SK283188B6 - Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny - Google Patents

Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK283188B6
SK283188B6 SK1076-94A SK107694A SK283188B6 SK 283188 B6 SK283188 B6 SK 283188B6 SK 107694 A SK107694 A SK 107694A SK 283188 B6 SK283188 B6 SK 283188B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrate
weak
fluoro
solvent
azaspiro
Prior art date
Application number
SK1076-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK107694A3 (en
Inventor
Youichi Kimura
Katsuhiro Kawakami
Norimasa Mikata
Keiji Uchiyama
Tazuo Uemura
Yusuke Yukimoto
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of SK107694A3 publication Critical patent/SK107694A3/sk
Publication of SK283188B6 publication Critical patent/SK283188B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-yl]-8-chlór-6-flór-1- [(1R,2S)-2-flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny, pri ktorom sa 7-[(7-(S)-amino-5- azasiro[2.4]heptán-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina prekryštalizuje z vodného rozpúšťadla, pričom obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je v rozmedzí od 5 do 100 % hmotnostných, prednostne od 50 do 75 % hmotnostných. Ako vodné rozpúšťadlo sa s výhodou používa vodný etanol obsahujúci amoniak.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amíno-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny. Uvedená zlúčenina má antimikrobiálne účinky.
Doterajší stav techniky
Derivát chinolinu vzorca (I)
t. j. 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (ďalej označená termínom zlúčenina I), má vysokú antimikrobiálnu účinnosť pri vynikajúcej bezpečnosti (porovnaj EP-A-0 341 493 alebo JP-A-2-231475; označenie „JP-A“ sa používa pre publikovanú japonskú patentovú prihlášku, ktorá nebola podrobená prieskumu) a očakáva sa, že pôjde o vynikajúce syntetické antimikrobiálne činidlo.
Zistilo sa, že zlúčenina I môže existovať vo forme rôznych druhov hydrátov, iných ako 1/4 (0,25) hydrát, ako je 1/2 (0,5) hydrát (t. j. hemihydrát), 1 hydrát, (t. j. monohydrát) a 3/2 (1,5) hydrát (t. j. seskvihydrát). Tiež sa zistilo, že okrem týchto hydrátov existuje tiež bezvodová forma, t. j. anhydrát.
Hydrátové formy zlúčeniny I zahŕňajú rôzne typy kryštálov, obsahujúce rôzny počet molekúl kryštalickej vody. V závislosti od podmienok kryštalizácie alebo rekryštalizácie vznikajú vo výsledných kryštáloch rôzne typy hydrátov a také kryštály nie sú vhodné ako surovina na pevné farmaceutické prípravky.
Podstata vynálezu
Na základe rozsiahleho štúdia sa teraz zistilo, že je možné selektívne pripravovať kryštály špecifickej hydrátovej alebo anhydrátovej zlúčeniny I tak, že sa kontrolujú podmienky kryštalizácie alebo rekryštalizácic. Predložený vynález je založený na tomto objave.
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chIór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-íluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina prekryštalizuje z vodného rozpúšťadla, pričom obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je v rozmedzí od 5 do 100 hmotnostných, prednostne od 50 do 75 % hmotnostných.
Ako vodné rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe výhodne používa vodný etanol obsahujúci vodný amoniak.
Kryštály 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl ]-8-chlór-6-fluór-l - f (1 R,2S)-2-fluórcykIopropy lj-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny v podstate majú nasledujúce rôntgenové difrakčné vlastnosti:
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita
(nm)
1,147 slabá
1,049 silná
0,969 slabá
0,712 veľmi slabá
0,687 silná
0,623 silná
0,568 slabá
0,525 silná
0,490 veľmi silná
0,471 veľmi slabá
0,461 slabá
0,425 slabá
0,415 veľmi slabá
0,401 silná
0,385 veľmi slabá
0,380 veľmi slabá
0,374 veľmi slabá
0,369 slabá
0,358 slabá
0,350 slabá
0,346 slabá
0,339 slabá
0,334 slabá
0,329 slabá
0,317 slabá
Pri práci na vynáleze boli predovšetkým študované kryštály zlúčeniny 1 a pritom sa zistilo, že existujú kryštály anhydrátovej formy a hydrátových foriem a že hydrátové formy zahŕňajú okrem 1/4 hydrátu tiež 1/2 hydrát, 1 hydrát a 3/2 hydrát. Z hľadiska priemyselnej výroby kryštalického produktu má prednosť 3/2 hydrát, vzhľadom na jeho fyzikálno-chemickú stálosť, výťažok a ľahkosť nastavenia výrobných podmienok pri výrobe suroviny na farmaceutické prípravky. Na druhej strane, anhydrát má dobrú rýchlosť rozpustenia, nech už ide o samotnú látku alebo tabletu, z ktorej sa uvoľňuje.
Každý z hydrátov a anhydrát zlúčeniny I podľa tohto vynálezu má spektrum znázornené na priložených výkresoch a v podstate má charakteristický diagram práškového rôntgenového difrakčného spektra, ktorý je uvedený v nasledujúcich príkladoch. Pod označením „v podstate má“ sa rozumie, že spektrálny diagram každého z týchto kryštálov nie je obmedzený na diagram uvedený na výkresoch a v tabuľkách, ale zahŕňa tiež chyby mriežkových vzdialeností (v hodnotách d) a intenzity, ktoré sú všeobecne prijímané v tomto odbore.
Zistilo sa, že v závislosti od podmienok výroby hydrátu vzniká v kryštáloch viac ako jeden hydrát. Najmä, ak sa vyrába 3/2 hydrát, býva znečistený 1/2 hydrátom. Taká zmes hydrátov sa nehodí ako surovina na výrobu farmaceutických prípravkov. Pri riešení tohto problému bola teda snaha vyvinúť spôsob selektívnej výroby kryštálov zlúčeniny I, ktoré by obsahovali len jediný hydrát alebo len anhydrát.
Ďalej bola študovaná stálosť kryštálov zlúčeniny I vo vodnom rozpúšťadle alebo vode pri použití nasledujúcej metodiky:
Zmiešajú sa ekvivalentné množstvá 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu zlúčeniny I a k vzniknutej zmesi sa pridá vodné rozpúšťadlo. Zmes sa mieša pri rôznej teplote a po určitom časovom období sa analýzou zistia podiely hydrátov vo výsledných kryštáloch. V priebehu miešania má zmes podobu suspenzie.
Ako vodné rozpúšťadlo sa používa vodný etanol, ktorého obsah vody (definovaný nalej) leží v rozmedzí od 0 do
100 %. Zistilo sa tiež, že rozpustnosť kryštálov je možné zvýšiť a rýchlosť konverzie medzi hydrátmi je možné zvýšia tým, že použitý vodný etanol ďalej obsahuje 1 až 28 % vodného amoniaku. Rozpúšťadlo sa používa v množstve od 15 do 30 ml na 1 g kryštálov. Obsah vody v rozpúšťadle sa vyjadruje ako objemový pomer pred zmiešaním. Tak napríklad pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % sa rozumie zmes etanolu a vody v objemovom pomeru 4:6a pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % a obsahom vodného amoniaku 1 % sa rozumie zmes, ktorá sa skladá z etanolu, vody a 28 % vodného amoniaku v objemovom pomere 40 : 59 : 1.
V miešaní sa pokračuje tri dni pri teplote 25 alebo 45 °C. Čas troch dní nie je na konverziu kryštálov podstatný a bolo dokázané, že konverzia je ukončená asi za jeden deň.
Na základe týchto pokusov sa zistilo, že druh kryštálov, ktorý sa vyskytuje v zmesi, sa mení v závislosti od teploty, obsahu vody v rozpúšťadle a času.
Konkrétne je možné uviesť: 1. Pri 14 hodinovom spracovaní pri teplote spätného toku rozpúšťadla sa získa len anhydrát, pri obsahu vody 5 % alebo menej; len 1/2 hydrát, pri obsahu vody 50 %; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 75 % alebo viacej. 2. Pri 3 dennom spracovaní pri 45 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 50 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 45 % alebo menej. 3. Pri 3 dennom spracovaní pri 25 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 40 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 25 % alebo menej.
Na základe týchto výsledkov sa teda zistilo, že 3/2 hydrát jc možné získať ako jedinú látku spracovaním v rozpúšťadle s obsahom vody 50 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie vykonáva pri teplote 45 °C, alebo v rozpúšťadle s obsahom vody 40 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie vykonáva pri teplote 25 °C.
Pod pojmom „spracovanie“ sa tu rozumie, že sa zmes kryštálov a rozpúšťadla kontinuálne mieša v stave suspenzie pri uvedenej teplote a po uvedený čas.
Suspenzia kryštálov sa môže vyrobiť buď tak, že sa kryštály rozpustia, a potom sa uskutoční kryštalizácia alebo jednoducho tak, že sa kryštály zmiešajú s rozpúšťadlom.
Rozpúšťadlo, ktoré sa môže použiť pri spôsobe podľa vynálezu, nie je zvláštne obmedzené, pokiaľ sa v ňom kryštály môžu rozpúšťať a pokiaľ je toto rozpúšťadlo miešateľné s vodou. Ako ilustratívne príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť nižšie alkoholy, ako metanol, etanol, propanol a acetón, pričom prednosť má etanol. Okrem toho sa tiež môže použiť voda ako jediné rozpúšťadlo.
Pri práci na vynáleze sa tiež zistilo, že kryštály, ktoré sa skladajú len z 3/2 hydrátu, je možné selektívne pripraviť rekryštalizáciou, pri ktorej sa ako podmienky na počiatku kryštalizácie používajú opísané podmienky, ktoré umožňujú, aby v suspendovanom stave existoval len 3/2 hydrát. Pod označením „na počiatku kryštalizácie“ sa rozumie okamih, v ktorom boli ukončené všetky predbežné stupne spracovania pred vznikom kryštálov, napríklad rozpustenie surových kryštálov v rozpúšťadle a, keď je to žiaduce, prečistenie roztoku aktívnym uhlím, koncentračné postupy apod.
V súvislosti s vynálezom boli tiež podobne vyvinuté postupy na získavanie 1/2 hydrátu, anhydrátu alebo 1 hydrátu, ako jediných kryštálov, pri rekryštalizácii alebo pri spracovaní v rozpúšťadle.
Tak napríklad 1 hydrát zlúčeniny I sa môže pripraviť spracovaním pri asi 25 °C vo vodnom metanole s obsahom vody 1 % alebo menej a anhydrát je možné pripraviť spra covaním v etanole s obsahom 15 % hmotnostných amoniaku.
Ďalej uvedené postupy predstavujú príklady spôsobu selektívnej prípravy hydrátov a anhydrátu zlúčeniny I.
A) Spôsob prípravy anhydrátu
Zmes surových kryštálov zlúčeniny I, ktorou je možné pripraviť spôsobom opísaným v EP-A-0 341 493 a vodného metanolu alebo vodného etanolu sa v stave suspenzie pri miešaní zohrieva na teplotu spätného toku 0,5 až 8 hodiny. Obsah vody vo vodnom metanole alebo etanole je nižší ako 5 % objemových. Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 10 do 30 ml na 1 g surovej zlúčeniny I. So zvyšujúcim sa obsahom vody v rozpúšťadle sa skracuje čas potrebný na dokončenie spracovania. Keď sa ako rozpúšťadlo použije bezvodý etanol je konverzia ukončená pri teplote 70 °C za 8 hodín.
Anhydrát je možné získať rekryštalizačnou metódou. Jeden z najlepších postupov je uvedený v príklade 3 (ďalej). Pri tomto postupe sa môže ako rozpúšťadlo použiť vodné rozpúšťadlo obsahujúce menej ako 5 % objemových vody.
B) Spôsob prípravy 1/2 hydrátu
Zmes surových kryštálov zlúčeniny I a vodného etanolu s obsahom vody 50 % sa v stave suspenzie pri miešaní zohrieva na teplotu spätného toku 1 až 20 hodín. Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 10 do 30 ml na 1 g surovej zlúčeniny I. Zistilo sa, že keď rozpúšťadlo obsahuje amoniak, tvorba 1/2 hydrátu sa urýchli.
1/2 hydrát je možné získať rekryštalizačným postupom. Jeden z najlepších postupov je uvedený v príklade 2 (ďalej).
C) Spôsob prípravy 1 hydrátu
Jeden z najlepších postupov selektívnej prípravy 1 hydrátu je uvedený v príklade 4 (ďalej).
D) Spôsob prípravy 3/2 hydrátu
3/2 hydrát sa získa zo suspenzie, ktorá sa mieša v opísaných podmienkach, pri ktorých sa prevažne tvorí 3/2 hydrát. Podmienky, pri ktorých vzniká prevažne 3/2 hydrát, sú určené predovšetkým obsahom vody v rozpúšťadle a teplotou a ich vzťah je súhrnne uvedený v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Oblasť, v ktorej v suspenzii prevažne vzniká 3/2 hydrát Teplota Obsah vody (°C) viac ako 50 % viac ako 60 % viac ako 70 % viac ako 90 %
Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 10 do 30 ml na 1 g surovej zlúčeniny I.
3/2 hydrát je možné pripraviť nekryštalizačným postupom. Prednostné postupy sú uvedené v príkladoch 1 a 5 (ďalej). Pri nekryštalizačnom postupu sa obyčajne prednostne používa rozpúšťadlo s obsahom amoniaku, pretože je tak možné znížiť množstvo potrebného rozpúšťadla. Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 5 do 50 ml, výhodne od 10 do 20 ml na 1 g surovej zlúčeniny I. Obsah vody v rozpúšťadle leží v rozmedzí od 50 do 100 a prednostne od 50 do 75 %. Keď sa zvýši obsah amoniaku, môže sa znížiť množstvo použitého rozpúšťadla. Množstvo amo niaku leží v rozmedzí od 0,5 do 2,0, prednostne od 0,7 do 1,0 g, vztiahnuté na 1 g surovej zlúčeniny I. Rozpúšťadlo obsahujúce amoniak sa môže pripraviť prídavkom čpavkovej vody alebo zavádzaním plynového amoniaku do rozpúšťadla. Keď sa použije čpavková voda, musí sa jej vodná zložka započítať do celkového obsahu vody prítomného v rozpúšťadle. Teplota pre kryštalizáciu sa môže stanoviť podľa uvedenej tabuľky.
Kryštály podľa tohto vynálezu je možné známymi postupmi spracovať na antimikrobiálne prípravky, ktoré majú podobu vhodných pevných foriem. Pevné prípravky na orálne podávanie zahŕňajú tablety, prášky, granuly a kapsuly·
Pri výrobe pevných prípravkov sa účinná prísada môže miešať s vhodne zvolenými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými, excipientmi, ako sú plnivá, nastavovacie prostriedky, spojivá, dizintegračné látky, urýchľovače rozpustenia, namáčacie a lubrikačné látky.
Kryštály podľa vynálezu je možné známym spôsobom spracovávať na prípravky určené pre zvieratá, ako sú prášky, jemné granuláty a sulubilizované prášky.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Údaje práškových rontgenových difrakčných spektier, uvádzané v príkladoch, boli stanovené pri použití nasledujúcich podmienok a zariadenia Geiger Flex (výrobcu: Rigaku-Denki):
terč: Cu-Ka filter:Ni napätie 40kV intenzita prúdu: 20mA
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra 3/2 hydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 2 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra 1/2 hydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 3 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra anhydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 4 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra 1 hydrátu zlúčeniny I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlúr-6-fluór-1-[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (150 g) sa pridajú k zmesi 5500 ml vodného etanolu s obsahom vody 75 % a 450 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša vo vodnom kúpeli s teplotou 45 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 7,5 g aktívneho uhlia, a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri vonkajšej teplote 45 °C, pričom sa odparí asi 3000 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 143 g titulnej zlúčeniny, jej teplota topenia je 225 °C (za rozkladu).
Práškové rontgenové difŕakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita
(nm)
1,147 slabá
1,049 silná
0,969 slabá
0,712 veľmi slabá
0,687 silná
0,623 silná
0,568 slabá
0,525 silná
0,490 veľmi silná
0,471 veľmi slabá
0,461 slabá
0,425 slabá
0,415 veľmi slabá
0,401 silná
0,385 veľmi slabá
0,380 veľmi slabá
0,374 veľmi slabá
0,369 slabá
0,358 slabá
0,350 slabá
0,346 slabá
0,339 slabá
0,334 slabá
0,329 slabá
0,317 slabá
IČ; vmax (KBr) cm'1: 3450,3000,2880,1620 Elementárna analýza, pre CioH^FiClNjCh.í/ŽILO: vypočítané: C 52,24; H 4,85; N 9,62 nájdené: C 52,07; H 4,68; N 9,47 (%)
Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 6,18 %, nájdené 6,5 %
Príklad 2
1/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[( 1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (4,0 g) sa pridajú k zmesi 160 ml vodného etanolu s obsahom vody 50 % a 6 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 60 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje.
Filtrát sa skoncentruje pri atmosférickom tlaku, pričom sa odparí asi 80 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 3,6 g titulnej zlúčeniny, jej teplota topenia je 195 °C (za rozkladu).
Práškové rontgenové difŕakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita
(nm)
1,566 slabá
0,919 slabá
0,842 slabá
0,780 veľmi silná
0,760 slabá
0,682 veľmi slabá
0,615 slabá
0,555 slabá
0,540 slabá
0,460 slabá
0,423 slabá
IČ; v™ (KBr) cm'1: 3420,3000,2860,1620 Elementárna analýza, pre C|9H18F2C1N3O3.1/2H2O: vypočítané: C 54,49; H 4,57; N 10,03 nájdené: C 54,59; H 4,29; N 9,88 (%)
Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 2,15 %, nájdené 2,1 %
Príklad 3
Anhydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[( 1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-íluór-i-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (4 g) sa pridajú k 360 ml 15 % amoniaku v etanole (percentá sú hmotnostné; toto rozpúšťadlo sa pripraví preíukovaním absolútneho etanolu plynovým amoniakom) a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia, a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje v atmosférickom tlaku, pričom sa odparí asi 260 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 3,5 g titulnej zlúčeniny, jej teplota topenia je 231 “C (za rozkladu).
Práškové rontgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita
(nm)
1,135 slabá
1,072 silná
0,907 veľmi silná
0,694 veľmi slabá
0,563 veľmi silná
0,542 silná
0,499 slabá
0,454 silná
0,445 slabá
0,432 silná
0,383 silná
0,370 veľmi slabá
0,356 silná
0,347 slabá
0,342 veľmi slabá
0,335 slabá
0,319 silná
IČ; vrai (KBr) cm'1: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610 Elementárna analýza, pre C19H18F2C1N3O3: vypočítané: C 55,69; H 4,43; N 10,25 nájdené: C 55,78; H 4,23; N 10,26(%)
Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 0 %, nájdené 0,2 %
Príklad 4
Monohydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[( 1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-íluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (5 g) sa pridajú k 150 ml vodného metanolu s obsahom vody 1 % alebo menej, za vzniku suspenzie a vzniknutá zmes sa 3 dni mieša pri 25 °C. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri teplote miestnosti pri zníženom tlaku až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 4,5 g titulnej zlúčeniny.
Práškové rontgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita
(nm)
1,322 silná
0,774 veľmi silná
0,694 veľmi slabá
0,668 slabá
0,577 slabá
0,560 silná
0,516 veľmi slabá
0,471 stredná
0,409 silná
0,391 slabá
0,372 slabá
0,360 silná
IČ; vTOX (KBr) cm’1: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540
Elementárna analýza, pre C19HI8F2C1N3O3.H2O: vypočítané: C 53,34; H 4,71; N 9,82 nájdené: C 53,31; H 4,55; N 9,93 (%)
Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 4,2 %, nájdené 4,1 %
Príklad 5
3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(s)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovcj kyseliny (7,7 g) sa pridajú k zmesi 45 ml etanolu, 37 ml vody a 25 ml 28 % amoniakálnej vody a vzniknutá zmes sa 10 minút mieša vo vodnom kúpeli s teplotou 45 °C. Po rozpustení kryštálov sa pri zníženom tlaku odparí asi 50 ml rozpúšťadla. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a výsledné kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C pri zníženom tlaku. Získa sa 7,3 g (94,8 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad prípravku 1 Kapsuly zlúčenina z príkladu 1 (3/2 hydrát) 100,0 mg kukuričný škrob 23,0 mg vápenatá soľ karboxymetylcelulózy 22,5 mg hydroxypropylmetylcelulóza 3,0 mg stearan horečnatý______________________1,5 mg celkom 150,0 mg
Príklad prípravku 2
Prášok na miešanie s krmivom zlúčenina z príkladu 1 (3/2 hydrát) 1 až 10 g kukuričný škrob 89,5 až 98,5 g svetlá bezvodá kyselina kremičitá_____________0,5 g celkom 100,0 g
Vynález bol podrobne opísaný na špecifických príkladoch. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že vynález je možné rôznym spôsobom obmeňovať a modifikovať bez toho, aby to znamenalo únik z rozsahu ochrany. Pre rozsah vynálezu sú najdôležitejšie nasledujúce patentové nároky.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, vyznačujúci sa t ý m , že sa 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina prekryštalizuje z vodného rozpúšťadla, pričom obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je v rozmedzí od 5 do 100 % hmotnostných.
  2. 2. Spôsob podľa nároku l,vyznačujúci sa t ý m , že obsah vody vo vodnom rozpúšťadle je v rozmedzí od 50 do 75 % hmotnostných.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako vodné rozpúšťadlo použije vodný etanol obsahujúci vodný amoniak.
SK1076-94A 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny SK283188B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22538093 1993-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK107694A3 SK107694A3 (en) 1995-05-10
SK283188B6 true SK283188B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=16828452

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1076-94A SK283188B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
SK305-2002A SK283189B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny
SK306-2002A SK283190B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK305-2002A SK283189B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny
SK306-2002A SK283190B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5693814A (sk)
EP (1) EP0643058B1 (sk)
JP (1) JP3793583B2 (sk)
KR (1) KR100336247B1 (sk)
CN (1) CN1057297C (sk)
AT (1) ATE181069T1 (sk)
AU (1) AU679094B2 (sk)
BG (1) BG61767B1 (sk)
CA (1) CA2131761C (sk)
CZ (3) CZ21498A3 (sk)
DE (1) DE69418953T2 (sk)
DK (1) DK0643058T3 (sk)
ES (1) ES2136142T3 (sk)
FI (1) FI110777B (sk)
GE (1) GEP19981355B (sk)
GR (1) GR3031012T3 (sk)
HR (1) HRP940506B1 (sk)
HU (1) HU224970B1 (sk)
IL (2) IL123910A (sk)
LV (1) LV11322B (sk)
MY (1) MY112574A (sk)
NO (2) NO307419B1 (sk)
NZ (1) NZ264422A (sk)
PL (1) PL180163B1 (sk)
RU (1) RU2126402C1 (sk)
SG (1) SG50492A1 (sk)
SI (1) SI9400349B (sk)
SK (3) SK283188B6 (sk)
TW (1) TW393481B (sk)
UA (1) UA41312C2 (sk)
YU (1) YU49132B (sk)
ZA (1) ZA946853B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU7940598A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
JP2001300293A (ja) * 2000-04-25 2001-10-30 Nipro Corp 無機無水物または有機無水物の製造法
ITMI20032259A1 (it) 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
CN102718746B (zh) * 2012-06-18 2014-10-29 南京优科生物医药研究有限公司 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途
CN103539776B (zh) * 2012-07-16 2016-06-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种西他沙星晶型及其制备方法
CN106749174B (zh) * 2016-12-06 2019-06-18 山东裕欣药业有限公司 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE203719C (sk) * 1907-11-02 1908-10-20
DK170473B1 (da) * 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
TW208013B (sk) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
US4994809A (en) * 1990-03-07 1991-02-19 Hughes Aircraft Company Polystatic correlating radar
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
CN1065206A (zh) * 1991-04-01 1992-10-14 战永胜 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
GR3031012T3 (en) 1999-12-31
YU53694A (sh) 1997-03-07
IL110909A (en) 1998-12-06
BG61767B1 (bg) 1998-05-29
GEP19981355B (en) 1998-08-25
HUT68541A (en) 1995-06-28
IL123910A (en) 1999-06-20
NO943313L (no) 1995-03-13
DE69418953T2 (de) 2000-01-13
LV11322A (lv) 1996-06-20
NO992513L (no) 1995-03-13
HU224970B1 (en) 2006-04-28
SK283190B6 (sk) 2003-03-04
AU679094B2 (en) 1997-06-19
PL180163B1 (pl) 2000-12-29
HRP940506B1 (en) 2000-10-31
CZ217694A3 (en) 1995-03-15
JP3793583B2 (ja) 2006-07-05
CZ284738B6 (cs) 1999-02-17
IL110909A0 (en) 1994-11-28
LV11322B (en) 1996-10-20
US5693814A (en) 1997-12-02
CZ284837B6 (cs) 1999-03-17
JPH07126266A (ja) 1995-05-16
FI944174A (fi) 1995-03-11
CZ284737B6 (cs) 1999-02-17
ATE181069T1 (de) 1999-06-15
NO307753B1 (no) 2000-05-22
CZ21598A3 (cs) 1999-02-17
PL304989A1 (en) 1995-03-20
TW393481B (en) 2000-06-11
CA2131761A1 (en) 1995-03-11
BG99035A (bg) 1995-05-31
NO307419B1 (no) 2000-04-03
EP0643058B1 (en) 1999-06-09
ZA946853B (en) 1995-04-24
CN1106006A (zh) 1995-08-02
NO943313D0 (no) 1994-09-08
DK0643058T3 (da) 1999-11-15
SI9400349A (en) 1995-04-30
RU2126402C1 (ru) 1999-02-20
RU94032286A (ru) 1996-08-10
FI944174A0 (fi) 1994-09-09
EP0643058A1 (en) 1995-03-15
KR100336247B1 (ko) 2005-08-11
YU49132B (sh) 2004-03-12
SK107694A3 (en) 1995-05-10
CA2131761C (en) 2002-04-30
UA41312C2 (uk) 2001-09-17
FI110777B (fi) 2003-03-31
SI9400349B (sl) 2000-08-31
KR950008506A (ko) 1995-04-17
CN1057297C (zh) 2000-10-11
NZ264422A (en) 1995-07-26
HU9402597D0 (en) 1994-11-28
HRP940506A2 (en) 1997-04-30
SG50492A1 (en) 1998-07-20
SK283189B6 (sk) 2003-03-04
MY112574A (en) 2001-07-31
AU7286294A (en) 1995-03-23
NO992513D0 (no) 1999-05-25
ES2136142T3 (es) 1999-11-16
CZ21498A3 (cs) 1999-02-17
DE69418953D1 (de) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0780390B1 (de) Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1167355B1 (en) A crystalline form of celecoxib
JP3726291B2 (ja) 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法
NO320047B1 (no) Sammensetning for oral administrering
SK283188B6 (sk) Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
US7645864B2 (en) Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production
SK15032000A3 (sk) Maleínan paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
PL196046B1 (pl) Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
SK17342001A3 (sk) Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1
WO2002060441A1 (en) Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide
HU209245B (en) Process for producing new cimetidine derivatives, as well as new gastric acid secretion inhibiting and gastrocytoprotective pharmaceuitcal compositions