CN110577522B - 马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 - Google Patents

马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法，所述晶型为晶型C。所述晶型具有较好的性能，如在水、甲醇中具有非常高的溶解度，生物利用度高，流动性好，稳定性较高等，可用于制备治疗用于预防和治疗犬使用化疗药物引起的呕吐、预防除运动性呕吐的呕吐药物。所述马罗匹坦柠檬酸盐晶型的制备方法简单、操作方便，条件温和。

Description

马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法。
背景技术
马罗匹坦，其化学名为(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺，是一种1型神经激肽(NK1)的受体抗结剂，可通过抑制P物质(引起呕吐的关键性神经递质)而作用于中枢神经系统，起到止吐作用；其结构如式(I)所示：
Figure BDA0002062322330000011
发明专利CN1914202A公开了晶型A及其制备方法，晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)图在6.7°±0.2°，11.5±0.2°，11.9±0.2°，14.0±0.2，16.7±0.2°，17.5±0.2°，20.2±0.2°，20.9±0.2°，21.6±0.2°，23.2±0.2°，26.6±0.2°处有衍射峰；另外，发明专利CN1353711A公开了晶型A以D-间距表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)图为13.28，7.70，7.45，6.34，5.33，5.06，4.40。
发明专利CN1353712A公开了两种晶型a，b及其制备方法，晶型a以D-间距表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)图为17.74，10.93，9.65，8.25，6.71，5.98，5.67，5.45，4.83；晶型b以D-间距表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)图为12.3，11.3，6.5，6.9，5.9，4.3，4.1，3.5，3.2。
因药物的晶型是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、流动性、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行深入探索探究，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
发明概述
本发明提供了马罗匹坦柠檬酸盐新晶型及其制备方法。
术语定义
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
“低温”是指温度在大约-10℃～10℃或大约0℃-5℃。
术语“良溶剂”是指样品在该良溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施方案中，样品在良溶剂中的溶解度比反溶剂大；在一些实施方案中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施方案中，良溶剂对样品的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施方案中，样品在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
发明详述
发明人通过研究开发了马罗匹坦柠檬酸盐的新晶型及其制备方法。
第一方面，本发明研究过程中开发了马罗匹坦柠檬酸盐的新晶型C。
本发明所述的马罗匹坦柠檬酸盐的晶型C，相对于现有技术中公开的各种晶型具有明显优势，如在本发明中发明人列举出晶型C与发明专利CN1353711A或CN1914202A公开的晶型A优势对比数据，用于说明本发明中的马罗匹坦柠檬酸盐的晶型C具有良好的性能，溶解度高，生物利用度高；在流动性方面良好，有利于制剂工艺的实施；在稳定性方面良好，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求，及有利于制剂工艺的实施；在静电性方面具有良好的性能，静电性低，有利于生产工艺中操作；并且在制备治疗用于预防和治疗犬使用化疗药物引起的呕吐、预防除运动性呕吐的呕吐药物的效果突出。
马罗匹坦柠檬酸盐晶型C，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7度的位置有衍射峰。发明专利CN1353711A或CN1914202A公开的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ为20.8，21.6，23.2度的位置有衍射峰，而本发明晶型C未包含晶型A上述特征峰，故马罗匹坦柠檬酸盐晶型C明显区别于晶型A。
马罗匹坦柠檬酸盐晶型C，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.9，20.3，24.8，25.6度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.6，17.9，20.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.6，17.9，19.4，20.3，24.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.7，11.7，13.5，13.9，14.7，17.6，17.9，19.4，20.3，24.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为6.7，11.7，13.5，13.9，14.7，17.6，17.9，19.4，20.3，22.5，24.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
一些实施例中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为20.3度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图的D-间距为13.12，7.55，6.55，6.03，5.72，5.04，3.48。该特性使得马罗匹坦柠檬酸盐晶型C明显区别于发明专利CN1353711A或CN1914202A公开的晶型A，及发明专利CN1353712A公开的两种晶型a，b。
所述马罗匹坦柠檬酸盐晶型C，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在130℃-150℃处具有吸热峰。在一具体实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在135℃-145℃处具有吸热峰。在一具体实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在138℃-142℃处具有吸热峰。在一具体实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)在139℃-141℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为140℃。在一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
所述马罗匹坦柠檬酸盐晶型C，还具有如下特性，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的热重分析曲线(TGA)显示有两处失重，分别在50℃-140℃有失重，失重量约为2％-4％，在150℃-220℃有失重，失重量约为22％-23％。在一具体实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的热重分析曲线(TGA)显示在50℃-140℃有失重，失重量约为3.2％，在150℃-220℃有失重，失重量约为21.5％。在一具体实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的热重分析曲线图(TGA)如图3所示。
第二方面，本发明提供了所述马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法。
本发明中所述马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法简单、操作方便，条件温和，收率高，纯度高，适用于工业化生产。
一种制备马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的方法包括：将原料药溶于良溶剂后，加入反溶剂，降温，低温养晶后过滤、干燥得晶型C。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法，包括将原料药在50℃-60℃溶于良溶剂后，加入反溶剂，降温至5-25℃，低温养晶后过滤、干燥得晶型C。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法，包括将原料药在50℃-60℃溶于良溶剂后，加入反溶剂，在2小时内降温至5-25℃，低温养晶2-12小时后过滤、干燥得晶型C。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法，包括将原料药在50℃-60℃溶于良溶剂后，加入反溶剂，在2小时内降温至5-25℃，0-5℃养晶2-12小时后过滤、干燥得晶型C。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法中的所述的良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。
一些实施方案中，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的制备方法中的所述的反溶剂选自正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的至少一种。
第三方面，本发明提供了含有马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的组合物。
一些实施方案中，所述药物组合物含有马罗匹坦柠檬酸盐晶型C以及一种或多种惰性赋形剂或载体。其中，惰性赋形剂或载体可以为使药物顺利制备成片剂或注射剂的辅料，如片剂中可以加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料；如注射剂中可以采用增溶剂、助溶剂、稳定剂等辅料，使药物组合物有利于哺乳动物吸收，提高体内生物利用度。
第四方面，本发明提供了马罗匹坦柠檬酸盐晶型C或马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的药物组合物在制备预防或治疗哺乳动物呕吐的药物中的用途。
附图说明
图1示马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图；
图2示马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的差示扫描量热曲线图；
图3示马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的热重分析曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，g表示克，mg表示毫克，mL表示毫升。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为
Figure BDA0002062322330000051
1.540598；
Figure BDA0002062322330000052
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计Q2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品(约1mg～3mg)放入铝盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接，并将样品转移至仪器中进行测量。将样品池在室温下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至300℃的最终温度。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析法(TGA)
使用热重分析仪InstrumentsTM型号Q500进行热重分析，将适量样品放置在铂样品盘中，在氮气氛下，以10℃/分钟速率升温，温度范围为室温至300℃。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示质量百分数(Weight,％)。
本发明的技术人员在研发过程中发现晶型A是已有晶型最为稳定的，也是原研厂家上市药品中所用晶型，故将晶型A作为对比晶型进行了相关试验。
实施例1
将62.02g马罗匹坦柠檬酸盐原料药在55℃下溶于240mL甲醇后，加入480mL异丙醚，2小时内降至5℃搅拌12h，过滤干燥得57.75g晶型C，收率93.12％，其XRD、DSC、TGA图谱分别如图1、图2、图3所示。
实施例2
将1.50g马罗匹坦柠檬酸盐原料药55℃下溶于6mL甲醇后，加入12mL异丙醚，2小时内降至5℃搅拌2h，过滤干燥得1.30g晶型C，收率86.67％，其XRD图谱与图1一致。
实施例3
将10.15g马罗匹坦柠檬酸盐原料药在60℃下溶于40mL甲醇后，加入80mL正庚烷，2小时内降至5℃搅拌12h，过滤干燥得8.87g晶型C，收率88.70％，其XRD图谱与图1一致。
实施例4
将10.03g马罗匹坦柠檬酸盐原料药在60℃下溶于40mL甲醇后，加入80mL甲基叔丁基醚，2小时内降至5℃搅拌12h，过滤干燥得9.15g晶型C，收率91.50％，其XRD图谱与图1一致。
溶解度测试
向纯水或者甲醇中分别加入过量马罗匹坦柠檬酸盐晶型C和发明专利CN1353711A或CN1914202A公开的晶型A，使上述溶液分别在25℃或者37℃下混悬达到溶解平衡，静置0.5h后，用0.45μm针孔过滤器过滤，将滤液在70℃烘干，用重量法测试溶解度。
表1晶型C与晶型A在不同溶剂和温度下的溶解度对比
晶型 溶剂 温度 溶解度
晶型A 纯水 25℃ 0.2381mg/g
晶型C 纯水 25℃ 0.4454mg/g
晶型A 纯水 37℃ 0.3683mg/g
晶型C 纯水 37℃ 0.5430mg/g
晶型A 甲醇 25℃ 4.0301mg/g
晶型C 甲醇 25℃ 10.7152mg/g
如表1所示，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C在纯水或者有机溶剂甲醇中的溶解度均大于晶型A。
堆密度测试
在一个干燥的250mL刻度量筒中(精确到2mL)，在无压紧的条件下，缓缓倾入精密称定至0.1％的供试品约100g(m)，必要时可在未经压紧的条件下，将粉末层水平，读取最接近的刻度值作为未经处理的表观体积(V)。按照m/V的公式计算堆密度(g/mL)。测定结果如下表2所示。
表2晶型C与晶型A的堆密度对比
晶型 堆密度
晶型A 0.312g/mL
晶型C 0.510g/mL
如表2所示，马罗匹坦柠檬酸盐晶型C的堆密度远大于晶型A，其流动性优于晶型A，便于组合物制备过程的混合和制粒。
稳定性
取0.50g马罗匹坦柠檬酸盐晶型A在10℃下溶于5mL甲醇中并搅拌2h，取样过滤测XRD，样品转为晶型C，将剩余样品升温至25℃搅拌2h取样依然为晶型C。
取1.00g马罗匹坦柠檬酸盐晶型C在10℃下溶于5mL甲醇中并搅拌12h，取样过滤测XRD，样品依然为晶型C，将剩余样品升温至25℃搅拌12h取样依然为晶型C。
表3晶型C与晶型A的稳定性对比
原料药晶型 混悬溶剂 混悬温度 混悬时间 产品晶型
晶型A 甲醇 10℃ 2h 晶型C
晶型A 甲醇 25℃ 2h 晶型C
晶型C 甲醇 10℃ 12h 晶型C
晶型C 甲醇 25℃ 12h 晶型C
如上表3所示，马罗匹坦柠檬酸盐晶型A在甲醇中无论是10℃还是25℃，均迅速转晶成晶型C。而新晶型C在甲醇中可以长期稳定存在。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.马罗匹坦柠檬酸盐的晶型C，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.9，20.3，24.8，25.6度的位置有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.6，17.9，20.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型C，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.7，13.5，14.7，17.6，17.9，19.4，20.3，24.3，24.8，25.6，26.3度的位置有衍射峰。
4.根据权利要求3所述的晶型C，所述的晶型C的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
5.根据权利要求1所述的晶型C，所述的晶型C的差示扫描量热曲线138℃-142℃处具有吸热峰。
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