CS264349B2 - Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole - Google Patents
Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS264349B2 CS264349B2 CS875014A CS501487A CS264349B2 CS 264349 B2 CS264349 B2 CS 264349B2 CS 875014 A CS875014 A CS 875014A CS 501487 A CS501487 A CS 501487A CS 264349 B2 CS264349 B2 CS 264349B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- total
- pyridyl
- pyrrolo
- temperature
- solution
- Prior art date
Links
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- -1 alkyl radicals Chemical group 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 20
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- WYKMXZFPGASILO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC2=C(C(=O)Cl)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 WYKMXZFPGASILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical class C1=CC=C2CSCN21 AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTIAJZJVXGDKER-UHFFFAOYSA-N 3-methylnaphthalen-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C)=CC(N)=C21 GTIAJZJVXGDKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=N1 JXKAUUVMXZIJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZALKVXCOUSWSL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=N1 UZALKVXCOUSWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=N1 DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UAKRDYSCFUPEQV-DTWKUNHWSA-N (2r,4r)-3-formyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound O=CN1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UAKRDYSCFUPEQV-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VTJNJNIQZUKVSN-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C12=CC=CN2CSC1C1=CC=CN=C1 VTJNJNIQZUKVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=C1 GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZMVOJLOQVIMYFM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound N12C=CC=C2CSC1C1=CC=CN=C1 ZMVOJLOQVIMYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQHLUXTPZIGGS-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride Chemical compound S1CC2=C(C(=O)Cl)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 GSQHLUXTPZIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N)=C1 BRBUBVKGJRPRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
Description
(57) Řešení se týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž Ar znamená pyridyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo jedním nebo větším počtem alkylových skupin nebo alkoxyskupin, za předpokladu, že v případě, že Ar znamená pyridylový zbytek, je tento zbytek vždy substituován a alkylové zbytky a alkylové Části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i racemických produktů, enantiomerů a jejich směsí a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tak, že se působí aminem obecného vzorce II na racemickou nebo opticky aktivní kyselinu vzorce III, obvykle ve formě chloridu, načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Tyto látky je možno použít к léčbě všech pathologických stavů, při jejichž vzniku působí přítomnost PAF-acetéteru přímo nebo nepřímo.
(I)
CONH-Ar
ArNH2 (II)
COOH
CS 264 349 B2 (III)
Vynález se týká způsobu výroby nových lH,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolových derivátů obecného vzorce I
kde
Ar znamená zbytek pyridylový nebo naftylový, vždy popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo jedním nebo větším počtem alkylových skupin nebo alkoxyskupin, za předpokladu# že v případě# že Ar znamená pyridylový zbytek# je tento zbytek vždy substituován# alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku# jakož i racemických produktů# enantiomerů a jejich směsí a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I působením aminu obecného vzorce II
ArNH2 (II) kde
Ar má svrchu uvedený význam na racemickou nebo opticky aktivní kyselinu vzorce III
COOH
(III) obvykle ve formě chloridu, načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Je zvláště výhodné užít kyselinu vzorce III v aktivované formě# před její kondenzací s aminem obecného vzorce II.
Obvykle je výhodné užít chlorid kyseliny a provádět reakci v organickém rozpouštědle# například v chloroformu# methylenchloridu nebo v dioxanu při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem za přítomnosti sloučeniny# která váže kyselinu, například triethylaminu.
Racemickou kyselinu vzorce III je možno získat způsobem popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979. .
Aminy obecného vzorce II je možno získat použitím nebo přizpůsobením metod, které již byly v literatuře popsány.
Přítomnost pyrrolo(l,2-c)thiazolového kruhu в asymetrickým atomem uhlíku v poloze 3 má , za následek, že sloučeniny obecného vzorce I# získané způsobem podle vynálezu mohou existovat v racemické formě nebo ve formě enantiomerů. způsob podle vynálezu obvykle vede к získání racemických produktů, je však zřejmé, že je možno přímo získat odpovídající enantiomery v případě, že se postup provádí při použití opticky aktivní kyseliny vzorce III.
Opticky aktivní kyselinu vzorce III je možno získat některým z následujících způsobů:
A) První způsob:
Postupuje se tak, že se zmýdelní opticky aktivní ester obecného vzorce IV
COOR'
(IV) kde
R' znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech řetězcem a uhlíku s přímým nebo rozvětveným (x) označuje polohu asymetrického uhlíkového
- podle atomu a současné znamená + nebo otáčivosti získané látky.
Zmýdelnění se obvykle ester na kyselinu, aniž by v molekule. Zvláště výhodné je provádět zmýdelnění působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidem draselným při teplotě v rozmezí 20 až 50 °C.
provádí jakýmkoliv šetrným způsobem, kterým se obvykle převádí přitom došlo к racemizaci chirálních center, která se nacházejí
Ester obecného vzorce IV je možno ρ-toluensulfonylchoridu, triethylaminu získat tak, že se uvede do reakce reakční produkt a kyseliny vzorce V
(V) kde (x) má svrchu uvedený výnam, s reakčním produktem triethylaminu a 2,3-dichloralkylpropionátu obecného vzorce VI
CICH2-CH-COOR' • Cl (VI) kde r' má svrchu uvedený význam, v prostředí organického rozpouštědla, například 1,2-dichlorethanu nebo methylenchloridu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Kyselinu obecného vzorce v je možno získat působením směsi kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové na kyselinu vzorce VII
(VII) s následným oddělením levotočivé a pravotočivé formy obvyklým způsobem, například překrystalováním a/nebo tvorbou solí se zásadami, které jsou opticky aktivní, jako je alfa-methylbenzylamin s následným oddělením solí a uvolněním odpovídající kyseliny.
B) Druhý způsob:
Enantiomery kyseliny vzorce III se od sebe oddělí jakýmkoliv obvyklým způsobem, zejména tvorbou soli s opticky aktivní zásadou, například s opticky aktivní formou alfa-methylbenzylaminu s následným překrystalováním získané soli a jejím následným rozkladem působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na jejich adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo v ketonu, v éteru nebo v chlorovaném rozpouštědle. Sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a je možno ji pak izolovat filtrací nebo dekantací.
V případě, že se v průběhu popisu pojednává o látkách, které jsou identifikovány svým chemickým názvem a není-li zvláště uvedeno, o jaký isomer běží, rozumí se vždy, že jde o odpovídající racemát.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, jakož i jejich adiční soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti, které jsou současně doprovázeny nízkou toxicitou těchto látek. Tyto sloučeniny jsou účinné v inhibičních koncentracích CI5Q v rozmezí 1 až 1 000 nM při zkoušce na antagonismus fixace (3H)-l-0-oktadecyl-2-0-acetyl-2-ns-l-glycerofosforyl-3-cholinu (PAF -triciovaný acetéter) na receptory krevních destiček při následujícím pokusu:
a) příprava promytých krevních destiček králíka
Samcům novozélanských králíků (hybrid HY 2 000 ) o hmotnosti 2,5 kg se odebere krev z ušní arterie. Krev se smísí s kyselinou citrónovou (1,9 mM) , citronanem sodným (9 mM) , dihydrogenfosforečnanem sodným (1,75 mM) a dextrózou (5,6 mM). Pak se krev odstřeluje při 150 g celkem 20 minut při teplotě 15 °C. Tímto způsobem se získá plasma, bohatá na krevní destičky (PRP). Tato plasma se odstřeluje při 1 000 g celkem 15 minut při teplotě 15 °C. Takto získané destičky se promyjí nejprve modifikovaným Tyrodovým roztokem s obsahem 0,35 % hovězího sériového albuminu (BSA), 2 mM MgCl2, 0,2 mM 3,12-bis(karboxymethyl)-6,9-dioxa-3,12-diazatetradekandiové kyseliny (EGTA) a pak modifikovaným Tyrodovým roztokem bez EGTA. Nakonec se destičky uvedou do suspenze v pufru pro provádění zkoušky (pufr A) následujícího složení: 140 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,4 mM NaH2PO4, 2 mM MgCl2, 12 mM NaHCC>3, Tris-pufr s HC1 o koncentraci 10 mM, 6,2 mM dextrózy a 0,25 % BSA. Výsledná koncentrace suspenze se upraví g na 4.10 destiček/ml přidáním pufru.
b) provedení zkoušky
Do zkumavky o objemu 5 ml se postupně vloží pufr A svrchu uvedeného složení, zkoumaná látka, tritiovaný PAF-acetéter (0,5 mM, specifická aktivita 80 Ci/mM ) a destičky, získané svrchu uvedeným způsobem (0,5.10 destiček), výsledný objem je 0,5 ml, směs se hodinu inkubuje při teplotě 20 °C. Pak se přidají 2 ml pufru A, zchlazeného na teplotu 4 °C, obsah zkumavky se rychle zfiltruje na filtru Whatman CF/C a pak se zkumavka velmi rychle třikrát vypláchne 2 ml pufru A, zchlazeného na teplotu 4 °C. Pak se filtr usuší a uloží do lahvičky s obsahem 4,5 ml scintilační kapaliny (Ready Solv. MP, N. D. Beckman) a radioaktivita se měří na univerzálním počítači impulsů (Rack Beta 1 218 LKB). Tímto způsobem se zjistí veškeré množství vázané radioaktivity.
Specifická fixace PAF-acetéteru se stanoví tak, že se od celkové radioaktivity odečte radioaktivita, zbývající na filtru po přidání 10 yuM N-(3-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3Hpyrrolod,2-c)-7-thiazolkarboxamidu. Pro každý zkoumaný produkt se zkouška třikrát opakuje při stoupajících koncentracích v rozmezí 10’^θ až 10~^ м. Pak se graficky stanoví CIj-θ pro každý produkt analýzou log probitu inhibiční křivky.
Výsledky svrchu uvedených pokusů jsou současně s hodnotami pro toxicitu, vyjádřenými jako BLi-θ uvedený v následující tabulce:
Tabulka
Číslo příkladu Toxicita DL^ Antagonisace triciovaného mg/kg perorálně PAF-acetéteru (nM)
| 1 | atoxický při 900 (b) | 7,6 |
| 2 | atoxický při 900 (b) | 17,7 |
| 3 | větší nebo = 300 | 23,6 |
| 4 | 300 až 900 (a) | 28 |
| 5 | atoxický při 900 (b) | 28 |
| 6 | atoxický při 900 (b) | 9 |
| 7 | 300 až 900 (a) | 12,9 |
| 8 | atoxický při 900 (b) | 21 |
| 9 | atoxický při 900 (a) | 10,4 |
| 10 | atoxický při 900 (b) | 7,2 |
| 11 | - | 9,1 |
(a) produkt byl rozpuštěn v kyselině chlorovodíkové (b) produkt byl rozpuštěn (v Methocelu).
Je známo, že PAF-acetéter hraje svou *úlohu při velkém počtu onemocnění a obtíží, například při alergických reakcích, jako jsou asthma a zánět průdušek, nebo při zánětlivých onemocněních žaludeční sliznice a sliznice střevní různého původu a zejména při zánětlivých reakcí po ozáření a v případě endotoxinového šoku, jakož i při nejrůznějších obtížích, spojených s poruchami shlukování krevních destiček, PAF-acetéter, který se uvolňuje v průběhu svrchu uvedených poruch se fixuje na specifické receptory pro tento mediátor. Test na vazbu na receptory krevních destiček, tak, jak byl svrchu popsán, představuje pokusný model, kterého je možno užít ke sledování určitých sloučenin pokud jde o jejich tendenci fixovat se na uvedené receptory.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu vytlačují PAF-acetéter z míst, na něž se váže. Jsou tedy v kompetici s touto látkou a antagonizují jeho účinky. Je tedy možno předpokládat, že sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu bude možno používat pro léčbu svrchu uvedených onemocnění.
Z evropského patentového spisu č. 0 115 979 jsou známy některé pyrrolothiazolové deriváty s určitým inhibičním účinkem na PAF-acetéter, avšak sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu se fixují na receptory krevních destiček v mnohem nižších koncentracích a je proto daleko výhodnější užít tyto látky к inhibici účinků PAF-acetéteru.
Mimoto mají sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich ϋΐ^θ při perorálním podání se obvykle pohybuje v rozmezí 300 až 900 mg/kg u myši.
Zvláště zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ar znamená pyridylový zbytek, substituovaný atomem halogenu nebo alkylovým zbytkem.
Zvláště významné sloučeniny obecného vzorce I jsou následující látky:
- (+)N-(4-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)lH,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxamid,
- N-(4-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] -7-thiazolkarboxamid,
- N-(6-chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid,
- N-(4-chlor-2-pyridy1)-3-(3-pyridyl)lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamid.
Obecně je možno uvést, Že nejúčinnějěí jsou ty sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, které se nacházejí v racemické formě nebo které jsou pravotočivé.
Pro léčebné použití je možno užít sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě tj. ve formě solí, netoxických v pojejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, užitých dávkách.
je možno užít adiční soli s anorganickýsírovou, dusičnou nebo fosforečnou
Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska mi kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, nebo také soli в organickými kyselinami, například в kyselinou octovou, propionovou, jantarovou, benzoovou, fumarovou, malelnovou, methansulfonovou, isethionovou, theofylinoctovou, salicylovou, fenolftaleinovou, methylen-bis-beta-naftoovou nebo je možno užít substituční deriváty těchto sloučenin
V případě, že existují, je možno uvést ještě soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté a mimoto také adiční soli s organickými basemi, například s ethanolaminem nebo s lysinem.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Přikladl
К roztoku 3,9 g 2-amino-6-chlorpyridinu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 60 až 68 °C přidá 9 g hydrochloridu 7chlorformy1-3-(3-pyridyl)-lH,3Hpyrrolo[1,2-c]thiazolu. Vzniklá suspenze se pak zahřívá za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C celkem 5 hodin a 45 minut, načež se míchá ještě dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Získaný roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 9,5 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 140 ml vroucího 1-butanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se pak chladí celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 1-butanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 5,6 g N(6-chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-č]-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická pevná látka s teplotou tání 186 °C.
2-amino-6-chlorpyridin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci J. P. Wibaut a J. R. Nicolai, Rec. Trav. Chem., 58, 709 (1939).
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,2H-pyrrolo[1,2-c] thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 2
К roztoku 4,5 g 2-amino-6-fluorpyridinu a 8,1 g triethylaminu ve 250 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C přidá 12 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá celkem 6 hodin a 45 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získá se odparek, který se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a získaný roztok se pak dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem horečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 «Ъ. Tímto způsobem se získá 11,4 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 70 ml vroucího 1-butanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C celkem na 2 hodiny. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 ml 1-butanolu, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 50 ml ethanolu a ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá jako výsledný produkt celkem 5,3 g N-(6-fluor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H,-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě béžových krystalů s teplotou tání 198 °C.
2-amino-6-fluorpyridin je možno připravit způsobem, který byl popsán v britském patentovém spisu š. 2 078 738.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 3
К roztoku 2,2 g 2-amino-6-pikolinu a 4,05 g triethylaminu ve 130 ml dioxanu, zahřátého na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě přibližně 60 až 66 °C přidá hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [Ϊ,2-c]thiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin a 30 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Vzniklý odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a získaný roztok se promyje dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se usuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 5,6 g surového produktu, který se rozpustí v 60 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a roztok se za horka zfiltruje. Filtrát se chladí 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 50 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 2,5 g N-(6-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolofl,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě světle béžových krystalů s teplotou tání 162 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu je možno připravit způsobem podle evropského patentového spisu č. 0 115 979.
Příklad 4
К roztoku 2,5 g 2-amino-6-methoxypyridinu a 4,1 g triethylaminu v 80 ml dioxanu, zahřáté264349 mu na teplotu přibližně 40 °C se v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 40 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 12 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a nakonec ještě pětkrát celkovým množstvím 500 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5,6 g surového produktu, který se chromatografuje na sloupci o průměru 6 cm s obsahem 480 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,04 až 0,063 mm. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5 pod tlakem 41 kPa a odebírají se frakce s objemem 75 ml. Prvních devět frakcí se odloží. Následujících šest frakcí se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 3,6 g surového výsledného produktu s teplotou tání 151 °C. Tento surový produkt se rozpustí v 50 ml vroucího ethanolu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se chladí celkem 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se svší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 3 g N-(6-methoxy-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako pevná bílá krystalická látka s teplotou tání 154 °C.
2-amino-6-methoxypyridin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci A. F. Bickel a J. P. Wibaut, Rec. Trav. Chem., 65, 65 (1946).
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 5
К roztoku 2,9 g 1-naftylaminu a 4,1 g trieťhylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě přibližně 60 až 65 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá celkem 5 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °c a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 7,5 g surového výsledného produktu. Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucího ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs ее za horka zfiltruje. Filtrát se chladí celkem 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu, pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,9 g výsledného produktu s teplotou tání 135 °C. 3,7 g tohoto produktu se rozpustí v 55 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí celkem na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml isopropanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 45 ml diethyletheru, načež se suší'za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 3,3 g N-(1-naftyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-^-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická látka s teplotou tání 36 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 6
К roztoku 2,6 g 2-amino-4-chlorpyridinu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 67 °C se přidá v průběhu 15 minut při teplotě přibližně 67 °C celkem 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu. Vzniklá suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin a 30 minut teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Odparek se rozpustí ve 350 ml methylenchloridu. Získaný roztok se promyje dvakrát celkovým množstvím 200 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 5 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 200 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,6 g N-(4-chlor-2-pyridyl)-3-(pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvená krystalická pevná látka s teplotou tání 190 °C.
2-amino-4-chlorpyridin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci R. Graf, Chem. Ber., 64, 21 (1931).
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c] thiazolu je možno připravit způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 7
К roztoku 2,45 g 2-amino-6-ethylpyridinu a 4,05 g triethylaminu ve 150 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 68 °C se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 68 až 75 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 6 hodin a 15 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se dál míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 300 ml methylen chloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 6,5 g surového výsledného produktu, který se rozpustí v 75 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 2,3 g N-(6-ethyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 150 °C.
2-amino-6-ethylpyridin je možno získat způsobem, který byl popsán v publikaci S. J. Childress a J. V. Scudi, J. Org. Chem., 23, 67 (1958).
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 8
К roztoku 3,9 g hydrochloridu 3-methyl-l-naftylaminu a 6,1 g triethylaminu ve 200 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližné 70 °C se v průběhu 5 minut při teplotě v rozmezí 70 až 76 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolu. Získaná suspenze se pak zahřívá celkem 7 hodin za stálého míchání na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 400 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 400 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2N a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 400 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 7,6 g výsledného produktu, který se chromatografuje na sloupci s průměrem 6 cm a s obsahem 480 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,02 až 0,045 mm. Sloupec se promývá směsí ethylacetátu a cyklohexanu pod tlakem 41 kPa a odebírají se frakce s objemem 200 ml. Prvních čtrnáct frakcí, získaných promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru B0:20 se odloží. Následujících jedenáct frakcí, získaných promýváním sloupce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 80:20 a dalších sedm frakcí, získaných promýváním sloupce čistým ethylacetátem se slije a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 6,8 g surového výsledného produktu s teplotou tání 170 °C. Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje za horka a získaný filtrát se pak zchladí celkem na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 3,5 g N-(3-methyl-l-naftyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] -7-thiazolkarboxamidu ve formě bledě žlutých krystalků s teplotou tání 172 °C.
Hydrochlorid 3-methyl-l-naftylaminu je možno připravit způsobem, který byl popsán v publikaci N. P. Buu-Hoi, M. Mangane a P. Jacquignon, J. Chem. Soc., C. 662 (1967).
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 0 115 979.
Příklad 9
К roztoku 2,15 g 2-amino-4-methylpyridin a 4,05 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 65 °C se v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 65 až 72 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)~lH,3H-pyrrolo [1,2-c] thiazolu. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 5 hodin a 45 minut na teplotu přibližně 100 °C a pak se míchá dalších 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se pak promyje 100 ml destilované vody, pak 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 4N a pak ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 4,8 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a vzniklá směs se za horka zfiltruje. Filtrát se pak 1 hodinu chladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 1,5 g N-(4-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[112-c]-7-thiazolkarboxamidu jako krémově zbarvené krystaly s teplotou tání 163 °C.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c] thiazolu je možno získat způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu δ. 0 115 979.
Příklad 10
К roztoku 4,3 g 2-amino-4-methylpyridinu a 8,1 g triethylaminu ve 300 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 5 minut při teplotě у rozmezí 65 až 72 °C přidá 12 g hydrochloridu chloridu kyseliny ( + )-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolkarboxylové. Získaná suspenze se zahřívá za stálého míchání celkem 7 hodin na teplotu přibližně 100 °C a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Odparek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 13,3 surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 140 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí celkem na 2 hodiny na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 75 ml acetonitrilu a ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 3,1 g (+)-N-(4-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-cJ-7-thiazolkarboxamid ve formě krémově zbarvených krystalků s teplotou tání 174 °C.
Optická otáčivoet[a]20 » +82° + 0,9° (c = 1,09, dimethylformamid).
Hydrochlorid chloridu kyseliny (+)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[í,2-cj-7-thiazolkarboxylové je možno získat následujícím způsobem:
Suspenze 20,9 g kyseliny (+)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxylové smě8i ve směsi 52,1 g thionylchloridu, 0,1 ml dimethylformamidu a 290 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 3 hodiny na teplotu přibližně 80 °C. Po zchlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 150 ml 1,2-dichlorethanu a třikrát 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá 24,5 g hydrochloridu chloridu kyseliny (+)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] -7-thiazolkarboxylové ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 175 °C.
Kyselinu (+)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat jedním z následujících dvou způsobů:
A - první postup: 14 hodin se zahřívá na teplotu přibližně 40 °C roztok 19,5 g (+)-3(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolethylkarboxylátu a 11,9 g hydroxidu draselného ve formě pelet ve směsi 70 ml ethanolu a 70 ml destilované vody. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Odparek se rozpustí ve 200 ml destilované vody a získaný roztok se upraví na pH přibližně 4 přidáním 250 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1N a pak se míchá 1 hodinu při teplotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody, pak pětkrát celkovým množstvím 150 ml ethanolu a nakonec ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 17,1 g surového s teplotou tání 210 °C. Tento produkt se rozpustí ve 420 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 90 ml ethanolu a pak jeStě třikrát celkovým množstvím 150 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. Tímto způsobem se získá celkem 10,3 g kyseliny (+)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[!,2-c]-7-thiazolkarboxylové ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 210 °C.
Optická otáčivost je [a]20 = +163 + 1,6° (c = 1,08, hydroxid sodný o koncentraci 1N).
(+Г-3-(3-pyridyl)-IH,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolethylkarboxylát je možno získat následujícím způsobem:
К suspenzi 23,8 g kyseliny (2R,4R)-N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-thiazolidinkarboxylové v 90 ml 1,2-dichlorethanu se přidá v přůběhu 2 minut při teplotě v rozmezí 20 až 27 °C celkem 11,2 g triethylaminu. Vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C a vzniklý roztok se přidá v průběhu 50 minut při teplotě přibližně 20 °C к roztoku 21 g p-toluensulfonylchloridu ve 110 ml 1,2-dichlorethanu. Tímto způsobem se získá zakalený roztok (roztok A).
К roztoku 18,6 g 2,3-dichlorethylpropionátu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se v průběhu 15 minut při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C přidá 33,4 g triethylaminu. Vznikne suspenze (suspenze B) , která se míchá 50 minut při teplotě přibližně 20 °C, načež se к ní v průběhu 50 minut při teplotě v rozmezí 20 až 36 °C přidá roztok A, získaný v předchozím stupni. Vznikne suspenze, která se míchá 1 hodinu a 40 minut při teplotě přibližně 40 °C a pak ještě 20 minut při teplotě přibližně 60 °C. Pak se směs zchladí na teplotu přibližně 20 °C a ke vzniklé suspenzi se přidá 100 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí, třikrát se promyje celkovým množstvím 300 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, ke směsi se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 25,6 g surového produktu, který se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Získaný roztok se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N. Vodné extrakty se slijí, promyjí se 250 ml ethylacetátu a pak se pH upraví na hodnotu přibližně 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Vznikne suspenze, která se nejprve extrahuje směsí 250 ml diethyletheru a 250 ml ethylacetátu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, dvakrát promyjí celkovým množstvím 300 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, načež se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, směs se zfiltruje, přidá se к ní 30 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,020 až 0,045 mm, směs se zfiltruje a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 19,5 g (+)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo- [1,2-c]-7-thiazolethylkarboxylátu ve formě oranžového oleje. Rf = 0,5 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Optická otáčivost [aJ20 = +115 + 1° (c - 1,51, dimethylformamid).
2,3-dichlorethylpropionu je možno získat způsobem, připraveným podle japonského patentového spisu č. 8 187 531 [chem. Abstr., 95, 203 335, (1981)] .
Kyselinu N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:
Ke 420 ml kyseliny mravenčí se v průběhu 25 minut při teplotě přibližně 10 °C přidá
340 g anhydridu kyseliny octové. Získaný roztok se míchá 30 minut přibližně 10 °C a pak se v průběhu 50 minut к němu přidá při teplotě přibližně 10 °C celkem 233 g 2-(3-pyridyl)-4-(2RS,4R)-thiazolidinkarboxylátu. Získaný roztok se míchá 30 minut při teplotě přibližně °C a pak se míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří í
za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C, Získaný odparek se uvede do suspenze ve 2 600 ml vroucího ethanolu. Vzniklá suspenze se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 530 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, načež se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 245 g produktu s teplotou tání 230 °C. 60 g tohoto produktu se rozpustí v 540 ml 50% vodného ethanolu při teplotě varu. Získaný roztok se zchladí na teplotu přibližně 10 °C na 2 hodiny. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml ethanolu a pak ještě třikrát celkovým množstvím 450 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 48,2 g kyseliny N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-thiazolidinkarboxylové ve formě bílé krystalické látky s teplotou tání 250 °C.
Optická otáčivost[<Χ]2θ= +100 + 1° (c = 1,37, 1N hydroxid sodný).
Kyselinu 2-(3-pyridyl)-4-(2RS,4R)thiazolindikarboxylovou je možno získat způsobem podle publikace A - Banashek a Μ. I. Schukina, J. Gen. Chem., USSR, 31, 1 374 (1961), Chem. Abstr. 55, 24 739 h , (1961).
В - druhý postup: 200 g kyseliny (+)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-cJ-7-thiazolkarboxylové a 147 g L-(-)-alfa-methylbenzylaminu se rozpustí v 1 000 ml vroucího isopropanolu.
Vzniklý roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 600 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 134,6 g produktu, který se rozpustí v 500 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbavení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 300 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě dvakrát 400 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 88,3 g výsledného produktu, který se rozpustí v 500 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se za horka zfiltruje a filtrát se pak zchladí na teplotu přibližně 4 °C za 16 hodin. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 100 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 77,3 g soli L-(-)-alfa-methylbenzaminu s kyselinou (+)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo £1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou ve formě krémově zbarvených krystalů s teplotou tání 154 °C.
Optická otáčivost [α]2θ = +110 + 2° (c = 1,0, voda).
Tento produkt se rozpustí v 600 ml destilované vody při teplotě přibližně 65 °C. Získaný roztok se zfiltruje za horka, pak se zchladí na teplotu přibližně 10 °C a pH se upraví na hodnotu 3,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C. Vytvořené krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 160 ml ethanolu a nakonec ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml diethyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 48 g produktu, který se rozpustí v 1 000 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se zchladí na 2 hodiny na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, pak se dvakrát promyjí celkovým množstvím 60 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, pak ještě dvakrát celkovým množstvím 200 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá celkem 42,5 g kyseliny ( + )-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-cJ-7-thiazolkarboxylové jako žlutá krystalická látka s teplotou tání 210 °C.
Optická otáčivost [α]2θ = +168 + 2°, (c = 1,02, hydroxid sodný).
Kyselinu (+)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] 7-thiazolkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu δ. 0 115 979. *
Příklad 11
К roztoku 2,4 g 2-amino-4,6-dimethylpyridinu a 4,1 g triethylaminu ve 100 ml dioxanu, zahřátému na teplotu přibližně 60 °C se v průběhu 25 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C přidá 6 g hydrochloridu 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2,-c]-thiazolu. Získaná suspenze se pak zahřívá za stálého míchání celkem 5 hodin a 30 minut na teplotu přibližně 100 °c a pak se dále míchá ještě 16 hodin při teplotě přibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Získaný odparek se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 100 ml destilované vody, pak 2x celkovým množstvím 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1N a nakonec ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml destilované vody, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, к roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá 6,3 g surového výsledného produktu, který se rozpustí ve 140 ml vroucího acetonitrilu. К získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za horka zfiltruje. Filtrát se pak 1 hodinu chladí na teplotu přibližně 20 °C. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C, načež se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá-celkem 3,9 g N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c] -7-thiazolkarboxamidu jako bílá pevná krystalická látka s teplotou tání 171 UC.
Hydrochlorid 7-chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,Зн-pyrrolo [1,2-c] thiazolu je možno připravit způsobem, který byl popsán v evropském patentovém spisu Č. 0 115 979.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky ve volné formě nebo ve formě adičních solí s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, tyto látky je možno užít v Čisté formě nebo ve formě, v níž jsou spojeny s jakýmkoliv jiným produktem, přijatelným z farmaceutického hlediska, a to inertním nebo fyziologicky účinným. Tyto prostředky s obsahem sloučenin obecného vzorce I je možno podávat perorálně, parenterálně, rektálně nebo místně.
Z pevných prostředků, účinných pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky, zejména uložené do želatinových kapslí nebo do oplatek, nebo také granuláty. V těchto prostředcích je účinná látka, získaná způsobem podle vynálezu smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat jiné látky než uvedená ředidla, například jednu nebo větší počet kluzných látek, například stearan horečnatý nebo mastek, dále barvivo, povlaky, například v případě dražé nebo laky.
Z kapalných prostředků, určených pro perorální podání je možno použít roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, přijatelné z farmaceutického hlediska. Tyto prostředky obsahují inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat jiné látky než svrchu uvedená ředidla, například zvláčňovadla, sladidla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizátory.
Sterilní roztoky pro parenterální podání mohou s výhodou být roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery, například ethyloleát a další organická rozpouštědla, která je к tomuto účelu možno použít.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště zvláčňovadla, sloučeniny, zajišťující isotonicitu, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Tyto prostředky je možno sterilizovat různým způsobem, například filtrací, včleněním sterilizačních látek, ozářením nebo zahřátím. Tyto prostředky je možno připravit také ve formě sterilních pevných roztoků, které je možno rozpustit těsně před použitím ve sterilním injekčním prostředí.
Prostředky, určené pro rektální podání jsou čípky nebo kapsle pro rektální použití, které obsahují kromě účinné látky ještě příslušné pomocné látky, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo deriváty polyethylenglykolu.
Prostředky, pro místní podání mohou být například krémy, pomády, suspenze, mazání, nosní kapky nebo aerosoly.
V lidském lékařství je možno sloučeniny získané způsobem podle vynálezu užít zejména к léčbě všech patologických stavů, při jejichž vzniku se přímo nebo nepřímo účastní PAF-acetether, zejména alergických stavů, zánětlivých onemocnění a chorob trávicí soustavy, jako jsou vředy, záněty střevní sliznice a poškození střev, způsobem ozáření nebo endotoxinovým šokem.
Dávky závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby. Pohybují se obvykle v rozmezí 25 až 300 mg denně při perorálním nebo nitrožilním podání nebo při inhalaci pro dospělého a mohou být podány najednou nebo v několika dílčích dávkách.
Obecně závisí použitá dávka na věku, na hmotnosti nemocného a na dalších faktorech.
V následujících příkladech budou uvedeny některé farmaceutické prostředky, v nichž je užito sloučenin obecného vzorce I.
Příklad A
Z následující směsi je možno běžným způsobem připravit tablety s obsahem 25 mg účinné látky:
- N-(6-chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-cJ-7-thiazolkarboxamid 25mg
- škrob 60mg
- laktóza 60mg
- stearan hořečnatý 2mg
Příklad В
Z následující směsi je možno běžným způsobem připravit injekční roztok s obsahem 5 mg účinné látky:
- (+)-N-(4-methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [T,2-c]-7-thiazolkarboxamid 5 mg
- 0,01N kyselina chlorovodíková 0,29 ml
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových 1H,ЗН-pyrrolo £1,2-c] thiazolových derivátů obecného vzorce I kdeAr znamená zbytek pyridylový, nebo naftylový, vždy popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo jedním nebo větším počtem alkylových skupin nebo alkoxyskupin, za předpokladu, že v případě že Ar znamená pyridylový zbytek, je tento zbytek vždy substituován, alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i racemických produktů, enantiomerů a jejich směsí a solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce IIArNH2 (II) kdeAr má svrchu uvedený význam, na racemickou nebo opticky aktivní kyselinu vzorce IIICOOH (III) obvykle ve formě chloridu, načež se popřípadě získaný produkt převede na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8609729A FR2601016B1 (fr) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS501487A2 CS501487A2 (en) | 1988-11-15 |
| CS264349B2 true CS264349B2 (en) | 1989-07-12 |
Family
ID=9337076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875014A CS264349B2 (en) | 1986-07-04 | 1987-07-02 | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786645A (cs) |
| EP (1) | EP0252823B1 (cs) |
| JP (1) | JP2517725B2 (cs) |
| KR (1) | KR950012680B1 (cs) |
| AT (1) | ATE54454T1 (cs) |
| AU (1) | AU598560B2 (cs) |
| BG (1) | BG47037A3 (cs) |
| CA (1) | CA1294967C (cs) |
| CS (1) | CS264349B2 (cs) |
| DD (1) | DD263774A5 (cs) |
| DE (1) | DE3763630D1 (cs) |
| DK (1) | DK340187A (cs) |
| ES (1) | ES2016375B3 (cs) |
| FI (1) | FI84728C (cs) |
| FR (1) | FR2601016B1 (cs) |
| GR (1) | GR3000637T3 (cs) |
| HU (1) | HU196414B (cs) |
| IE (1) | IE60772B1 (cs) |
| IL (1) | IL83067A (cs) |
| MA (1) | MA21028A1 (cs) |
| MX (1) | MX173699B (cs) |
| NO (1) | NO170583C (cs) |
| NZ (1) | NZ220930A (cs) |
| PL (1) | PL150646B1 (cs) |
| PT (1) | PT85236B (cs) |
| SU (1) | SU1510719A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87084A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA874815B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| FR2626004B1 (fr) * | 1988-01-20 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7 |
| FR2644456B1 (fr) * | 1989-03-17 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| JP3061631B2 (ja) * | 1989-10-11 | 2000-07-10 | 山之内製薬株式会社 | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 |
| US5120749A (en) * | 1991-02-20 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
| US5120751A (en) * | 1991-03-29 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists |
| US5149704A (en) * | 1991-05-03 | 1992-09-22 | Abbott Laboratories | Platelet activating antagonists |
| US5530141A (en) * | 1992-03-04 | 1996-06-25 | Center For Innovative Technology | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| JPH08502243A (ja) | 1992-07-13 | 1996-03-12 | サイトメッド，インコーポレイテッド | 炎症性および免疫性疾患の治療のための２，５‐ジアリールテトラヒドロ‐チオフェン、‐フランおよび類似体 |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-07-04 FR FR8609729A patent/FR2601016B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-07-02 PL PL1987266581A patent/PL150646B1/pl unknown
- 1987-07-02 AT AT87401552T patent/ATE54454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 ES ES87401552T patent/ES2016375B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 IE IE176887A patent/IE60772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 TN TNTNSN87084A patent/TNSN87084A1/fr unknown
- 1987-07-02 MA MA21265A patent/MA21028A1/fr unknown
- 1987-07-02 NO NO872780A patent/NO170583C/no unknown
- 1987-07-02 ZA ZA874815A patent/ZA874815B/xx unknown
- 1987-07-02 NZ NZ220930A patent/NZ220930A/xx unknown
- 1987-07-02 MX MX007190A patent/MX173699B/es unknown
- 1987-07-02 BG BG080407A patent/BG47037A3/xx unknown
- 1987-07-02 DE DE8787401552T patent/DE3763630D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 HU HU873008A patent/HU196414B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DD DD87304535A patent/DD263774A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 EP EP87401552A patent/EP0252823B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 SU SU874202824A patent/SU1510719A3/ru active
- 1987-07-02 US US07/069,211 patent/US4786645A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 PT PT85236A patent/PT85236B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 FI FI872932A patent/FI84728C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DK DK340187A patent/DK340187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 CS CS875014A patent/CS264349B2/cs unknown
- 1987-07-02 KR KR1019870007042A patent/KR950012680B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 CA CA000541134A patent/CA1294967C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 IL IL83067A patent/IL83067A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AU AU75041/87A patent/AU598560B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 JP JP62164100A patent/JP2517725B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-12 GR GR90400050T patent/GR3000637T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS264349B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| DE60128655T2 (de) | Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen | |
| KR100353014B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| TWI424999B (zh) | 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚 | |
| KR880000042B1 (ko) | 신규 유기 아마이드 화합물의 제법 | |
| BG63992B1 (bg) | Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| JP3122792B2 (ja) | 新規な活性化合物 | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| CZ20033079A3 (cs) | Léčiva s obsahem derivátů adenosinu k léčení syndromu insulinové rezistence a diabetu | |
| KR102465988B1 (ko) | 항암, 항염증 효능을 가진 삼원환의 약학적 조성물 | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| CS248718B2 (en) | Production method of the triazolo-pyrimidine derivatives | |
| JPH0555511B2 (cs) | ||
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| JP4597463B2 (ja) | ５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体の新規な塩 | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| CS196378B2 (en) | Mehtod of producing vincamenine | |
| JPS62485A (ja) | ２―クロロニセルゴリン及びその酸付加塩 | |
| CS262700B2 (cs) | Způsob výroby nového derivátu 1H, 3H-pyrrolo(l,2-e]thiazolu | |
| JPS6229588A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |