SU1510719A3 - Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров - Google Patents

Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1510719A3
SU1510719A3 SU874202824A SU4202824A SU1510719A3 SU 1510719 A3 SU1510719 A3 SU 1510719A3 SU 874202824 A SU874202824 A SU 874202824A SU 4202824 A SU4202824 A SU 4202824A SU 1510719 A3 SU1510719 A3 SU 1510719A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
temperature
pyridyl
kpa
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
SU874202824A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Жан-Луи
Жам Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1510719A3 publication Critical patent/SU1510719A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  получени  гетероциклических веществ , в частности, производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола общей формулы @ где AR - нафтил или метилнафтил, или AR- пиридил, монозамещенный галогеном, CN3, СН3О, метокси группой или дизамещенный СН3, оказывающих тормоз щее действие по отношению к PAF - ACETHER, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых, более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина AR-NH2 с рацемическим или оптически-активным хлорангидридом 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазол-хлоргидратом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активного изомера. Новые вещества малотоксичны, LD50 = 300-900 мг/кг.

Description

Изобретение относитс  к получению новых производных 1Н,ЗН-пирроло- -П 2-с -тиазола общей формулы
CO JH-Ar
N
где Аг - пиридил, монозамещенный галогеном , метилом, этилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, незамещенный или замещенный метилом,
в виде рацематов или оптически активных изомеров, оказывающих определенное тормоз щее действие по отношению к PAF-acether.
Цель изобретени .- получение новых соединений, оказывающих определенное тормоз щее действие по отношению к PAF-acether при более низких дозах и имеющих слабую токсичность.
Пример 1. К раствору 3,9 г 2-амино-6-хлорпиридина и 6,1 г три- этиламина в 200 см диоксана, нагретого до 60 С, добавл ют за 5 мин при температуре 60-68 С 9 г 7-хлор- формил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- .
СП
о
со
ом
fl ,2-сЗ-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до в течение 5 ч 45 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт, CT.i 2,7 кПа) при температуре около . Остаток р аствор ют в
лочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , добавл ют .0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 11,4 г сырого
500 см хлористого метилена. Получен-10 продукта, который раствор ют в 70 см
кип щего 1-бутанола. Полученный раствор добавл ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в
ный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, потом сушат на сульфате безводного магни , присоедин ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 9,5 г сырого продукта, который раствор ют в 140 см кип щего 1-бутанола . Полученный раствор добавл ют к 0,5 г обесцвечиваюп1его древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 v. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см 1-бутанола и 3 раза 150 см простого диэтилово- го эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии кали  в таблетках. Таким путем получают 5,6 г М-(6-хлор-2-пиридил)- -3-(3-пиридил)-1Н ,ЗН-пирроло 1,2-cJ - -7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  18б с.
Пример 2. К раствору 4,5 г 2-амино-6-фтор-пиридина и 8,1 г три- этиламина в 250 см диоксана, нагретого до температуры около , добавл ют в течение 5 мин при температуре 60 - 12 г 7-хлорформил- -3- (3-пиридил)-1Н ,ЗН-пиррЬло 1,2-cJ- -тиазол- хлоргидрата. Полученную сус.-, пензию нагревают до температуры около 100 С в течение 6 ч 45 мин, затем перемеишвают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель вьтаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Полученный остаток раствор ют в 500 см- хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. ще20
25
30
гор чем состо нии. Фильтрат охлажда- 15 ют до температуры около 4 С в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза 45- см 1-бутанола, 2 раза 50 см этанола и 3 раза 90 см простого ди- этилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около в присутствии кали  в таблетках. Таким путем получают 5,3 г Ы-(6-фтор- -2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- роло Г1 ,2-с}-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов бежевого цвета с точкой плавлени  198 С.
Пример 3. К раствору 2,2 г 2-амино-6-пиколина и 4,05 г триэтил- амина в 130 см диоксана, нагретого до температуры около 60 с, добавл ют за 5 мин при температуре 60-66 С, 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- 35 -пирроло 1,2-с}-тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре 100 С в течение 7 ч 30 мин, затем переме- шивают при температуре около 20 С в 40 течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм PT.CT.J 2,7 кПа) при. температуре около . Остаток раствор ют в 300 см хлористого метилена и полученный 45 раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном суль- 50 фате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким 55 образом получают 5,6 г сырого продукта , который раствор ют в 60 см кип щего ацетонитрила. Полученный раствор присоедин ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтрулочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , добавл ют .0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 11,4 г сырого
продукта, который раствор ют в 70 см
гор чем состо нии. Фильтрат охлажда- ют до температуры около 4 С в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза 45- см 1-бутанола, 2 раза 50 см этанола и 3 раза 90 см простого ди- этилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около в присутствии кали  в таблетках. Таким путем получают 5,3 г Ы-(6-фтор- -2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- роло Г1 ,2-с}-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов бежевого цвета с точкой плавлени  198 С.
Пример 3. К раствору 2,2 г 2-амино-6-пиколина и 4,05 г триэтил- амина в 130 см диоксана, нагретого до температуры около 60 с, добавл ют за 5 мин при температуре 60-66 С, 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- -пирроло 1,2-с}-тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре 100 С в течение 7 ч 30 мин, затем переме- шивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм PT.CT.J 2,7 кПа) при. температуре около . Остаток раствор ют в 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном суль- фате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 5,6 г сырого продукта , который раствор ют в 60 см кип щего ацетонитрила. Полученный раствор присоедин ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтру51
ют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около с, потом 2 раза 50 см простого диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.у 2,7 кПа) при тем- пературе около в присутствии кали  в таблетках. Таким путем получают 2,5 г К-(6-метил-2-пиридил)-3- -(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоГ1,2-cJ-7- -тиазолкарбоксамида в форме кристал- лов светло-бежевого цвета с точкой плавлени  .
При мер-4. К раствору 2,5 г 2-амино-6-метокси-пиридина и 4,1 г триэтиламина в 80 см диоксана, наг- ретого до температуры около 40 С, добавл ют, за 15 мин при температуре около 40 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло D,2-с -тиазол- -хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около в течение 6 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном дав- лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток раствор ют в 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щелочи . натри  , и 5 раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат не безводном сульфате магни , присоедин ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 5.6 продукта, который подвергают хрома- тографии на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремни  (0.04 - 0,063 мм). Элюируют смесью этилацетата и метанола (95-5 по объемам ) при давлении 0,4 бар (41 кПа), отбира  фракции 75 см . Первые дев т фракций удал ют. Следзпощие шесть фраций соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст
2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 3,6 г сырого продукта с точкой плавлени  . Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего этанола. Полученный раствор
Q 5
0 5 О л . Q
5
19
присоедин ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют в гор чем состо нии. Полученный фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 10 этанола, охлажденного до температуры около 4 с, и 2 раза 20 см простого диэтилового эфира, затем сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2.7 кПа) при температуре около 20 с в присутствии кали  в таблетках . Таким образом получают 3 г N- -(6-метокси-2-пиридил)-3-(3-пиридил)- -1Н, ЗН-пирроло l, 2-е -7-тиазолкарбокс- амида в форме белых кристаллов с точкой плавлени  .
Пример 5. К раствору 2,9 г 1-нафтил-амина и 4,1 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретого до температуры около 6П°С, добавл ют за 5 мин при температуре 60 - 65 С 6 г 7-хлорформил-З-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ,2-с -тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Полученный остаток раствор ют в v 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 200 см- дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щело- чи натри  и 2 раза 200 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , присоедин ют 0,5 ,г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при Температуре около . Таким образом получают 7,5 г сырого продукта. Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего этанола. Полученный раствор присоедин ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16ч. По вившиес  крйс-. таллы отдел ют Фильтрованием, промывают 2 раза 20 см этанола, 3 раза 90 см простого диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таёлеток кали . Таким путем получают 3,9 г продукта
с точкой плавлени  3,7 г этого продукта раствор ют в 55 см кип щего изопропанола. Полученный раствор фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение .16 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см изопропанола , затем 3 раза 45 см простого ди- этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии таблеток кали . Таким путем получают 3,3 г Ы-(1-нафтил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло (1 ,2-с}-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  .
Пример 6. К раствору 2,6 г 2-амино-4-хлор-пиридина и 4,05 г три этиламина в 150 см диоксана, нагретого до температуры около , добавл ют за 15 мин при температуре около 6 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил ) -1Н, ЗН-пиррол о 1,2-е -тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемеиивании до температуры около в течение 7 ч 30 мин, затем перемешивают при тем- пературе около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около . Остаток раствор ют в 350 см хлористого ме- тилена. Получен1&ш раствор промывают 2 раза 200 сМ дистиллированной воды , 2 раза 200 см водного раствора 1н. щелочи натри  и 3 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при температуре около . Таким путем получают 5 г сырого продукта , который раствор ют в 200 см кип щего ацетонитрила. Полученный раствор соедин ют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат -охлаж дают до температуры около в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза- 10 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около , и 2 раза 20 см- простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), при тeмпepaтуре около в присутствии таблеток кали .Таким путем получают
2.6г Ы-(4-хлор-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло 1 ,2-с -7-тиазол карбоксамида.в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени 
,
Пример 7. К раствору 2,45 г 2-амино-6-этил-пиридина и 4,05 г тризтиламина в 150 см диоксана, нагрето-го до температуры около 68 С, добавл ют за 5 мин при температуре между 68 и 75 С, 6 г 7-хлорформил-З- -(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоГ1 , -тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 6 ч 15 мин, затем перемешивают при температуре 20 С в течение 16 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.
2.7кПа) при температуре около 60 С. Остаток раствор ют в 300 см хлористого метилена. Полученный раствор промывают 2 раза.300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , присоедин ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют
и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Таким путем получают 6,5 г сырого продукта, который раствор ют в 75 см кип щего ацетонитрила. Полученный раствор соедин ют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение 16ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 с, 3 раза 90 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 ММ p T.cT.i 2,7 кПа) при температуре около 20 с в присутствии таблеток кали . Таким путем получают 2,3 г Ы-(6-этил-2-пиридил)-3,-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Cl,2-сЗ-7-тиазол карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  150 с.
Пример 8. К раствору 3.,9 г З-метил-1-нафтиламин-хлоргидрата и 6,1 г тpизтилa шнa в 200 см диоксана , нагретого до температуры около , добавл ют за 5 мин при температуре 70 - 76 С 6 г 7-хлорфЬрмил-З- -(3-пиридил)-.1Н ,ЗН-пирроло tl , -тиазол-хлоргидрата, Полученизто суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 7 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) пр температуре около 60 С. Остаток раствор ют в 500 с хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 400 см дистиллированной воды , 2 раза 400 см водного раствора 2н. щелочи натри  и 2 раза 400 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего угл , фильтруют-и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60, С. Таким путем получают 7,6 г продукта, который хроматографируют lia колонке .диаметром 6 см, содержащей 480 г
двуокиси (0,02-0,045 мм). Элюируют смес ми этилацетата и циклогексана при давлении 0.4 бар (41 кПа), отбира  фракции 200 см . Первые 14 фракций, поступивших от элюировани  смесью этилацетата и циклогексана (80-20 по объемам), удал ют, щие 11 фракций, поступивших от элюировани  смесью этилацетата и циклогексана , (80-20 по объемам) и семь следующих фракций, поступивших от элюировани  этилацетатом, соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 6,8 г сырого продукрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 1 ч. По впвип-гес  крис- 40 таллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, ох- ,енного до температуры около 4 С, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при темпе50
та с точкой плавлени  170 С. Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего 45 .ратуре около 20 С в присутствии таб- ацетонитрила. Полученный раствор соедин ют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии Полученныр фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 30 см ацетонитрила и 3 раза 9,0 см простого диэтилового эфира , затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст,, 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток кали . Таким путем получают 3,5 г Ы-(3-метил-1-нафтил)-3-(3-пи55
леток кали . Таким путем получают t,5 г К-(4-метил-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1 J 2-CJ-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  163°С,
Пример 10, К раствору 4,3 г 2-a-  IHO-4-мeтилпиpидинa и 8,1 г триэтиламина в 300 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют за 5 мин при температуре 65 - 72 С 12 г хлорангидрида хлор- гидрата (+) 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ролор ,2-с7-/-тиазолкарбоновой кислоридил )-1Н,ЗН-пирроло f1,2-с}-7 тиазол- карбоксамида в форме кристаллов бледно-желтого цвета с точкой плавлени  172 С.
Пример 9. К раствору 2,15 г 2-амино-4-метил-пиридина и 4,05 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретог О до температуры около , добавл ют за 20 мин при температуре 65 - 72 С 6 г 7-хлорформил-З-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло 1 ,2-сJ-тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию
15
нагревают при перемешивании при температуре около в течение 5 ч
45 мин, затем перемешивают при температуре около в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа)
при температуре около , Остаток раствор ют в 250 см хлористого метилена . Полученный раствор промывают 100 см дистиллированной воды, затем 100 см водного раствора 4н. щелочи
натри  и 3 раза 450 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , добавл ют 0,Ь г обесцвечивающего древесного угл 5 фильтруют и концентрируют досуха при
пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2.7 кПа) при температуре около 50°С. Таким обра зом получают 4,8 г сырого продукта, который раствор ют в 50 см кип щего а1|етонитрила. Полученный
раствор присоедин ют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии, фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 1 ч. По впвип-гес  крис- таллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, ох- ,енного до температуры около 4 С, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при темпе .ратуре около 20 С в присутствии таб-
.ратуре около 20 С в присутствии таб-
леток кали . Таким путем получают t,5 г К-(4-метил-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1 J 2-CJ-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  163°С,
Пример 10, К раствору 4,3 г 2-a-  IHO-4-мeтилпиpидинa и 8,1 г триэтиламина в 300 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют за 5 мин при температуре 65 - 72 С 12 г хлорангидрида хлор- гидрата (+) 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ролор ,2-с7-/-тиазолкарбоновой кисло3
ты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры OKOло в течение 7 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Остаток раствор ют в 500 см хлористого метилена. Получен- ный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного насыщенного раствора бикарбоната натри  и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на 1безводном сульфате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,) при температуре около 60 с. Таким путем получают 13,3 г сьфого продукта, который раствор ют в 140 см кип щего ацетонит- рила. Полученный раствор соедин ют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 2ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см ацетонитри- ла и 3 раза 90 см простого диэтило- вого эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии таблеток кали . Таким путем получают 3,1 г (+) Н-(4-метил-2-пири дил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- l,2-сЗ-7-тиазол-карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавлени  Mk°G.
.0
z
° 09 диме- тилформамид).. 1. Пример 11. К раствору 2,4 г
2-амино-4,6-диметил-пиридина и 4,1 г триэтиламина в 100 см диоксана, наг ретого до температуры около 60 С, .добавл ют за 25 мин при температуре 60 .- 70°С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пири дил)-1Н,ЗН-пирроло П,2-с -тиазол-хло гидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температур около В течение 5 ч 30 мин. Затем перемешивают при температуре около 20 с в течение 16 ч. Раствори- тель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Остаток раствор ют в 400 см хлористого метилен-а
- ю 15 20 25 30 г 40
45 -5о 55 .
Полученный раствор промывают 100 см- дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 1н. щелочи натри  и 3 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , присоедин ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм pT.CT.J 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 6,3 г сырого продукта, который раствор ют в 140 см кип щего ацетонитрила. Полученный раствор присоедин ют к 0.5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 1 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 с, потом сушат при пониженном давлении (20 kM рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии таблеток кали . Таким образом получают 3,9 г Ы-(4,6-диметил-2-пиридил)-3- -(3-пиридил)-1Н ,ЗН-пирроло , -тиазолкарбоксамида в форме белых кристаллов с точкой плавлени  171°С.
Полученные соединени  оказываютс  активными при тормоз пщх концентраци х (Cljo), составл ющих между 1 и 1000 нМ в тесте на антагонизм фиксации ( Н) 0-1-октадецил-0-2-аце- тил-пЗ-З-глицерофосфорилхолина (PAF- тритированный acether) на рецепторных центрах тромбоцитов.
Методика испытаний. Препарат из разбавленных тромбоцитов кролика.
Кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь помещают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трех- натриевого цитрара (9 ммоль), первичного кислого фосфата натри  (1,75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль). Кровь центрифугируют при 150 г в течение 20 мин при 15.С, получа  плазму , насыщенную тромбоцитами (PRP). Эту плазму центрифугируют при 1000 г в течение 15 мин при 15 С. Полученный таким путем тромбоцитный осадок промьшают первый раз раствором Тирода (модифицированным), содержащим 0,35% сывороточного альбумина быка (BSA) ., 2 ммоль MgCl2,0,2 ммоль ЕСТА, затем раствором Тирода без ЕСТА. Тромбоциты образуют суспензию
в опытном буферном растворе (буферный раствор А), имеющем следующий состав; ммоль: NaCl 140; КС1 2.7, NaH2PO 0,4; MgCl 2; NaHCOj 12; буферный раствор трис; НС1 10, декстроза 6,2 и BS.A 0,25%. Конечна  концентраци  суспензии регулируетс  до 4 х л 10 тромбоцитов/см при помощи этого буферного раствора.
Осуществление теста. В пробирку объемом 5 см ввод т последовательно опытный буферный раствор А, испытуемое вещество, PAF-тритированный acether (0,5 ммоль - удельна  активность: 80 дюйм /ммоль) и тромбоциты, изготовленные как описано выше (0,5 10 тромбоцитоб), чтобы получить конечный объем 0,5 см , и оставл ют смесь дл  инкубировани  в течение
О
1 ч при 20 С. Затем добавл ют 2 см буферного-раствора А, охлажденного до , быстро фильтруют содержимое пробирки на фильтре ВАТМАН ПФ/Ц и очень быстро прополаскивают пробирку 3 раза 2 см буферного раствора А, охлажденного до 4 С. Фильтр сущат и помещают в колбу, содержащую 4,5 см жидкого сцинтилл тора READY SOLY, и измер ют радиоактивность при помощи универсального счетчика RACK BETA 1218. NKB. Таким путем определ ют общую соединенную радиоактивность.
Удельную фиксацию тритированного PAF-acether определ ют, вычита  из общей соединенной радиоактивности радиоактивность, остающуюс  на фильтре после добавлени  10 ммоль N-(3- -метоксйфенш1)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- -пирролоП,2-с}-7 -ти золкарбоксами- да. Дл  каждого продукта, который испытывают, воспроизвод т опыт 3 раза при возрастающих концентраци х, достигающих от до 10 моль. Графически определ ют Clso дл  каждого продукта анализом log Probit кривой торможени i
Предлагаемые соединени  смещают PAF-acether по его месту св зи. Сле
довательно, они вступают в соперничество с ним и  вл ютс  антагонистами один к другому. Известные пирро- лотиазолы оказывают тормоз щее действие по отнощению к PAF-acether, но предлагаемые продукты фиксируютс  на рецепторах тромбоцитов при более низких дозах и, следовательно, более пригодны дл  торможени  эффектов PAF-acether.
Полученные соединени  имеют слабую токсичность. Wfff при оральном введении равны 300-900 мг/кг у мьшш.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1Н, ЗН-пирроло-D,2-с -тиазола формулы .
    CONH-Ar
    Ь
    где Аг - пиридил, монрзамещенный галогеном , метилом, этилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, незамещенный или замещенный метилом,
    в виде рацематов или оптически активных изомеров, отличающий- с   тем, что амин формулы
    Аг - NH,,
    где Аг имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с рацеми- ческим или оптически активным хлоран- гидридом кислоты формулы
    СОС1
    2й J
    О
    с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активного изомера.
SU874202824A 1986-07-04 1987-07-02 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров SU1510719A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609729A FR2601016B1 (fr) 1986-07-04 1986-07-04 Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1510719A3 true SU1510719A3 (ru) 1989-09-23

Family

ID=9337076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202824A SU1510719A3 (ru) 1986-07-04 1987-07-02 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4786645A (ru)
EP (1) EP0252823B1 (ru)
JP (1) JP2517725B2 (ru)
KR (1) KR950012680B1 (ru)
AT (1) ATE54454T1 (ru)
AU (1) AU598560B2 (ru)
BG (1) BG47037A3 (ru)
CA (1) CA1294967C (ru)
CS (1) CS264349B2 (ru)
DD (1) DD263774A5 (ru)
DE (1) DE3763630D1 (ru)
DK (1) DK340187A (ru)
ES (1) ES2016375B3 (ru)
FI (1) FI84728C (ru)
FR (1) FR2601016B1 (ru)
GR (1) GR3000637T3 (ru)
HU (1) HU196414B (ru)
IE (1) IE60772B1 (ru)
IL (1) IL83067A (ru)
MA (1) MA21028A1 (ru)
MX (1) MX173699B (ru)
NO (1) NO170583C (ru)
NZ (1) NZ220930A (ru)
PL (1) PL150646B1 (ru)
PT (1) PT85236B (ru)
SU (1) SU1510719A3 (ru)
TN (1) TNSN87084A1 (ru)
ZA (1) ZA874815B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5120751A (en) * 1991-03-29 1992-06-09 Abbott Laboratories Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists
US5149704A (en) * 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
DE69329550T2 (de) 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР Р 0115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI872932A0 (fi) 1987-07-02
CS501487A2 (en) 1988-11-15
PL266581A1 (en) 1988-09-01
NO170583C (no) 1992-11-04
PT85236A (fr) 1987-08-01
NO872780D0 (no) 1987-07-02
FR2601016B1 (fr) 1988-10-07
ZA874815B (en) 1988-03-30
IL83067A (en) 1991-01-31
JP2517725B2 (ja) 1996-07-24
DD263774A5 (de) 1989-01-11
JPS6322588A (ja) 1988-01-30
FR2601016A1 (fr) 1988-01-08
EP0252823A1 (fr) 1988-01-13
DE3763630D1 (de) 1990-08-16
MX173699B (es) 1994-03-23
IE871768L (en) 1988-01-04
HUT44790A (en) 1988-04-28
US4786645A (en) 1988-11-22
PL150646B1 (en) 1990-06-30
FI84728C (fi) 1992-01-10
CS264349B2 (en) 1989-07-12
MX7190A (es) 1993-10-01
IL83067A0 (en) 1987-12-31
AU598560B2 (en) 1990-06-28
NO170583B (no) 1992-07-27
ES2016375B3 (es) 1990-11-01
FI84728B (fi) 1991-09-30
FI872932A (fi) 1988-01-05
BG47037A3 (en) 1990-04-16
CA1294967C (fr) 1992-01-28
EP0252823B1 (fr) 1990-07-11
TNSN87084A1 (fr) 1990-01-01
DK340187A (da) 1988-01-05
MA21028A1 (fr) 1988-04-01
PT85236B (pt) 1990-03-30
KR880001680A (ko) 1988-04-26
NZ220930A (en) 1989-10-27
AU7504187A (en) 1988-01-07
NO872780L (no) 1988-01-05
HU196414B (en) 1988-11-28
DK340187D0 (da) 1987-07-02
GR3000637T3 (en) 1991-09-27
KR950012680B1 (ko) 1995-10-20
IE60772B1 (en) 1994-08-10
ATE54454T1 (de) 1990-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1510719A3 (ru) Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров
DK167573B1 (da) Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
CA1237138A (en) (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE
SK31793A3 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
JP6724246B2 (ja) チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用
AU2005245400A1 (en) Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
CN102239147B (zh) 喹诺酮化合物及药物组合物
NO310415B1 (no) Galantaminderivater, farmasöytisk sammensetning omfattende samme samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament
US20190062315A1 (en) Pyridone derivative comprising heteroatomic ring butane substituent, for treating fibrosis and inflammatory diseases
CS262692B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole
DE69912670T2 (de) Substituierte tricyclische Verbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von sPLA2-bedingten Erkrankungen
CZ94098A3 (cs) Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
ES2437166T3 (es) Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5
KR100195368B1 (ko) 선택적인 아데노신 수용체 제제 및 이의 제조방법
NZ243013A (en) ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP5769504B2 (ja) 医薬
DK174628B1 (da) Anellerede heteroalkylenquinolinaminer, isomere og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
CS226901B1 (en) Thiazoloisoquinoline derivatives
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
US3976650A (en) Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
NO137997B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer
US4067985A (en) Lactum drug compositions
RU2762189C2 (ru) Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений