CS262700B2 - Způsob výroby nového derivátu 1H, 3H-pyrrolo(l,2-e]thiazolu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nového derivátu lH,3H-pyrrolo(l,2-c)thiazolu vzorce I, jakož i adičních solí této látky s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska tak, že se uvede do reakce reakční produkt p-toluensulfonylchloridu, triethylaminu a kyseliny vzorce II s reakčním produktem triethylaminu a sloučeniny vzorce III, získaný produkt se izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Derivát je vhodný k léčebným účelům v případech, kdy je třeba vytlačit PAF-acetether z míst jeho vazby.

Description

282700

Vynález se týká způsobu výroby novéhoderivátu lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolu vzor-ce I C.QNH........ -CG"C - Ο*'"'*·., ,''*’ ««i

Zví (0

Způsobem podle vynálezu je tuto látkumožno získat tak, že se uvede do reakce re-akční produkt p-toluensulfonylchloridu, tri-ethylaminu a kyseliny vzorce II i

s reakčním produktem triethylaminu a slou-čeniny vzorce III

C i CH^CH-CONH

Postup se obvykle provádí v prostředí or-ganického rozpouštědla, například 1,2-di-chlorethanu nebo methylenchloridu při tep-lotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi podzpětným chladičem.

Sloučeninu obecného vzorce III je možnozískat použitím nebo přizpůsobením postu-pů, které jsou z literatury známy, zejménapůsobením 2,3-dichlorpropionylchloridu na3-aminobenzofenon, postup se provádí v pro-středí toluenu při teplotě v rozmezí 20 °Caž teplotě varu reakční směsi pod zpětnýmchladičem.

Kyselinu obecného vzorce II je možno zís-kat působením směsi kyseliny mravenčí aanhydridu kyseliny octové na kyselinu vzor-ce IV

s následným oddělením pravotočivé farmyobvyklým způsobem, například překrystalo-váním a/nebo tvorbu solí s opticky aktivními zásadami, například s a-methylbenzylami-nem, načež se soli izolují a odpovídající ky-selina se uvolní.

Novou sloučeninu vzorce I je možno pře-vést na její adiční soli s kyselinami působe-ním kyseliny v organickém rozpouštědle,například v alkoholu, v ketonu, v etheru ne-bo v chlorovaném rozpouštědle. Získaná sůlse obvykle vysráží, obvykle po zahuštěnírozpouštědla a je pak možno ji oddělit filt-rací nebo dekantací.

Nová sloučenina, získaná způsobem podlevynálezu a její adiční soli mají velmi zají-mavé farmakologické vlastnosti, které jsousoučasně spojeny s velmi nízkou toxicitoutěchto sloučenin.

Sloučenina obecného vzorce I je účinnápři inhibičních koncentracích (CIso) již vmnožství 1 až 1000 nM při zkoušce na anta-gonismus fixace [3H] O-l-oktadecyl-O-2-ace-tyl-3-ns-glyceirofosforylcholinu (triciovanýacetether) na recepčních místech krevníchdestiček. Pokus se provádí následujícím způ-sobem: a) Příprava promytých destiček králíka

Samci novozélandských králíků (hybridHY 2 000) s průměrnou hmotností 2,5 kg seužijí k pokusu. Krev se jim odebere z ušnítepny při použití 1,9 mM kyseliny citrónové,9 mM citrananu sodného, 1,75 mM dihyd-rogenfosforečnanu sodného a 5,6 mM dex-trózy. Odebraná krev se odstředuje 20 mi-nut při 120 g při teplotě 15 °C. Tímto způ-sobem se získá krevní plasma, bohatá nakrevní destičku (PRP). Tato plasma se dáleodstředuje 15 minut při 1 000 g a při teplo-tě 15 °C. Usazenina destiček, která se tímtozpůsobem získá, se nejprve promyje modi-fikovaným Tyrodovým roztokem s obsahem0,35 % sérového albuminu skotu (BSA), 2mM chloridu hořečnatého v 1 litru, 0,2 mM3,12-bis (karboxymethyl) -6,9-dioxa-3,12-di-azatetradekandioátu (dále EGTA) na 1 litra pak Tyrodovým roztokem bez EGTA. Na-konec se krevní destičky znovu uvedou dosuspenze v pufru, určené k provádění vlast-ního pokusu (pufr A) s následujícím slože-ním: 140 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,4 mMNaHzPOt, 2 mM MgCk, 12 mM NaHCO3, 10mM tris pufru s kyselinou chlorovodíkovou,6,2 mM dextrózy a 0,25 ®/o sérového albumi-nu skotu. Konečná koncentrace destiček vsuspenzi se upraví na hodnotu 4 x 108 desti-ček/ml při použití téhož pufru. b) Vlastní provedení pokusu

Do zkumavky o objemu 5 ml se postupněpřidá svrchu uvedený pufr A, triciovaný a-cetether (0,5 mmolu, specifická aktivita296.101ϋ s_1. mmol-1 a destičky, získanésvrchu uvedeným způsobem v množství 0,5krát 108, konečný objem má být 0,5 ml. Pakse výsledná směs inkubuje 1 hodinu při tep- 282700

S lotě 20 °C. Po této době se přidají 2 ml puf-ru A, zchlazené na teplotu 4 °C a obsah zku-mavky se rychle zfiltruje filtrem WhatmanGP/C (obchodní značka) a zkumavka se vel-mi rychle třikrát promyje 2 ml pufru A,zchlazeného na teplotu 4°C. Filtr se usušía uloží se do scintilační baňky s obsahem 4,5 ml scintilační kapaliny [Ready Solv, MP(N. D. Beckman)) a radioaktivita se měříuniverzálním počítačem (RACK BETA 1218LKB). Tímto způsobem se stanoví celkovávázaná radioaktivita. Specifická fixace tri-ciovaného PAF-acetetheiru se stanoví tak, žese od sebe odliší celková vázaná radioakti-vita a radioaktivita, která zbývá na filtrupo přidání 10 μΜ -(3-methoxyfenyl)-2-(3--pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkar-boxamidu. Pro každý studovaný produkt setento pokus třikrát opakuje při zvyšujícíchse koncentracích v rozmezí 10-1° až lO~4M.Odečtením svrchu uvedených hodnot je mož-no graficky stanovit CIso pro každý produktanalýzou log probitu inhibiční křivky.

Je známo, že PAF-acetether hraje velkouúlohu ve velkém počtu onemocnění a růz-ných potíží, jako jsou alergické reakce(bronchiální astma a záněty průdušek), ja-kož i při zánětlivých reakcích žaludeční astřevní sliznice nejrůznějšího původu a ze-jména také při zánětlivých reakcích, kterévznikají po ozáření a po endotoxinovém šo-ku, jakož i při potížích, které jsou spojenys poruchami ve shlukování krevních desti-ček. Tato látka, uvolňující se v průběhusvrchu uvedených obtíží se fixuje na své spe-cifické receptory. Svrchu uvedený test namnožství látky, které se naváže na receptu-ry v krevních destičkách je modelovým, po-kusem, kterého je možno využít ke studo-vání afinity různých produktů k fixaci na ty-též receptory.

Sloučenina, získaná způsobem podle vy-nálezu je schopna vytlačit PAF-acetether zmíst jeho vazby. Dostává se tedy do kompe-tice s uvedenou látkou a je schopna anta-gonisovat její účinky. Je proto možno před-pokládat, že sloučenina, získaná způsobempodle vynálezu by mohla hrát svou roli vléčbě svrchu uvedených poruch a onemoc-nění.

Inhibiční koncentrace CIso v nM pro slou-čeninu, získanou způsobem podle vynálezuje 0,93 při jejím použití v roztoku v kyseli-ně chlorovodíkové. V evropském patentovém spisu číslo0 115 979 již byly popsány pyrrolothiazolovéderiváty, které měly určitou inhibiční schop-nost ve svrchu uvedeném významu, avšaksloučenina, získaná způsobem podle vynále-zu se fixuje na receptory v krevních des-tičkách již v daleko nižších koncentracícha je tedy možno ji bez nebezpečí použít kinhibici svrchu uvedených chorob a onemoc-nění.

Mimo to má sloučenina, kterou je možnozískat způsobem podle vynálezu velmi níz- kou toxicitu. Její DL50 je vyšší než 300 mg//kg při perorálním podání u myší.

Pro léčebné použití je možno užít slouče-ninu obecného vzorce I, jako takovou nebove formě netoxických solí, přijatelných z far-maceutického hlediska.

Ze solí, přijatelných z farmaceutickéhohlediska je možno uvést adiční soli s anorga-nickými kyselinami, například hydrochlori-dy, sírany, dusičnany, fosforečnany nebo so-li s organickými kyselinami, například oc-tany, propionany, jantarany, benzoany, fu-maráty, maleáty, methansulfonáty, isothioá-ty, thiofylinacetáty, salicyláty, fenoftaleiná-ty, methylen-bis-l(3-oxynaftoáty, nebo sub-stituční deriváty těchto látek. V případě, žeexistují, je možno užít i soli s alkalickýmikovy, například soli sodné, draselné nebolithné, soli s alkalickými zeminami, napří-klad vápenaté nebo hořečnaté a adiční solis organickými bázemi, například s ethanol-arninem nebo s lysinem.

Vynález bude osvětlen následujícím pří-kladem. Příklad K suspenzi 14,3 g kyseliny N-fo,rmyl-2-(3--pyridyl) -4- (2R,4R) -thiazolidinkarboxylovév 60 ml 1,2-dichlorethanu se v průběhu 3minut při teplotě v rozmezí 20 až 27 °C při-dá 6,7 g triethylaminu. Získaná suspenze semíchá 20 minut při teplotě přibližně 20 °C,vzniklý roztok se míchá ještě 1 hodinu přiteplotě v rozmezí 22 až 26 °C a pak se při-dá při této teplotě v průběhu jedné hodinyk roztoku 12,6 g p-toluensulfonylchloridu v70 ml 1,2-dichlorethanu. Tímto způsobem sezíská jemná suspenze (suspenze A). Roztok19,3 g N-(3-benzoylfenyl)-2,3-dichlorpropio-namidu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se při-dá v průběhu 15 minut při teplotě v rozme-zí 20 až 30 °C ke 20 g triethylaminu. Tímtozpůsobem se získá suspenze (suspenze B),která se 16 hodin míchá při teplotě přibliž-ně 20 °C. Pak se k suspenzi B přidá v prů-běhu 10 minut při teplotě v rozmezí 22 až40°C suspenze A, připravená v předchozímstupni. Tímto způsobem se získá nová sus-penze, která se 1 hodinu zahřívá na teplo-tu přibližně 86 °C. Pak se suspenze zchladína teplotu přibližně 20 °C a reakční směs setřikrát promyje celkovým množstvím 600 mldestilované vody.

Organická fáze se oddělí, vysuší se bez-vodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 gaktivního uhlí k odbarvení, směs se zfiltru-je a filtrát se odpaří do sucha za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C.Tímto způsobem se získá 29,3 g produktu,který se rozpustí v 500 ml ethylacetátu. Kzískanému roztoku se přidá 0,5 g aktivníhouhlí k odbarvení a 30 g oxidu křemičitéhose středním průměrem částic 0,020 až 0,045milimetru,, směs se zfiltruje a filtrát se od-paří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při

Claims (1)

1. 2S2700 teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem sezíská 25,5 g surového produktu, který se roz-pustí ve 130 ml směsi vroucího ethanolu avody v objemovém poměru 85 : 15. Ke vznik-lému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlík odbarvení a směs se za horka filtruje.Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotupřibližně 20 °C. Vytvoří se krystalky, kterése oddělí filtrací, dvakrát se promyjí cel-kovým množstvím 60 ml směsi ethanolu avody v objemovém poměru 85 :15 a pak ješ-tě třikrát celkovým množstvím 150 ml di-ethyletheru, načež se vysuší za sníženéhotlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C zapřítomnosti hydroxidu draselného ve forměpelet. Tímto způsobem se získá 13,75 g ( + )--N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyr-rolo[l,2-c]-7-thiazolkarboxamidu ve forměhydrátu jako krémově zbarvená krystalickálátka s teplotou tání 110 °C. Optická otáčivost [a]D2U ~+88,2 ° +1°(c = 1,02, dimethylformamid). Kyselinu N-formyl-2- (3-pyridyl) -4- (2R,4R) --thiazolidinkarbóxylovou je možno získat ná-sledujícím způsobem: Ke 420 ml kyseliny mravenčí se v průbě-hu 25 minut při teplotě přibližně 10 °C při-dá 340 g anhydridu kyseliny octové. Získanýroztok se míchá 30 minut při teplotě přibliž-ně 10 °C a pak se v průběhu 50 minut k ně-mu přidá při teplotě přibližně 10 °C celkem233 g kyseliny 2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-thia-zolidinkarboxylátu. Získaný roztok se míchá30 minut při teplotě přibližně 10 °C a pakse míchá ještě 16 hodin při tep1 e přibliž-ně 20 ŮC. Pak se rozpouštědlo odpaří zi sní-ženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně60 aC. Získaný odparek se uvede do suspen-ze ve 2 600 ml vroucího ethanolu. Vzniklásuspenze se zchladí na 2 hodiny na teplotupřibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které seoddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovýmmnožstvím 530 ml ethanolu, zchlazeného nateplotu přibližně 4 °C, načež se usuší navzduchu. Tímto způsobem se získá 245 g pro- duktu s teplotou tání 230 °C. 60 g tohoto pro-duktu se rozpustí v 540 ml 50% vodného e-thanolu při teplotě varu. Získaný roztok sezchladí na teplotu přibližně 10 °C na 2 ho-diny. Vytvoří se krystaly, které se oddělífiltrací, třikrát se promyjí celkovým množ-stvím 300 ml ethanolu a pak ještě třikrátcelkovým množstvím 450 ml diethyletheru,načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa přiteplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hyd-roxidu draselného ve formě pelet. Tímto způ-sobem se získá 48,2 g kyseliny N-formyl-2-- (3-pyridyl )-4-( 2R,4R) -thiazolidinkarboxy-lové ve formě bílé krystalické látky s teplo-tou tání 250 °C. Optická otáčivost [a]D20 — +100 0 + 1°(c = 1,37, 1N hydroxid sodný). N- (3-benzoylf enyl) -2,3-dichlo;rpropiona-mid je možno získat následujícím způsobem: K roztoku 29,6 g 3-aminobenzofenonu ve40 ml toluenu se v průběhu 20 minut přiteplotě v rozmezí 60 až 105 °C přidá roztok24,2 g 2,3-dichlorpropionylchloridu v 80 mltoluenu. Vzniklý roztok se zahřívá na tep-lotu přibližně 110 °C celkem tři hodiny, na-čež se míchá celkem 16 hodin při teplotěpřibližně 20 °C. Pak se rozpouštědlo odpaříza sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě při-bližně 60 °C. Získaný odparek se rozpustí ve250 ml vroucího isopropyloxidu. Získanýroztok se zchladí na teplotu přibližně 20 °Ccelkem na 16 hodin. Vytvoří se krystaly, kte-ré se oddělí filtrací, třikrát se promyjí cel-kovým množstvím 300 ml isopropyloxidu apak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa přiteplotě přibližně 20 “C za přítomnosti hyd-roxidu draselného ve formě pelet. Tímtozpůsobem se získá 38,9 g N-(3-benzoylfe-ny.l)-2,3-dichlorpropionamidu ve formě kré-mově zbarvených krystalů s teplotou tání92 °C. 3-aminobenzofenon je možno získat způ-sobem, popsaným v publikaci R. Geigy a W.Koenigs, Ber., 18, 2400 (1885). PREDMÉT vynalezu Způsob výroby nového derivátu 1H,3H--pyrrolo[l,2-c]thiazolu vzorce I CQNH M- i j.

   f* f \ .... J...... T ) (JI) s reakčním produktem triethylaminu a slou-čeniny vzorce III (l) -CH~COŇ 11 \-CO~C&H^ jakož i adičních solí této látky s kyselinami,přijatelnými z farmaceutického hlediska, vy-značující se tím, že se uvede do reakce re-akční produkt p-toluensulfonylchloridu, tri-ethylaminu a kyseliny vzorce II Cí Tjp získaný produkt se izoluje a popřípadě sepřevede na svou adiční sůl s kyselinou, při-jatelnou z farmaceutického hlediska. Severografia, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 Kčs