JP3830816B2 - アザビシクロ(2.2.2)オクタン−3−アミンクエン酸塩の結晶多形及びそれらの医薬組成物 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は、無水(2S,3S)−N−(2−メトキシ−5−t−ブチルフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンクエン酸塩一水和物、その単結晶多形A、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における嘔吐の処置のためのCNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニストにも関する。本明細書において処置とは予防及び治療と定義される。
【0002】
【化2】
米国特許第5,393,762号及び米国出願第08/816,016号(いずれも参照により本発明に取り込まれる)に、NK−1受容体アンタゴニストを用いる医薬組成物及び嘔吐の処置が記載されている。クエン酸塩一水和物は、5℃でも不安定な安息香酸塩などの他の塩の形態に優る著しく向上した安定性を有する。メシラート形は潮解性である。
発明の要約
本発明は、(2S,3S)−N−(2−メトキシ−5−t−ブチルフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンのクエン酸塩一水和物に関する。本発明の一実施の形態において、クエン酸塩一水和物は、安定な非吸湿性の単結晶形である。晶癖は平面であり、以下のX線粉末回折パターンを特徴とする。
【0003】
【表2】
結晶クエン酸塩一水和物は非吸湿性で、約116℃で水を失い(揮発)、約152.7℃で融解を開始するという特徴を有する。無水クエン酸塩は水中で一水和物に転化した。
【0004】
CNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニスト活性を有する医薬組成物は、嘔吐の処置に有効な量の多形Aと医薬上許容しうる担体とを含む。嘔吐の処置法は、処置を必要とする対象に、嘔吐に有効な量の化合物の多形を投与することを含む。
【0005】
(2S,3S)−N−(2−メトキシ−5−t−ブチルフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンクエン酸塩一水和物の多形Aの製造法は、クエン酸を遊離塩基のアセトン中溶液に加えることを含む。固体を約2時間かけて溶解した。透明溶液をろ過し、一晩攪拌した。ろ過したイソプロピルエーテルを加え、次いでろ過水を加えた。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、約16時間粒状化した。生成した白色結晶形をろ過により回収し、真空下で窒素パージしながら45℃で24時間乾燥させた。
発明の詳細な説明
結晶クエン酸塩一水和物、多形Aの製造法は、353.9グラム、1.1当量のクエン酸(無水、99.5+%)を、遊離塩基(785グラム)のアセトン(7.85リットル)中溶液に加えることを含む。固体を約2時間かけて溶解した後、透明溶液をろ過し、一晩攪拌して、ろ過したイソプロピルエーテル(7.85リットル)を加え、次いでろ過水(334ミリリットル)を加えた。得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、さらに16時間粒状化した。生成した白色結晶塩をろ過により回収し、真空下で窒素パージしながら約45℃で約24時間乾燥させて、992グラム(収率89.9%)を得た。得られたクエン酸塩一水和物、多形を、PLM、X線粉末回折、プロトンNMR、カール・フィッシャー、DSC及び元素分析によって特徴付けした。X線粉末回折及びPLMにより結晶質であることが明らかとなった。遭遇した晶癖は平面であった。X線粉末回折で観察された最も強い反射、d間隔は、13.280、7.702、7.446、6.337、5.332、5.057、及び4.398Åであった。結晶は116℃で水を失い(揮発)、152.7℃で分解を伴って融解を開始した。吸湿性の測定で、90%のRHで2.52%wt./wt.の水を吸収したことが示された。カール・フィッシャー分析で2.7%の水の存在が示され(理論上は2.66%)、一水和物が合成されたことが証明された。元素分析から合成された塩が純粋であることが確認された。
【0006】
無水クエン酸塩を水中でスラリー化すると、乾燥条件下、例えば真空下45℃で水を失わない結晶一水和物が得られる。
クエン酸塩一水和物の医薬組成物の有効投与量は、意図する投与経路、適応、処置される適応症、並びに対象の年齢及び体重など他の要因によって異なる。以下の用量範囲中、“mgA”という用語は一水和物のミリグラムのことである。経口投与のための望ましい量範囲は、5〜300mgA/日、好ましくは40〜200mgA/日、さらに好ましくは40〜80mgA/日を1回に又は分割して投与する。ピル又は錠剤のような経口用の形態にして経口投与する場合の望ましい量範囲は、2.5mgA/日〜160mgA/日、好ましくは5〜80mgA/日である。静脈内投与も可能である。
【0007】
以下の実施例で本発明の方法及び化合物を説明する。しかしながら、本発明は特定の実施例に制限されないことは理解されるべきである。
実施例I
結晶クエン酸塩一水和物の製造
47グラム部分の遊離塩基を周囲条件下で470ミリリットルのイソプロピルエーテル中に懸濁させた。得られた薄い白色スラリーに、21.42グラムの無水クエン酸を室温で加えた。次にこのスラリーを使用して、150ミリリットルの水に18時間懸濁させることにより一水和物への転化を行った。該スラリーをろ過して白色結晶固体を得た。化合物がクエン酸塩一水和物であることが確認されるX線構造が得られた。
Claims (10)
- その晶癖が平面である、請求項1に記載のクエン酸塩一水和物の多形。
- 前記クエン酸塩一水和物が非吸湿性である、請求項1に記載のクエン酸塩一水和物の多形。
- 揮発が116℃で起こる、請求項1に記載のクエン酸塩一水和物の多形。
- 融解が152.7℃で開始する、請求項1に記載のクエン酸塩一水和物の多形。
- CNS活性のあるNK−1受容体アンタゴニスト活性を有する医薬組成物であって、嘔吐の処置に有効な量の請求項1に記載の多形と、医薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
- 抗嘔吐に有効な量の請求項1に記載の化合物の多形Aを含む、嘔吐の処置用医薬組成物。
- (2S,3S)−N−(2−メトキシ−5−t−ブチルフェニル)メチル−2−ジフェニルメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−アミンクエン酸塩一水和物の結晶多形の製造法であって、
クエン酸を遊離塩基のアセトン中溶液に加え;固体を2時間かけて溶解し;透明溶液をろ過及び一晩攪拌し;ろ過したイソプロピルエーテルを加え、次いでろ過水を加え;得られた混合物を結晶化が始まるまで周囲温度で攪拌し、16時間粒状化し;そして生成した白色結晶塩をろ過により回収し、真空下で窒素パージしながら45℃で24時間乾燥させることを含む方法。 - 粒状化が、周囲条件下でイソプロピルエーテル及び水の中で実施される、請求項8に記載の方法。
- クエン酸が99.5%を超える無水物である、請求項8に記載の方法。
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