BG106205A - Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор - Google Patents
Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор Download PDFInfo
- Publication number
- BG106205A BG106205A BG106205A BG10620501A BG106205A BG 106205 A BG106205 A BG 106205A BG 106205 A BG106205 A BG 106205A BG 10620501 A BG10620501 A BG 10620501A BG 106205 A BG106205 A BG 106205A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- anhydrous
- crystalline
- dihydrate
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до кристални полиморфни форми на (2-бензхидрил-1-азабицикло[2,2,2] октил-3-ил) -(5-изопропил-2-метоксибензил)амин дихидрохлорид дихидрат. Фармацевтичният състав, съдържащ най-малко един от тези полиморфи, има значителна стабилност за рецептура за лечение на повръщане при пациенти, лекувани с химиотерапия. Прилагането на този фармацевтичен състав е орално, за предпочитане чрез таблетки или капсули, или интравенозно. Изобретението се отнася и до метод за получаване на тези форми.
Description
ПОЛИМОРФИ НА КРИСТАЛЕН (2-БЕНЗХИДРИЛ-1АЗАБИЦИКЛО[2,2,2]ОКТ-3-ИЛ)-(5-ИЗОПРОПИЛ-2МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-АМОНИЕВ ХЛОРИД КАТО АНТАГОНИСТИ НА NK-1 РЕЦЕПТОР
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до някои полиморфи и форми на кристален (2-бензхидрил-1-азо-бицикло 2,2,2окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин дихидрохлорид (отсега нататтък дихидрохлоридната сол) и техни фармацевтични състави.
Дихидрохлоридната сол е антагонист на CNS активен NK-1 рецептор и това изобретение се отнася до методи за лечение на заболявяния, повлияни или улеснени от намаляване на невро трансмисията, медиирана от субстанция Р. Това изобретение също се отнася до антагонист на субстанция Р, който се оценява за акутна и забавена антиеметична ефикасност при млекопитаещи, включително и хора, лекувани с химиотерапия. Лечението тук е дефинирано като предпазващо и лекуващо.
• · ·
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
U.S. патент № 5,393,762 и U.S. сериен N° 08/816,016, двата включени в литературата, описват фармацевтични състави и лечение на повръщане използвайки антагонисти на NK-1 рецептор. Кристалният безводен дихидрохлорид е хигроскопичен при влажности от около 52% или по-високи и образува дихидрати. Дихидратите не дехидратират веднага, когато са изложени на ниска относителна влажност от около 33% или по-ниска.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до безводния дихидрохлорид на (2-бензхидрил-1-азо-бицикло 2,2,2 окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин, до дихидрохлоридния дихидрат и неговите два полиморфа.
В един вариант на изобретението, безводният дихидрохлорид е кристална хигроскопична единична форма. Морфологията на безводния дихидрохлорид е пръчки с размер на частицата от около 5 до 30 μιη, получавайки се двойно пречупване на лъча.
Термограма от диференциално сканираща калориметрия • · з:
• · · · » · · • · · · • · · • · · · · · (DSC) дава стръмна ендотерма с начало при 224°С,
Tmax при 23б°С и
AHf от 32.8 cal/gram.
В два други варианти, дихидрохлорид дихидрата е във Форма I или
Форма II. Форма I се охарактеризира чрез рентгеновата дифракция на проба по-долу:
Дихидрохлорид дихидрат Форма I
Пик № d простраство 17.2 9.5 8.4 6.9 4.9 4.4 3.9 3.5
Форма на дихидрохлорид дихидрата нехигроскопична единична форма и показва термограма от диференциална сканираща калориметрия с начало при около 150°С и
230°С. Форма I има разтворимост от около 110 до 120 милиграма за милилитър. Външният вид на кристала на Форма I е люспи с размер от около 30 pm до 60 μπι.
Форма
II се охарактеризира чрез рентгенова дифракция на проба по-долу:
Дихидрохлорид дихидрат Форма
Пик № d простанство 11.3 8.8 7.5 6.4
4.9 4.5
3.8 3.7 3.0
Форма II е с по-ниска енергия, по-стабилна отколкото Форма I.
Форма II има разтворимост около
390-400 милиграма за милилитър. Външният вид на μπι.
кристала на Форма II е люспи с размер около 15 до
Методът за получаване на полиморфната Форма I на дихидрохлорид дихидрата се състои в разбъркване при околна температура на безводен дихидрохлорид в органичен разтворител, съдържащ около 0.5 до 2.5% вода в продължение на около 15 до 25 часа, за да се осъществи кристализацията. Органичните разтворители са избрани от етилов или изопропилов алкохол.
етилацетат, ацетонитрил.
тетрахидрофуран и ацетон, всичките съдържащи около
0.5% до 2.5% вода
Методът за получаване на полиморфната Форма II на дихидрохлорид дихидрата се състои в разбъркване на Форма I или на безводния дихидрохлорид при околна температура органичен разтворител, съдържащ около до 5% вода в продължение на около до 25 часа, за да се осъществи кристализацията.
Разтворителите са избрани от етилацетат с около 5% вода, тетрахидрофуран с около 5% вода, ацетон с около 5% вода и ацетонитрил с около 5% вода.
до
Друг аспект на фармацевтичен активност, който настоящото състав.
съдържа полиморфните
Форми дихидрата и изобретение се отнася имащ фармацевтична най-малко една от
II на дихидрохлорид безводния дихидрохлорид при лечението на повръщане. Метод за лечение на повръщане се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от лечение, на антиеметично ефективно количество от
Форма I или II или безводния дихлорид.
Подробно описание на изобретението
Полиморфната Форма I на дихидрохлорид дихидрата може да бъде получена чрез разбъркване на безводната форма на съединението в подходящ органичен разтворител, съдържащ 0.5% до 2.5% вода '5 • ···· · ·
за подходящ период от време, за да се осъществи кристализацията. Подходящи разтворители могат да включват следните: етилов или изопропилов алкохол, етилацетат, ацетонитрил, тетрахидрофуран и ацетон, всичките, съдържащи между 0.5% до 2.5% вода.
Полиморфната Форма II може да бъде получена чрез разбъркване или на Форма I или на безводната форма на дихидрохлорида в подходящ органичен разтворител, съдържащ 3% до 5% вода при подходящ период от време да се повлияе на кристализацията. Подходящи разтворители могат да включват следните:
етилацетат, съдържащ
3.5% вода, тетрахидрофуран
(THF), съдържащ 5% вода, ацетон, съдържащ 5% вода и вода.
Мокрият тетрахидрофуранов мост се получава при завършено превръщане до Форма II. Когато Форма I се разбърква в THF с по-малко от 2% вода не настъпва превръщане до Форма II. Когато Форма I се разбърква в THF с около 3% до 5% вода, превръщането е до Форма II. Когато Форма I се разбърква в THF с >5% Н20 разтворимостта рязко се повишава, което се дължи на високата водна разтворимост.
Таблица I по-долу показва сортиране на полиморфите при околна среда с омокрящи разтворители:
й·· ·· · θ· ·· · · ; ; · • Λ · · · · ·
Таблица I
| Изолиран полиморф | Изходна форма | Разтворител | Температура на изолиране | Метод на изолиране |
| Форма I | Форма I | 1РО/5%Н2О | стайна | суспензия |
| Форма II | Форма I | Етилацета/ 3.5% Н20 | стайна | суспензия |
| Форма I | Форма I | Ацетонитрил/ 5% Н20 | стайна | суспензия |
| Форма II | Форма I | Те трахидрофу ран/5%Н2О | стайна | суспензия |
| Форма II | Форма I | Ацетон/5% н2о | стайна | суспензия |
| Форма II | Форма I | н2° | стайна | разтвори със зародени кристали на Форма II |
Таблица II по-долу показва охарактеризирана на полиморф Форма I и Форма II.
Таблица II
| Анализ | Форма I | Форма II |
| Комбиниран анализ | дихидрохлорид, дихидрат | дихидрохлорид, дихидрат |
| Karl Fischer | 7.08% | 7.10% |
| Рентгенограма на прахов образец | Форма I | Форма II |
| Стапяне под микроскоп | Бавна загуба на вода(50°С-75°С) | Рязка загуба на вода -100°С |
| VTI (абсорбиран %Н20) | 0.8% тегловни | 0. 4% тегловни |
| Вътрешна водна разтворимост | >648 .mgzftii * | ·<3·23 mg/ml |
| Водно равновесие | >1156 mg/ml | 395 mg/ml |
| Външен вид на кристала | люспа,-30 χ 60 pm | люспа,-15 χ 25 pm |
| TGA/DTA | Загуба на вода 30°С110°С,две превръщания преди деструкция @194 °C | Загуба на вода 30°С-100°С, с привидна деструкция @178°C |
| Диференциална сканираща калориметрия (DSC) | Превръщане @175°С,след това деструкция @- 2 3 0°С. Не се установява загуба на вода | Завършване на хидратиране @-130°1 и -155°С, възможна рекристализация @170°С, възможно безводно стапяне @240°1,след това деструкция |
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ПРИМЕР 1
Получаване на кристален безводен дихидрохлорид
Смес на (бензихидрил-1-азо-бицикло 2,2,2 окт-3ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин дихидрохлорид дихидрат (10.0 д) в етилацетат (100 ml) се нагрява под обратен хладник в Dean и Start апаратура в продължение на 23 часа. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Твърдото вещество се отстранява чрез филтриране, промива се с етилацетат (20 ml) и се идсушава in vacuo при 55°С с продухване на азот в продължение на 24 часа да се получи анхидрата като бяло твърдо вещество.
Получаване на кристалната дихидратна Форма I .”8 • · • · · • · •· •· •· ··· ·· ··
ПРИМЕР 2
Порция от 53.2 Kg на 1-R-(-)-камфорсулфонатна сол се разтваря в смес от 266 L вода и 266 L метиленов хлорид. pH се регулира в границата 10-14 'ί с 5.08 L 50% натриев хидроксид.
Продуктът със слой '} с високо съдържание на отново се промива с хлорид се концентрира метиленов
53.2 L хлорид се отделя и вода. Метиленовият при атмосферно налягане и се замества с тетрахидрофуран (668.4L).
Порция от
13.9 солна киселина се добавя към тетрахидрофурана и сместа се нагрява под обратен хладник в суспензия се продължение на 3 часа. Получената охлажда от 25°С до 30°С, гранулира се продължение на 1 час и кристалната Форма I се събира чрез филтриране.
ПРИМЕР 3
Получаване на кристалната дихидратна Форма II
Порция от 25 Kg на Форма I се суспендира
THF/3%-5% вода (3001
THF+101 L вода) под обратен хладник (-6 4 °C) в продължение на часа.
Суспензията се охлажда от 25°С до 30°С, гранулира се в продължение на 1 час и Формата II се събира чрез филтриране.
Claims (19)
1. Кристални форми на (2-бензхидрил-1-азобицикло[2,2,2]окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амин дихидрохлорид с формулата:
в която спомената кристална форма е избрана от
дифракция на прахова проба
Пик № 12345678 d простраство 17.2 9.5 8.4 6.9 4.9 4.4 3.9 3.5
с) нехигроскопичен дихидрохлорид дихидрат, полиморфна Форма II, проявяваща рентгенова дифракция на прахова проба
Пик № 1 23456789 d простанство 11.3 8.8 7.5 6.4 4.9 4.5 3.8 3.7 3.0
2. Безводен дихидрохлорид, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че формата на кристалния безводен дихидрохлорид са пръчки.
3. Безводен дихидрохлорид, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че споменатите пръчки имат размер на частица от около
5 до 30 μπι.
4. Безводен дихидрохлорид, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че термограма от диференциална сканираща калориметрия дава стръмна ендотерма с начало при около 224°С, максимална температура при около около 32.8 cal/gram.
5.
дихидратен
Нехигроскопичен полиморф, съгласно
236°С и AHf от дихидрохлорид претенция 1, характеризиращ се с това, че формата на кристалната
Форма I са люспи.
6. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че размерът на люспата на кристална Форма I е около 30 μπι до около 60 μιη.
7. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворимостта на Форма I е около 640-1160 mg/ml.
8. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Форма I има термограма на диференциално сканираща калориметрия с начални точки при около 175°С и 230°С.
9. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Форма II има разтворимост от около 390 до 400 mg/ml.
10. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че формата на кристалната Форма II са люспи.
11. Полиморф Форма II, съгласно претенция
10, характеризиращ се с това, че кристалните люспи имат размер в границата от около 15 до 25 pm.
12. Дихидрохлорид дихидратен полиморф, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Форма II има разтворимост от около 390 до 400 mg/ml.
13. Фармацевтичен състав, имащ активен антагонист на субстанция Р, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко един от полиморфните Форми I или II, съгласно претенция 1, в ефективно количество за лечението на повръщане и
ефективно количество от полиморфичната Форма I от съединението, съгласно претенция 1.
15. Метод за лечение • · •· •· •· •· • · на повръщане, характеризиращ се с това, че се прилага на пациент, нуждаещ се от лечение, на антиеме тично ефективно количество от полиморфичната Форма II от съединението,съгласно претенция 13
16. Фармацевтичен състав, имащ активен антагонист на субстанция
Р, характеризиращ се с това, че съдържа безводен дихидрохлорид, съгласно претенция 1, в ефективно количество при лечението на повръщане и фармацевтично приемлив носител
17. Метод за лечение на повръщане, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от лечение, на антиеметично ефективно количество от безводния дихидрохлорид от съединението, съгласно претенция
18. Метод за получаване на кристална дихидрохлорид дихидратна полиморфна Форма I от безводния дихидрохлорид на (2-бензхидрил-1-азобицикло2,2,2,οκτ-3-ил)-(5-изопропил-2метоксибензил)-амин, характеризиращ се с това, че се състои от разбъркване при околна температура на безводния дихидрохлорид органичен разтворител, съдържащ около 0.5 до
2.5% вода в продължение на около 15 до
25 часа до осъществяване на кристализацията
19. Метод, съгласно претенция
16, характеризиращ се това, че органичните разтворители са избрани от етилов алкохол, тетрахидрофуран и ацетон.
изопропилов алкохол, етилацетат, ацетонитрил, : is • · • · • ·· • · · · • · · · · • ♦· • · · · • ··
4 ·· · · ·**
Метод за получаване на кристална дихидрохлорид дихидратна полиморфна Форма II от безводния дихидрохлорид на (2-бензхидрил-1-азобицикло
2,2,2 окт-З-ил) -(5-изопропил-2метоксибензил)-амин, характеризиращ се с това, че се състои от разбъркване при околна температура на
Форма I на дихидрохлоридния дихидрат или на безводния дихидрохлорид в органичен разтворител, съдържащ около 3 до
5% вода в продължение на около
15 до 25 часа до осъществяване на
1 ί I а
кристализацията.
21. Метод, съгласно претенция характеризиращ се това, че органичните разтворители са избрани от етилацетат с около 25% вода, тетрахидрофуран с около 5% вода, ацетон с около 5% вода и ацетонитрил с около 5% вода.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14023399P | 1999-06-22 | 1999-06-22 | |
| PCT/IB2000/000756 WO2000078759A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-06 | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106205A true BG106205A (bg) | 2002-07-31 |
Family
ID=22490317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106205A BG106205A (bg) | 1999-06-22 | 2001-12-10 | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262067B1 (bg) |
| EP (1) | EP1187834A1 (bg) |
| JP (1) | JP2003502425A (bg) |
| KR (1) | KR20020030280A (bg) |
| CN (1) | CN1390216A (bg) |
| AP (1) | AP2001002367A0 (bg) |
| AR (1) | AR024411A1 (bg) |
| AU (1) | AU767336B2 (bg) |
| BG (1) | BG106205A (bg) |
| BR (1) | BR0011835A (bg) |
| CA (1) | CA2375265A1 (bg) |
| CO (1) | CO5190663A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20014458A3 (bg) |
| DZ (1) | DZ3055A1 (bg) |
| EA (1) | EA004264B1 (bg) |
| EC (1) | ECSP003538A (bg) |
| EE (1) | EE200100698A (bg) |
| HR (1) | HRP20010920A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0201694A3 (bg) |
| IL (1) | IL146410A0 (bg) |
| IS (1) | IS6161A (bg) |
| MA (1) | MA26744A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA02000033A (bg) |
| NO (1) | NO20016187L (bg) |
| NZ (1) | NZ515348A (bg) |
| OA (1) | OA11952A (bg) |
| PA (1) | PA8496701A1 (bg) |
| PE (1) | PE20010322A1 (bg) |
| PL (1) | PL352899A1 (bg) |
| SK (1) | SK18672001A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN00137A1 (bg) |
| TR (1) | TR200103688T2 (bg) |
| UY (1) | UY26211A1 (bg) |
| WO (1) | WO2000078759A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200110387B (bg) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| US6939873B2 (en) | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| JP2006503859A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-02-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 受容体拮抗薬としてのアザ二環式スピロエーテル誘導体 |
| AR042444A1 (es) | 2002-12-11 | 2005-06-22 | Taro Pharmaceuticals Ireland L | Metodo para el tratamiento de desordenes del movimiento mediante la utilizacion de acido barbiturico |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| RU2103269C1 (ru) * | 1991-05-31 | 1998-01-27 | Пфайзер Инк. | Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
| KR950704311A (ko) * | 1992-11-12 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 물질 p 길항체로서의 퀴누클리딘 유도체(quinuclidine derivative as substance p antagonist) |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-04 US US09/564,528 patent/US6262067B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-06 HU HU0201694A patent/HUP0201694A3/hu unknown
- 2000-06-06 OA OA1200100314A patent/OA11952A/en unknown
- 2000-06-06 CN CN00809305A patent/CN1390216A/zh active Pending
- 2000-06-06 PA PA20008496701A patent/PA8496701A1/es unknown
- 2000-06-06 PL PL00352899A patent/PL352899A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 WO PCT/IB2000/000756 patent/WO2000078759A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 KR KR1020017016407A patent/KR20020030280A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 SK SK1867-2001A patent/SK18672001A3/sk unknown
- 2000-06-06 CA CA002375265A patent/CA2375265A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-06 TR TR2001/03688T patent/TR200103688T2/xx unknown
- 2000-06-06 EP EP00929745A patent/EP1187834A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-06 AP APAP/P/2001/002367A patent/AP2001002367A0/en unknown
- 2000-06-06 JP JP2001504925A patent/JP2003502425A/ja active Pending
- 2000-06-06 IL IL14641000A patent/IL146410A0/xx unknown
- 2000-06-06 EA EA200101179A patent/EA004264B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 AU AU47745/00A patent/AU767336B2/en not_active Ceased
- 2000-06-06 NZ NZ515348A patent/NZ515348A/en unknown
- 2000-06-06 CZ CZ20014458A patent/CZ20014458A3/cs unknown
- 2000-06-06 MX MXPA02000033A patent/MXPA02000033A/es unknown
- 2000-06-06 EE EEP200100698A patent/EE200100698A/xx unknown
- 2000-06-06 BR BR0011835-4A patent/BR0011835A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-13 CO CO00043885A patent/CO5190663A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 PE PE2000000613A patent/PE20010322A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 AR ARP000103053A patent/AR024411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 UY UY26211A patent/UY26211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-21 DZ DZ000113A patent/DZ3055A1/xx active
- 2000-06-21 MA MA26007A patent/MA26744A1/fr unknown
- 2000-06-21 TN TNTNSN00137A patent/TNSN00137A1/fr unknown
- 2000-06-22 EC EC2000003538A patent/ECSP003538A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6161A patent/IS6161A/is unknown
- 2001-12-10 BG BG106205A patent/BG106205A/bg unknown
- 2001-12-11 HR HR20010920A patent/HRP20010920A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-18 NO NO20016187A patent/NO20016187L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 ZA ZA200110387A patent/ZA200110387B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2879982A1 (en) | Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| BG106205A (bg) | Полиморфи на кристален (2-бензхидрил-1-азабицикло/2,2,2/окт-3-ил)-(5-изопропил-2-метоксибензил)-амониев хлорид като антагонисти на nk-1 рецептор | |
| US4252816A (en) | Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents | |
| RU2300532C2 (ru) | Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| BG65240B1 (bg) | Кристална полиморфна форма на азабицикло (2,2,2) октан-3-амин цитрат и фармацевтичен състав, който я съдържа, метод за получаване и използването | |
| CZ20014270A3 (cs) | Polymorfy krystalického citrátu (2-benzhydryl-1-azabicyklo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-iso-propyl-2-methoxybenzyl)-aminu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| JP6530752B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤として有用なＮ−［１−６−（エチニル−３−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ピペラジニル）チアゾール−４−イル］−ベンズアミドの塩の結晶多形２型 | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| KR880001280B1 (ko) | 2-할로니세르골린 유도체와 그 산부가염의 제조방법 | |
| JPH08325229A (ja) | 新規なω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体 | |
| CZ20021485A3 (cs) | 2-(4,6-Dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionát sodný a jeho použití jako endothelinového antagonistu | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |