PL150646B1 - The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole - Google Patents

The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole

Info

Publication number
PL150646B1
PL150646B1 PL1987266581A PL26658187A PL150646B1 PL 150646 B1 PL150646 B1 PL 150646B1 PL 1987266581 A PL1987266581 A PL 1987266581A PL 26658187 A PL26658187 A PL 26658187A PL 150646 B1 PL150646 B1 PL 150646B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridyl
temperature
total
filtered
kpa
Prior art date
Application number
PL1987266581A
Other languages
English (en)
Other versions
PL266581A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL266581A1 publication Critical patent/PL266581A1/xx
Publication of PL150646B1 publication Critical patent/PL150646B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY 150 646
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
CZYTELNIA * 'c*u Patentowego
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 07 02 /p. 266581/
Pierwszeństwo: 86 07 04 Francja
Int. Cl.’ C07D 513/04
Zgłoszenie ogłoszono: θθ °9
Opis patentowy opublikowano:
1990 11 30
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Rhone - Pulenc Sante, Courbevoie /Francja/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1H, 3H-PIROLO /1,2-07 TIAZOLU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H,3H-pirolo/l,2-ę7 tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza rodnik pirydylowy, chinolilowy, izochinolilowy, naftyrydynyIowy, pirymidynyIowy, chinozolinylowy, tiazolilowy, benzotiazolilowy, benzimidazolilowy, oksazolilowy, benzoksazolilowy, tienylowy, benzotienylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotio, trifluorometylowymi, aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi, hydroksylowymi, cyjano, alkilosulfinylowymi, alkilosulfonylowymi, sulfamidowymi, alkilosulfamidowymi, dialkilosulfamidowymi, alkilokarbonylowymi, benzoilowymi, alkoksykarbonylowymi, karboksylowymi, fenoksykarbonylowymi, alki1okarbonyloksy, benzoiloksy, alkilokarbonyloaminowyrai, benzamidowymi, fenylowymi, benzylowymi, fenoksy lub fenylotio, z ograniczeniami, że gdy Ar oznacza rodnik pirydylowy to musi on byó podstawiony, przy czym i/ rodniki alkilowe i części alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ii/ rodniki fenylowe lub części fenylowe mogą byó nie podstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotio, trifluorometylowymi, aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi, hydroksylowymi, cyjano, fenylowymi lub benzylowymi, oraz iii/ wynalazek obejmuje produkty racemiczne, enancjomery i ich mieszaniny, a także sole farmakologiczne dopuszczalne.
Według wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1 mogą byc otrzymane działaniem aminy o wzorze ogólnym Ar-NH2, w którym Ar ma znaczenie podane poprzednio, na kwas o wzorze 2 lub na reaktywną pochodną tego kwasu.
Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu o wzorze 2 w postaci aktywowanej takiej jak chlorek kwasowy, lub poddawanie go reakcji z N,N*-karbonylo-diimidazolem bądź z chloromrówczanem alkilu przed kondensacją z aminą o wzorze Ar-NH2.
150 646
150 646
Zazwyczaj korzystne jest stosowanie chlorku kwasowego i prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku takim jak chloroform, chlorek metylenu lub dioksan, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w obecności akceptora kwasu takiego jak trietyloamina.
Racemiczny kwas o wzorze 2 może być otrzymany metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Aminy o wzorze Ar-NH2 mogą być otrzymane znanymi metodami lub metodami będącymi odpowiednią adaptacją tych znanych metod.
Obecność asymetrycznego węgla w pozycji 3 pierścienia pirolo/^1,2-c_7tiazolu powoduje, że produkty o wzorze ogólnym 1 mogą występować w postaci racematów lub enancjomerów. Sposób opisany powyżej prowadzi zazwyczaj do produktów racemicznych, jednakże jest zrozumiałe, że można otrzymać bezpośrednio odpowiednie enancjomery jeśli w procesie zastosuje się kwas o wzorze 2 w postaci optycznie czynnej.
Optycznie czynny kwas o wzorze 2 może być otrzymany jednym z następujących sposobów: A- Pierwszy sposób. Zmydla się optycznie czynny ester o odpowiedniej zdolności skręcania o wzorze ogólnym 3, w którym R'oznacza rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym a symbol !*J oznacza znak + lub znak - w zależności od tego czy użyty produkt był prawoskrętny lub lewoskrętny.
Zmydlanie prowadzi się zazwyczaj dowolnym znanym łagodnym sposobem stosowanym do przeprowadzania estru w kwas bez raicemizacji centrów chiralnych obecnych w cząsteczce. Szczególnie korzystne jest prowadzenie zmydlania za pomocą wodorotlenku metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodu lub potasu, w temperaturze 2O-5O°C.
Ester o wzorze ogólnym 3 może być otrzymany przez działanie produktem reakcji chlorku p-toluenosulfonylowego, trietyloaminy i kwasu o wzorze 4, w którym symbol /x/ ma takie samo znaczenie jak w odpowiednim estrze o wzorze 3, na produkt reakcji trietyloaminy i 2,3dichloropropionianu alkilu o wzorze ogólnym 5, w którym R*ma znaczenie podane poprzednio,
i. , w środowisku rozpuszczalnika organicznego takiego jak 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Kwas o wzorze ogólnym 4 może być otrzymany przez reakcję mieszaniny kwasu mrówkowego i bezwodnika octowego z kwasem o wzorze 6 i późniejsze rozdzielenie form prawoskrętnej i lewoskrętnej znanymi metodami, na przykład przez rekrystalizację i/lub tworzenie soli z zasadami optycznie czynnymi takimi jak oć -metylobenzyloamina, rozdzielenie tych soli i uwolnienie odpowiedniego kwasu.
B- Drugi sposób. Rozdziela się enancjomery kwasu o wzorze 2 dowolnym znanym sposobem, zwłaszcza przez tworzenie soli z zasadą optycznie czynną taką jak formy optycznie czynne o( -metylobenzyloaminy, rekrystalizację otrzymanej soli i jej rozkład za pomocą kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy.
Przy stosowaniu opisanego wyżej sposobu, może okazać się niezbędne wprowadzenie grup zabezpieczających niektóre grupy funkcyjne obecne w rodniku Ar. Grupa zabezpieczająca może być następnie usunięta w najdogodniejszym momencie syntezy. I tak, jeśli rodnik Ar ma grupę funkcyjną aminową lub alkiloaminową, to może ona być zabezpieczona na przykład rodnikiem t-butyloksykarbonyIowym a następnie uwolniona po reakcji za pomocą wodnego roztworu kwasu, na przykład wodnego roztworu kwasu solnego, lub korzystniej za pomocą acetonowego roztworu chlorowodoru. Jeśli rodnik Ar ma grupę funkcyjną hydroksylową, to może ona być korzystnie zabezpieczona w postaci rodnika tetrahydropiranyloksylowego lub metoksymetoksylowego, a następnie uwolniona po reakcji przez hydrolizę. Jeśli rodnik Ar ma grupę funkcyjną karboksylową, to może ona być korzystnie zabezpieczona w postaci estru alkilowego, który może byc zmydlony znanymi metodami do odpowiedniego kwasu.
Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 mogą byó przekształcone w sole addycyjne z kwasami działaniem kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany. Sól wytrąca się zazwyczaj po zatężeniu roztworu; oddziela się ją przez filtrację lub dekantację.
150 646
Nowe produkty o wzorze ogólnym 1, zawierające w cząsteczce grupę kwasową, mogą byc przekształcone w sole metali lub w sole addycyjne z zasadami azotowymi, dowolnym znanym sposobem stosowanym do tworzenia soli bez naruszania reszty cząsteczki.
Jeśli w niniejszym opisie omawia się produkt określony przez jego nazwę chemiczną, to przy braku szczegółowego określenia dotyczącego budowy izomerów, opis dotyczy zawsze odpowiedniego produktu racemicznego.
Nowe produkty otrzymane sposobem według wynalazku oraz ich sole addycyjne wykazują interesujące własności farmakologiczne,, połączone z niską toksycznością. Są one aktywne w stężeniach hamujących /ΟΙ^θ/ 1-1000 nM w teście antagonizmu wiązania _7l-0-oktadecylo-2-0-acetylo-ns-glicero-fosforylocholiny-3 /P.A.F. - Aceter znaczony na miejscach receptorowych płytek krwi, według następującej techniki:
a/ Przygotowanie przemytych płytek królika
Samce królików nowozelandzkich /hybryd HY 2000/ o wadze około 2,5 kg poddaje się nakłuciu tętnicy usznej. Krew zbiera się do mieszaniny kwasu cytrynowego /1,9 mM/, cytrynianu trisodowego /9 mM/, fosforanu monosodowego /1,75 mM/ i dekstrozy /5,6 mM/. Krew odwirowuje się przy 150 g w ciągu 20 minut w temperaturze 15°C. Otrzymuje się w ten sposób plazmę bogatą w płytki /PRP/. Plazmę tę wiruje się przy 1000 g w ciągu 15 minut w temperaturze 15°C.
Tak otrzymany osad płytkowy przemywa się najpierw modyfikowanym roztworem Tyrode*a zawierającym 0,3% surowicy albuminy bydlęcej, 2 mMole MgCl2, 0,2 mMola EGTA, a następnie roztworem Tyrode'a bez EGTA. Płytki zawiesza się ostatecznie w buforze roboczym /bufor A/ o następującym składzie: NaCl /140 mM/, KC1 /2,7 mM/, NaH2P0Ą /0,4 mM/, MgCl2 /2 mM/, NaHCO^ /12 mM/, bufor Tris-HCl /10 mM/, dekstroza /6,2 mM/ i BSA /0,25%/. Końcowe stężenie zawiesiny doprowadza się do 4.10θ płytek/ml za pomocą tego buforu.
b/ Przeprowadzenie testu
Do probówki o pojemności 5 ml wprowadza się kolejno: opisany wyżej bufor roboczy, badany produkt, PAF-Aceter znaczony /0,5 nMola - aktywność.właściwa: 80 Ci/mMol/ oraz płytki otrzymane jak opisano poprzednio /0,5.10θ płytek/, tak Siby otrzymać objętość końcową 0,5 ml, po czym mieszaninę pozostawia się do inkubacji w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Następnie dodaje się 2 ml buforu A oziębionego do temperatury 4°C, zawartość probówki sączy szybko przez filtr Whatmana OF/C /znak towarowy/ i przepłukuje probówkę bardzo szybko 3-krotnie 2 ml buforu A oziębionego do temperatury 4°C. Filtr suszy się, umieszcza w naczynku zawierającym 4,5 ml płynu scyntylacyjnego Ready Solv. MP /N.D. Beckman/ i mierzy radioaktywność za pomocą uniwersalnego licznika Rack Beta 1218 LKB. W ten sposób oznacza się radioaktywność związaną całkowitą.
Wiązanie swoiste PAF-Aceteru znakowanego określa się przez odjęcie od radioaktywności związanej całkowitej radioaktywności pozostałej na filtrze po dodaniu 10 ^iMoli N-/3-metoksyfenylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/”l,2-c_7-tiazolo-7-karboksyamidu. Dla każdego badanego produktu próbę powtarza się 3 razy dla stężeń wzrastających od 1O“1° do 10-ZłM. Dla każdego produktu oznacza się graficznie ΟΙ^θ przez analizę logarytmiczno-probitową krzywej hamowania.
Wiadomo, że PAF-Aceter ma wpływ na szereg chorób i zaburzeń takich jak odczyny alergiczne /astma lub bronchit/ lub odczyny zapalne śluzówek żołądkowych i jelitowych różnego pochodzenia, a zwłaszcza odczyny zapalne wywołane naświetleniami i wstrząsami endotoksynowymi a także zaburzenia związane z agregacją płytek. Uwolniony w trakcie tych zaburzeń PAF-Aceter wiąże się ze swoistymi receptorami tego mediatora. Opisany poprzednio test wiązania z receptorami krwinek płytkowych jest jednym z możliwych modeli eksperymentalnych do badania zdolności produktów do wiązania się z tymi receptorami.
Produkty otrzymane sposobem według wynalazku wypierają PAF-Aceter z jego miejsc wiązania. Wchodzą więc z nim we współzawodnictwo i antagonizują jego działanie. Tak więc jest do przewidzenia, że produkty będą miały działanie lecznicze w leczeniu chorób i stanów wyliczonych powyżej·
Znane są już z europejskiego opisu patentowego nr 0115979 pirolotiazole posiadające pewne działanie hamujące w stosunku do PAF-Aceteru, lecz produkty otrzymane sposobem według wynalazku wiążą się z receptorami płytek przy mniejszych dawkach, są więc bardziej zdolne do hamowania efektów PAF-Aceteru.
150 646
Z drugiej strony produkty o wzorze 1 są mało toksyczne. LD^q drogą doustną tych produktów wynosi zazwyczaj 300-900 mg/kg dla myszy.
Szczególnie interesujące są produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza rodnik pirydylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi bądź alkoksylowymi, z tym, że gdy Ar oznacza pirydyl to musi on byó podstawiony, przy czym: i/ rodniki alkilowe i części alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ii/ omawiane produkty są produktami racemicznymi, enancjomerami i ich mieszaninami.
Szczególnie interesujące są produkty o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza rodnik pirydylowy podstawiony atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym.
Najkorzystniejsze są następujące produkty:
- /+/ N-/4-metylo-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo-/~1,2-c_7tiazolo-7-karboksyamid
- N-/4-me ty lo-2-pirydy lo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo-/^ 1,2-c _7tiazolo-7-karboksyamid
- N-/6-chloro-2-pirydylo-/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo-Z~ 1,2-c_7tiazolo-7-karboksyamid
- N-/4-chloro-2-pirydy lo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo-Z~ 1,2-c_7tiazolo-7-karboksyamid.
Na ogól, korzystniejszymi produktami otrzymanymi sposobem według wynalazku są te, które występują w formie racemicznej oraz w formie prawoskrętnej izomerów optycznych.
Przy stosowaniu w lecznictwie stosuje się nowe produkty o wzorze ogólnym 1 w ich własnej postaci lub, ewentualnie, w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, tzn. nie toksycznych w stosowanych dawkach.
Jako sole farmaceutycznie dopuszczalne można wymienić sole addycyjne z kwasami mineralnymi takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany, lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, izotioniany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaliniany, metyleno-bis-^-oksynaftoesany lub produkty podstawienia tych związków.
W przypadku, gdy mogą istnieć, można jeszcze wymienić sole z metalami alkalicznymi takie jak sole sodu, potasu lub litu, z metalami ziem alkalicznych takie jak sole wapnia lub magnezu, oraz sole addycyjne z zasadami organicznymi takie jak sole etanoloaminy lub lizyny.
Ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku można również sporządzać składające się z produktu o wzorze ogólnym 1, w postaci wolnej lub w postaci soli z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w formie kompozycji, w której jest on połączony z dowolnym produktem zgodnym farmaceutycznie, obojętnym lub fizjologicznie aktywnym. Leki takie mogą być stosowane drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą lub domiejscową.
Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki, /zwłaszcza w kapsułkach żelatynowych lub torebkach/ lub granulaty. W kompozycjach tych produkt aktywny zmieszany Jest z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Wymienione kompozycje mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, zaprawę /drażetki/ lub lakier.
Jako kompozycje ciekle do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, na przykład środki zwilżające, dosładzające, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.
Sterylne kompozycje do podawania pozajelitowego mogą korzystnie stanowić roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nośnik można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne a zwłaszcza oliwę z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, na przykład oleinian etylu, lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne.
Kompozycje takie mogą również zawierać środki pomocnicze, zwłaszcza środki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Sterylizację można prowadzić różnymi sposobami, na przykład przez aseptyczną filtrację, przez wprowadzenie do kompozycji
150 646 środków sterylizujących, przez naświetlanie lub przez ogrzewanie. Wymienione kompozycje mogą również byó sporządzone w postaci stałych sterylnych kompozycji, które w momencie stosowania rozpuszcza się w sterylnym środowisku do wstrzyknięć.
Kompozycje do podawania doodbytniczego stanowią czopki lub kapsułki doodbytnicze, zawierające poza produktem aktywnym wypełniacze takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.
Kompozycje do stosowania miejscowego stanowią na przykład kremy, maści, płyny, płyny do przemywania oczu, płyny do płukania ust, krople do nosa lub aerozole.
W leczeniu ludzi, produkty otrzymane sposobem według wynalazku są szczególnie użyteczne w terapii wszelkiego rodzaju zmian patologicznych, o które może byó posądzony PAFAceter, bezpośrednio lub pośrednio, zwłaszcza stanów alergicznych, zapalnych i chorób układu trawienia takich jak wrzody, nieżyty okrężnicy i choroby Jelit wywołane naświetlaniem lub szokami endotoksynowymi. Dawki zależą od pożądanego efektu i od czasu leczenia; zazwyczaj wynoszą one dla dorosłego 25-300 mg dziennie drogą doustną, dożylną lub przez inhalację , w jednej lub kilku dawkach.
Na ogół, lekarz ustala dawkowanie, które uważa za najwłaściwsze w zależności od wieku pacjenta, ciężaru ciała i wszystkich innych czynników.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Do roztworu 3,9 g 2-amino-6-chloropirydyny, ogrzanego do temperatury około 60°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 60-68°C 9 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/~ 1,2-c_/tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 5 godzin 45 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 300 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 300 mi wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siar* <
czanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniej szonym ciśnieniem /20 mm Hg; 2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 9,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 140 ml wrzącego 1-butanolu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 30 ml 1-butanolu i 3 razy łącznie 150 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 5,6 g N-/6-chloro-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/~ 1,2-c_Ttiazolo-7-karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 186°C.
2-Amino-6-chloropirydyna może byó otrzymana według J.P.Wibaut i J.R.Nicolai, Rec. Trav. Chim., 58, 709 /1939/.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/”l ,2-cJ7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład II. Do roztworu 4,5 g 2-amino-6-fluoropirydyny i 8,1 g trietyloaminy w 250 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 60°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 60-70°C 12 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/-1,2-cJ/ tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze około 100°C w ciągu 6 godzin 45 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu a uzyskany roztwór przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej , 2 razy łącznie 300 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej , po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 11,4 g produktu surowego, który rozpuszczono w 70 ml wrzącego 1-butanolu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Prze6
150 646 sącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin· Wytrącone kryształy odsączono, prze myto 3 razy łącznie 45 ml 1-butanolu, 2 razy łącznie 50 ml etanolu i 3 razy łącznie 90 ml ete ru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 5,3 g N-/6-fluoro-2-pirydylo/ -3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/*1,2-cJ7tiazolo-7-karboksyamidu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 198°C.
2-Amino-6-fluoropirydyna może być otrzymana metodą opisaną w brytyjskim opisie patentowym nr 2078738.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ”l,2-c_/tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład III · Do roztworu 2,2 g 2-amino-6-pikoliny i 4,05 g trietyloaminy w 130 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 60°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 60-66°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/”l ,2-c_7tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 7 godzin 30 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu a otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 300 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 5,6 g produktu surowego, który rozpuszczono w 60 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 20 ml acetonitrylu oziębionego do temperatury około 4°C, następnie 2 razy łącznie 50 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanęgo wodorotlenku potasu. Otrzymano 2,5 g N-/6-metylo2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ^1,2-c__7tiazolo-7-karboksyamidu w postaci jasno beżowych kryształów o temperaturze topnienia 162°C.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo</”l,2-c_7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład IV. Do roztworu 2,5 g 2-amino-6-metoksypirydyny i 4,1 g trietyloaminy w 80 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 40°C, dodano w ciągu 15 minut w temperaturze około 40°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/Tl,2-c_7 tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 6 godzin, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 200 ml wody destylowanej, razy łącznie 200 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 5 razy łącznie 500 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 5,6 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o średnicy 6 cm, zawierającej 480 g krzemionki /0,04-0,063 mm/. Eluowano mieszaniną octanu etylu i metanolu /95-5 objętościowo/ pod ciśnieniem 41 kPa zbierając frakcje po 75 ml. Pierwszych 9 frakcji odrzucono, kolejnych frakcji połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 3,6 g produktu surowego o temperaturze topnienia 151°C. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml wrzącego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 10 ml etanolu oziębionego do temperatury około 4°C i 2 razy łącznie 20 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3 g N-/6-metoksy-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo Zl,2-c.7tiazolo-7-karboksyamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 154°C.
150 646
2-Amino-6-metoksypirydyna może być otrzymana według A.F. Bickel i J.P.Wibaut, Rec. Trav. Chim., 65, 65 /1946/.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/~ 1,2-c_7 tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład V. Do roztworu 1,9 g 1-naftyloaminy i 4,1 g trietyloaminy w 100 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 60°C, wprowadzono w ciągu 5 minut w temperaturze 60-65°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ~1,2-c_/tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 1OO°C w ciągu 5 godzin, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu a uzyskany roztwór przemyto 2 razy łącznie 200 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 200 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 200 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 7,5 g produktu surowego. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml wrzącego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 20 ml etanolu, 3 razy łącznie 90 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,9 g produktu o temperaturze topnienia 135°C. 3,7 g tego produktu rozpuszczono w 55 ml wrzącego izopropanolu. Otrzymany roztwór przesączono.na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 10 ml izopropanolu, następnie 3 razy łącznie 45 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pasty1kowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,3 g N-/l-naftylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ?1,2-c27tiazolo-7-karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 136°C
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/7l,2-c_7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład VI. Do roztworu 2,6 g 2-amino-4-chloropirydyny i 4,05 g trietyloaminy w 150 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 67°C, wprowadzono w ciągu 15 minut w temperaturze około 67°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo Z~1,2-cJtiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze około 100°C w ciągu 7 godzin 30 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 350 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 200 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 200 ml wodnego 1N roztworu NaOH i 3 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem megnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 5 g produktu surowego, który rozpuszczono w 200 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 10 ml acetonitrylu oziębionego do temperatury około 4°C i 2 razy łącznie 20 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 2,6 g N-/4-chloro-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/~1,2-c _7tiazolo-7-karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 190°C.
2-Amino-4-chloropirydyna może być otrzymana według R. Grafa, Chem.Ber., 64, 21 /1931/. Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ~ 1,2-c_7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979·
Przykład VII . Do roztworu 2,45 g 2-amino-6-etylopirydyny i 4,05 g trietyloaminy w 150 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 68°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 68-75°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo2~1,2-cJ7tia8
150 646 zolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 6 godzin minut, po czym mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w
300 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, razy łącznie 300 ml wodnego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze 60°C. Otrzymano 6,5 g produktu surowego, który rozpuszczono w 75 ml wrzącego acetónitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 10 ml acetónitrylu oziębionego do temperatury około 4°C i 3 razy łącznie 90 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 2,3 g N-/6-etylo-2-pirydylo/-3-/2-pirydyloA1H,3H-pirolowi,2-c_7-tiazolo-7-karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 150°C.
2-Amino-6-etylopirydyna może byó otrzymana według S.J. Childress i J.V. Scudi,
J. Org. Chem., 23, 67 /1958/.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/_1,2-cJ7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład VIII . Do roztworu 3,9 g chlorowodorku 3-metylo-1-naftyloaminy i 6,1 g trietyloaminy w 200 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 70°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 70-76°C, 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3HpiroloZ~1,2-cJ7tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 7 godzin, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu ą,otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 400 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 400 ml wodrlego 2N roztworu NaOH i 2 razy łącznie 400 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 7,6 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o średnicy 6 cm,zawierającej 480 g krzemionki /0,02-0,045 mm/. Eluowano mieszaninami octanu etylu i cykloheksanu pod ciśnieniem 41 kPa, zbierając frakcje po 200 ml. Odrzucono pierwszych 14 frakcji pochodzących z eluowania mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /80-20 objętościowo/. Dalszych 11 frakcji pochodzących z eluowania mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu /80-20 objętościowo/ oraz 7 następnych frakcji pochodzących z eluowania octanem etylu połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 6,8 g produktu surowego o temperaturze topnienia 170°C. Produkt ten rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetónitrylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 30 ml acetónitrylu i 3 razy łącznie 90 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,5 g N-/3-metylo-1-naftylo/ -3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/^1,2-c_7-tiazolo-7-karboksyamidu w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 172°C.
Chlorowodorek 3-metylo-1-naftyloaminy może byó otrzymany według N.P. Buu-Hoi,
M. Mangane i P.Jacąuignon, J. Chem. Soc., C, 662 /1967/.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/^1,2-c_7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979·
Przykład IX. Do roztworu 2,15 g 2-amino-4-metylopirydyny i 4,05 g trietyloaminy w 100 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 65°C, dodano w ciągu 20 minut w temperaturze 65-72°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/7l,2-c_/tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 5 godzin
150 646 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 100 ml wody destylowanej, następnie 100 ml wodnego 4N roztworu NaOH i 3 razy łącznie 450 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano
4,8 g produktu surowego, który rozpuszczono w 50 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono w temperaturze około 4°C w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 10 ml acetonitrylu oziębionego do temperatury około 4°C i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 1,5 g N-/4-metylo-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo7”l,2-c_7-tiazolo-7-karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 163°C.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/^1,2-c_7tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład X. Do roztworu 4,3 g 2-amino-4-metylopirydyny i 8,1 g trietyloaminy w 300 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 60°C, dodano w ciągu 5 minut w temperaturze 65-72°C 12 g chlorowodorku chlorku kwasowego pochodzącego z kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/”l,2-c^Z-tiazolo-7-karboksylowego. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano mieszając w temperaturze około 100°C w ciągu 7 godzin, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 300 ml nasyconego roztworu wodnego kwaśnego węglanu sodu i 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,.7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 13,3 g produktu surowego, który rozpuszczono w 140 ml wrzącego acetonitrylu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 20°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 75 ml acetonitrylu i 3 razy łącznie 90 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,1 g /+/-N-/4-metylo-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/7l,2-c_7-tiazolo-7karboksyamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 174°C - +82° +
0,9° /c = 1,09, dimetyloformamid/.
Chlorowodorek chlorku kwasowego pochodzącego z kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo £ 1,2-cJ7tiazolo-7-karboksylowego otrzymano w sposób następujący. Zawiesinę 20,9 g kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/7l,2-cJ7tiazolo-7-karboksylowego w mieszaninie 52,1 g chlorku tionylu, 0,1 ml dimetyloformamidu i 290 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze około 80°C w ciągu 3 godzin. Po oziębieniu do temperatury około 20°C odsączono kryształy, przemyto je 3 razy łącznie 150 ml 1,2-dichloroetanu, 3 razy łącznie 150 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C. Otrzymano 24,5 g chlorowodorku chlorku kwasowego pochodzącego z kwasu /+/-3-/3-pirydylo/lH,3H-pirolo/~1,2-c_7tiazolo-7-karboksylowego w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 175°C.
Kwas /+/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-c-7-tiazolo-7-karboksylowy może byó otrzymany jedną z dwu następujących metod.
A- Metoda pierwsza. Roztwór 19,5 g /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-piroloZ?1,2-c7tiazolo-7-karboksylanu etylu i 11,9 g pastylkowanego wodorotlenku potasu w mieszaninie 70 ml etanolu i 70 ml wody destylowanej ogrzewano w temperaturze około 40°C w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 40°C. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody destylowanej a otrzymany roztwór doprowadzono do pH około 4 przez dodanie 250 ml wodnego 4N roztworu HCl i mieszano w temperaturze około
150 646
20°C w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 5 razy łącznie 250 ml wody de stylowanej, 5 razy łącznie 150 ml etanolu i 3 razy łącznie 90 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 14,1 g produktu surowego o temperaturze topnienia 210°C Produkt ten rozpuszczono w 420 ml wrzącego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 90 ml etanolu i 3 razy łącznie 150 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C. Otrzymano 10,3 g kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo^’1,2-c_/ tiazolo-7-karboksyIowego w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 210°C, +163° i 1,6° /c-1,08, 1N NaOH/.
/+/-3-/3-Pirydylo/-1H,3H-pirolo/”'l ,2-c_7tiazolo-7-karboksylan etylu może być otrzymany w sposób następujący. Do zawiesiny 23,8 g kwasu /2R,4R/-N-formylo-2-/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-karboksyIowego w 90 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciągu 2 minut w temperaturze 20-27°C 11,2 g trietyloaminy. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 1 godziny. Otrzymany roztwór dodano w ciągu 50 minut w temperaturze około 20°C do roztworu 21 g chlorku p-toluenosulfonylu w 110 cm 1,2-dichloroetanu. Powstał mętny roztwór /roztwór A/·
Z drugiej strony, do roztworu 18,6 g 2,3-dichloropropionianu etylu w 100 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciągu 15 minut w temperaturze 20-30°C 33,4 g trietyloaminy. Do otrzymanej zawiesiny /zawiesina B/, mieszanej w temperaturze około 20°C w ciągu 50 minut, dodano w ciągu 50 minut w temperaturze 20-36°C sporządzony poprzednio roztwór A. Uzyskaną zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze około 40°C a następnie w ciągu 20 minut w temperaturze około 60°C. Po oziębieniu do temperatury około 20°C, do otrzymanej zawiesiny dodano 100 rai wody destylowanej. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją 3 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu, a następnie razy łącznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano ♦.
0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2.,1 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 25,6 g produktu surowego, który rozpuszczono w 250 ml octanu etylu. Uzyskany roztwór ekstrahowano 3 razy łącznie 300 ml wodnego 2N roztworu HCl. Ekstrakty wodne połączono, przemyto 250 ml octanu etylu i doprowadzono do pH około 8 przez dodanie kwaśnego węglanu sodu. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano najpierw mieszaniną 250 ml eteru dietylowego i 250 ml octanu etylu a następnie 3 razy łącznie 450 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto 2 razy łącznie 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono, dodano 30 g krzemionki /0,020 - 0,045 mm/, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymano 19,6 g /+/-3-/3-pirydylo/-lH,3Hpirolo£1,2-c_7tiazolo-7-karboksylanu etylu w postaci pomarańczowego oleju. R^-0,5 /chromatografia cienkowarstwowa na silikażelu, eluent: octan etylu/; //i - +115° - 1° /c-1,51, dimetyloformamid/.
2,3-Dichloropropionian etylu może być otrzymany metodą opisaną w japońskim opisie patentowym nr 8187531 Z~Chem. Abstr., 95, 203335, /1981/ //.
Kwas /2R,4R/-N-formylo-2-/3-pirydylo/tiazolidyno-4-karboksylowy może być otrzymany w następujący sposób. Do 420 ml kwasu mrówkowego dodano w ciągu 25 minut w temperaturze około 10°C 340 g bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze około 10°C w ciągu 30 minut, po czym dodano do niego w ciągu 50 minut w temperaturze około 10°C 233 g kwasu /2RS,4r/-2-/3-pirydylo/tiazolidyno-4-karboksyIowego. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze około 10°C w ciągu 30 minut, następnie w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Otrzymaną pozostałość zawieszono w 2600 ml wrzącego etanolu. Uzyskaną zawiesinę oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 530 ml etanolu oziębionego do temperatury około 4°C i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 245 g produktu o temperaturze topnienia 230°C. 60 g tego produktu rozpuszczono w 540 ml
150 646 wodnego 50% etanolu w temperaturze wrzenia. Uzyskany roztwór oziębiano w temperaturze około 1O°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 300 ml etanolu a następnie 3 razy łącznie 450 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 48,2 g kwasu /2R,4R/-N-formylo-2-/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-karboksylowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 250°C, » -100° - 1° /c=1,37
1N NaOH/.
Kwas /2R5,4R/-2-/3-pirydylo/tiazolidyno-4-karboksylowy może byó otrzymany według pracy: A. Banashek, M.J. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 /1961/; Chem. Abstr.
55» 24739h, /1961/.
B - Metoda druga. 200 g kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/”l,2-cJ tiazolo-7-karboksylowego i 147 g L-/-/--metylobenzyloaminy rozpuszczono w 1000 ml wrzącego izopropanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Ifytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 450 ml izopropanolu oziębionego do temperatury około 4°C i 3 razy łącznie 600 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 134,6 g produktu surowego, który rozpuszczono w 500 ml wrzącego izopropanolu. Do roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 300 ml izopropanolu oziębionego do temperatury około 4°C i 2 razy łącznie 400 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 88,3 g produktu, który rozpuszczono w 500 ml wrzącego izopropanolu. Uzyskany roztwór przesączono na gorąco a przesącz oziębiano w temperaturze około 4°C w ciągu 16 godzin. Wytrącone kryształy odsączono,* przemyto 2 razy łącznie 100 ml izopropanolu, oziębionego do temperatury około 4°C i 3 razy łącznie 300 ml eteru dietyłowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym* ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20 C w obecności pastyIkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 77,3 g soli L-/-/- oi -metylobenzyloaminowej kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/l,2-c_7tiazolo-7-karboksylowego w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 154°C, +110° i 2° /c-1,01, woda/.
Produkt ten rozpuszczono w 600 ml wody destylowanej w temperaturze około 65°C. Otrzymany roztwór przesączono na gorąco, oziębiono do temperatury około 10° i doprowadzono do pH około 3,5 przez dodanie stężonego kwasu solnego w temperaturze 10-15°C. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 3 razy łącznie 600 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 160 ml etanolu i 2 razy łącznie 200 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastyIkowanego, wodorotlenku potasu. Otrzymano 48 g produktu, który rozpuszczono w 1000 ml wrzącego etanolu. Do uzyskanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz oziębiono w temperaturze około 4°C w ciągu 2 godzin. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 60 ml etanolu oziębionego do temperatury około 4°C, następnie 2 razy łącznie 200 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 42,5 g kwasu /+/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo-Z~1,2-cJ/ tiazolo-7-karboksylowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 210°C, /~ο/_7^θ= = +168° ί 2° /c = 1,02, NaOH 1N/.
Kwas /+/-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo^~1,2-c_7tiazolo-7-karboksylowy może byó otrzymany metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.
Przykład XI. Do roztworu 2,4 g 2-amino-4,6-dimetylopirydyny i 4,1 g trietyloaminy w 100 ml dioksanu, ogrzanego do temperatury około 60°C, dodano w ciągu 25 minut w temperaturze 6O-7O°C 6 g chlorowodorku 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo£”l>2-cJ7tiazolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze około 100°C w ciągu 5 godzin 30 minut, po czym mieszano w temperaturze około 20°C w ciągu 16 godzin. Rozpuszczalnik
150 646 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Pozostałość rozpuszczono w 400 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór przemyto 100 ml wody destylowanej, 2 razy łącznie 200 ml wodnego 1N roztworu NaOH i 3 razy łącznie 300 rai wody destylowanej, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g węgla odbarwiającego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 50°C. Otrzymano 6,3 g produktu surowego, który rozpuszczono w 140 ml wrzącego acetonitrylu. Do uzyskanego roztworu dodano 0,5 g węgla odbarwiającego i przesączono na gorąco. Przesącz ozię biano w temperaturze około 20°C w ciągu 1 godziny. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 2 razy łącznie 20 ml acetonitrylu oziębionego do temperatury około 4°C, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem /20 mm Hg, 2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C w obecności pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,9 g N-/4,6-dimetylo-2-pirydylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H pirolo/~1,2-c_/tiazolo-7-karboksyamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 171°C.
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3-/3-pirydylo/-1H,3H-pirolo/~ 1,2-c_/tiazolu otrzymano metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 0115979.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H,3H-pirolo/~1,2-cJ/tiazolu o wzorze ogólnym 1 w którym Ar oznacza rodnik pirydylowy, chinolilowy, izochinolilowy, naftyrydynyIowy, pirymidyny Iowy, chinozolinylowy, tiazolilowy, benzotiazolilowy, benzimidazolilowy, oksazolilowy, benzoksazolilowy, tienylowy, benzotienylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotio, trifluorometylowymi, aminowymi, alkiloarainowymi, dialkiloaminowymi, hydroksylowymi, cyjano, alkilosulf iny lowymi , alkilosulfonylowymi, sulfamidowymi, alkilosulfamidowy mi, dialkilosulfamidowymi, alk i lokarbony lowymi, benzoilowymi*, alkóksykarbonylowymi, karboksylowymi, fenoksykarbonylowymi, alkilokarbonyloksy, benzoiloksy, alkilokarbonyloaminowymi, benzamidowymi, fenylowymi, benzylowymi, fenoksy lub fenylotio z tym, że gdy Ar oznacza rodnik pirydylowy to musi on być podstawiony, przy czym rodniki alkilowe i części alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki fenylowe lub części fenylowe mogą byó nie podstawione lub podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotio, trifluorometylowymi, aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi, hydroksylowymi, cyjano, fenylowymi lub benzylowymi, ewentualnie w postaci produktów racemiczny ch, enancjomerów i ich mieszanin, a także soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, że aminą o wzorze ogólnym Ar-NH^» w którym Ar ma znaczenie podane poprzednio, działa się na kwas racemiczny lub optycznie czynny o wzorze 2 lub na reaktywną pochodną tego kwasu, po czym wydziela się otrzymany produkt i ewentualnie przekształca go w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
    ClCHg-CH-COOR'
    Ćl
    Wzór 5
    3 ' —SOCH
    Wzór 4
    Wzór 3
    WzOr 5
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1987266581A 1986-07-04 1987-07-02 The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole PL150646B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609729A FR2601016B1 (fr) 1986-07-04 1986-07-04 Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL266581A1 PL266581A1 (en) 1988-09-01
PL150646B1 true PL150646B1 (en) 1990-06-30

Family

ID=9337076

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266581A PL150646B1 (en) 1986-07-04 1987-07-02 The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4786645A (pl)
EP (1) EP0252823B1 (pl)
JP (1) JP2517725B2 (pl)
KR (1) KR950012680B1 (pl)
AT (1) ATE54454T1 (pl)
AU (1) AU598560B2 (pl)
BG (1) BG47037A3 (pl)
CA (1) CA1294967C (pl)
CS (1) CS264349B2 (pl)
DD (1) DD263774A5 (pl)
DE (1) DE3763630D1 (pl)
DK (1) DK340187A (pl)
ES (1) ES2016375B3 (pl)
FI (1) FI84728C (pl)
FR (1) FR2601016B1 (pl)
GR (1) GR3000637T3 (pl)
HU (1) HU196414B (pl)
IE (1) IE60772B1 (pl)
IL (1) IL83067A (pl)
MA (1) MA21028A1 (pl)
MX (1) MX173699B (pl)
NO (1) NO170583C (pl)
NZ (1) NZ220930A (pl)
PL (1) PL150646B1 (pl)
PT (1) PT85236B (pl)
SU (1) SU1510719A3 (pl)
TN (1) TNSN87084A1 (pl)
ZA (1) ZA874815B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2626004B1 (fr) * 1988-01-20 1991-08-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du (pyridyl-3)-3 1h, 3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarbonitrile-7
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
US5120749A (en) * 1991-02-20 1992-06-09 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5120751A (en) * 1991-03-29 1992-06-09 Abbott Laboratories Benzoylphenyl pyridinylthiazolidine compounds as platelet activating antagonists
US5149704A (en) * 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
CA2140034A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2601015B1 (fr) * 1986-07-04 1988-08-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2601016B1 (fr) 1988-10-07
IL83067A (en) 1991-01-31
IL83067A0 (en) 1987-12-31
AU7504187A (en) 1988-01-07
SU1510719A3 (ru) 1989-09-23
GR3000637T3 (en) 1991-09-27
ZA874815B (en) 1988-03-30
PT85236A (fr) 1987-08-01
BG47037A3 (bg) 1990-04-16
DK340187D0 (da) 1987-07-02
NO170583C (no) 1992-11-04
DK340187A (da) 1988-01-05
AU598560B2 (en) 1990-06-28
TNSN87084A1 (fr) 1990-01-01
ES2016375B3 (es) 1990-11-01
MX173699B (es) 1994-03-23
FI872932A0 (fi) 1987-07-02
EP0252823B1 (fr) 1990-07-11
CS264349B2 (en) 1989-07-12
HUT44790A (en) 1988-04-28
IE60772B1 (en) 1994-08-10
NO170583B (no) 1992-07-27
NO872780L (no) 1988-01-05
PT85236B (pt) 1990-03-30
FI84728B (fi) 1991-09-30
DE3763630D1 (de) 1990-08-16
EP0252823A1 (fr) 1988-01-13
ATE54454T1 (de) 1990-07-15
DD263774A5 (de) 1989-01-11
FI84728C (fi) 1992-01-10
CS501487A2 (en) 1988-11-15
PL266581A1 (en) 1988-09-01
JPS6322588A (ja) 1988-01-30
CA1294967C (fr) 1992-01-28
IE871768L (en) 1988-01-04
KR950012680B1 (ko) 1995-10-20
MA21028A1 (fr) 1988-04-01
HU196414B (en) 1988-11-28
NZ220930A (en) 1989-10-27
MX7190A (es) 1993-10-01
KR880001680A (ko) 1988-04-26
US4786645A (en) 1988-11-22
JP2517725B2 (ja) 1996-07-24
FI872932A7 (fi) 1988-01-05
FR2601016A1 (fr) 1988-01-08
NO872780D0 (no) 1987-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150646B1 (en) The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole
CA2762680C (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
CY1641A (en) Imidazoquinoline derivatives
JPH02243689A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
WO2005040114A1 (en) Compounds having crth2 antagonist activity
PL182942B1 (pl) Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu
US4663326A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4783472A (en) 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5010086A (en) Imidazopyridines, compositions and use
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
JP7697630B2 (ja) Ｅｎｐｐ１タンパク質としての２－アミノ－ｓ６－置換チオプリン化合物
HUP0105406A2 (hu) Imidazo[1,2-a]kinolinszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
EP0121197B1 (en) Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof
US6500837B2 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN114127078A (zh) 杂化合物及其使用方法
CS262700B2 (cs) Způsob výroby nového derivátu 1H, 3H-pyrrolo(l,2-e]thiazolu
CZ215992A3 (cs) Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem