HRP20010920A2 - Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists - Google Patents
Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010920A2 HRP20010920A2 HR20010920A HRP20010920A HRP20010920A2 HR P20010920 A2 HRP20010920 A2 HR P20010920A2 HR 20010920 A HR20010920 A HR 20010920A HR P20010920 A HRP20010920 A HR P20010920A HR P20010920 A2 HRP20010920 A2 HR P20010920A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- dihydrochloride
- approximately
- anhydrous
- polymorphic form
- water
- Prior art date
Links
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- AXFGBGHZCXQFRG-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CNC1C(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 AXFGBGHZCXQFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na neke polimorfne oblike i forme kristalnog (2-benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3-il)-(5-izopropil-2-metoksibenzil)-amindihidroklorida (u daljem tekstu dihidrokloridna sol) i njihove farmaceutske pripravke. Dihidrokloridna sol je antagonist NK-1 receptora aktivnog u CNSu, a ovaj izum se odnosi na postupke liječenja stanja koja su izazvana ili olakšana pomoću smanjenja neurotransmisije posredovane supstancijom P. Ovaj izum se također odnosi na antagonist supstancije P, kojeg se procjenjuje na akutno i odloženo antiemetično djelovanje kod sisavaca, uključujući i ljude koji primaju kemoterapiju. Kako je ovdje definirano, pod liječenjem se podrazumijeva i sprječavanje i liječenje.
[image]
US patent br. 5.393.762 i US patentna prijava br. 08/816,016, oboje ovdje uključeni kao referenca, opisuju farmaceutske pripravke i liječenje povraćanja upotrebom antagonista NK-1 receptora. Bezvodni kristalni dihidroklorid je higroskopan uz vlagu od približno 52 % ili veću te tvori dihidrate. Dihidrati ne gube lako vodu kada ih se izloži niskoj relativnoj vlazi od približno 33 % ili manjoj.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na bezvodni dihidroklorid (2-benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3il)-(5-izopropil-2-metoksibenzil)-amina, dihidroklorid dihidrat i njegova dva polimorfna oblika.
U jednom aspektu izuma, bezvodni dihidroklorid je kristalni higroskopni pojedinačni oblik. Morfološki, bezvodni dihidroklorid je u obliku štapića, veličine čestica od približno 530 µm, koje pokazuju dvolom. Termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) pokazuje oštru endotermu, koja počinje na 224 °C, Tmax je na 236 °C, a ΔHf je 32,8 cal/g.
U dva druga aspekta, dihidroklorid dihidrat postoji u obliku I ili u obliku II. Karakteristike oblika I određene su uzorkom difrakcije X zraka, niže:
Dihidroklorid dihidrat, oblik I
Istaknuta vrijednost 1 2 3 4 5 6 7 8
D razmak 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5
Oblik I dihidroklorid dihidrata je nehigroskopan pojedinačni oblik i otkriven je termogramom dobivenog diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC), s početkom na približno 150 °C, odnosno 230 °C. Oblik I ima topivost od približno 110120 mg/ml. Kristalna struktura oblika I su pahuljice, čija je veličina raspona od približno 3060 µm.
Karakteristike oblika II određene su uzorkom difrakcije X zraka, niže:
Dihidroklorid dihidrat, oblik II
Istaknuta vrijednost 1 2 3 4 5 6 7 8 9
D razmak 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0
Oblik II ima nižu energiju i stabilniji je nego oblik I. Oblik II ima topivost od približno 390-400 mg/ml. Kristalni oblik oblika II su pahuljice, veličine su od približno 1525 µm.
Postupak dobivanja polimorfnog oblika I dihidroklorid dihidrata uključuje miješanje bezvodnog dihidroklorida na sobnoj temperaturi u nekom organskom otapalu, koje sadrži približno 0,52,5 % vode, u trajanju približno 1525 sati do početka kristalizacije. Organska otapala bira se između etil ili izopropil alkohola, etilacetata, acetonitrila, tetrahidrofurana i acetona, pri čemu sva sadrže približno 0,52,5 % vode.
Postupak dobivanja polimorfnog oblika II dihidroklorid dihidrata uključuje miješanje oblika I ili bezvodnog dihidroklorida 1525 sati, na sobnoj temperaturi, u nekom organskom otapalu, koje sadrži približno 35 % vode, do početka kristalizacije. Otapala se bira između etilacetata s približno 5 % vode, tetrahidrofurana s približno 5 % vode, acetona s približno 5 % vode, te acetonitrila s približno 5 % vode.
Drugi aspekt ovog izuma se odnosi na farmaceutski pripravak koji ima farmaceutsko djelovanje, koji sadrži najmanje jedan od polimorfnih oblika I i II dihidroklorid dihidrata i anhidrid dihidroklorida u liječenju povraćanja. Postupak liječenja povraćanja uključuje primjenu na pacijentu, kojem je potrebno liječenje, neke antiemetički djelotvorne količine oblika I ili II ili bezvodnog diklorida.
Detaljni opis izuma
Polimorfni oblik I dihidroklorid dihidrata može se dobiti miješanjem bezvodnog oblika spoja u nekom odgovarajućem organskom otapalu, koje sadrži 0,52,5 % vode, onoliko vremena koliko je potrebno da se započne kristalizacija. Odgovarajuća mogu uključivati: etil ili izopropil alkohol, etilacetat, acetonitril, tetrahidrofuran i aceton, a sva sadrže između 0,52,5 % vode.
Polimorfni oblik II može se dobiti miješanjem ili oblika I ili bezvodnog oblika dihidroklorida u nekom odgovarajućem organskom otapalu, koje sadrži 35 % vode, onoliko vremena koliko je potrebno za započinjanje kristalizacija. Odgovarajuća otapala mogu biti: etilacetat, koji sadrži 3,5 % vode, tetrahidrofuran (THF), koji sadrži 5 % vode, aceton, koji sadrži 5 % vode i voda.
"Vlažni" THF most rezultira potpunim prevođenjem u oblik II. Kada se oblik I suspendira u THF koji sadrži manje od 2 % H2O, nema prevođenja u oblik II. Kada se oblik I suspendira u THF s približno 35 % H2O, dolazi do prevođenja u oblik II. Kada se oblik I suspendira u THF koji sadrži > 5 % H2O, naglo raste topivost zbog visoke topivosti u vodi.
Tablica I, niže, daje pregled polimorfnih oblika u uvjetima okoliša s otapalima koja sadrže vodu:
Tablica I
[image]
Tablica II, niže, daje karakteristike polimorfnih oblika I i oblika II.
Tablica II
[image]
Primjer 1
Dobivanje kristalnog anhidriranog dihidroklorida
Smjesa benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3il)-(5-izopropil-2-metoksibenzil)-amindihidroklorid dihidrata (10,0 g) u etil acetatu (100 ml) zagrijava se do refluksa u Dean and Start uređaju tijekom 23 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i miješa još 1 sat. Krutinu se ukloni filtracijom, ispire etilacetatom (20 ml), te suši pod vakuumom, na 55 °C, uz ispuštanje dušika u trajanju od 24 sata, kako bi se dobilo bezvodni oblik u obliku bijele krutine.
Primjer 2
Dobivanje kristalnog dihidrata oblika I
53,2 kg 1-R-(–)-kamforsulfonatne soli otopi se u dijelovima u smjesi od 266 l vode i 266 l metilenklorida. pH se pomoću 5,08 l 50 %-tne otopine natrijhidroksida podesi na raspon od 10-14. Produktom bogati metilenkloridni sloj se odvoji i ponovo ispere s 53,2 l vode. Metilenklorid se koncentrira pod atmosferskim uvjetima i zamjeni tetrahidrofuranom (668,4 l). 13,9 l 12 N klorovodične kiseline u dijelovima se dodaje u tetrahidrofuran, a smjesu se 3 sata zagrijava do refluksa. Dobivenu suspenziju ohladi se na 2530 °C, granulira 1 sat, a zatim se kristale oblika I prikupi filtracijom.
Primjer 3
Dobivanje kristalnog dihidrata oblika II
25 kg dihidrata oblika I u dijelovima se miješa do suspenzije u THF/ 3-5 % vode (3001 l THF + 101 l vode) do refluksa (–64 °C), tijekom 48 sati. Suspenziju se ohladi na 2530 °C, granulira 1 sat, a zatim se oblik II prikupi filtracijom.
Claims (21)
1. Kristalni oblici (2-benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3-il)-(5-izopropil-2-metoksi-benzil)-amin dihidroklorida formule
[image]
,
naznačeni time što se navedene kristalne oblike bira iz grupe koju čine:
a) bezvodni oblik higroskopnog dihidroklorida;
b) nehigroskopni dihidroklorid dihidrat, polimorfnog oblika I, uzorka difrakciju X-zraka na prahu
[image]
; i
c) nehigroskopni dihidroklorid dihidrat, polimorfni oblik II, uzorka difrakcije X-zraka na prahu
[image]
2. Bezvodni dihidroklorid prema zahtjevu 1, naznačen time što bezvodni dihidroklorid ima štapićastu kristalnu strukturu.
3. Bezvodni dihidroklorid prema zahtjevu 2, naznačen time što su navedeni štapići veličine čestica od približno 530 µm.
4. Bezvodni dihidroklorid prema zahtjevu 1, naznačen time što termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima oštru endotermu s početkom na približno 224 °C, temperaturni maksimum na približno 236 °C, te ΔHf od približno 32,8 cal/gram.
5. Nehigroskopan polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što kristalna struktura oblika I su pahulje.
6. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 5, naznačen time što kristalne pahulje oblika I su veličine od približno 3060 µm.
7. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što topivost oblika I je približno 640-1160 mg/ml.
8. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što oblik I ima termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije s počecima na približno 175 °C, odnosno 230 °C.
9. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što oblik II ima topivost od približno 390-400 mg/ml.
10. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što kristalna struktura oblika II su pahulje.
11. Polimorfni oblik II prema zahtjevu 10, naznačen time što raspon veličine pahulja kristala je od približno 1525 µm.
12. Polimorfni oblik dihidroklorid dihidrata prema zahtjevu 1, naznačen time što oblik II ima topivost od približno 390-400 mg/ml.
13. Farmaceutski pripravak koji ima djelovanje antagonista supstance P, naznačen time što sadrži najmanje jedan od polimorfnih oblika I ili II prema zahtjevu 1, u količini djelotvornoj u liječenju povraćanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
14. Postupak liječenja povraćanja, naznačen time što se sastoji u primjeni na pacijentu, kojem je potrebno liječenje, antiemetički djelotvorne količine polimorfnog oblika I spoja prema zahtjevu 1.
15. Postupak liječenja povraćanja, naznačen time što se sastoji u primjeni na pacijentu, kojem je potrebno liječenje, antiemetički djelotvorne količine polimorfnog oblika II spoja prema zahtjevu 13.
16. Farmaceutski pripravak koji ima djelovanje antagonista supstance P, naznačen time što sadrži bezvodni dihidroklorid prema zahtjevu 1, u količini djelotvornoj u liječenju povraćanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
17. Postupak liječenja povraćanja, naznačen time što se sastoji u davanju pacijentu, kojem je potrebno liječenje, antiemetički djelotvorne količine bezvodnog dihidroklorida spoja prema zahtjevu 16.
18. Postupak dobivanja polimorfnog oblika I kristalnog dihidroklorid dihidrata bezvodnog dihidroklorida (2benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3-il)-(5-izopropil-2-metoksi-benzil)-amina, naznačen time što se sastoji u miješanju na sobnoj temperaturi bezvodnog dihidroklorida u organskom otapalu, koje sadrži približno 0,52,5 % vode, tijekom 15-25 sati, do početka kristalizacije.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što se organsko otapalo bira između etilalkohola, izopropilalkohola, etilacetata, acetonitrila, tetrahidrofurana i acetona.
20. Postupak dobivanja polimorfnog oblika II kristalnog dihidroklorid dihidrata bezvodnog dihidroklorida (2benzhidril-1-azo-biciklo[2,2,2]okt-3-il)-(5-izopropil-2-metoksi-benzil)-amina, naznačen time što se sastoji u miješanju na sobnoj temperaturi oblika I dihidroklorid dihidrata ili bezvodnog diklorida u organskom otapalu koje sadrži približno 3-5 % vode, tijekom približno 15-25 sati, do početka kristalizacije.
21. Postupak prema zahtjevu 20, naznačen time što se organsko otapalo bira između etilacetata s približno 3,5 % vode, tetrahidrofurana s približno 5 % vode, acetona s približno 5 % vode i acetonitrila s približno 5 % vode.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14023399P | 1999-06-22 | 1999-06-22 | |
| PCT/IB2000/000756 WO2000078759A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-06 | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010920A2 true HRP20010920A2 (en) | 2003-02-28 |
Family
ID=22490317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010920A HRP20010920A2 (en) | 1999-06-22 | 2001-12-11 | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262067B1 (hr) |
| EP (1) | EP1187834A1 (hr) |
| JP (1) | JP2003502425A (hr) |
| KR (1) | KR20020030280A (hr) |
| CN (1) | CN1390216A (hr) |
| AP (1) | AP2001002367A0 (hr) |
| AR (1) | AR024411A1 (hr) |
| AU (1) | AU767336B2 (hr) |
| BG (1) | BG106205A (hr) |
| BR (1) | BR0011835A (hr) |
| CA (1) | CA2375265A1 (hr) |
| CO (1) | CO5190663A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20014458A3 (hr) |
| DZ (1) | DZ3055A1 (hr) |
| EA (1) | EA004264B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP003538A (hr) |
| EE (1) | EE200100698A (hr) |
| HR (1) | HRP20010920A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0201694A3 (hr) |
| IL (1) | IL146410A0 (hr) |
| IS (1) | IS6161A (hr) |
| MA (1) | MA26744A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02000033A (hr) |
| NO (1) | NO20016187D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ515348A (hr) |
| OA (1) | OA11952A (hr) |
| PA (1) | PA8496701A1 (hr) |
| PE (1) | PE20010322A1 (hr) |
| PL (1) | PL352899A1 (hr) |
| SK (1) | SK18672001A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN00137A1 (hr) |
| TR (1) | TR200103688T2 (hr) |
| UY (1) | UY26211A1 (hr) |
| WO (1) | WO2000078759A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200110387B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6756379B2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
| US6939873B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-09-06 | Taro Pharmaceuticals Industries Limited | Non-sedating barbituric acid derivatives |
| US7683071B2 (en) * | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
| EP1551846A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Azabicyclic spiroether derivatives as receptor antagonists |
| ATE413867T1 (de) | 2002-12-11 | 2008-11-15 | Taro Pharma Ind | Methode zur behandlung von bewegungsstörungen mit barbitursäure derivaten. |
| EP1781624A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-06-23 | Taro Pharma Ind | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-METHOXYMETHYL-5,5-DIPHENYLBARBITURIC ACID |
| EP2081576A4 (en) * | 2006-11-14 | 2010-06-30 | Taro Pharmaceuticals North Ame | METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY FOR NON-EDMING BARBITURATES |
| UA102128C2 (en) * | 2008-12-05 | 2013-06-10 | Х. Луннбек А/С | Nalmefene hydrochloride dihydrate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| PL171379B1 (en) * | 1991-05-31 | 1997-04-30 | Pfizer | Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine |
| KR950704311A (ko) * | 1992-11-12 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 물질 p 길항체로서의 퀴누클리딘 유도체(quinuclidine derivative as substance p antagonist) |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-04 US US09/564,528 patent/US6262067B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-06 CA CA002375265A patent/CA2375265A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-06 TR TR2001/03688T patent/TR200103688T2/xx unknown
- 2000-06-06 SK SK1867-2001A patent/SK18672001A3/sk unknown
- 2000-06-06 PL PL00352899A patent/PL352899A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 EP EP00929745A patent/EP1187834A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-06 WO PCT/IB2000/000756 patent/WO2000078759A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 OA OA1200100314A patent/OA11952A/en unknown
- 2000-06-06 NZ NZ515348A patent/NZ515348A/en unknown
- 2000-06-06 BR BR0011835-4A patent/BR0011835A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 KR KR1020017016407A patent/KR20020030280A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-06 IL IL14641000A patent/IL146410A0/xx unknown
- 2000-06-06 EA EA200101179A patent/EA004264B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 EE EEP200100698A patent/EE200100698A/xx unknown
- 2000-06-06 AU AU47745/00A patent/AU767336B2/en not_active Ceased
- 2000-06-06 CN CN00809305A patent/CN1390216A/zh active Pending
- 2000-06-06 CZ CZ20014458A patent/CZ20014458A3/cs unknown
- 2000-06-06 MX MXPA02000033A patent/MXPA02000033A/es unknown
- 2000-06-06 PA PA20008496701A patent/PA8496701A1/es unknown
- 2000-06-06 HU HU0201694A patent/HUP0201694A3/hu unknown
- 2000-06-06 AP APAP/P/2001/002367A patent/AP2001002367A0/en unknown
- 2000-06-06 JP JP2001504925A patent/JP2003502425A/ja active Pending
- 2000-06-13 CO CO00043885A patent/CO5190663A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 AR ARP000103053A patent/AR024411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 PE PE2000000613A patent/PE20010322A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-20 UY UY26211A patent/UY26211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-21 TN TNTNSN00137A patent/TNSN00137A1/fr unknown
- 2000-06-21 MA MA26007A patent/MA26744A1/fr unknown
- 2000-06-21 DZ DZ000113A patent/DZ3055A1/xx active
- 2000-06-22 EC EC2000003538A patent/ECSP003538A/es unknown
-
2001
- 2001-11-13 IS IS6161A patent/IS6161A/is unknown
- 2001-12-10 BG BG106205A patent/BG106205A/bg unknown
- 2001-12-11 HR HR20010920A patent/HRP20010920A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-12-18 NO NO20016187A patent/NO20016187D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 ZA ZA200110387A patent/ZA200110387B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| FI110096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
| CA2997741A1 (en) | Crystalline forms of grapiprant | |
| HRP20010920A2 (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-ammoniumchloride as nk-1 receptor antagonists | |
| WO2004058773A9 (en) | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms | |
| SU1417797A3 (ru) | Способ получени производного замещенного амида | |
| JP3317649B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
| HRP20010904A2 (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2,2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| KR100343909B1 (ko) | 트로바플록사신의쯔비터이온형태 | |
| SI21270A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| HRP20010884A2 (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as nk-1 receptor antagonists | |
| CZ20011043A3 (cs) | Diastereomerní soli (+)-nebo (-)-alfa-difluormethylornitinu a způsob výroby monohydrátu monohydrochloridu (-)-alfa-difluormethylornitinu | |
| KR100893647B1 (ko) | (2ｓ,5ｚ)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형 | |
| WO1999061441A1 (en) | Polymorphs of crystalline (7s,9as)-7-[ 3-cyanophenoxy] methyl-2-(5- fluoropyrimidin-2- yl)-2,3,4,6,7,8,9a -octahydro-1h-pyrido[1,2-a] pyrazine- monohydrochloride and their pharmaceutical compositions | |
| JPH1067795A (ja) | エリスロマイシン誘導体の製造法 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030317 Year of fee payment: 4 |
|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |