SK18672001A3

SK18672001A3 - Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)-amóniumchloridu ako antagonisty receptora NK-1

Info

Publication number: SK18672001A3
Application number: SK1867-2001A
Authority: SK
Inventors: Douglas John Meldrum Allen; Troy Anthony Appleton; Michael Jon Gumkowski; David Joseph Muehlbauer; Timothy Norris
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-06-22
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2002-08-06
Also published as: ECSP003538A; AU767336B2; CO5190663A1; HUP0201694A2; WO2000078759A1; CZ20014458A3; NO20016187L; NZ515348A; DZ3055A1; MA26744A1; HUP0201694A3; PL352899A1; EA004264B1; UY26211A1; PA8496701A1; AU4774500A; US6262067B1; AR024411A1; EP1187834A1; CN1390216A

Description

Vynález sa týka určitých polymorfných foriem a foriem kryštalického(2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)- (5-izopropyl)'-2-metoxybenzyl) amin-dihydrochloridu (ďalej dihydrochloridovej soli) a farmaceutických kompozícii ich obsahujúcich. Uvedená dihydrochloridová sol je CNS aktívny antagonista receptoru NK-1 a vynález je zameraný na spôsoby liečby stavov dosiahnuté alebo zlepšené znížením neurotransmisie sprostredkovanej substanciou P. Vynález je rovnako zameraný na antagonistu substancie P, majúci význam ako antiemetikum s akútnou aj predĺženou účinnosťou pri cicavcoch vrátate človeka v chematerapeutickej liečbe. Liečba znamená ako preventívnu tak terapeutickú liečbu.

. 2HCI

Doterajší stav techniky

V US patente č.5,393,762 a v US patentovej prihláške č.08/816,016, včlenených do tohto opisu odkazom, sú opísané farmaceutické kompozície a antiemetická liečba pri použití antagonistov receptoru NK-1. Kryštalický bezvodý dihydrochlorid je pri vlhkostiach asi 52 % alebo vyšších hygroskopický a tvorí dihydráty. Dehydratácia uvedených dihydrátov pri expozícii nízkym relatívnym vlhkostiam asi 33 % alebo nižším neprebieha ľahko.

Podstata vynálezu

Vynález sa vzťahuje na bezvodý dihydrochlorid (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl)-2-metoxybenzyl)aminu, jeho dihydrochlorid dihydrát a jeho dve polymorfné formy.

Podľa jedného rozpracovania vynálezu vynález zahŕňa jednu formu kryštalického bezvodého hygroskopického dihydrochloridu. Z morfologického hľadiska tvorí bezvodý dihydrochlorid tyčinky s veľkosťou častíc asi 5 až 30 pm poskytujúcich dvojitý lom. Na termograme diferenčnej scanning kalorimetrie (DSC) je ostrý endotermný pik s počiatkom pri 224°C, T_max pri 236°C a ΔΗ_Γ 32,8 kal/g (137,3 J/g) .

Ďalšie dve realizácie zahŕňajú dihydrochlorid dihydrát ktorý tvorí formu I a formu II. Forma I je charakterizovaná nasledujúcimi parametrami rontgenovej difrakčnej analýzy:

dihydrochlorid dihydrát, forma I pik č. 12345678 d-vzdialenosť 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5

Forma I dihydrochloridu dihydrátu je jednoduchá nehygroskopická forma majúca na termograme diferenčný scanning kalorimetrie nástupnej hodnoty kriviek pri asi 150°C a 230°C. Forma I má rozpustnosť asi 110 až 120 mg na 1 ml. Kryštály formy I tvoria šupiny s veľkosťou v rozmedzí asi 30 pm až 60 pm.

Forma II je charakterizovaná nasledujúcimi parametrami róntgenovej difrakčnej analýzy:

	dihydrochlorid	dihydrát,	forma	II
pik č.	1 2 3 4	5	6	7	8 9
d-vzdialenosť	11,3 8, 8 7,5 6,4	4,9	4,5	3,8	3,7 3,0

Forma II je forma s nižšou energiou, stabilnejšia ako forma I. Forma II má rozpustnosť asi 390 až 400 mg na 1 ml. Kryštály formy I tvoria šupiny s veľkosťou v rozmedzí asi 15 pm až 25 pm.

Spôsob prípravy polymorfnej formy I dihydrochloridu dihydrátu zahŕňa miešanie bezvodého dihydrochloridu pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 0,5 až 2,5 % vody počas asi 15 až 25 hodín na dosiahnutie kryštalizácie. Uvedené rozpúšťadlá sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej etylalebo izopropylalkohol, etylacetát, acetonitril, tetrahydrofurán a acetón, kde všetky uvedené rozpúšťadlá obsahujú asi 0,5 až 2,5 % vody.

Spôsob prípravy polymorfnej formy II dihydrochloridu dihydrátu zahŕňa miešanie formy I alebo bezvodého dihydrochloridu pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 3 až 5 % vody počas asi 15 až 25 hodín na dosiahnutie kryštalizácie. Uvedené rozpúšťadlá sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej etylacetát obsahujúci asi 5 % vody, tetrahydrofurán obsahujúci asi 5 % vody, acetón obsahujúci Asi 5 % vody a acetonitril obsahujúci asi 5 % vody.

Ďalší aspekt vynálezu zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, ktorá má antiemetickú účinnosť, ktorá obsahuje najmenej jednu zložku zo skupiny zahŕňajúcej polymorfné formy I a II uvedeného dihydrochloridu dihydrátu a bezvodý dihydrochlorid vhodnú na liečbu vracania. Spôsob liečby vracania zahŕňa podávanie antiemeticky účinného množstva formy I alebo formy II alebo bezvodého dihydrochloridu subjektu, ktorý je potrebné liečiť.

Podrobný opis vynálezu

Polymorfnú formu I dihydrochloridu dihydrátu je možné pripraviť miešaním bezvodej formy zlúčeniny vo vhodnom organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 0,5 až 2,5 % vody dostatočne dlhý čas na dosiahnutie kryštalizácie. Vhodné rozpúšťadlá môžu byť zvolené zo skupiny zahŕňajúcej: etylalebo izopropylalkohol, etylacetát, acetonitril, tetrahydrofurán a acetón, kde všetky uvedené rozpúšťadlá obsahujú asi 0,5 až 2,5 % vody.

Polymorfnú formu II je možné pripraviť miešaním formy I alebo bezvodej formy dihydrochloridu vo vhodnom organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 3 až 5 % vody v čase vhodnom na dosiahnutie kryštalizácie. Vhodné rozpúšťadlá je možné zvoliť z nasledujúcej skupiny: etylacetát obsahujúci 3,5 % vody, tetrahydrofurán (THF) obsahujúci 5 % vody, acetón obsahujúci 5 % vody a vodu.

Vlhký THF vedie priamo k úplnej konverzii na formu II. Keď sa forma I uvedie do kaše s THF obsahujúcom menej ako 2 % H₂O, ku konverzii na formu II nedochádza. Keď sa forma I uvedie do kaše s THF obsahujúcom 3 % až 5 % H₂O, prebieha konverzia na formu II. Keď sa forma I uvedie do kaše s THF obsahujúcom > 5 % H₂O, dochádza k výraznému zvýšeniu rozpustnosti vyvolanému vysokou rozpustnosťou vo vode.

V tabuľke I uvedenej ďalej sú uvedené výsledky štúdie tvorby polymorfných foriem pomocou vlhkých rozpúšťadiel:

Tabuľka I

Izolovaná polymorfná forma	Východisková polymorfná forma	Rozpúšťadlo	Teplota izolácie	Spôsob izolácie
forma I	Forma I	IPO/5 % H₂0	teplota miestnosti	Z kaše
forma II	forma II	etylacetát/ 3,5 % H₂0	Teplota miestnosti	Z kaše
forma I	forma I	acetonitril/ 5 % H₂0	teplota miestnosti	Z kaše
forma II	forma I	tetrahydrofurán/ 5 % H₂0	teplota miestnosti	Z kaše
forma II	forma I	acetón/5 % H₂0	teplota miestnosti	Z kaše
forma II	forma I	H₂0	teplota miestnosti	roztoky sa očkujú formou II

V ďalej uvedenej tabuľke II sú uvedené parametre charakterizujúce polymorfnú formu I a II.

Tabuľka II

analýza	forma I	forma II
kombinačná analýza	dihydrochlorid, dihydrát	dihydrochlorid, dihydrát
Karí Fischer	7,08 %	7,10 %
prášková rontgenografia	forma I	forma II
mikroskopia za ohrevu	pomalý úbytok vody (50°C - 75°C)	rýchly úbytok vody - 100°C
VTI (% absorbovanej vody)	0,8 % hmotn.	0,4 % hmotn.
rozpustnosť vo vode	> 648 mg/ml	< 329 mg/ml
vodná rovnováha	> 1155 mg/ml	> 395 mg/ml
vzhľad kryštálov	šupiny, -30x60 pm	šupiny, -15x25 pm
TGA/DTA	úbytok vody pri 30°C - 110°c, dve zmeny pred rozkladom @ 194°C	úbytok vody pri 30°C - 110°C, so zjavným rozkladom @ 178°C
diferenčná scanning kalorimetria (DSC)	zmena @ ~175°C, potom rozklad @ -230°C; úbytok vody nedetekovaný	strata hydrátov @ -130°C a @ -155°C, prípadná rekryštalizácia @ ~170°C, prípadné topenie bezvodej zložky @ ~240°C, potom rozklad

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava kryštalického bezvodého dihydrochloridu

Zmes benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl)-2-metoxybenzyl)amin-dihydrochloridu dihydrátu (10,0 g) v etylacetáte (100 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku v Dean-Starkovej aparatúre 23 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zmes sa mieša 1 hodinu. Tuhý podiel sa oddelí filtráciou, premyje sa etylacetátom (20 ml) a suší sa vo vákuovej sušiarni v atmosfére dusíka 24 hodín pri 55°C, a získa sa tak bezvodá forma ako biela tuhá hmota.

Príklad 2

Príprava kryštalickej formy I dihydrátu

V zmesi 266 1 vody a 266 1 dichlórmetánu sa rozpustí

53,2 kg 1-(R)-(-)-gáforsulfonátovej soli. Hodnota pH sa pomocou 5,08 1 50% hydroxidu sodného upraví na 10-14. Dichlórmetánová vrstva obsahujúca produkt sa oddelí a premyje sa 53,2 1 vody. Potom sa dichlórmetánový podiel zahustí za atmosférického tlaku a pridá sa tetrahydrofurán (668,4 1). K zvyšku s prídavkom tetrahydrofuránu sa pridá 13,9 1 kyseliny chlorovodíkovej 12 mol/1 a zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Získaná kaša sa ochladí na 25°C až 30°C, 1 hodinu sa granuluje a potom sa kryštalická forma I oddelí filtráciou.

Príklad 3

Príprava kryštalickej formy II dihydrátu

Podiel formy I dihydrátu s hmotnosťou 25 kg sa uvedie do kaše s THF/3%-5% vody (3001 1 THF + 101 1 vody) zahrievaním pri teplote spätného toku (~ 64°C) počas 48 hodin. Kaša sa potom ochladí na 25°C až 30°C, 1 hodinu sa granuluje a potom sa forma II oddelí filtráciou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštalické formy (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-

3-yl)-(5-izopropyl)-2-metoxybenzyl)amin-dihydrochloridu vzorca kde každá z uvedených kryštalických foriem sa zvoli zo skupiny zahŕňajúcej

a) hygroskopickú bezvodú formu dihydrochloridu;

b) nehygroskopickú polymorfnú formu I dihydrochloridu dihydrátu charakterizovanú nasledujúcimi parametrami rôntgenovej difrakčnej analýzy:

pik č. 12345678 d-vzdialenosť 17,2 9,5 8,4 6,9 4,9 4,4 3,9 3,5

c) nehygroskopickú polymorfnú formu II dihydrochloridu dihydrátu charakterizovanú nasledujúcimi parametrami róntgenovej difrakčnej analýzy:

pik č. 1 23456789 d-vzdialenosť 11,3 8,8 7,5 6,4 4,9 4,5 3,8 3,7 3,0
2. Bezvodý dihydrochlorid podľa nároku 1, kde kryštály bezvodého dihydrochloridu majú tvar tyčiniek.
3. Bezvodý dihydrochlorid podľa nároku 2, kde uvedené tyčinky majú veľkosť častíc asi 5 až 30 pm.
4. Bezvodý dihydrochlorid podľa nároku 1, ktorý na termogramu diferenčnej scanning kalorimetrie (DSC) vykazuje ostrý endotermný pik s počiatkom pri 224°C, teplotné maximum pri 236°C a AH_f asi 32,8 kal/g (137,3 J/g).
5. Nehygroskopický polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 1, kde kryštály formy I majú vzhlad šupín.
6. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 5, kde kryštály formy I v tvare šupín majú veľkosť asi 30 pm až 60 pm.
7. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 1, kde rozpustnosť formy I je asi 640-1160 mg/ml.
8. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 5, kde termogram diferenčnej scanning kalorimetrie formy I vykazuje

O o počiatky zmien na krivke pri asi 175 C a 230 C.
9. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 1, kde rozpustnosť formy II je asi 390 až 400 mg/ml.
10. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podlá nároku 1, kde kryštály formy II majú vzhľad šupín.
11. Polymorfná forma II podľa nároku 5, kde kryštály v tvare šupín majú veľkosť asi 15 μπι až 25 pm.
12. Polymorf dihydrochloridu dihydrátu podľa nároku 1, kde rozpustnosť formy II je asi 390 až 400 mg/ml.
13. Farmaceutická kompozícia majúca antagonistickú aktivitu voči substancii P, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej jednu z polymorfných foriem I a II podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečbu vracania a farmaceutický prijateľný nosič.
14. Spôsob liečby vracania, vyznačujúci sa t ý m,., že zahŕňa podávanie antiemeticky účinného množstva polymorfnej formy I zlúčeniny podľa nároku 1 subjektu, ktorý je potrebné liečiť.
15. Spôsob liečby vracania, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie antiemeticky účinného množstva polymorfnej formy II, vo forme podľa nároku 13 subjektu, ktorý je potrebné liečiť.
16. Farmaceutická kompozícia majúca antagonistickú aktivitu voči substancii P, vyznačujúca sa tým, že obsahuje bezvodý dihydrochlorid podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečbu vracania a farmaceutický prijateľný nosič.
17. Spôsob liečby vracania, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie antiemeticky účinného množstva bezvodého dihydrochloridu zlúčeniny vo forme podľa nároku 16 subjektu, ktorý je potrebné liečiť.
18. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej dihydrochloridovej dihydrátovej formy I bezvodého dihydrochloridu (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl)-2-metoxybenzyl)aminu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie uvedeného bezvodého dihydrochloridu pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 0,5 až 2,5 % vody počas asi 15 až 25 hodín na dosiahnutie kryštalizácie.
19. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlá sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej etylalkohol, etylacetát, acetonitril, tetrahydrofurán a acetón.
20. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej dihydrochloridovej dihydrátovej formy II bezvodého dihydrochloridu (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl)-2-metoxybenzyl)aminu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa miešanie formy I dichloridu dihydrátu alebo bezvodého dihydrochloridu pri teplote miestnosti v organickom rozpúšťadle obsahujúcom asi 3 až 5 % vody počas asi 15 až 25 hodín na dosiahnutie kryštalizácie.
21. Spôsob podlá nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlá sa zvolia zo skupiny zahŕňajúcej etylacetát obsahujúci asi 3,5 % vody, tetrahydrofurán obsahujúci asi 5 % vody, acetón obsahujúci asi 5 % vody a acetonitril obsahujúci asi 5 % vody.