PL196046B1 - Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej - Google Patents
Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznejInfo
- Publication number
- PL196046B1 PL196046B1 PL00352716A PL35271600A PL196046B1 PL 196046 B1 PL196046 B1 PL 196046B1 PL 00352716 A PL00352716 A PL 00352716A PL 35271600 A PL35271600 A PL 35271600A PL 196046 B1 PL196046 B1 PL 196046B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymorphic form
- citrate monohydrate
- hours
- crystalline
- octan
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- WCQNEVLYWBFPSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O WCQNEVLYWBFPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- -1 (2S, 3S) -N- (2-methoxy-5-t-butylphenyl) methyl-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-amine citrate monohydrate Chemical compound 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Postac krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2- -difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze przy czym te postac krystaliczna stanowi trwala polimorficzna postac A wykazujaca proszkowy dyfrak- togram rentgenowski Nr piku 1 2 3 4 5 6 7 Odleglosc d x 10 -10 m 13,28 7,70 7,45 6,34 5,33 5,06 4,40 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o poniższym wzorze, zawierający ją środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej.
W opisie patentowym US nr 5 393 762 i zgłoszeniu patentowym EP 0769300 opisano środki farmaceutyczne i leczenie wymiotów z zastosowaniem antagonistów receptorów NK-1. Monohydrat cytrynianu odznacza się zwiększoną trwałością w stosunku do innych soli, takich jak benzoesan, który jest nietrwały w temperaturze 5°C. Mesylan rozpływa się pod wpływem wilgoci z powietrza.
Wynalazek dotyczy postaci krystalicznej monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze
przy czym tę postać krystaliczną stanowi trwała polimorficzna postać A wykazująca proszkowy dyfraktogram rentgenowski
| Nr piku | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Odległość d x 10-10 m | 13,28 | 7,70 | 7,45 | 6,34 | 5,33 | 5,06 | 4,40 |
Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu, której pokrojem kryształów są płytki.
Korzystnie monohydrat cytrynianu jest niehigroskopijny.
Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu, której ulatnianie się występuje w temperaturze 116°C.
PL 196 046 B1
Korzystna jest postać polimorficzna monohydratu cytrynianu o początku topnienia w temperaturze 152,7°C.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego o działaniu antagonistycznym względem receptora NK-1 czynnego w ośrodkowym układzie nerwowym, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera postać polimorficzną zdefiniowaną powyżej, w ilości skutecznej w leczeniu wymiotów.
Wynalazek dotyczy także zastosowania polimorficznej postaci A związku zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leku do leczenia wymiotów.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania krystalicznej, polimorficznej postaci monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, polegającego na tym, że kwas cytrynowy dodaje się do roztworu wolnej zasady w acetonie; substancję stałą rozpuszcza się w ciągu 2 godzin; roztwór sączy się i klarowny roztwór miesza się przez noc; dodaje się przesączonego eteru izopropylowego, a następnie przesączonej wody; otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji i prowadzi się krystalizację w ciągu 16 godzin; powstałe kryształy zbiera się przez odsączenie i suszy w temperaturze 45°C pod próżnią, w trakcie przepuszczania azotu, w ciągu 24 godzin.
Korzystnie mieszanie w stanie zawiesiny prowadzi się w warunkach otoczenia w ciągu 1,5-72 godzin w procesie krystalizacji w eterze izopropylowym, alkoholu izopropylowym i wodzie.
Korzystnie stosuje się kwas cytrynowy bezwodny w powyżej 99,5%.
Krystaliczny monohydrat cytrynianu, stanowiący polimorficzną postać A, wytwarza się przez dodanie 353,9 g (1,1 równoważnika) kwasu cytrynowego (bezwodnego w powyżej 99,5%) do roztworu 785 g wolnej zasady w 7,85 litra acetonu. Po rozpuszczeniu substancji stałej w ciągu 2 godzin, klarowny roztwór przesączono, mieszano przez noc i dodano 7,85 litra przesączonego eteru izopropylowego, a następnie dodano 334 ml przesączonej wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji, a następnie prowadzono krystalizację w ciągu dodatkowych 16 godzin. Powstałą białą krystaliczną sól zebrano przez odsączenie i wysuszono w 45°C pod próżnią w trakcie przepuszczania azotu w ciągu 24 godzin i otrzymano 992 g produktu (wydajność 89,9%). Powstałą postać polimorficzną monohydratu cytrynianu scharakteryzowano metodami PLM (mikroskopii w świetle spolaryzowanym), proszkowej dyfraktometrii rentgenograficznej, protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego, metodą Karla Fishera, różnicowej kalorymetrii skaningowej i analizy elementarnej. Wyniki badań metodami proszkowej dyfraktometrii rentgenowskiej i PLM wykaza-10 ły, że produkt ma postać krystaliczną. Występujący pokrój kryształów to płytki. Odległości d (x 10-10 m) odpowiadające najintensywniejszym odbiciom obserwowanym metodą proszkowej dyfraktografii rentgenowskiej wynoszą 13,280, 7,702, 7,446, 6,337, 5,332, 5,057 i 4,398. Kryształy wykazywały utratę wody (ulatnianie się) w temperaturze 116°C i początek topnienia w 152,7°C z rozkładem. Pomiary higroskopijności wykazały absorpcję wody 2,52% wag. przy 90% wilgotności względnej. Analiza metodą Karla Fishera wykazała zawartość 2,7 % wody (teoretycznie 2,66%), co potwierdziło powstanie monohydratu. Wyniki analizy elementarnej potwierdziły czystość wytworzonej soli.
Po mieszaniu bezwodnego cytrynianu w stanie zawiesiny w wodzie otrzymuje się krystaliczny monohydrat, który nie traci wody w warunkach suszenia, np. w temperaturze 45°C pod próżnią.
Skuteczna dawka monohydratu cytrynianu w środku farmaceutycznym zależy od wybranej drogi podawania, lekarza przepisującego lek, leczonego stanu i innych czynników, takich jak wiek i masa ciała pacjenta. W podanych poniżej zakresach dawek określenie „mg A” oznacza miligramy monohydratu. Zalecany zakres dawkowania przy podawaniu doustnym wynosi 5-300 mgA/dzień, korzystnie 40-200 mgA/dzień, korzystniej 40-80 mgA/dzień, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Zalecany zakres do podawania doustnego w postaciach doustnych, takich jak pigułki lub tabletki, wynosi 2,5-160 mgA/dzień, korzystnie 5-80 mgA/dzień. Możliwe jest również podawanie dożylne.
Wynalazek jest zilustrowany następującym przykładem.
Przykład
Wytwarzanie krystalicznego monohydratu cytrynianu
Porcję 47 gramów wolnej zasady przeprowadzono w stan zawiesiny w 470 ml eteru izopropylowego w warunkach otoczenia. Do otrzymanej drobnej, białej zawiesiny dodano 21,42 g bezwodnego kwasu cytrynowego w temperaturze pokojowej. Zawiesinę tę następnie poddano przemianie w monohydrat drogą suspendowania w 150 ml wody przez 18 godzin. Zawiesinę przesączono i otrzymano białą krystaliczną substancję stałą. Konfiguracja widma rentgenowskiego potwierdziła, że związek jest monohydratem cytrynianu.
Claims (10)
1. Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy o wzorze przy czym tę postać krystaliczną stanowi trwała polimorficzna postać A wykazująca proszkowy dyfraktogram rentgenowski
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
Odległość d x 10-10 m
13,28
7,70
7,45
6,34
5,33
5,06
4,40
2. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, której pokrojem kryształów są płytki.
3. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, gdzie monohydrat cytrynianu jest nie higroskopijny.
4. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, której ulatnianie się występuje w temperaturze 116°C.
5. Postać polimorficzna monohydratu cytrynianu według zastrz. 1, o początku topnienia w temperaturze 152,7°C.
6. Środek farmaceutyczny o działaniu antagonistycznym względem receptora NK-1 czynnego w ośrodkowym układzie nerwowym, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera postać polimorficzna zdefiniowaną wzastrz. 1, w ilości skutecznej w leczeniu wymiotów.
7. Zastosowanie polimorficznej postaci A związku zdefiniowanego zastrz. 1do wytwarzania leku do leczenia wymiotów.
8. Sposób wytwarzania krystalicznej, polimorficznej postaci monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, znamienny tym, że kwas cytrynowy dodaje się do roztworu wolnej zasady w acetonie; substancję stałą rozpuszcza się w ciągu 2 godzin; roztwór sączy się i klarowny roztwór miesza się przez noc; dodaje się przesączonego eteru izopropyl owego, a następnie przesączonej wody; otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia aż do rozpoczęcia krystalizacji i prowadzi się krystalizację w ciągu 16 godzin; powstałe kryształy zbiera się przez odsączenie i suszy w temperaturze 45°C pod próżnią, w trakcie przepuszczania azotu, w ciągu 24 godzin.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że mieszanie w stanie zawiesiny prowadzi się w warunkach otoczenia w ciągu 1,5-72 godzin w procesie krystalizacji w eterze izopropylowym, alkoholu izopropylowym i wodzie.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się kwas cytrynowy bezwodny w powyżej 99,5%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13699299P | 1999-06-01 | 1999-06-01 | |
| PCT/IB2000/000665 WO2000073304A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-05-18 | Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352716A1 PL352716A1 (pl) | 2003-09-08 |
| PL196046B1 true PL196046B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=22475338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00352716A PL196046B1 (pl) | 1999-06-01 | 2000-05-18 | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej |
Country Status (48)
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2554823A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Nk-1 receptor antagonists to improve anesthesia recovery |
| LT1713504T (lt) * | 2004-01-30 | 2017-09-11 | Zoetis Services Llc | Antimikrobinis konservantas, skirtas multi-dozinėms kompozicijoms, panaudojant beta-ciklodekstrinus, skirtas skystoms vaisto formoms |
| US20070129328A1 (en) * | 2004-01-30 | 2007-06-07 | BOETTNER Wayne | Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration |
| BRPI0507334A (pt) * | 2004-02-02 | 2007-07-03 | Pfizer Prod Inc | processo para a preparação de -1(2s,3s)-2-benzidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibenzila)q uinuclidin-3-amina |
| HK1219059A1 (zh) * | 2013-03-15 | 2017-03-24 | 珍珠治疗公司 | 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统 |
| CN110577522B (zh) * | 2018-06-07 | 2022-12-27 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN112979639B (zh) * | 2019-12-16 | 2025-08-08 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE9290063U1 (de) * | 1991-05-31 | 1994-02-24 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Chinuclidin-Derivate |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
-
2000
- 2000-05-08 US US09/566,307 patent/US6255320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-17 HN HN2000000077A patent/HN2000000077A/es unknown
- 2000-05-18 AT AT00925528T patent/ATE244239T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 NZ NZ515349A patent/NZ515349A/xx unknown
- 2000-05-18 OA OA1200100318A patent/OA11956A/en unknown
- 2000-05-18 MX MXPA01012325A patent/MXPA01012325A/es unknown
- 2000-05-18 JP JP2001500629A patent/JP3830816B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 PT PT00925528T patent/PT1181290E/pt unknown
- 2000-05-18 PL PL00352716A patent/PL196046B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 AU AU44248/00A patent/AU767334B2/en not_active Expired
- 2000-05-18 HU HU0201301A patent/HUP0201301A3/hu unknown
- 2000-05-18 EA EA200101108A patent/EA003731B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-18 BR BR0011094-9A patent/BR0011094A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 TR TR2001/03473T patent/TR200103473T2/xx unknown
- 2000-05-18 YU YU81101A patent/YU81101A/sh unknown
- 2000-05-18 EP EP00925528A patent/EP1181290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 CN CNB008082782A patent/CN1146565C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 EE EEP200100656A patent/EE200100656A/xx unknown
- 2000-05-18 DK DK00925528T patent/DK1181290T3/da active
- 2000-05-18 IL IL14640600A patent/IL146406A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 AP APAP/P/2001/002349A patent/AP2001002349A0/en unknown
- 2000-05-18 HR HR20010904A patent/HRP20010904A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-05-18 DE DE60003679T patent/DE60003679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 ES ES00925528T patent/ES2199825T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 CZ CZ20014269A patent/CZ295819B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 KR KR10-2001-7015494A patent/KR100476606B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-18 SK SK1733-2001A patent/SK285820B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 UA UA2001118214A patent/UA66925C2/uk unknown
- 2000-05-18 SI SI200030161T patent/SI1181290T1/xx unknown
- 2000-05-18 WO PCT/IB2000/000665 patent/WO2000073304A1/en not_active Ceased
- 2000-05-18 CA CA002372238A patent/CA2372238C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-23 PA PA20008496101A patent/PA8496101A1/es unknown
- 2000-05-26 TW TW089110206A patent/TWI285204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 CO CO00039195A patent/CO5170463A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 UY UY26176A patent/UY26176A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 AR ARP000102663A patent/AR033331A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-30 PE PE2000000520A patent/PE20010209A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 MY MYPI20002409A patent/MY133508A/en unknown
- 2000-05-31 MA MA25997A patent/MA26742A1/fr unknown
- 2000-05-31 GT GT200000087A patent/GT200000087A/es unknown
- 2000-05-31 DZ DZ000101A patent/DZ3050A1/xx active
- 2000-05-31 SV SV2000000093A patent/SV2001000093A/es unknown
- 2000-05-31 TN TNTNSN00120A patent/TNSN00120A1/fr unknown
- 2000-06-01 EC EC2000003508A patent/ECSP003508A/es unknown
-
2001
- 2001-11-28 ZA ZA200109775A patent/ZA200109775B/en unknown
- 2001-11-30 NO NO20015848A patent/NO20015848L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 BG BG106204A patent/BG65240B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-27 CY CY2007011C patent/CY2007011I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282805B6 (sk) | Monohydrát hydrochloridu 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8- diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo- 3-chinolínkarboxylovej kyseliny | |
| PL196046B1 (pl) | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| SK283735B6 (sk) | Forma VI 5,6-dichlór-2-(izopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranozyl)- 1H-benzimidazolu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| SK283188B6 (sk) | Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny | |
| AU767331B2 (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicyclo(2.2.2) oct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as NK-1 receptor antagonists | |
| CZ295578B6 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující | |
| WO2000058310A1 (en) | Zolpidem salts | |
| HK1046284B (en) | Polymorphs of crystalline azabicyclo(2,2,2) octan-3-aminecitrate and their pharmaceutical compositions | |
| SI23610A (sl) | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100518 |