熔点：89-91℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03-1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82-2.00(2H，m)，2.37-2.43(2H，t，J＝7.4Hz)，3.32(3H，s)，3.65-3.95(5H，m)，4.17-4.22(2H，t，J＝6.5Hz)，6.90-6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，s)，7.50-7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s)，11.14(1H，brs).
实施例63
5-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，10]菲咯啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
黄色粉末(乙醇)
熔点：118-120℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.68(1H，m)，7.91(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.2Hz)，8.78(1H，d，J＝4.2Hz)，12.23(1H，brs).
实施例64
Figure BSA0000093109560001051
5-甲氧基-3-噻吩-3-基-1H-[1，10]菲咯啉-4-酮盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙醇)
熔点：143-145℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.98(3H，s)，7.17(1H，s)，7.59(1H，s)，7.60(1H，s)，7.70-7.75(1H，m)，8.20(1H，brs)，8.33(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，s)，8.81-8.83(1H，m).
实施例65
Figure BSA0000093109560001052
5-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-[1，10]菲咯啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙醇)
熔点：265-267℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.94(3H，s)，7.07-7.10(2H，m)，7.44(1H，d，J＝6.0Hz)，7.60(1H，d，J＝3.7Hz)，7.61-7.71(1H，m)，8.29(1H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，s)，8.80-8.83(1H，m)，12.60(1H，brs).
实施例66
Figure BSA0000093109560001061
5-甲氧基-1-甲基-3-噻吩-2-基-1H-[1，10]菲咯啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
褐色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：216-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.90(3H，s)，4.54(3H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.44(1H，d，J＝5.1Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.65(1H，d，J＝3.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.2Hz)，8.64(1H，s)，8.75-8.77(1H，m).
实施例67
Figure BSA0000093109560001062
9-(4-甲氧基苯基)-6-丙氧基-7H-[3，7]菲咯啉-10-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
熔点：250-251℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.14-1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98-2.07(2H，m)，3.87(3H，s)，4.26-4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，6.98-7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，s)，7.61-7.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.64-8.66(1H，d，J＝6.0Hz)，9.10(1H，s)，9.38-9.40(1H，d，J＝4.8Hz)，9.97-9.99(1H，d，J＝5.9Hz).
实施例68
Figure BSA0000093109560001071
[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-10H-[3，7]菲咯啉-7-基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.14-1.19(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98-2.07(2H，m)，3.87(3H，s)，4.26-4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，5.47(2H，s)，6.98-7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，s)，7.61-7.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.64-8.66(1H，d，J＝6.0Hz)，9.10(1H，s)，9.38-9.40(1H，d，J＝4.8Hz).
实施例69
Figure BSA0000093109560001072
2-[9-(4-甲氧基苯基)-10-氧代-6-丙氧基-10H-[3，7]菲咯啉-7-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：189-192℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82-1.91(2H，m)，2.82-3.12(8H，m)，3.60-3.80(4H，m)，3.81(3H，s)，4.14-4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，5.32(2H，s)，7.00-7.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.69-7.72(2H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，s)，8.11(1H，s)，8.20-8.30(1H，m)，8.51-8.53(1H，d，J＝6.1Hz)9.19(1H，s)，9.99-10.0(1H，d，J＝6.1Hz).
实施例70
Figure BSA0000093109560001081
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例31相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96-1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.18-1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.80(2H，m)，3.78(3H，s)，3.94-4.00(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12-4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.32(2H，s)，6.94-7.04(3H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.58-7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，s).
实施例71
Figure BSA0000093109560001082
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.72-1.87(2H，m)，3.82(3H，s)，3.95-4.00(2H，t，J＝6.7Hz)，5.24(2H，s)，6.94-7.03(3H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.59-7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，s)，12.5-13.3(1H，br).
实施例72
Figure BSA0000093109560001091
N-丁基-2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81-0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，0.91-0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.19-1.45(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，3.02-3.09(2H，q，6.3Hz)，3.76(3H，s)，3.90-3.95(2H，t，J＝6.8Hz)，5.13(2H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.56-7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s)，7.97-8.01(1H，t，J＝5.5Hz).
实施例73
Figure BSA0000093109560001092
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
在冰冷却下，向[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸(800mg，2.07mmol)的DMF溶液(2ml)中依次加入4-(2-氨基乙基)吗啉(273mg)的DMF溶液(1ml)、三乙胺(506mg，5.0mmol)、氰代磷酸二乙酯(DEPC，405mg，2.48mmol)和DMF(1ml)，然后在室温下搅拌23小时。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯进行提取，将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(789mg，收率：77％)。
熔点：139-141℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.80(2H，m)，2.30-2.34(6H，m)，3.18(2H，q，J＝6.5Hz)，3.49-3.53(4H，m)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.8Hz)，5.14(2H，s)，6.92-6.99(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-7.95(2H，m).
实施例74
Figure BSA0000093109560001101
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
将氢化钠(60％油性基质，6lmg，1.4mmol)加入到2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(580mg，1.16mmol)的DMF溶液(2ml)中，将所得的混合物在室温下搅拌5分钟。向其中加入甲基碘(230mg，1.62mmol)，将由此得到的混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(440mg，收率：74％)。
熔点：218-220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.72(2H，m)，2.33-2.38(4H，m)，2.43-2.50(2H，m)，2.85(1H，s)，2.99(2H，s)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.44-3.48(4H，m)，3.75(3H，s)，3.89(2H，t，J＝6.7Hz)，5.43(2H，s)，6.89-6.97(3H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.83(1H，s).
实施例75
Figure BSA0000093109560001111
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例73相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：117-119℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.57(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.21-2.29(6H，m)，3.09(2H，q，J＝5.8Hz)，3.49-3.54(4H，m)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，6.92-6.99(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，8.00(1H，t，J＝5.4Hz).
实施例76
Figure BSA0000093109560001112
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基丙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例74相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：166-168℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.92-0.98(3H，m)，1.65-1.71(4H，m)，2.21-2.36(6H，m)，2.82(1H，s)，2.98(2H，s)，3.20-3.30(2H，m)，3.48-3.58(4H，m)，3.76(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.8Hz)，5.43-5.45(2H，m)，6.90-6.98(3H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.86(1H，s).
实施例77
Figure BSA0000093109560001121
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例73相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：201-203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.49(2H，m)，1.67-1.84(4H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.14(3H，s)，2.69-2.73(2H，m)，3.55-3.75(1H，m)，3.75(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.7Hz)，5.14(2H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.4Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.3Hz).
实施例78
Figure BSA0000093109560001131
4-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酰基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例73相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.38(2H，m)，1.41(9H，s)，1.80-1.86(4H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.79(3H，s)，3.88-4.13(5H，m)，4.94(2H，s)，6.55(1H，brs)，6.77-6.92(4H，m)，7.31(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例79
Figure BSA0000093109560001132
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺的制备
将4N盐酸乙酸乙酯溶液(25ml)加入到4-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酰基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(820mg，1.44mmol)的乙醇溶液(12ml)中，然后在室温下搅拌28小时。将所得的混合物在减压下浓缩。向残渣中加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，用乙酸乙酯洗涤残渣。向水层中加入2N氢氧化钠水溶液将其pH调节至11，然后使用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。从乙醇-乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺(185mg，收率：27％)。
熔点：226-228℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.33(2H，m)，1.62-1.81(4H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.75(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.7Hz)，5.13(2H，s)，6.90-6.98(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.88(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例80
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丁酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例31相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-1.12(3H，t，J＝7.13)，1，80-2.02(4H，m)，2.24-2.30(2H，t，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，3.92-4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.03-4.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54-4.60(2H，t，J＝6.87Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.60-7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，s).
实施例81
Figure BSA0000093109560001142
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-2.00(4H，m)，2.16-2.22(2H，t，J＝7.4Hz)，3.78(3H，s)，4.04-4.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54-4.60(2H，t，J＝7.0Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.60-7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s)，11.80-12.20(1H，br).
实施例82
N-丁基-4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
黄色无定形
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.78-0.84(3H，t，J＝7.1Hz)，0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.10-1.42(4H，m)，1.75-2.01(6H，m)，2.92-2.97(2H，m)，3.77(3H，s)，4.03-4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53-4.58(2H，t，J＝6.2Hz)，6.92-7.03(3H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.60-7.63(2H，t，J＝8.6Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.93(1H，s).
实施例83
Figure BSA0000093109560001152
1-(3-溴丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.12(3H，m)，1.85-1.96(2H，m)，2.30-2.35(2H，m)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，3.83(3H，s)，3.96-4.05(2H，m)，4.69(2H，t，J＝6.5Hz)，6.85-7.03(4H，m)，7.59-7.64(3H，m).
实施例84
Figure BSA0000093109560001161
1-(3-氯丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.13(3H，m)，1.87-1.96(2H，m)，2.22-2.27(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.8Hz)，3.83(3H，s)，3.96-4.05(2H，m)，4.70(2H，t，J＝6.5Hz)，6.86-7.02(4H，m)，7.59-7.64(3H，m).
实施例85
Figure BSA0000093109560001162
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-吗啉-4-基丙基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：130-132℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73-1.87(4H，m)，2.07-2.20(6H，m)，3.36-3.39(4H，m)，3.74(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，4.56(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.98(1H，s).
实施例86
Figure BSA0000093109560001171
1-(3-二乙基氨基丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙醚)
熔点：80-82℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(6H，t，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.87(4H，m)，2.22-2.38(6H，m)，3.75(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，t，J＝6.7Hz)，6.91-7.01(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s).
实施例87
Figure BSA0000093109560001172
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：152-154℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(4H，m)，1.96(3H，s)，2.04-2.14(10H，m)，3.75(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.55(2H，t，J＝6.2Hz)，6.90-7.01(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，s).
实施例88
Figure BSA0000093109560001181
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：132-134℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.40(6H，m)，1.73-1.84(4H，m)，2.02-2.10(6H，m)，3.74(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，4.53(2H，t，J＝6.2Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.20(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s).
实施例89
Figure BSA0000093109560001182
1-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：147-149℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.80-1.00(6H，m)，1.70-1.80(4H，m)，2.00-2.20(12H，m)，3.75(3H，s)，4.00-4.06(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，6.90-7.00(3H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.98(1H，s).
实施例90
Figure BSA0000093109560001191
5-氟-1-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)丙基]-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙酸乙酯)
熔点：183-185℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.94(4H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.68-3.83(5H，m)，4.05(2H，t，J＝6.7Hz)，4.19-4.43(3H，m)，4.54-4.60(2H，m)，6.23(1H，brs)，6.92-7.04(3H，m)，7.27(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，10.30(1H，brs).
实施例91
Figure BSA0000093109560001192
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1-[3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：123-125℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.89(4H，m)，2.14-2.27(6H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.74(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.5Hz)，4.60(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝5.0Hz，6.9Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，6.90-7.02(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.4Hz，9.0Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.58-7.61(2H，m)，8.02-8.06(2H，m).
实施例92
Figure BSA0000093109560001201
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)丙基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末(乙酸乙酯)
熔点：168-170℃
1H-NMR(DMSO-d6)6ppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.12-1.20(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.68-1.86(6H，m)，1.90-2.11(3H，m)，2130-2.33(4H，m)，2.62-2.67(2H，m)，3.48-3.51(4H，m)，3.75(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.5Hz)，4.56(2H，t，J＝5.9Hz)，6.90-7.01(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s).
实施例93
Figure BSA0000093109560001211
5-氟-1-{3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅米色粉末(乙酸乙酯)
熔点：184-186℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-1.89(2H，m)，2.00-2.25(2H，m)，2.80-2.97(2H，m)，3.25(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.60-3.65(8H，m)，3.75(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，4.60(2H，t，J＝6.3Hz)，6.91-7.04(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，s).
实施例94
Figure BSA0000093109560001212
2-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}异吲哚-1，3-二酮的制备
将氢化钠(60％油性基质，800mg，18.3mmol)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(5.0g，15.2mmol)的DMF溶液(25ml)中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将N-溴丙基苯邻二甲酰亚胺(4.48g，16.7mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌30分钟、在50℃搅拌5小时。将该反应混合物进行冰冷却，并向其中加入水(20ml)和乙酸乙酯，然后搅拌2小时。分离所产生的不溶物，用水洗涤，然后干燥，得到为浅黄色粉末的2-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1基]丙基}异吲哚-1，3-二酮(4.63g，收率：59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.83(2H，m)，2.03(2H，t，J＝7.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.6Hz)，3.76(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.7Hz)，4.61(2H，t，J＝7.5Hz)，6.91-7.02(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.86(4H，m)，8.06(1H，s).
实施例95
Figure BSA0000093109560001221
1-(3-氨基丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
将水合肼(0.62ml，12.8mmol)加入到2-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}异吲哚-1，3-二酮(2.0g，3.88mmol)的乙醇溶液(60ml)中并在回流下加热4小时。将所得的混合物在减压下浓缩，将5N氢氧化钠水溶液加入到由此得到的残渣中，然后使用二氯甲烷提取所得的混合物。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤由此得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到为黄色油状物的1-(3-氨基丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.4g，收率：94％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(2H，brs)，1.84-1.95(4H，m)，2.69(2H，t，J＝6.8Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.7Hz)，4.61(2H，t，J＝6.9Hz)，6.83-7.02(4H，m)，7.59-7.65(3H，m).
实施例96
Figure BSA0000093109560001231
2-氯-N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}乙酰胺的制备
将1-(3-氨基丙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(645mg，1.67mmol)的二氯甲烷溶液(6ml)进行冰冷却。向该溶液中加入三乙胺(253mg，2.5mmol)和氯乙酰氯(207mg，1.83mmol)并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，然后使用二氯甲烷提取。浓缩由此得到的有机层，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为白色粉末的2-氯-N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}乙酰胺(372mg，收率：48％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.86-2.09(4H，m)，3.33(2H，q，J＝6.9Hz)，3.83(3H，s)，4.01(2H，s)，4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，4.56(2H，t，J＝6.9Hz)，6.66(1H，brs)，6.86-6.96(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.52(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例97
Figure BSA0000093109560001232
N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐的制备
将2-氯-N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}乙酰胺(370mg，0.8mmol)混悬在乙腈(12ml)中。向混悬液中加入1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(138mg，0.96mmol)、三乙胺(162mg，1.6mmol)和乙腈(2ml)，在70～80℃下搅拌6小时。将所得的混合物在减压下浓缩，使用乙酸乙酯提取残渣。然后依次用水、饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物。将洗涤后的产物在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，然后将残渣溶解在乙酸乙酯(5ml)中。向其中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.19ml)并搅拌，然后将该混合物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色无定形固体的N-{3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.89(4H，m)，2.50-3.00(4H，m)，2.96-3.20(8H，m)，3.25(3H，s)，3.62-3.66(4H，m)，3.75(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，4.56(2H，t，J＝6.4Hz)，6.91-7.02(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，brs).
实施例98
Figure BSA0000093109560001241
1-(4-溴丁基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06-1.13(3H，m)，1.70-2.00(6H，m)，3.39(2H，t，J＝6.3Hz)，3.83(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.7Hz)，4.53(2H，t，J＝6.8Hz)，6.86-7.03(4H，m)，7.49(1H，s)，7.57-7.63(2H，m).
实施例99
Figure BSA0000093109560001251
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-吗啉-4-基丁基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯-正己烷)
熔点：118-120℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27-1.35(2H，m)，1.62-1.82(4H，m)，2.13-2.19(6H，m)，3.44-3.47(4H，m)，3.73(3H，s)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，4.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.89-6.99(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，s).
实施例100
Figure BSA0000093109560001252
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例18相同的方法制备上述化合物。
浅黄色无定形
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27-1.32(2H，m)，1.62-1.65(2H，m)，1.79(2H，q，J＝6.9Hz)，2.07(3H，s)，2.11-2.21(10H，m)，3.74(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.5Hz)，4.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，s).
实施例101
Figure BSA0000093109560001261
2-{4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丁基}异吲哚-1，3-二酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例94相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.80(6H，m)，3.57(2H，t，J＝6.3Hz)，3.76(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.7Hz)，4.49(2H，t，J＝6.8Hz)，6.88-6.95(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80-7.90(4H，m)，8.01(1H，s).
实施例102
Figure BSA0000093109560001262
1-(4-氨基丁基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例95相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.60(4H，m)，1.75-1.95(4H，m)，2.69(2H，t，J＝6.9Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，4.50(2H，t，J＝7.3Hz)，6.83-7.02(4H，m)，7.50(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例103
2-{6-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]己基}异吲哚-1，3-二酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例94相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.77(8H，m)，1.83-1.94(2H，m)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，4.46(2H，t，J＝7.3Hz)，6.83-7.04(4H，m)，7.49(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.68-7.83(4H，m).
实施例104
1-(6-氨基己基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例95相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.80(10H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.65(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，4.47(2H，t，J＝7.5Hz)，6.88-7.03(4H，m)，7.50(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例105
Figure BSA0000093109560001272
1-(2-氯乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.81-2.01(2H，m)，3.83(3H，s)，3.84-3.89(2H，t，J＝6.3Hz)，4.00-4.05(2H，t，J＝6.7Hz)，4.74-4.79(2H，t，J＝6.3Hz)，6.89-7.04(4H，m)，7.54(1H，s)，7.59-7.62(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例106
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
将碳酸钾(2.1g，15.2mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.36g，7.31mmol)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.0g，3.05mmol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(5ml)中，然后在50～60℃下搅拌45小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→30∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.01g，收率：75％)。
熔点：206-208℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.87(2H，m)，2.33-2.36(4H，m)，2.59(2H，t，J＝5.6Hz)，3.43-3.47(4H，m)，3.77(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，4.66(2H，t，J＝5.7Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s).
实施例107
Figure BSA0000093109560001282
2-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}异吲哚-1，3-二酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例94相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.85-2.01(2H，m)，3.76(3H，s)，4.03-4.12(4H，m)，4.84(2H，t，J＝5.6Hz)，6.84-6.89(3H，m)，6.92-7.00(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68-7.79(5H，m).
实施例108
Figure BSA0000093109560001291
1-(2-氨基乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例95相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36(2H，brs)，1.84-1.95(2H，m)，3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，3.82(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.7Hz)，4.54(2H，t，J＝6.1Hz)，6.84-7.02(4H，m)，7.60-7.64(3H，m).
实施例109
Figure BSA0000093109560001292
((S)-1-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基氨基甲酰基}-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在冰冷却下，依次将N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸(174mg，0.85mmol)的DMF溶液(0.5ml)、三乙胺(198mg，1.96mmol)、氰代磷酸二乙酯(DEPC，176mg，0.97mmol)和DMF(0.5ml)加入到1-(2-氨基乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(300mg，0.81mmol)的DMF溶液(1ml)中，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯进行提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。用无水硫酸钠干燥洗涤后的产物，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1→30∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为白色无定形固体的((S)-1-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基氨基甲酰基}-2-羟基乙基)甲酸叔丁酯(338mg，收率：75％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38(9H，s)，1.87-1.95(2H，m)，3.08(1H，brs)，3.45-3.60(3H，m)，3.69-3.79(1H，m)，3.76(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.8Hz)，4.34(1H，brs)，4.64(2H，brs)，5.87(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.9Hz，11.7Hz)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，s)，8.26(1H，brs).
实施例110
Figure BSA0000093109560001301
((S)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基氨基甲酰基}戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例109相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.90-1.05(4H，m)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(9H，s)，1.41(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.80(3H，s)，3.91-4.24(5H，m)，4.53(1H，brs)，5.27-5.33(1H，m)，5.75-5.78(1H，m)，6.43-6.52(1H，m)，6.84-6.90(3H，m)，7.39-7.48(3H，m)，8.09(1H，brs).
实施例111
Figure BSA0000093109560001311
[(S)-1-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例109相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，1.85-2.01(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.76(3H，s)，3.77-3.86(1H，m)，4.02(2H，t，J＝6.7Hz)，4.30-4.43(2H，m)，4.82-4.88(1H，m)，5.82(1H，brs)，6.57(1H，s)，6.72-6.84(3H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.08(1H，s)，7.37-7.45(3H，m)，8.05(1H，brs).
实施例112
Figure BSA0000093109560001312
2-氯-N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例96相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90-1.98(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，3.83(3H，s)，3.98(2H，s)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)，4.72-4.76(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝9.0Hz，11.7Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.25-7.32(3H，m)，8.54(1H，brs).
实施例113
Figure BSA0000093109560001321
N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例97相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.96(7H，m)，2.50-2.80(2H，m)，2.85-3.25(10H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.95(4H，m)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，4.69(2H，brs)，6.93-7.02(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，s)，8.69(1H，brs).
实施例114
Figure BSA0000093109560001322
N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例97相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.85(2H，m)，2.95-3.05(4H，m)，3.25(3H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.39-3.64(10H，m)，3.75(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，4.68(2H，brs)，6.91-7.01(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.86(1H，s)，8.57(1H，t，J＝5.4Hz).
实施例115
Figure BSA0000093109560001331
(S)-2-氨基-N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}-3-羟基丙酰胺盐酸盐的制备
将4N盐酸乙酸乙酯溶液(5ml)加入到((S)-1-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基氨基甲酰基}-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.6mmol)的乙醇溶液(5ml)中并在室温下搅拌14小时。将所得的混合物在减压下浓缩。向残渣中加入水，然后用乙酸乙酯对其进行洗涤。向水层中加入2N氢氧化钠水溶液(6ml)，将其pH调节至11，然后用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1→15∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，将残渣溶解在乙醇(3ml)和乙酸乙酯(3ml)中，然后向其中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(0.1ml)。将该混合物进行搅拌并在减压下浓缩至干燥，从乙酸乙酯重结晶，得到为白色粉末的(S)-2-氨基-N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}-3-羟基丙酰胺盐酸盐(145mg，收率：50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.76-1.88(2H，m)，3.23-3.50(5H，m)，3.75(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，4.53-4.73(2H，m)，5.40-5.42(1H，m)，6.91-7.03(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，8.00(2H，brs)，8.58(1H，t，J＝5.2Hz).
实施例116
Figure BSA0000093109560001341
(S)-2，6-二氨基己酸{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}酰胺二盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例115相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.00-1.50(6H，m)，1.77-1.86(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.32-3.44(3H，m)，3.50-3.70(4H，m)，3.74(3H，s)，4.00-4.05(2H，m)，4.53-4.82(2H，m)，6.91-7.03(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.7Hz)，7.86(1H，s)，8.61(1H，brs).
实施例117
Figure BSA0000093109560001342
(S)-2-氨基-N-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例115相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.86(2H，m)，2.26(1H，dd，J＝9.3Hz，14.5Hz)，2.65(1H，dd，J＝3.8Hz，14.5Hz)，3.26(1H，dd，J＝3.8Hz，9.3Hz)，3.30-3.55(4H，m)，3.73(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.64(2H，brs)，6.61(1H，s)，6.87-7.01(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.48(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，s)，8.13(1H，brs).
实施例118
1-丁-3-烯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.09-1.15(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82-2.03(2H，m)，2.38-2.64(2H，m)，3.85(3H，s)，4.02-4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，4.55-4.61(2H，t，J＝7.2Hz)，4.96-5.15(2H，m)，5.60-5.89(1H，m)，6.79-7.08(4H，m)，7.49(1H，s)，7.61-7.64(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例119
Figure BSA0000093109560001352
3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙醛的制备
制备1-丁-3-烯-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.2g，3.15mmol)的二氧杂环己烷(30ml)-水(10ml)溶液。向溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.674g，6.29mmol)、4％锇酸溶液(1ml)和高碘酸钠(2.69g，12.6mmol)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷提取混合物，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将干燥后的产物在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→0∶100)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙醛(1.0g，收率：83％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.94(2H，m)，3.04-3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83(3H，s)，3.99-4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，4.76-4.81(2H，t，J＝6.6Hz)，6.82-7.06(4H，m)，7.49-7.68(3H，m)，9.81(1H，s).
实施例120
Figure BSA0000093109560001361
3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙酸的制备
将3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙醛(1.0g，2.61mmol)溶解在水(10ml)、叔丁醇(20ml)和二氯甲烷(20ml)中。向所得溶液中加入亚氯酸钠(3.2g，35.4mmol)、2-甲基-2-丁烯(19.86g，283mmol)和磷酸二氢钠二水合物(2g，2.61mmol)，将该溶液在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷提取混合物，然后用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩干燥后的产物。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙酸(710mg，收率：68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96-1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.62-1.91(2H，m)，2.75-2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，3.76(3H，s)，4.01-4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.69-4.75(2H，t，J＝7.0Hz)，6.90-7.03(3H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.59-7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，s).
实施例121
Figure BSA0000093109560001371
3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]丙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：191-192℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25-1.50(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.20-2.45(2H，m)，2.50-3.00(15H，m)，3.78(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，4.75-5.00(2H，m)，6.94-7.05(3H，m)，7.26-7.40(1H，m)，7.58-7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88-7.92(2H，m).
实施例122
Figure BSA0000093109560001372
2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙酸酯二盐酸盐的制备
将1-(2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪(199mg，1.38mmol)、二环己基碳二亚胺(310mg，1.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(168mg，1.38mmol)加入到3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙酸(500mg，1.25mmol)的DMF溶液(10ml)中并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷提取混合物并用水进行洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下将干燥后的产物浓缩，使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制所得的残渣。将残渣溶解在乙酸乙酯中，并向其中加入4N盐酸乙酸乙酯溶液并搅拌。将该混合物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]丙酸酯二盐酸盐(110mg，收率：17％)。
熔点：150-152℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.88(2H，m)，2.78(3H，s)，2.87-3.04(2H，m)，3.10-3.60(10H，m)，3.77(3H，s)，4.01-4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27-4.44(2H，m)，4.67-4.94(2H，m)，6.76-7.09(3H，m)，7.16-7.33(1H，m)，7.58-7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，s).
实施例123
Figure BSA0000093109560001381
S-(2-二甲基氨基乙基)3-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]硫代丙酸酯盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例122相同的方法制备上述化合物。
熔点：50-52℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.88(2H，m)，2.68(3H，s)，2.70(3H，s)，2.93-3.10(2H，m)，3.11-3.29(4H，m)，3.76(3H，s)，4.04-4.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.68-4.94(2H，m)，6.90-7.06(3H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.61-7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，s)，10.41-10.92(1H，br).
实施例124
1-(2-溴乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例17相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.09-1.15(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82-2.03(2H，m)，3.67-3.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.84(3H，s)，4.01-4.07(2H，t，J＝6.8Hz)，4.79-4.85(2H，t，J＝6.8Hz)，6.88-7.06(4H，m)，7.53(1H，s)，7.58-7.63(2H，m).
实施例125
3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸甲酯的制备
将1-(2-氯乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(3.5g，8.98mmol)、3-巯基丙酸甲酯(1.19g，9.88mmol)和碘化钠(1.48g，9.88mmol)加入到DMF(30ml)中并在80℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后进行分离。用水洗涤由此得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸甲酯(3.2g，收率：75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.65-2.80(2H，m)，2.54-2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70-2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，2.88-2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56(3H，s)，3.78(3H，s)，4.03-4.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.68-4.74(2H，t，J＝6.9Hz)，6.85-7.08(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.52-7.67(2H，m)，8.06(1H，s).
实施例126
Figure BSA0000093109560001401
3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸的制备
将氢氧化锂一水合物(31mg，0.74mmol)和水(5ml)加入到3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸甲酯(175mg，0.37mmol)的乙腈溶液(10ml)中，将该混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物，向水层中加入2N盐酸使混合物为酸性。分离所产生的不溶物，用水洗涤然后干燥，得到为白色粉末的3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸(140mg，收率：82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96-1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.90(2H，m)，2.42-2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64-2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，2.85-2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，3.74(3H，s)，3.99-4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，4.65-4.70(2H，t，J＝6.8Hz)，6.91-7.02(3H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.55-7.60(2H，m)，8.01(1H，s)，11.35-12.84(1H，br).
实施例127
Figure BSA0000093109560001402
3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙酸的制备
将3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙基硫基}丙酸(2.26g，4.92mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)和甲醇(20ml)的混合溶液中，向其中加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA，纯度：70％，2.55g，10.33mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。将所得的反应混合物进行冰冷却。向反应混合物中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(50ml)，然后用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层用水洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→100∶10)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，并从乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到为浅黄色粉末的3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙酸(2.2g，收率：91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.96(2H，m)，2.64-2.70(2H，t，J＝7.7Hz)，3.37-3.43(2H，t，J＝7.7Hz)，3.66-3.72(2H，t，J＝6.7Hz)，3.77(3H，s)，4.05-4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.94-4.99(2H，t，J＝6.7Hz)，6.93-7.06(3H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.59-7.63(2H，m)，8.02(1H，s).
实施例128
Figure BSA0000093109560001411
3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙酸甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例127相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDC13)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.84-2.03(2H，m)，2.84-2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，3.27-3.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51-3.57(2H，t，J＝6.9Hz)，3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，4.05-4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.95-5.00(2H，t，J＝6.9Hz)，6.86-6.94(3H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.66(1H，s).
实施例129
Figure BSA0000093109560001421
5-氟-1-[2-(3-羟基丙基硫基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例125相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDC13)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.84-2.03(2H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.84-2.89(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，3.70(3H，s)，4.05-4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.62-4.80(2H，m)，6.86-6.94(3H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.66(1H，s).
实施例130
Figure BSA0000093109560001422
5-氟-1-[2-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例127相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.66-1.94(4H，m)，3.38-3.53(2H，m)，3.56-3.71(2H，m)，3.77(3H，s)，4.03-4.14(4H，m)，4.67-4.70(1H，t，J＝5.1Hz)，4.93-4.99(2H，t，J＝6.7Hz)，6.93-7.06(3H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，8.01(1H，s).
实施例131
Figure BSA0000093109560001431
3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙醛的制备
将邻碘酰基苯甲酸(IBX，1.9g，6.78mmol)添加到5-氟-1-[2-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)乙基]-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(2.7g，5.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO)溶液(3ml)中并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。之后，过滤除去不溶物，然后分离滤液。将由此得到的有机层用水洗涤并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→0∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩至干燥，得到为白色粉末的3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙醛(1.8g，收率：67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.82-2.03(2H，m)，2.80-3.01(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.78(3H，s)，4.03-4.09(2H，t，J＝6.8Hz)，4.90-5.10(2H，m)，6.93-7.06(3H，m)，7.26-7.33(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，8.01(1H，s)，9.67(1H，s).
实施例132
Figure BSA0000093109560001432
1-[2-(2-二甲基氨基乙基硫基)乙基]-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例125相同的方法制备上述化合物。
熔点：93-95℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.94(2H，m)，2.69(3H，s)，2.71(3H，s)，2.85-3.04(4H，m)，3.11-3.28(2H，m)，3.76(3H，s)，4.03-4.08(2H，t，J＝6.8Hz)，4.64-4.87(2H，m)，6.73-7.09(3H，m)，7.12-7.34(1H，m)，7.63-7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，s)，10.62-11.04(1H，br).
实施例133
Figure BSA0000093109560001441
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烷-1-磺酰基]乙基}-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：85-88℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97-1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.96(2H，m)，2.25(3H，s)，2.29-2.45(4H，m)，2.75-2.80(2H，t，J＝7.4Hz)，3.30-3.50(6H，m)，3.65-3.70(2H，t，J＝6.7Hz)，4.05-4.11(2H，t，J＝6.7Hz)，4.95-5.00(2H，t，J＝6.7Hz)，6.91-7.06(3H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.60-7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，s).
实施例134
Figure BSA0000093109560001442
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰基]乙基}-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐的制备
在冰冷却下，将N-甲基哌嗪(0.455mg，4.54mmol)加入到3-{2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙烷磺酰基}丙醛(1.8g，3.79mmol)的甲醇溶液(20ml)中，然后将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将氰基硼氢钠(0.238g，3.79mmol)和乙酸(2ml)加入到所得的混合物中并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，然后使用乙酸乙酯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，将4N盐酸乙酸乙酯溶液加入到残渣的乙酸乙酯溶液中。分离所得的不溶物，得到为黄色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-{2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺酰基]乙基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮二盐酸盐(360mg，收率：15％)。
熔点：72-74℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98-1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.96(2H，m)，2.12-2.34(2H，m)，2.80(3H，s)，3.00-3.75(14H，m)，3.77(3H，s)，4.06-4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，4.98-5.03(2H，t，J＝6.4Hz)，6.94-7.07(3H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.61-7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，s).
实施例135
Figure BSA0000093109560001451
8-(2-苄氧基乙氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.77(3H，s)，3.87-3.90(2H，t，J＝4.3Hz)，4.35-4.38(2H，t，J＝4.3Hz)，4.58(2H，s)，6.80-7.00(3H，m)，7.10-7.32(6H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.79-7.82(1H，d，J＝6.2Hz)，11.49(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例136
5-氟-8-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮的制备
将20％氢氧化钯/碳(5.0g)加入到8-(2-苄氧基乙氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(6.3g，15.0mmol)的乙醇溶液(50ml)中，然后进行氢取代。将该混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，除去催化剂，将该混合物在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→20∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的5-氟-8-(2-羟基乙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮(5.2g，收率：99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.77(3H，s)，3.79-3.83(2H，t，J＝4.7Hz)，4.12-4.16(2H，t，J＝4.7Hz)，6.84-6.96(3H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.53-7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s).
实施例137
Figure BSA0000093109560001462
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-8-基氧基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例120相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.80(3H，s)，4.92(2H，s)，6.85-6.92(3H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.53-7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80-7.82(1H，d，J＝6.2Hz)，11.46-11.49(1H，d，J＝6.0Hz)，13.10-13.30(1H，br).
实施例138
Figure BSA0000093109560001471
N-丁基-2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧基]乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
浅褐色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.84-0.90(7.2Hz)，1.10-1.60(4H，m)，3.15-3.23(2H，q，J＝6.5Hz)，3.76(3H，s)，4.66(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.55-7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，8.31-8.35(1H，t，5.8Hz)，11.68(1H，brs).
实施例139
Figure BSA0000093109560001472
2-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-8-基氧基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：180-182℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.40-2.50(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，4.45(2H，s)，3.28-3.54(4H，m)，3.75(3H，s)，3.80-4.21(4H，m)，6.84-6.95(3H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.51-7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.50(1H，m).
实施例140
Figure BSA0000093109560001481
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧基]丁酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDC13)δppm：1.22-1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16-2.26(2H，m)，2.54-2.59(2H，t，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)，4.10-4.20(4H，m)，6.75-6.94(4H，m)，7.55-7.72(2H，m)，7.72-7.75(1H，d，J＝6.1Hz)，9.49-9.51(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例141
Figure BSA0000093109560001482
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-8-基氧基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.89-2.01(2H，m)，2.42-2.45(2H，m)，3.69(3H，s)，4.05-4.10(2H，t，J＝6.1Hz)，6.76-6.89(3H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.45-7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71-7.73(1H，d，J＝5.4Hz)，11.21-11.23(1H，d，J＝4.9Hz)，11.6-12.5(1H，br).
实施例142
Figure BSA0000093109560001483
N-丁基-4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-8-基氧基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
白色无定形
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.79-0.86(3H，t，J＝7.1Hz)，1.15-1.40(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.29-2.35(2H，t，J＝7.3Hz)，2.99-3.10(2H，m)，3.76(3H，s)，4.10-4.15(2H，t，J＝6.2Hz)，6，84-6.95(3H，m)，7.10-7.16(1H，m)，7.52-7.56(2H，t，J＝8.6Hz)，7.70-7.85(2H，m)，11.27(1H，brs).
实施例143
Figure BSA0000093109560001491
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-8-基氧基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)丁酰胺盐酸盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
熔点：180-182℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.02-2.07(2H，m)，2.40-2.43(2H，m)，2.94-3.26(6H，m)，3.28-3.54(4H，m)，3.75(3H，s)，3.80-4.21(4H，m)，6.84-6.95(3H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.51-7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.50(1H，m)，10.60-11.10(1H，br).
实施例144
Figure BSA0000093109560001492
3-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-5-氟-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDC13)δppm：1.03-1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.91(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.03-4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，s)，6.79-6.93(4H，m)，7.30-7.37(5H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.69-7.72(1H，d，J＝6.1Hz)，9.05-9.08(1H，d，J＝5.7Hz).
实施例145
Figure BSA0000093109560001501
5-氟-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例136相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06-1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.90(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，3.99-4.03(2H，m)，4.09-4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，4.80-4.93(1H，m)，6.86-6.97(3H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.53-7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79-7.87(1H，m)，11.0-11.5(1H，m).
实施例146
[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸乙酯的制备
将[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸乙酯(4.0g，9.6mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在-10℃下向其中滴入1M-三溴化硼二氯甲烷溶液(35ml，35mmol)。在相同温度下搅拌2小时后，向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→15∶1)精制残渣。在减压下将精制物浓缩至干燥，得到为黄色粉末的[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸乙酯(2.7g，收率：57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69-1.77(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.29(2H，s)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.0Hz，11.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，s)，9.41(1H，s).
实施例147
Figure BSA0000093109560001511
[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.82(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，5.21(2H，s)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，dd，J＝9.0Hz，11.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，s)，9.40(1H，s)，12.50(1H，brs).
实施例148
Figure BSA0000093109560001512
2-[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
将4-(2-氨基乙基)吗啉(184mg，1.41mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC，295mg，1.54mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，215mg，1.41mmol)加入到[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]乙酸(500mg，1.34mmol)的DMF溶液(7ml)中，然后将该混合物在室温下搅拌23小时。向反应混合物中加入水和三乙胺使反应混合物为碱性，然后使用乙酸乙酯进行提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的2-[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(157mg，收率：24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.78(2H，m)，2.29-2.33(6H，m)，3.17(2H，q，J＝6.3Hz)，3.44-3.52(4H，m)，3.92(2H，t，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.9Hz，11.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，s)，7.91(1H，t，J＝5.4Hz)，9.50(1H，s).
实施例149
Figure BSA0000093109560001521
(4-{5-氟-1-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基}苯氧基)乙酸乙酯的制备
将碳酸钾(129mg，0.93mmol)和溴乙酸乙酯(114mg，0.68mmol)加入到2-[5-氟-3-(4-羟基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺(300mg，0.62mmol)的DMF溶液(4ml)中，然后在室温下搅拌87小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分离该反应混合物。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为浅黄色油状物的[(4-{5-氟-1-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基}苯氧基)乙酸乙酯(306mg，收率：87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.88(2H，m)，2.30-2.43(6H，m)，3.35(2H，q，J＝6.0Hz)，3.48-3.52(4H，m)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，5.00(2H，s)，6.76-6.96(5H，m)，7.37(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例150
Figure BSA0000093109560001531
2-(4-{5-氟-1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基}苯氧基)乙酰胺的制备
将(4-{5-氟-1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基}苯氧基)乙酸乙酯(300mg)加入到7N氨-甲醇溶液(15ml)中，然后在70℃搅拌43小时。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→9∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为浅黄色粉末的2-(4-{5-氟-1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基}苯氧基)乙酰胺(100mg，收率：35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.81(2H，m)，2.32-2.34(6H，m)，3.18(2H，q，J＝6.5Hz)，3.50-3.54(4H，m)，3.94(2H，t，J＝6.8Hz)，4.43(2H，s)，5.14(2H，s)，6.92-7.00(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.39(1H，s)，7.53(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91-7.93(2H，brs).
实施例151
Figure BSA0000093109560001541
(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例149相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.74(6H，m)，1.80-1.88(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.83-3.91(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03-4.08(1H，m)，4.16-4.28(4H，m)，4.72(1H，brs)，5.10(2H，s)，6.84-7.00(4H，m)，7.35(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例152
Figure BSA0000093109560001542
{5-氟-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基}乙酸乙酯的制备
将2N盐酸(6.3ml)加入到(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(840mg，1.59mmol)的乙醇溶液(20ml)中并在50℃下搅拌2小时。将所得的混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯和水，然后进行分离。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→15∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为浅黄色油状物的{5-氟-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基}乙酸乙酯(627mg，收率：89％).
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.88(3H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.08-4.12(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，6.84-7.00(4H，m)，7.35(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例153
Figure BSA0000093109560001551
{5-氟-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基}乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.85(2H，m)，3.72(2H，m)，3.93-4.02(4H，m)，4.87(1H，brs)，5.22(2H，s)，6.93-7.02(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，s)，12.50(1H，brs).
实施例154
Figure BSA0000093109560001552
2-{5-氟-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例148相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72-1.79(2H，m)，2.30-2.40(6H，m)，3.18(2H，q，J＝5.9Hz)，3.50-3.53(4H，m)，3.69-3.74(2H，m)，3.91-4.00(4H，m)，4.91(1H，t，J＝5.4Hz)，5.14(2H，s)，6.92-6.98(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝4.4Hz，9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90-7.93(2H，brs).
实施例155
4-[4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢-喹啉-3-基)苯氧基]丁酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25-1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87-1.98(2H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.51-2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，4.00-4.21(6H，m)，6.83-6.93(4H，m)，7.55-7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72-7.75(1H，d，J＝6.1Hz)，8.93(1H，brs).
实施例156
4-[4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢-喹啉-3-基)苯氧基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.93-1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.91(4H，m)，2.28-2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89-3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，4.00-4.05(2H，t，J＝6.4Hz)，6.67-6.87(3H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.43-7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71-7.73(1H，d，J＝6.3Hz)，11.18-11.20(1H，d，J＝6.0Hz)，11.5-12.2(1H，br).
实施例157
Figure BSA0000093109560001571
N-丁基-4-[4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯氧基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
白色无定形
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81-0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.01-1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.80-1.95(4H，m)，2.19-2.25(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00-3.40(2H，m)，3.93-3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07-4.13(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.93(3H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.51-7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，m)，11.24(1H，brs).
实施例158
Figure BSA0000093109560001572
[4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯氧基]乙酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03-1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.92(2H，m)，4.09-4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，4.70(2H，s)，6.86-6.97(3H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.80-7.83(1H，d，J＝6.3Hz)，11.27-11.29(1H，d，J＝6.0Hz)，12.99(1H，brs).
实施例159
Figure BSA0000093109560001581
N-丁基-2-[4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯氧基]乙酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
白色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.83-0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.02-1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23-1.50(4H，m)，1.80-1.88(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.4Hz)，4.47(2H，s)，6.85-6.97(3H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.53-7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，s)，8.03-8.08(1H，t，J＝5.5Hz)，11.24(1H，brs).
实施例160
Figure BSA0000093109560001582
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯甲醛的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.86-2.00(2H，m)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，6.85-6.98(2H，m)，7.84-7.93(5H，m)，8.90(1H，brs)，10.02(1H，s).
实施例161
Figure BSA0000093109560001591
5-氟-3-[4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-羰基)苯基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例106相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.86(2H，m)，2.32-2.35(4H，m)，2.59(2H，t，J＝5.4Hz)，3.51-3.54(4H，m)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，4.50(2H，d，J＝4.5Hz)，4.66(2H，d，J＝5.4Hz)，5.22(1H，brs)，6.99(1H，dd，J＝8.9Hz，11.6Hz)，7.22-7.33(3H，m)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97(1H，s).
实施例162
Figure BSA0000093109560001592
4-(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例73相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.89(2H，m)，2.38-2.50(6H，m)，3.38(2H，q，J＝6.3Hz)，3.53-3.61(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.7Hz，12.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝3.9Hz，8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，s)，8.41(1H，t，J＝5.5Hz)，11.46(1H，brs).
实施例163
Figure BSA0000093109560001601
5-氟-3-[4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-羰基)苯基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例73相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.38(2H，m)，1.75-1.89(4H，m)，2.34-2.49(4H，m)，2.79-3.02(2H，m)，3.61-3.69(6H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，4.42(1H，brs)，6.92(1H，dd，J＝8.8Hz，12.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝3.9Hz，8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s)，11.45(1H，brs).
实施例164
Figure BSA0000093109560001602
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲醛的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.86-2.00(2H，m)，3.86(3H，s)，4.02-4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，6.72-6.91(1H，m)，6.92-7.05(3H，m)，7.31-7.43(2H，m)，9.25(1H，brs)，9.77(1H，s).
实施例165
Figure BSA0000093109560001611
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.85-2.05(2H，m)，3.70(3H，s)，3.85(3H，s)，4.10-4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，6.75-6.99(4H，m)，7.12-7.22(2H，m)，9.36(1H，brs).
实施例166
Figure BSA0000093109560001612
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00-1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.92(2H，m)，3.76(3H，s)，4.10-4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，6.88-6.97(3H，m)，7.12-7.23(3H，m)，10.78(1H，brs)，13.00-15.00(1H，br).
实施例167
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸(2-羟基乙基)酰胺的制备
将乙醇胺(10m1)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(3.2g，7.78mmol)中并在100℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温并使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→20∶1)精制。将该精制物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色无定形固体的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸(2-羟基乙基)酰胺(3.0g，收率：93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.69-1.95(2H，m)，2.92-3.17(4H，m)，3.76(3H，s)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32-4.57(1H，m)，6.86-6.93(3H，m)，7.15-7.21(3H，m)，8.13-8.33(1H，m)，11.09(1H，brs).
实施例168
Figure BSA0000093109560001621
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-(2-氯乙基)酰胺的制备
将三苯膦(2.47g，9.8mmol)和四氯化碳(1.4g，9.1mmol)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸-(2-羟基乙基)酰胺(3.0g，7.24mmol)的THF溶液(30ml)中并在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入水，然后用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→20∶1)精制残渣。将该精制物在减压下浓缩至干燥，得到为白色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-(2-氯乙基)酰胺(1.8g，收率：58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99-1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.89(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.75(3H，s)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，6.86-6.95(3H，m)，7.16-7.21(3H，m)，8.64-8.69(1H，t，J＝5.4Hz)，11.14(1H，s).
实施例169
Figure BSA0000093109560001631
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-(2-羟基乙基)甲基酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例167相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：100-1.10(3H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.42-3.54(5H，m)，3.60-3.65(2H，m)，3.80(1.2H，s)，3.82(1.8H，s)，3.99-4.00(0.8H，t，J＝6.6Hz)，4.06-4.12(1.2H，t，J＝6.6Hz)，6.75-6.96(4H，m)，7.32-7.45(2H，m)，8.89(0.6H，brs)，9.31(0.4H，brs).
实施例170
Figure BSA0000093109560001632
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺的制备
将N-甲基哌嗪(276mg，2.76mmol)、碘化钠(440mg，2.9mmol)和碳酸钾(572mg，4.14mmol)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-(2-氯乙基)酰胺(600mg，1.38mmol)的DMF溶液(8ml)中并在80℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，向其中加入水，然后使用氯仿进行提取。将由此得到的有机层在减压下浓缩，然后使用中压液相色谱法(NH硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0→10∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为白色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]酰胺(100mg，收率：14％)。
熔点：106-107℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.90-1.99(2H，m)，2.21-2.80(13H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.85(3H，s)，4.08-4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，6.25-6.50(1H，brs)，6.79-7.05(4H，m)，7.28-7.32(2H，m)，9.77-10.1(1H，br).
实施例171
Figure BSA0000093109560001641
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸-[2-(吗啉-4-基)乙基]酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例170相同的方法制备上述化合物。
熔点：111-112℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.88-2.00(2H，m)，2.17-2.25(6H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.54-3.58(4H，m)，3.84(3H，s)，4.08-4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，6.35-6.50(1H，m)，6.79-7.05(4H，m)，7.28-7.34(2H，m)，9.96(1H，s).
实施例172
Figure BSA0000093109560001642
5-氟-2-{[(2-羟基乙基)甲基氨基]甲基}-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例134相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.07-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.83-1.92(2H，m)，2.32(3H，s)，2.61-2.65(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75-3.80(2H，m)，3.82(3H，s)，4.04-4.12(3H，m)，6.72-6.94(4H，m)，7.13-7.17(2H，m)，10.03(1H，brs).
实施例173
Figure BSA0000093109560001651
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹啉-4-酮的制备
将1-(2-吡啶基)哌嗪(551mg，3.38mmo1)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲醛(800mg，2.25mmol)的1，2-二氯甲烷溶液(20ml)中并在室温下搅拌1小时。向所得的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(670mg，3.16mmol)并在室温下搅拌4小时。向所得的反应混合物中加入二氯甲烷，用水洗涤，然后使用硫酸钠干燥混合物。之后，在减压下除去溶剂。然后使用NH硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣。在减压下除去溶剂并从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为白色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹啉-4-酮(400mg，收率：35％)。
熔点：211-212℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06-1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.84-1.93(2H，m)，2.63-2.67(4H，m)，3.50-3.65(6H，m)，3.89(3H，s)，4.06-4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93-6.68(2H，m)，6.76-6.98(4H，m)，7.16-7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.56(1H，m)，8.18-8.21(1H，m)，10.0-10.2(1H，brs).
实施例174
Figure BSA0000093109560001661
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：210-211℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.95(2H，m)，2.66-2.70(4H，m)，3.38-3.42(4H，m)，3.56(2H，s)，3.83(3H，s)，4.06-4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，6.66-6.69(2H，d，J＝5.3Hz)，6.76-6.97(4H，m)，7.15-7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，8.28-8.30(2H，d，J＝5.3Hz)，9.90-10.2(1H，brs).
实施例175
Figure BSA0000093109560001662
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-206℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06-1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.85-1.93(2H，m)，2.39(3H，s)，2.62-2.64(4H，m)，3.53(2H，s)，3.55-3.70(4H，m)，3.83(3H，s)，4.05-4.10(2H，t，J＝6.4Hz)，6.41-6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.50-6.53(1H，d，J＝7.3Hz)，6.75-6.96(4H，m)，7.16-7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.41(1H，m)，10.2(1H，s).
实施例176
Figure BSA0000093109560001671
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-207℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05-1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.95(2H，m)，2.46(3H，s)，2.60-2.70(4H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.54(2H，s)，3.82(3H，s)，4.05-4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.45-6.55(2H，m)，6.74-6.95(4H，m)，7.13-7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，8.17-8.19(1H，d，J＝5.9Hz)，10.04(1H，s).
实施例177
Figure BSA0000093109560001672
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：243-244℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.13-1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.70(2H，m)，2.30-2.60(3H，m)，2.70-2.90(6H，m)，3.40-3.77(4H，m)，3.83(3H，s)，4.11-4.16(2H，t，J＝6.3Hz)，6.76-6.96(4H，m)，7.08-7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，9.60(1H，s).
实施例178
Figure BSA0000093109560001681
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-吗啉-4-基乙基氨基)甲基]-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：135-137℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11-1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.87-2.15(3H，m)，2.39-2.42(4H，m)，2.46-2.51(2H，t，J＝5.7Hz)，2.64-2.68(2H，t，J＝5.7Hz)，3.65-3.68(4H，t，J＝4.6Hz)，3.74(2H，s)，3.83(3H，s)，4.07-4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，6.74-6.96(4H，m)，7.16-7.20(2H，m)，10.35(1H，s).
实施例179
Figure BSA0000093109560001682
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-{[甲基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲基}-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：127-128℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.17(3H，t，J＝7.4Hz)，1.86-2.00(2H，m)，2.30-2.42(7H，m)，2.46-2.52(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，3.52(2H，s)，3.52-3.63(4H，t，J＝4.6Hz)，3.83(3H，s)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.3Hz)，6.75-6.96(4H，m)，7.13-7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，10.11(1H，s).
实施例180
2-{[(2-氯乙基)甲基氨基]甲基}-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例168相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：100-1.10(3H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.26(3H，s)，2.64(2H，m)，3.03(2H，s)，3.482H，m)，3.82(3H，s)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，6.75-6.96(4H，m)，7.32-7.45(2H，m)，8.89(0.6H，brs)，9.31(0.4H，brs).
实施例181
Figure BSA0000093109560001692
5-氟-2-羟基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
将5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-甲酸甲酯(5.0g，13mmol)的二氯甲烷溶液(30ml)冷却至-78℃，在氮气氛下，向其中滴入二异丁基氢化铝(DIBAL-H，1M甲苯溶液，30ml)。添加完成后，在相同温度下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物加热至室温，向其中加入5N氢氧化钠，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤由此得到的有机层，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制残渣。在减压下将该精制物浓缩至干燥，得到为黄色无定形固体的5-氟-2-羟基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(4.8g，收率：85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.04-1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.83-1.92(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02-4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，4.39(2H，s)，4.67(1H，brs)，6.71-6.83(4H，m)，6.95-6.98(2H，m)，9.82(1H，s).
实施例182
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-吗啉-4-基甲基-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：175-176℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.09-1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.94(2H，m)，2.32-2.47(4H，m)，3.47(2H，s)，3.55-3.68(4H，m)，3.77(3H，s)，4.12-4.16(2H，t，J＝6.2Hz)，6.79-7.00(3H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.15-7.25(1H，m)，10.21(1H，brs).
实施例183
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例173相同的方法制备上述化合物。
熔点：204-205℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.18-1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.86-2.08(2H，m)，2.31(3H，s)，2.36-2.79(8H，m)，3.49(2H，s)，3.84(3H，s)，4.08-4.13(2H，t，J＝6.2Hz)，6.68-7.00(4H，m)，7.11-7.22(2H，m)，10.21(1H，brs).
实施例184
Figure BSA0000093109560001711
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
熔点：154-156℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.71(2H，m)，1.79-1.87(2H，m)，2.09(2H，t，J＝7.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.0Hz)，3.76(3H，s)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，6.81-6.94(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝4.0Hz，8.8Hz)，10.40(1H，brs).
实施例185
Figure BSA0000093109560001712
N-丁基-4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末(乙醚)
熔点：134-136℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，t，J＝6.9Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.30(4H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.84(2H，q，J＝6.9Hz)，1.98-2.03(2H，m)，2.48-2.56(2H，m)，2.94-2.99(2H，m)，3.75(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.4Hz)，6.81-6.93(3H，m)，7.05-7.15(3H，m)，7.82(1H，t，J＝5.0Hz)，10.97(1H，brs).
实施例186
Figure BSA0000093109560001721
5-氟-8-丙氧基-3-嘧啶-5-基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，以采用实施例2相同的方法制备上述化合物。
熔点大于250℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-2.00(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.4Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.8，12.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝3.9，8.8Hz)，8.12(1H，s)，9.08(2H，s)，9.10(1H，s)，11.68(1H，s).
实施例187
Figure BSA0000093109560001722
5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
熔点：223-225℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.95(2H，m)，3.87(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7，12.0Hz)，7.13(1H，dd，J＝3.9，8.7Hz)，7.95(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.4Hz)，8.37(1H，s)，11.36(1H，d，J＝5.4Hz).
实施例188
Figure BSA0000093109560001731
磷酸二叔丁酯5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(18H，s)，1.85-2.05(2H，m)，3.83(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，6.32(2H，d，J＝13.0Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，s).
实施例189
Figure BSA0000093109560001732
磷酸二叔丁酯3-(2，4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37(18H，s)，1.85-2.05(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，6.30(2H，d，J＝12.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝9.0，10.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝4.4，9.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.1Hz)，7.75(1H，s).
实施例190
Figure BSA0000093109560001741
磷酸二叔丁酯3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-5-氟-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(18H，s)，1.54(3H，t，J＝7.0Hz)，3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.28(2H，d，J＝11.9Hz)，6.50-6.60(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝9.0，10.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，s).
实施例191
Figure BSA0000093109560001742
磷酸二叔丁酯3-(4-乙氧基苯基)-5-氟-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(18H，s)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85-2.05(2H，m)，4.00-4.15(4H，m)，6.32(2H，d，J＝13.0Hz)，6.80-7.00(3H，m)，7.08(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.61(2H，t，J＝8.9Hz)，7.78(1H，s).
实施例192
Figure BSA0000093109560001751
磷酸二叔丁酯8-(环己基甲基氨基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.02-1.90(28H，m)，2.50-2.75(1H，m)，2.78(3H，s)，3.84(3H，s)，5.97(1H，dd，J＝9.4，10.7Hz)，6.80-7.05(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝9.4，12.1Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s).
实施例193
Figure BSA0000093109560001752
磷酸二叔丁酯5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(18H，s)，1.85-2.05(2H，m)，3.82(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，6.30(2H，d，J＝12.6Hz)，6.60-6.80(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.0，10.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.51(1H，t，J＝8.4Hz)，7.79(1H，s).
实施例194
Figure BSA0000093109560001761
磷酸二叔丁酯8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.35-0.50(2H，m)，0.60-0.75(2H，m)，1.25-1.45(19H，m)，3.83(3H，s)，3.95(2H，d，J＝7.1Hz)，6.40(2H，d，J＝13.1Hz)，6.85-7.00(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝4.6，9.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，s).
实施例195
Figure BSA0000093109560001762
磷酸二叔丁酯8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.36(18H，s)，1.55(3H，t，J＝7.0Hz)，3.83(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.33(2H，d，J＝12.8Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.08(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s).
实施例196
Figure BSA0000093109560001771
磷酸二叔丁酯8-环丁基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.36(18H，s)，1.85-2.10(4H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.85-3.00(1H，m)，3.83(3H，s)，4.07(2H，d，J＝7.0Hz)，6.30(2H，d，J＝13.2Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，s).
实施例197
磷酸二叔丁酯5，6-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.36(18H，s)，1.90-2.05(2H，m)，3.83(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，6.28(2H，d，J＝13.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(1H，s).
实施例198
磷酸二叔丁酯5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.37(18H，s)，1.85-2.00(2H，m)，3.93(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，6.34(2H，d，J＝13.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝9.0，11.1Hz)，7.06(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.81(1H，s)，8.01(1H，s)，8.38(1H，s).
实施例199
Figure BSA0000093109560001782
磷酸二叔丁酯5-氟-4-氧代-8-丙氧基-3-嘧啶-5-基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(18H，s)，1.90-2.10(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，6.36(2H，d，J＝13.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.0，10.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.96(1H，s)，9.08(2H，s)，9.15(1H，s).
实施例200
Figure BSA0000093109560001791
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，3.77(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.5Hz)，6.26(2H，d，J＝11.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.06(1H，dd，J＝9.1，11.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝4.5，9.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，8.00(1H，s).
实施例201
Figure BSA0000093109560001792
[3-(2，4-二氯-苯基)-5-氟-4-氧-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.95(2H，m)，4.10(2H，t，J＝6.5Hz)，6.24(2H，d，J＝11.2Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.0，11.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.6，9.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.1，8.2Hz)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.97(1H，s).
实施例202
Figure BSA0000093109560001801
[3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-5-氟-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)6ppm：1.45(3H，t，J＝6.9Hz)，3.69(3H，s)，3.80(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，6.20(2H，d，J＝9.7Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝9.0，11.5Hz)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.80(1H，s).
实施例203
[3-(4-乙氧基苯基)-5-氟-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)6ppm：1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.75-1.95(2H，m)，4.00-4.15(4H，m)，6.28(2H，d，J＝11.2Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.0，11.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，s).
实施例204
Figure BSA0000093109560001811
[5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.95(2H，m)，3.81(3H，s)，4.09(2H，d，J＝6.9Hz)，6.24(2H，d，J＝10.9Hz)，6.75-7.00(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.0，11.4Hz)，7.24-7.50(2H，m)，7.95(1H，s).
实施例205
Figure BSA0000093109560001812
[8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.35-0.45(2H，m)，0.55-0.70(2H，m)，1.30-1.45(1H，m)，3.79(3H，s)，3.99(2H，d，J＝7.2Hz)，6.36(2H，d，J＝11.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.07(1H，dd，J＝9.0，11.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.9Hz)，8.03(1H，s).
实施例206
[8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.45(3H，t，J＝6.9Hz)，3.79(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，6.28(2H，d，J＝10.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.0，11.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.9Hz)，8.03(1H，s).
实施例207
Figure BSA0000093109560001822
[8-环丁基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基1单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.60-2.20(6H，m)，2.70-2.95(1H，m)，3.79(3H，s)，4.11(2H，d，J＝6.9Hz)，6.25(2H，d，J＝11.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝9.0，11.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.5，9.Hz)，7.60(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，s).
实施例208
Figure BSA0000093109560001831
[5，6-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.705-2.00(2H，m)，3.78(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.5Hz)，6.25(2H，d，J＝11.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.70(3H，m)，8.07(1H，s).
实施例209
Figure BSA0000093109560001832
[8-(环己基甲基氨基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.75-2.00(10H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，3.90-4.60(1H，m)，5.85(1H，d，J＝9.5Hz)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.6，11.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝3.2，8.6Hz)，8.22(1H，s).
实施例210
Figure BSA0000093109560001841
[5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.95(2H，m)，3.80-4.15(5H，m)，6.29(2H，d，J＝10.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝9.0，11.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.87(1H，s)，8.31(1H，s)，8.32(1H，s).
实施例211
Figure BSA0000093109560001842
(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-3-嘧啶-5-基-4H-喹啉-1-基甲基)单磷酸酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例24相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.05(3H，t，J＝6.6Hz)，1.75-1.95(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，6.32(2H，d，J＝12.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.1，11.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.5，9.1Hz)，8.39(1H，s)，9.10(2H，s)，9.13(1H，s).
实施例212
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：204-206℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.85(2H，m)，3.76(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.7Hz)，6.04(2H，d，J＝9.1Hz)，6.90-7.05(3H，m)，7.18(1H，dd，J＝4.6，9.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，s).
实施例213
Figure BSA0000093109560001852
[3-(2，4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
熔点：208-210℃
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(D2O)δppm：0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.95(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)，6.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝9.1，12.2Hz)，7.30(1H，dd，J＝4.7，9.1Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.55(1H，m)，8.21(1H，s).
实施例214
Figure BSA0000093109560001861
[3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-乙氧基-5-氟-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-207℃
1H-NMR(D2O)δppm：1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，3.66(3H，s)，3.77(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，6.03(2H，d，J＝8.2Hz)，6.55-6.65(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝9.0，12.3Hz)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，8.09(1H，s).
实施例215
Figure BSA0000093109560001862
[5-氟-3-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：200-202℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.90(2H，m)，3.95-4.10(4H，m)，6.03(2H，d，J＝8.9Hz)，6.90-7.05(3H，m)，7.20(1H，dd，J＝4.6，9.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，8.15(1H，s).
实施例216
Figure BSA0000093109560001871
[5-氟-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：208-210℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.57(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，3.69(3H，s)，3.96(2H，d，J＝6.7Hz)，5.98(2H，d，J＝8.9Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.4，12.2Hz)，7.15-7.30(2H，m)，8.12(1H，s).
实施例217
Figure BSA0000093109560001872
[8-环丙基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：202-204℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.20-0.35(2H，m)，0.40-0.60(2H，m)，1.20-1.45(1H，m)，3.73(3H，s)，3.90(2H，d，J＝7.3Hz)，6.09(2H，d，J＝9.2Hz)，6.80-7.05(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s).
实施例218
Figure BSA0000093109560001881
[8-乙氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：206-208℃
1H-NMR(D2O)δppm：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.73(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，6.01(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90-7.05(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.6，8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，s).
实施例219
Figure BSA0000093109560001882
[8-环丁基甲氧基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-207℃
1H-NMR(D2O)δppm：1.63-2.10(6H，m)，2.75-3.00(1H，m)，3.72(3H，s)，4.00(2H，d，J＝7.2Hz)，5.99(2H，d，J＝9.8Hz)，6.90-7.05(3H，m)，7.17(1H，dd，J＝4.7，9.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，s).
实施例220
Figure BSA0000093109560001891
[5，6-二氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-206℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.94(3H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.95(2H，m)，3.73(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，6.02(2H，d，J＝9.1Hz)，6.90-7.50(5H，m)，8.16(1H，s).
实施例221
Figure BSA0000093109560001892
[8-(环己基甲基氨基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：196-198℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.60-1.75(10H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.66(3H，s)，3.73(3H，s)，5.80(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)，6.80-7.05(4H，m)，7.35-7.55(3H，m)，8.18(1H，s).
实施例222
Figure BSA0000093109560001901
[5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：212-214℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.94(3H，d，J＝7.5Hz)，1.70-1.90(2H，m)，3.79(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.7Hz)，5.99(2H，d，J＝9.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.0，12.3Hz)，7.08(1H，dd，J＝4.7，9.0Hz)，7.86(1H，s)，8.02(1H，s)，8.30(1H，s).
实施例223
Figure BSA0000093109560001902
(5-氟-4-氧代-8-丙氧基-3-嘧啶-5-基-4H-喹啉-1-基甲基)单磷酸酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：205-207℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.96(3H，d，J＝7.4Hz)，1.70-1.95(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，6.10(2H，d，J＝9.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.9，12.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.4，8.9Hz)，8.41(1H，s)，8.94(2H，s)，8.96(1H，s).
实施例224
Figure BSA0000093109560001911
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4H-喹啉-1-基]丁酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例31相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.23-1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.78(2H，m)，1.91-2.15(6H，m)，2.52-2.87(2H，m)，3.14-3.44(2H，m)，4.00-4.08(2H，q，J＝6.1Hz)，4.59-4.64(2H，t，J＝6.9Hz)，6.87-7.03(3H，m)，7.14-7.37(1H，m)，7.51(1H，s)，7.55-7.73(2H，m).
实施例225
Figure BSA0000093109560001912
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4H-喹啉-1-基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.63-1.81(2H，m)，1.87-2.14(6H，m)，2.57-2.81(2H，m)，3.14-3.39(2H，m)，3.81(3H，s)，4.61-4.66(2H，t，J＝6.8Hz)，6.84-7.01(3H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.52-7.63(3H，m).
实施例226
Figure BSA0000093109560001921
N-丁基-4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-4H-喹啉-1-基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
褐色无定形
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.82-0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21-1.31(4H，m)，1.74-1.77(2H，m)，1.89-2.10(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.20-3.45(2H，m)，3.82(3H，s)，4.58-4.63(2H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.52(1H，s)，7.61-7.67(2H，m).
实施例227
Figure BSA0000093109560001922
4-[4-(5-氟-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-1，4-二氢喹啉-3-基)苯氧基]丁酸的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例32相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.80-2.00(6H，m)，2.33-2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00-3.05(4H，m)，3.96-4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84-6.93(3H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.50-7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，s)，10.95(1H，s)，11.80-12.20(1H，brs).
实施例228
Figure BSA0000093109560001931
N-丁基-4-[4-(5-氟-4-氧代-8-吡咯烷-1-基-l，4-二氢喹啉-3-基)苯氧基]丁酰胺的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例33相同的方法制备上述化合物。
浅黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81-0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19-1.40(4H，m)，1.85-1.95(6H，m)，2.19-2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97-3.10(6H，m)，3.93-3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.51-7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.75-7.83(2H，m)，10.97(1H，brs).
实施例229
Figure BSA0000093109560001932
(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
将碘化钠(1.4g，0.9mmol)和氢化钠(60％油性基质，220mg，5.5mmol)加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(1.0g，3.0mmol)的DMF溶液(15ml)中并在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下将(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸氯甲酯(2.52g，10.6mmol)加入到该反应混合物中，然后将该混合物在室温下搅拌3小时。将碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后使用乙酸乙酯对该混合物进行提取。用硫酸钠干燥由此得到的有机层，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣。将该精制物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色无定形固体的(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(290mg，收率：18％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：100-1.15(3H，m)，1.29-1.44(9H，s)，1.85-2.00(2H，m)，2.88-2.90(3H，s)，3.84(3H，s)，3.90-4.15(4H，m)，6.46-6.51(2H，s)，6.90-7.15(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.79(1H，s).
实施例230
Figure BSA0000093109560001941
甲基氨基乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯盐酸盐的制备
将4N盐酸乙酸乙酯溶液(1ml)加入到(叔丁氧基羰基甲基氨基)乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(100mg，0.19mmol)的乙酸乙酯溶液(2ml)中并在室温下搅拌3小时。通过过滤收集析出的不溶物，用丙酮洗涤，然后干燥，得到为白色粉末的甲基氨基乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯盐酸盐(78.3mg，收率：88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.90(2H，m)，2.45-2.60(3H，m)，3.79(3H，s)，4.07(2H，s)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，6.61(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.1，11.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝4.5，9.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.9Hz)，8.17(1H，s)，9.14(2H，br).
实施例231
Figure BSA0000093109560001951
5-氟-1-(2-吗啉-4-基乙基)-8-丙氧基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例106相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.88(6H，m)，2.31-2.34(4H，m)，2.58(2H，t，J＝5.4Hz)，3.37-3.44(8H，m)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，4.67(2H，d，J＝5.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.0Hz，11.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝4.5Hz，9.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，s).
实施例232
Figure BSA0000093109560001952
1-氯甲基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
在冰冷却下，将4N盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)加入到磷酸二叔丁酯5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(300mg，0.55mmol)的乙酸乙酯溶液(3ml)中并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集析出的不溶物并进行干燥，得到为白色粉末的1-氯甲基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(18mg，收率：92％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.70-2.10(2H，m)，3.84(3H，s)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，6.40(2H，s)，6.90-7.05(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.51(1H，s)，8.59(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例233
Figure BSA0000093109560001961
1-(2-苄氧基乙酰基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
在冰冷却下，将苄氧基乙酰氯(1.9ml，3当量)加入到4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-喹啉(1.5g，3.4mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，然后使用乙酸乙酯进行提取。用硫酸钠干燥由此得到的有机层，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，得到为无色油状物的1-(2-苄氧基乙酰基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(250mg，收率：15％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.90(2H，m)，3.84(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(2H，s)，4.52(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-7.40(7H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，s).
实施例234
Figure BSA0000093109560001962
1-乙酰基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例233相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.80-2.00(2H，m)，2.4l(3H，s)，3.83(3H，s)，4.02(2H，t，J＝5.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.59(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，s).
实施例235
1-(2-溴乙酰基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例233相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.95-1.15(3H，m)，1.70-2.05(2H，m)，3.80-4.20(7H，m)，6.50-8.00(7H，m).
实施例236
4-苄氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例229相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.00(2H，m)，3.84(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.7Hz)，5.11(2H，s)，6.62(2H，s)，6.90-7.15(6H，m)，7.30-7.45(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.9Hz).
实施例237
4-羟基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
将10％钯/碳(260mg)加入到4-苄氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(2.6g，4.6mmol)的THF(30ml)和乙醇(15ml)溶液中。将该混合物进行氢取代并在室温下搅拌3小时。反应完成后，使用硅藻土进行过滤除去催化剂，将该混合物在减压下浓缩至干燥，得到为浅黄色粉末的4-羟基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(2.22g，收率：定量)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.00(2H，m)，3.81(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.7Hz)，6.63(2H，s)，6.42(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90-7.00(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝4.4，9.0Hz)，7.22(1H，br)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s).
实施例238
Figure BSA0000093109560001981
4-(二-叔丁氧基膦酰基)苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
将4-羟基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(2.2g，4.6mmol)混悬在丙酮(50ml)中。向其中加入四氯化碳(420mg)和二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯(1.9ml)并在室温下将所得的混悬液搅拌2小时。将该反应混合物进行冰冷却，向其中加入30％过氧化氢水溶液(2.9ml)，然后在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液。搅拌所得的混合物，然后在减压下浓缩。向残渣中加入水，然后使用乙酸乙酯进行提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝100∶1→2∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩至干燥，得到为白色无定形固体的4-(二-叔丁氧基膦酰基)苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(2.51g，收率：81％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50(18H，s)，1.80-2.00(2H，m)，3.84(3H，s)，4.08(2H，t，J＝6.7Hz)，6.63(2H，s)，6.90-7.00(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝4.4，9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例239
Figure BSA0000093109560001991
4-膦酰氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-l-基甲酯的制备
在冰冷却下，将三氟乙酸(2ml)加入到4-(二-叔丁氧基-膦酰基)苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-l-基甲酯(500mg)的二氯甲烷溶液(10ml)中，然后在相同温度下将该混合物搅拌1小时。将所得的混合物在减压下、在浴温为30℃以下进行浓缩。从乙酸乙酯-正己烷重结晶残渣，得到为浅黄色粉末的4-膦酰氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(406.7mg，收率：98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.85(2H，m)，3.79(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.5Hz)，6.64(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.1，11.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.4，9.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，8.38(1H，s).
实施例240
Figure BSA0000093109560002001
4-膦酰基氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯二钠盐的制备
在冰冷却下，将4-膦酰基氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯(397mg)混悬在异丙醇(10ml)中。向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)并将该混悬液在相同温度下搅拌1小时。通过过滤收集析出的不溶物并从丙酮-水重结晶，得到为白色粉末的4-膦酰基氧基苯甲酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯二钠盐(338.6mg)。
熔点：205-207℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-2.00(2H，m)，3.60(3H，s)，3.89(2H，t，J＝6.7Hz)，6.30(2H，s)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.1，12.1Hz)，7.05-7.20(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，s).
实施例241
1-苄氧基甲基-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例229相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-2.00(2H，m)，3.84(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(2H，s)，5.92(2H，s)，6.90-7.40(9H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，s).
实施例242
Figure BSA0000093109560002011
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-羟基-6-羟基甲基四氢-吡喃-2-基)-1H-喹啉-4-酮的制备
将1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(17.0g，41.3mmol)、苄基三正丁基溴化铵(1.3g，4.16mmol)、碳酸钾(14.37g，104mmol)和水(0.45ml)依次加入到5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮(6.75g，20.6mmol)的氯仿溶液(90ml)中。向所得的反应混合物中加入氯仿(27ml)，然后将该混合物在室温下搅拌39小时。在冰冷却下，向由此得到的混合物中加入2N盐酸(80ml)，然后用二氯甲烷提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝30∶1→4∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩。将该残渣溶解在乙醇(100ml)中，向其中加入氢氧化钾(5.44g)的水溶液(8.16ml)，然后在室温下搅拌3小时。将所得的反应混合物在减压下浓缩。向残渣中加入2N盐酸(20.4ml)，使用乙酸乙酯进行提取。将由此得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在减压下浓缩。使用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1→20∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)精制残渣。将精制物在减压下浓缩，从乙酸乙酯重结晶残渣，得到为白色粉末的5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1-((2R，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-基)-1H-喹啉-4-酮(0.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79-1.88(2H，m)，3.24-3.41(3H，m)，3.54-3.70(3H，m)，3.76(3H，s)，3.96-4.11(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，5.14-5.16(2H，m)，5.33(1H，d，J＝5.4Hz)，6.51(1H，d，J＝8.9Hz)，6.94-7.05(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s).
实施例243
5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1-((2R，3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-基)-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例242相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81-1.89(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.57-3.58(3H，m)，3.71-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.96-4.12(2H，m)，4.67-4.76(2H，m)，4.91(1H，d，J＝5.7Hz)，5.17(1H，d，J＝5.4Hz)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.05(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝4.5Hz，9.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，s).
实施例244
Figure BSA0000093109560002031
(二-叔丁氧基膦酰基)乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例23相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.09(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(18H，s)，1.80-2.00(2H，m)，3.84(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，4.53(2H，d，J＝8.9Hz)，6.51(2H，s)，6.90-7.00(3H，m)，7.08(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，s).
实施例245
Figure BSA0000093109560002032
膦酰基氧基乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例239相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，d，J＝7.4Hz)，1.65-1.90(2H，m)，3.79(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45(2H，d，J＝9.0Hz)，6.49(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09(1H，dd，J＝9.1，11.5Hz)，7.36(1H，dd，J＝4.4，9.1Hz)，7.59(2H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，s).
实施例246
Figure BSA0000093109560002041
膦酰基氧基乙酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯二钠盐的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例25相同的方法制备上述化合物。
熔点：160-162℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.84(3H，d，J＝7.4Hz)，1.55-1.70(2H，m)，3.61(3H，s)，3.86(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25(2H，d，J＝6.9Hz)，6.26(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.2，12.1Hz)，7.08(1H，dd，J＝4.5，9.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，s).
实施例247
(S)-2，6-双-叔丁氧基羰基氨基己酸5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例229相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.75(24H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.84(3H，s)，4.07(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15-4.30(1H，m)，4.45-4.65(1H，m)，5.00-5.25(1H，m)，6.48(2H，s)，6.90-7.05(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝4.5，9.0Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s).
实施例248
Figure BSA0000093109560002051
1-(1-乙基硫基乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-8-丙氧基-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例229相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.08(3H，t，J＝7.3Hz)，1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.79(3H，d，J＝6.7Hz)，1.90-2.00(2H，m)，2.30(1H，q，J＝7.3Hz)，2.33(1H，q，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.00(1H，td，J＝6.7，8.9Hz)，4.12(1H，td，J＝6.7，8.9Hz)，6.80-7.10(5H，m)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，s).
实施例249
Figure BSA0000093109560002052
5-氟-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例1相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：3.76(3H，s)，3.83(3H，s)，6.65(1H，d，J＝13.6Hz)，6.76(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝5.8Hz)，11.75(1H，brs).
实施例250
1-乙基-5-氟-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹啉-4-酮的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例3相同的方法制备上述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，3.75(3H，s)，3.89(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(1H，d，J＝13.7Hz)，6.82(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，s).
实施例251
Figure BSA0000093109560002061
4-[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-1，4-二氢喹啉-2-基]丁酸乙酯的制备
使用适当的起始原料，采用与实施例2相同的方法制备上述化合物。
白色粉末(乙酸乙酯)
熔点：177-179℃
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.00(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.67-1.88(4H，m)，2.16(2H，t，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，3.76(3H，s)，3.90(2H，q，J＝7.1Hz)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，6.81-6.94(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.0Hz，8.8Hz)，10.40(1H，brs).
实施例252
Figure BSA0000093109560002062
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钾盐的制备
将[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯(800mg，1.83mmol)混悬在异丙醇(30ml)中。在0℃下，向其中加入1N-氢氧化钾水溶液(3.66ml，3.66mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌1.5小时。通过过滤收集所产生的不溶物，从丙酮-水重结晶，然后干燥，得到为白色粉末的[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钾盐(445mg，收率：47％)。
熔点：184-186℃
1H-NMR(D2O)δppm：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.79-1.88(2H，m)，3.76(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.7Hz)，6.05(2H，d，J＝9.1Hz)，6.93-7.01(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.6，9.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，s).
实施例253
Figure BSA0000093109560002071
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯钙盐的制备
将[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐(800mg，1.66mmol)溶解在水(4ml)中。在室温下向其中加入氯化钙(202mg，1.82mmol)水溶液(1ml)。通过过滤收集析出的固体，用水和丙酮洗涤，然后干燥，得到为白色粉末的[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯钙盐(690mg，收率：87％)。
熔点：255-258℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，80℃)δppm：0.79-0.89(3H，m)，1.68-1.76(2H，m)，3.62(3H，s)，3.91-4.01(2H，m)，6.09-6.16(2H，m)，6.74-6.90(3H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.40-7.70(2H，m)，8.32(1H，s).
实施例254
Figure BSA0000093109560002081
[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯镁盐的制备
将[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯二钠盐(1.0g，2.07mmol)混悬在甲醇(10ml)中。在室温下，向其中加入氯化镁(198mg，2.08mmol)的甲醇溶液(4.3ml)。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟。将浓缩后析出的固体通过过滤进行收集，用水和丙酮进行洗涤，然后干燥，得到为白色粉末的[5-氟-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-8-丙氧基-4H-喹啉-1-基甲基]单磷酸酯镁盐(845mg，收率：88％)。
熔点：265-269℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，80℃)8ppm：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.86(2H，m)，3.64(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.5Hz)，6.09(2H，d，J＝10.4Hz)，6.80-6.98(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝4.6，8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，s).
药理试验1
使用经1-甲基-4-苯基吡啶鎓(MPP + )处理的人成神经细胞瘤 细胞株SH-SY5Y评价线粒体功能障碍的改善
在通过MPP+处理的线粒体活性被破坏的人成神经细胞瘤细胞株SH-SY5Y[Bollimuntha S.et al.，J Biol Chem，280，2132-2140(2005)及Shang T.et al.，J Biol Chem，280，34644-34653(2005)]中，将使用添加化合物后的阿尔玛蓝荧光染料的线粒体氧化还原活性测定值作为指标[Nakai M.et al，Exp Neurol，179，103-110(2003)]，评价线粒体功能障碍的改善。
在37。℃、5％二氧化碳存在条件下，在含有10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle的培养基(DMEM，含有50units/ml青霉素及50μg/ml链霉素作为抗生素)中培养人成神经细胞瘤细胞株SH-SY5Y。将细胞以3-6×104细胞/cm2的浓度(培养基量：100μl/孔)接种在涂布有聚-D-赖氨酸的96孔(well)黑色平板上，在上述培养基中培养2天。进而，将该培养基更换成含有1％N2补充物的DMEM(N2-DMEM)或溶解有1.5mM MPP+的培养基(100μl/孔)，将细胞在其中培养39～48小时，然后将其用于线粒体氧化还原活性测定体系。用N2-DMEM将事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的试验化合物稀释，在活性测定24小时前，以10μl/孔的体积进行添加(最终化合物浓度：0.01-1μg/ml)。
在通过吸取除去培养基后，以100μL/孔的体积加入含有10％阿尔玛蓝的平衡盐类溶液(154mM氯化钠、5.6mM氯化钾、2.3mM氯化钙、1.0mM氯化镁、3.6mM碳酸氢钠、5mM葡萄糖、5mM HEPES、pH7.2)，在37℃的恒温槽中反应1小时，使用荧光检测器(浜松光子学株式会社制，激发波长530nm，测定波长580nm)检测荧光强度，由此进行线粒体氧化还原活性的测定。
将在只含有DMSO(最终浓度：0.1％)的培养基中培养的细胞的孔中的荧光强度作为100％，相对地表示在含有MPP+及各试验化合物的培养基中培养的细胞的孔中的荧光强度。对于在MPP+处理细胞组中显示出高于只在DMSO中培养的细胞组的荧光强度的试验化合物，认为该试验化合物改善了线粒体功能障碍的活性。
[表1]
使用经1-甲基-4-苯基吡啶鎓(MPP + )处理的人成神经细胞瘤 细胞株SH-SY5Y评价线粒体功能障碍的改善
药理试验2
使用经1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理的 C57BL/6小鼠评价多巴胺能神经元保护活性
使用具有MPTP处理的多巴胺能神经元的小鼠[Chan P.et al.JNeurochem，57，348-351(1991)]，将给与化合物后的脑纹状体部位的多巴胺含量及酪氨酸羟化酶(TH)及多巴胺转运蛋白(DAT)(例如，多巴胺能神经元标记蛋白)的蛋白水平作为指标[Mori A.et al.，Neurosci Res，51，265-274(2005)]，评价多巴胺神经保护作用。使用雄性C57BL/6小鼠(日本Charles River株式会社提供，10-12周龄)作为试验动物。将MPTP溶解在生理盐水中使其浓度为4mg/ml，然后以10ml/kg的体积皮下给与小鼠。将试验化合物混悬在5％阿拉伯胶/生理盐水(w/v)中，使化合物浓度为1mg/ml。在对小鼠给与MPTP30分钟后、24小时后、48小时后，对小鼠口服给与各试验化合物或其溶剂。给与MPTP72小时后，将小鼠断头，取出脑，分别摘除左右纹状体。
使用左侧纹状体作为利用蛋白质印迹分析来测定蛋白水平的样品。将各组织在HEPES缓冲蔗糖溶液(0.32M蔗糖、4μg/ml胃蛋白酶抑制剂、5μg/ml抑蛋白酶肽、20μg/ml胰蛋白酶抑制剂、4μg/ml抑蛋白酶醛肽、0.2mM苯甲基磺酰氟、2mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2mM乙二醇双(β氨乙基醚)四乙酸、20mM HEPES、pH7.2)中进行匀浆，使用蛋白定量用双金鸡宁酸试剂盒(bicinchoninic acid kit)(Pierce公司制)进行蛋白定量。将溶解在Laemmli样品缓冲液中的同一蛋白量的各均质化样品通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶进行电泳。将通过电泳分离得到的蛋白质电转移到聚偏1，1-二氟乙烯膜上。使该膜与针对TH、DAT及管家蛋白(即Na+/K+-ATPase的α1亚基及肌动蛋白(Na+/K+-ATPase为UpState Biotechnology公司的产品，其他为Chemi-Con公司的产品))的特异性一次抗体反应。之后，使针对各个一次抗体的辣根过氧化物酶标记的二次抗体(Amersham公司的产品)结合，使用X射线胶片检测与过氧化物酶的酶活性相关的化学发光。使用光密度计(Bio-rad公司的产品)分析膜上的蛋白带密度，算出相对于Na+/K+-ATPase的TH值和相对于肌动蛋白的DAT值。
右侧纹状体被摘除后迅速测定它的组织重量，将其用作检测多巴胺含量的分析样品。在含有作为测定的内标物质的异丙基 肾上腺素的0.1N高氯酸溶液中，将各组织一边使用超声波匀浆机进行匀浆，一边冰冷却。在4°C下将20000g匀浆物离心分离15分钟后，将得到的上清液用于使用反相柱的高效液相色谱法(Eicom公司的产品)中。使作为流动相的15％甲醇0.1M柠檬酸/0.1M乙酸钠缓冲液(含有190mg/L1-辛烷磺酸钠及5mg/L EDTA，pH3.5)以0.5ml/min的流速流过，使用电化学检测器(施加电压+750mV vs Ag/AgCl，Eicom公司的产品)检测各样品的多巴胺峰。使用分析软件(Gilson公司的产品)，由鉴定的多巴胺峰算出各样品中的每个组织重量的多巴胺含量。在两个分析中，相对于来自未经MPTP处理的小鼠的样品值(100％)，表示来自只给与了试验化合物或溶剂的MPTP处理小鼠的样品值。使用非临床统计分析系统对值进行统计分析，显著性概率值低于0.05时认为有显著性差异。在经MPTP处理小鼠中，观察到试验药物给与组的蛋白水平相对于溶剂给与组增加时，用t-检验观察到在两组问存在显著差异，认为试验药物具有多巴胺神经保护作用。
药理试验3
评价在大鼠大脑中动脉闭塞-再灌注模型中的神经保护作用
使用脑梗死体积作为指标[Kitagawa H.et a1.，Neurol Res，24，317-323(2002)]，在Stroke的大脑中动脉(MCA)闭塞-再灌注大鼠模型[Koizumi J.et a1.，Jpn J Stroke，8，1-8(1986)]中评价试验化合物的神经保护作用。
使用雄性Wistar大鼠(12-16周龄，日本SLC公司)作为试验动物。将各大鼠在异氟醚麻醉下保持在37°C下，使其在仰卧的位置不能移动但可以自由呼吸。对各大鼠在颈部进行正中切口，使右颈总动脉(CCA)、右颈外动脉(ECA)和右颈内动脉(ICA)暴露但不破坏迷走神经。之后，捆扎右CCA和右ECA，用缝合线在其起点控制右ICA并在右CCA上切一个小切口。通过将涂布有硅的直径为0.30-0.35mm且长度约为17mm的No.4-0尼龙丝插入到ICA中使右MCA在其起点闭塞。将右ICA与尼龙丝捆扎在一起，将皮肤暂时缝合，将大鼠放回笼子中。闭塞1.5小时后，在异氟醚麻醉下重开颈部伤口，略微撤回上述尼龙丝使能够进行再灌注。缝合颈部伤口，将大鼠放回笼子中。将试验化合物溶解在Tris缓冲液或生理盐水溶液中，使其浓度为1.5～15mg/ml，在血管闭塞和再灌注后立即以2ml/kg的量静脉给与所制备的溶液或载体。
再灌注后24小时，取下大鼠整个头部并从大脑和小脑的边界以2-mm厚度制备前脑冠切片。在37°C下将切片在1％2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中培养30分钟并且通过浸渍在10％中性福尔马林中进行固定。扫描切片的图像，使用图像-分析软件(WinROOF Ver.5.6，Mitani公司)测定表面上的TTC消色差区的面积。将测量的面积值乘以2mm厚度算出每个切片的体积，将由此得到的面积的总和定义为总脑梗死体积。
使用非临床统计分析系统通过t检验(双侧)分析在载体给与组(对照组)和化合物给与组之间的脑梗死体积的统计学差异。概率值低于0.05时认为有统计学上的显著性差异。观察到化合物给与组与对照组相比，脑梗死体积为在统计学上显著性降低时，认为试验化合物具有神经保护作用。

Claims (1)

1.下式表示的喹诺酮化合物或其盐： 
Figure FSA0000093109550000011
Figure FSA0000093109550000021
。
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