SK283189B6 - Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny - Google Patents

Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
SK283189B6
SK283189B6 SK305-2002A SK3052002A SK283189B6 SK 283189 B6 SK283189 B6 SK 283189B6 SK 3052002 A SK3052002 A SK 3052002A SK 283189 B6 SK283189 B6 SK 283189B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrate
weak
fluoro
azaspiro
oxo
Prior art date
Application number
SK305-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Youichi Kimura
Katsuhiro Kawakami
Norimasa Mikata
Keiji Uchiyama
Tazuo Uemura
Yusuke Yukimoto
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd
Publication of SK283189B6 publication Critical patent/SK283189B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6- fluór-1-[(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, pri ktorom sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6- fluór-1-[(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4- dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je 40 % hmotnostných pri 25 °C a 90 % hmotnostných pri 60 °C. Ako vodné rozpúšťadlo sa výhodne používa vodný etanol obsahujúci amoniak.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fhiórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3 -karboxylovej kyseliny. Uvedená zlúčenina má antimikrobiálne účinky.
Doterajší stav techniky
Derivát chinolónu vzorca (I) o
(I), f j- 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-íluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (ďalej označená termínom zlúčenina I), má vysokú antimikrobiálnu účinnosť pri vynikajúcej bezpečnosti (porovnaj EP-A-0 341 493 alebo JP-A-2-231475; označenie „JP-A“ sa používa na publikovanú japonskú patentovú prihlášku, ktorá nebola podrobená prieskumu) a očakáva sa, že pôjde o vynikajúce syntetické antimikrobiálne činidlo.
Zistilo sa, že zlúčenina I môže existovať vo forme rôznych druhov hydrátov, iných ako 1/4 (0,25) hydrát, ako je 1/2 (0,5) hydrát (t. j. hemihydrát), 1 hydrát (t. j. monohydrát) a 3/2 (1,5) hydrát (t. j. seskvihydrát). Tiež sa zistilo, že okrem týchto hydrátov existuje tiež bezvodová forma, t. j. anhydrát.
Hydrátové formy zlúčeniny I zahŕňajú rôzne typy kryštálov, obsahujúce rôzny počet molekúl kryštalickej vody. V závislosti od podmienok kryštalizácie alebo rekryštalizácie vznikajú vo výsledných kryštáloch rôzne typy hydrátov a takéto kryštály nie sú vhodné ako surovina na pevné farmaceutické prípravky.
Podstata vynálezu
Na základe rozsiahleho štúdia sa teraz zistilo, že je možné selektívne pripravovať kryštály špecifickej hydrátovej alebo anhydrátovej zlúčeniny I tak, že sa kontrolujú podmienky kryštalizácie alebo rekryštalizácie. Predložený vynález je založený na tomto objave.
Predmetom vynálezu je teda spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochmolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je aspoň 40 % hmotnostných pri 25 °C a aspoň 90 % hmotnostných pri 60 °C.
Ako vodné rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe používa výhodne vodný etanol obsahujúci amoniak.
Kryštály 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny v podstate majú nasledujúce rontgenové difrakčné vlastnosti:
Hodnota D (ir.riežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)
1,147 slabá
1,049 silná
0,969 slabá
0,712 veľmi slabá
0,687 silná
0,623 silná
0, 568 slabá
0,525 silná
0,490 veľmi silná
0,471 veľmi slabá
0,461 slabá
0,425 slabá
0,415 veľmi slabá
0,401 silná
0,385 veľmi slabá
0,380 veľmi slabá
0,374 veľmi slabá
0,369 slabá
0,358 slabá
0,350 slabá
0, 346 slabá
0,339 slabá
0,334 slabá
0,329 31abá
0, 317 slabá
Pri práci na vynáleze sa predovšetkým študovali kryštály zlúčeniny I a pritom sa zistilo, že existujú kryštály anhydrátovej formy a hydrátových foriem a že hydrátové formy zahŕňajú okrem 1/4 hydrátu tiež 1/2 hydrát, 1 hydrát a 3/2 hydrát. Z hľadiska priemyselnej výroby kryštalického produktu sa dáva prednosť 3/2 hydrátu, vzhľadom na jeho fyzikálno-chemickú stálosť, výťažok a jednoduchosť nastavenia výrobných podmienok pri výrobe suroviny pre farmaceutické prípravky. Na druhej strane, anhydrát má dobrú rýchlosť rozpúšťania, či už ide o samotnú látku alebo tabletu, z ktorej sa uvoľňuje.
Každý z hydrátov a anhydrát zlúčeniny I podľa tohto vynálezu má spektrum znázornené na priložených výkresoch a v podstate má charakteristický diagram práškového rôntgenového difrakčného spektra, ktorý je uvedený v nasledujúcich príkladoch. Pod označením „v podstate má“ sa rozumie, že spektrálny diagram každého z týchto kryštálov nie je obmedzený na diagram uvedený na výkresoch a v tabuľkách, ale zahŕňa tiež chyby v mriežkových vzdialenostiach (v hodnotách d) a intenzite, ktoré sú všeobecne prijímané v tomto odbore.
Zistilo sa, že v závislosti od podmienok výroby hydrátu vzniká v kryštáloch viac ako jeden hydrát. Najmä ak sa vyrába 3/2 hydrát, býva znečistený 1/2 hydrátom. Takáto zmes hydrátov sa nehodí ako surovina na výrobu farmaceutických prípravkov. Pri riešení tohto problému bola teda snaha vyvinúť spôsob selektívnej výroby kryštálov zlúčeniny I, ktoré by obsahovali len jediný hydrát alebo len anhydrát.
Ďalej sa študovala stálosť kryštálov zlúčeniny I vo vodnom rozpúšťadle alebo vode s použitím nasledujúcej metodiky.
Zmiešajú sa ekvivalentné množstvá 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu zlúčeniny I a k vzniknutej zmesi sa pridá vodné rozpúšťadlo. Zmes sa zmieša pri rôznej teplote a po danom časovom období sa analýzou zistia podiely hydrátov vo výsledných kryštáloch. V priebehu miešania má zmes podobu suspenzie.
SK 283189 Β6
Ako vodné rozpúšťadlo sa používa vodný etanol, ktorého obsah vody (definovaný ďalej) leží v rozmedzí od 0 do 100 %. Zistilo sa tiež, že rozpustnosť kryštálov môžeme zvýšiť a rýchlosť konverzie medzi hydrátmi môžeme zvýšiť tým, že použitý vodný etanol ďalej obsahuje 1 až 28 % vodného amoniaku. Rozpúšťadlo sa používa v množstve od 15 do 30 ml na 1 g kryštálov. Obsah vody v rozpúšťadle sa vyjadruje ako objemový pomer pred zmiesením. Tak napríklad pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % sa rozumie zmes etanolu a vody v objemovom pomere 4:6a pod označením vodný etanol s obsahom vody 60 % a obsahom vodného amoniaku 1 % sa rozumie zmes, ktorá sa skladá z etanolu, vody a 28 % vodného amoniaku v objemovom pomere 40 : 59 : 1.
V miešaní sa pokračuje počas troch dní pri teplote 25 alebo 45 °C. Čas troch dní nie je na konverziu kryštálov podstatný a dokázalo sa, že konverzia je ukončená asi za jeden deň.
Na základe týchto pokusov sa zistilo, že druh kryštálov, ktorý sa v zmesi vyskytuje, sa mení v závislosti od teploty, obsahu vody v rozpúšťadle a času.
Konkrétne môžeme uviesť: 1. Pri 14 hodinovom spracovaní pri teplote spätného toku rozpúšťadla sa získa len anhydrát, pri obsahu vody 5 % alebo menej; len 1/2 hydrát, pri obsahu vody 50 %; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 75 % alebo viacej. 2. Pri trojdňovom spracovaní pri 45 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 50 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 45 % alebo menej. 3. Pri trojdňovom spracovaní pri 25 °C sa získa len 3/2 hydrát, pri obsahu vody 40 % alebo viacej; a zmes 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, pri obsahu vody 25 % alebo menej.
Na základe týchto výsledkov sa teda zistilo, že 3/2 hydrát je možné získať ako jedinú látku spracovaním v rozpúšťadle s obsahom vody 50 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie uskutočňuje pri teplote 45 °C, alebo v rozpúšťadle s obsahom vody 40 % alebo viacej, pokiaľ sa spracovanie uskutočňuje pri teplote 25 °C.
Pod pojmom „spracovanie“ sa tu rozumie, že sa zmes kryštálov a rozpúšťadla kontinuálne mieša v stave suspenzie pri uvedenej teplote a po uvedený čas.
Rozpúšťadlo, ktoré môžeme použiť pri spôsobe podľa vynálezu, nie je zvlášť obmedzené, pokiaľ sa v ňom kryštály môžu rozpúšťať a pokiaľ je toto rozpúšťadlo miesiteľné s vodou. Ako ilustratívne príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť nižšie alkoholy, ako metanol, etanol a propanol a acetón, pričom prednosť sa dáva etanolu. Okrem toho sa tiež môže použiť voda ako jediné rozpúšťadlo.
Pri práci na vynáleze sa tiež zistilo, že kryštály, ktoré sa skladajú len z 3/2 hydrátu, je možné selektívne pripraviť rekryštalizáciou, pri ktorej sa ako podmienky na začiatku kryštalizácie používajú uvedené podmienky, ktoré umožňujú, aby v suspendovanom stave existoval len 3/2 hydrát. Pod označením „na začiatku kryštalizácie“ sa rozumie okamih, v ktorom boli ukončené všetky predbežné stupne spracovania pred vznikom kryštálov, napríklad rozpustenie surových kryštálov v rozpúšťadle, a ak je to žiaduce, prečistenie roztoku aktívnym uhlím, koncentračné postupy a podobne.
V súvislosti s vynálezom boli tiež podobne vyvinuté postupy na získavanie 1/2 hydrátu, anhydrátu alebo 1 hydrátu, ako jediné kryštály, pri rekryštalizácií alebo pri spracovaní v rozpúšťadle.
Tak napríklad 1 hydrát zlúčeniny I sa môže pripraviť spracovaním pri asi 25 °C vo vodnom metanole s obsahom vody 1 % alebo menej a anhydrát je možné pripraviť spra covaním v etanole s obsahom 15 % hmotnostných amoniaku.
3/2 hydrát sa teda získa zo suspenzie zlúčeniny I (ktorú môžeme pripraviť spôsobom opísaným v EP-A-0 341 493), ktorá sa mieša za opísaných podmienok, pri ktorých sa prevažne tvorí 3/2 hydrát. Podmienky, pri ktorých vzniká prevažne 3/2 hydrát, sú určené predovšetkým obsahom vody v rozpúšťadle a teplotou a ich vzťah je súhrnne uvedený v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Oblasť, v ktorej v suspenzii prevažne vzniká 3/2 hydrát
Teplota Obsah vody
(eC)
45 viac ako 50 %
50 viac ako 60 %
55 viac ako 70 %
60 viac ako 90 %
Množstvo rozpúšťadla leží v rozmedzí od 10 do 30 ml na 1 g surovej zlúčeniny I.
Kryštály podľa tohto vynálezu môžeme osebe známymi postupmi spracovať na antimikrobiálne prípravky, ktoré majú podobu vhodných pevných foriem. Pevné prípravky na orálne podávanie zahŕňajú tablety, prášky, granuly a kapsuly.
Pri výrobe pevných prípravkov sa účinná prísada môže miesiť s vhodne zvolenými, z farmaceutického hľadiska prijateľnými, excipientmi, ako sú plnivá, nastavovadlá, spojivá, dezintegračné látky, urýchľovače rozpúšťania, zmáčadlá a lubrikačné látky.
Kryštály podľa vynálezu môžeme osebe známym spôsobom spracovávať na prípravky určené pre zvieratá, ako sú prášky, jemné granuláty a solubilizované prášky.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Údaje práškových rôntgenových difrakčných spektier, uvedené v príkladoch, boli stanovené s použitím nasledujúcich podmienok a zariadenia Geiger Flex (výrobca: Rigaku-Denki): terč: Cu-Ka filter:Ni napätie:40 kV intenzita prúdu:20 mA
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený príklad rôntgenového difŕakčného spektra 3/2 hydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 2 jc znázornený príklad rôntgenového difŕakčného spektra 1/2 hydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 3 je znázornený príklad rôntgenového diľrakčného spektra anhydrátu zlúčeniny I.
Na obr. 4 je znázornený príklad rôntgenového difrakčného spektra 1 hydrátu zlúčeniny I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropy l]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4
-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (150 g) sa pridajú k zmesi 5500 ml vodného etanolu s obsahom vody 75 % a 450 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša vo vodnom kúpeli s teplotou 45 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 7,5 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku pri vonkajšej teplote 45 °C, pričom sa odparí asi 3000 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 143 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 225 °C (za rozkladu).
Práškové rôntgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna Intenzita
(nm)
1,147 slabá
1,049 silná
0,969 slabá
0,712 velmi slabá
0,687 silná
0, 623 silná
0,568 slabá
0,525 silná
0,490 velmi silná
0,471 veľmi slabá
0,461 slabá
0,425 slabá
C, 415 velmi slabá
0,401 silná
0,385 veľmi slabá
0,380 velmi slabá
0, 374 veľmi slabá
0,369 slabá
0,350 slabá
0,350 slabá
0,346 slabá
0,339 slabá
0,334 slabá
0,329 slabá
0,317 slabá
IČ; f™ (KBr) cm’: 3450, 3000, 2880, 1620 Elementárna analýza, pre CjgHigFjClNjOjJ/F^O: vypočítané: C 52,24; H 4,85; N 9,62 nájdené: C 52,07; H 4,68; N 9,47 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 6,18 %, nájdené 6,5 %
Príklad 2
1/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylovej kyseliny (4,0 g) sa pridajú k zmesi 160 ml vodného etanolu s obsahom vody 50 % a 6 ml 28 % vodného amoniaku a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote 60 °C. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za atmosférického tlaku, pričom sa odparí asi 80 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály a odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 3,6 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 195 °C (za rozkladu).
Práškové rôntgenové difrakčnc spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)
1, 566 slabá
0, 919 slabá
0, 842 slabá
0,780 velmi silná
0,760 slabá
0, 582 velmi slabá
0, 615 slabá
0,555 slabá
0,540 slabá
0, 460 slabá
0,423 slabá
IČ; (KBr) cm’1: 3420, 3000, 2860, 1620 Elementárna analýza, pre C^HigFjCINiOj.l/ŽIEO: vypočítané: C 54,49; H 4,57; N 1θ',Ο3 nájdené: C 54,59; H 4,29; N 9,88 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 2,15 %, nájdené 2,1 %
Príklad 3
Anhydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3 -karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (4 g) sa pridajú k 360 ml 15 % amoniaku v etanole (percentá sú hmotnostné; toto rozpúšťadlo sa pripraví prefukovaním absolútneho etanolu plynným amoniakom) a vzniknutá zmes sa 30 minút mieša. Po rozpustení kryštálov sa k roztoku pridá 0,2 g aktívneho uhlia a potom sa roztok prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za atmosférického tlaku, pričom sa odparí asi 260 ml rozpúšťadla. Koncentrát sa ochladí na teplotu miestnosti a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri 40 °C za zníženého tlaku. Získa sa 3,5 g titulnej zlúčeniny, ktorej teplota rozpúšťania je 231 °C (za rozkladu).
Práškové rôntgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (mriežková vzdialenosť) Relatívna intenzita (nm)
1,135 slabá
1,072 silná
0,907 veľmi silná
0,694 velmi slabá
0,563 veľmi silná
0,542 silná
0,499 slabá
0,454 silná
0,445 slabá
0,432 silná
0,383 silná
0,370 veľmi slabá
0,356 silná
0,347 slabá
0,342 velmi slabá
0,335 slabá
0,319 silná
IČ; (KBr) cm1: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610
Elementárna analýza, pre CI9H|gF2ClN3O3: vypočítané: C 55,69; H 4,43; N 10,25 nájdené: C 55,78; H 4,23; N 10,26 (%) Obsah vody: (Karí Fischerovou metódou): vypočítané: 0 %, nájdené 0,2 %
Príklad 4
Monohydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(l R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Surové kryštály 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny (5 g) sa pridajú k 150 ml vodného metanolu s obsahom vody 1 % alebo menej, za vzniku suspenzie a vzniknutá zmes sa 3 dni mieša pri 25 °C. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia pri teplote miestnosti za zníženého tlaku až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 4,5 g titulnej zlúčeniny.
Práškové rontgenové difrakčné spektrum (charakteristické maximá)
Hodnota D (nm)
1,322
0,774
0, 694
0,668
0,577
0,560
0,516
0,471
0,409
0,391
0,372
0,360 (mriežková vzdialenosť)
Relatívna intenzita silná velmi silná velmi slabá slabá slabá silná velmi slabá stredná silná slabá slabá silná
Príklad prípravku 2
Prášok na miešanie s krmivom zlúčenina z príkladu 1 (3/2 hydrát) 1 až 10 g kukuričný škrob 89,5 až 98,5 g svetlá bezvodová kyselina kremičitá____________0,5 g celkom 100,0 g
Vynález bol podrobne opísaný na špecifických príkladoch. Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že vynález môžeme rôznym spôsobom obmieňať a modifikovať, neznamenajúc únik z rozsahu ochrany. Pre rozsah vynálezu sú najdôležitejšie nasledujúce patentové nároky.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-íluór-l -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že sa na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu pôsobí vodným rozpúšťadlom, pričom minimálny obsah vody v tomto vodnom rozpúšťadle je 40 % hmotnostných pri 25 °C a 90 % hmotnostných pri 60 °C.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa ako vodné rozpúšťadlo použije vodný etanol obsahujúci vodný amoniak.
SK305-2002A 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny SK283189B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22538093 1993-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283189B6 true SK283189B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=16828452

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK305-2002A SK283189B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny
SK1076-94A SK283188B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
SK306-2002A SK283190B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1076-94A SK283188B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
SK306-2002A SK283190B6 (sk) 1993-09-10 1994-09-08 Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5693814A (sk)
EP (1) EP0643058B1 (sk)
JP (1) JP3793583B2 (sk)
KR (1) KR100336247B1 (sk)
CN (1) CN1057297C (sk)
AT (1) ATE181069T1 (sk)
AU (1) AU679094B2 (sk)
BG (1) BG61767B1 (sk)
CA (1) CA2131761C (sk)
CZ (3) CZ21498A3 (sk)
DE (1) DE69418953T2 (sk)
DK (1) DK0643058T3 (sk)
ES (1) ES2136142T3 (sk)
FI (1) FI110777B (sk)
GE (1) GEP19981355B (sk)
GR (1) GR3031012T3 (sk)
HR (1) HRP940506B1 (sk)
HU (1) HU224970B1 (sk)
IL (2) IL110909A (sk)
LV (1) LV11322B (sk)
MY (1) MY112574A (sk)
NO (2) NO307419B1 (sk)
NZ (1) NZ264422A (sk)
PL (1) PL180163B1 (sk)
RU (1) RU2126402C1 (sk)
SG (1) SG50492A1 (sk)
SI (1) SI9400349B (sk)
SK (3) SK283189B6 (sk)
TW (1) TW393481B (sk)
UA (1) UA41312C2 (sk)
YU (1) YU49132B (sk)
ZA (1) ZA946853B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO1999000393A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
JP2001300293A (ja) * 2000-04-25 2001-10-30 Nipro Corp 無機無水物または有機無水物の製造法
ITMI20032259A1 (it) 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
CN102718746B (zh) * 2012-06-18 2014-10-29 南京优科生物医药研究有限公司 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途
CN103539776B (zh) * 2012-07-16 2016-06-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种西他沙星晶型及其制备方法
CN106749174B (zh) * 2016-12-06 2019-06-18 山东裕欣药业有限公司 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE203719C (sk) * 1907-11-02 1908-10-20
DK170473B1 (da) * 1985-06-20 1995-09-11 Daiichi Seiyaku Co S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
TW208013B (sk) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
US4994809A (en) * 1990-03-07 1991-02-19 Hughes Aircraft Company Polystatic correlating radar
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
CN1065206A (zh) * 1991-04-01 1992-10-14 战永胜 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2126402C1 (ru) 1999-02-20
SI9400349B (sl) 2000-08-31
EP0643058A1 (en) 1995-03-15
HUT68541A (en) 1995-06-28
CZ21598A3 (cs) 1999-02-17
JPH07126266A (ja) 1995-05-16
CZ217694A3 (en) 1995-03-15
NO307753B1 (no) 2000-05-22
PL180163B1 (pl) 2000-12-29
LV11322A (lv) 1996-06-20
HU224970B1 (en) 2006-04-28
CA2131761A1 (en) 1995-03-11
IL110909A0 (en) 1994-11-28
SG50492A1 (en) 1998-07-20
PL304989A1 (en) 1995-03-20
UA41312C2 (uk) 2001-09-17
CA2131761C (en) 2002-04-30
BG99035A (bg) 1995-05-31
CN1106006A (zh) 1995-08-02
DE69418953D1 (de) 1999-07-15
YU49132B (sh) 2004-03-12
CZ284738B6 (cs) 1999-02-17
CN1057297C (zh) 2000-10-11
KR100336247B1 (ko) 2005-08-11
ZA946853B (en) 1995-04-24
HU9402597D0 (en) 1994-11-28
IL123910A (en) 1999-06-20
NO943313D0 (no) 1994-09-08
AU679094B2 (en) 1997-06-19
MY112574A (en) 2001-07-31
CZ284737B6 (cs) 1999-02-17
FI944174A0 (fi) 1994-09-09
DK0643058T3 (da) 1999-11-15
ATE181069T1 (de) 1999-06-15
JP3793583B2 (ja) 2006-07-05
NZ264422A (en) 1995-07-26
AU7286294A (en) 1995-03-23
YU53694A (sh) 1997-03-07
NO992513D0 (no) 1999-05-25
NO307419B1 (no) 2000-04-03
RU94032286A (ru) 1996-08-10
FI110777B (fi) 2003-03-31
NO943313L (no) 1995-03-13
SK283188B6 (sk) 2003-03-04
US5693814A (en) 1997-12-02
ES2136142T3 (es) 1999-11-16
SK107694A3 (en) 1995-05-10
HRP940506A2 (en) 1997-04-30
CZ21498A3 (cs) 1999-02-17
GEP19981355B (en) 1998-08-25
FI944174A (fi) 1995-03-11
CZ284837B6 (cs) 1999-03-17
BG61767B1 (bg) 1998-05-29
KR950008506A (ko) 1995-04-17
SK283190B6 (sk) 2003-03-04
HRP940506B1 (en) 2000-10-31
EP0643058B1 (en) 1999-06-09
LV11322B (en) 1996-10-20
DE69418953T2 (de) 2000-01-13
TW393481B (en) 2000-06-11
SI9400349A (en) 1995-04-30
IL110909A (en) 1998-12-06
NO992513L (no) 1995-03-13
GR3031012T3 (en) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0780390B1 (de) Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SK283189B6 (sk) Spôsob prípravy izolovanej kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1- [(1R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylovej kyseliny
WO1999007696A1 (en) Quinolizine carboxylic acid derivatives
KR870000291B1 (ko) 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법
WO2008111092A1 (en) Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof
EP1051398B1 (en) Thermodynamically stable form of (r)-3- (4-fluorophenyl) sulphonyl]amino] -1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban)
US7645864B2 (en) Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production
EP1326837A1 (en) Crystal forms of 1- 6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine.hydrochloride
WO1999061441A1 (en) Polymorphs of crystalline (7s,9as)-7-[ 3-cyanophenoxy] methyl-2-(5- fluoropyrimidin-2- yl)-2,3,4,6,7,8,9a -octahydro-1h-pyrido[1,2-a] pyrazine- monohydrochloride and their pharmaceutical compositions
JPS5829059B2 (ja) 家禽の飼料組成物とその製法
CN1519234A (zh) 盐酸丙硫咪唑亚砜的制备