CN1519234A

CN1519234A - 盐酸丙硫咪唑亚砜的制备

Info

Publication number: CN1519234A
Application number: CNA031007694A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦; 薛彦
Original assignee: 王玉万
Priority date: 2003-01-23
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2004-08-11

Abstract

本发明是一种将丙硫咪唑或丙硫咪唑亚砜转化为盐酸丙硫咪唑亚砜的制备方法，重点描述了在含盐酸或氯化氢的溶液中直接氧化丙硫咪唑，制备盐酸丙硫咪唑亚砜；优化的含盐酸或氯化氢的溶液为盐酸/乙醇溶液或氯化氢/乙醇溶液。制备的盐酸丙硫咪唑亚砜水溶性好，在可注射使用的1，2－丙二醇、甲醛缩甘油中的溶解度均大于20％(W/V)。因此可用于制备成水可溶性粉剂、片剂、颗粒剂、口服液、浇泼剂和注射液。还可制备成农用杀菌剂。

Description

盐酸丙硫咪唑亚砜的制备

丙硫咪唑(albendazole)是一种高效、广普的抗寄生虫药，它对寄生于动物的体内线虫、吸虫和绦虫有较高的活性，但由于丙硫咪唑几乎不溶于水和医药上常用的有机溶剂，为此，丙硫咪唑一般只能制备成混悬剂和非水溶性固体制剂。

由于丙硫咪唑的水不溶性，影响了其在体内的吸收率(生物利用度)，并限制了其制剂的开发。我们的实验表明，将丙硫咪唑转化为盐酸丙硫咪唑亚砜，便有十分好的水溶性(盐酸丙硫咪唑亚砜在水中的溶解度达20％以上)，并且在许多有机溶剂中都有很高的溶解度(如在1，2-丙二醇、甲醛缩甘油等溶剂中的溶解度都大于20％)。虽然丙硫咪唑亚砜与微管蛋白的亲和力不如丙硫咪唑，但由于它形成盐酸盐后溶解性好，因此，用于动物(如牛、羊)寄生虫防治，在相同剂量给药时，用盐酸丙硫咪唑亚砜，其高峰期血药浓度比用丙硫咪唑高1/3或更多。并且盐酸丙硫咪唑亚砜易制备成非肠道给药制剂(注射液或浇泼剂)。实验已证明，盐酸丙硫咪唑亚砜还可作为医用驱虫，效果好于丙硫咪唑；还可以水为溶剂制备成农用杀菌剂，效果优于丙硫咪唑。有关盐酸丙硫咪唑亚砜应用方面的内容，在我们的相关专利中已有详细说明。

本发明描述将丙硫咪唑或丙硫咪唑亚砜(albendazole oxide)转化为盐酸丙硫咪唑亚砜的制备方法，重点描述将丙硫咪唑与含盐酸的溶液和过氧化氢反应，直接制备盐酸丙硫咪唑亚砜；或将丙硫咪唑亚砜与含盐酸的溶液反应来制备盐酸丙硫咪唑亚砜。

本发明的盐酸丙硫咪唑亚砜的制备方法，其特征在于盐酸丙硫咪唑亚砜可由含氯化氢的溶液与丙硫咪唑和氧化剂反应来制备；也可由含氯化氢的溶液与丙硫咪唑亚砜反应来制备；也可向含有丙硫咪唑或丙硫咪唑亚砜的液体中通入氯化氢气体来制备。反应原理与反应式表示如下：

反应式(1)：

反应式(2)：

如上所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂优选过氧化氢或过酸或由过酸形成的盐；特别选择在氯化氢存在条件下，用过氧化氢氧化丙硫咪唑制备盐酸丙硫咪唑亚砜。

优选的制备盐酸丙硫咪唑亚砜的具体方法如下：

方法(1)：将丙硫咪唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入与丙硫咪唑等摩尔或略多的过氧化氢溶液，反应至丙硫咪唑90％以上转化为丙硫咪唑亚砜之后，结束反应，分离、纯化反应物，优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

方法(2)：将丙硫咪唑亚砜与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反应10～30分钟，即可分离、纯化盐酸丙硫咪唑亚砜。优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

所述的含氯化氢的溶液是由氯化氢与水(盐酸溶液)或氯化氢与有机溶剂组成的，或由盐酸与有机溶剂组成的溶液。

所述的有机溶剂选择1-6个碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油，特别选择乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。

以丙硫咪唑为原料制备盐酸丙硫咪唑亚砜时，其特征在于适宜的反应条件为：(1)丙硫咪唑与过氧化氢与氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加过氧化氢和氯化氢的含量；(2)反应温度范围为：1～100℃，以30～70℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8-10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1-3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/二甲基乙酰胺溶液。

以丙硫咪唑亚砜为原料制备盐酸丙硫咪唑亚砜时，其特征在于适宜的反应条件为：(1)丙硫咪唑亚砜与氯化氢以等摩尔反应为适，适当增加氯化氢的含量，对反应影响不大，酸浓度过高时，在结束反应时应及时将多余的酸除去，否则副产物增加(主要副产物为：2-氨基亚砜)；(2)反应温度范围为：-10～100℃，以1～20℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8～10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/二甲基乙酰胺溶液。

本发明制得的盐酸丙硫咪唑亚砜为类白色或灰色或白色粉末，熔点：130～135℃，其水溶液pH小于3.5，分子量为：318，化学式为：C₁₂H₁₅N₃O₃S·HCl，红外光谱分析见说明书附图。从红外光谱分析和熔点分析及溶解度试验表明：盐酸丙硫咪唑亚砜与丙硫咪唑亚砜是显然不同的两种化合物。

本发明制备的盐酸丙硫咪唑亚砜适用于动物寄生虫防治，可制备成液体制剂或半固体制剂或固体制剂，使用剂量为：0.5～30mg/每公斤体重，可一次给药，也可连续给药。半固体制剂或固体制剂可直接使用，也可兑水溶解后使用。

下面用实例说明本发明，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1、本实例是由丙硫咪唑制备盐酸丙硫咪唑亚砜

将1kg丙硫咪唑溶于1.5L含30％盐酸的乙醇溶液中，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50～70℃，反应10分钟，之后在20～30℃反应1小时，用HPLC监测，待亚砜转化率达92～95％时，加入晶种，结晶完成后，即可终止反应，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，干燥，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。滤液和洗液可重复使用，也可减压蒸馏除去溶媒，回收母液中的盐酸丙硫咪唑亚砜。

实例2、本实例是由丙硫咪唑亚砜制备盐酸丙硫咪唑亚砜

取1kg丙硫咪唑亚砜，加入1.2L盐酸/乙醇(3∶7)溶液，搅拌混匀，反应1小时左右，连续抽真空或减压蒸馏，直至多余HCI排除为止，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。

实例3、本实例是由丙硫咪唑制备盐酸丙硫咪唑亚砜

将1kg丙硫咪唑分散于1.5L二甲基乙酰胺中，加入36％盐酸400ml，混匀，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50～70℃，反应10分钟，之后在20～30℃反应1小时，用HPLC监测，待亚砜转化率达92～95％时，加入晶种，结晶完成后，即可终止反应，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，干燥，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。滤液和洗液可重复使用。

实例4、本实例是由丙硫咪唑制备盐酸丙硫咪唑亚砜

将1kg丙硫咪唑溶于1.2L含10％氯化氢的乙醇溶液中，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50～70℃，反应4分钟，之后在20～30℃反应1小时，用HPLC监测，待亚砜转化率达92～95％时，加入晶种，结晶完成后，即可终止反应，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，干燥，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。滤液和洗液可重复使用，也可减压蒸馏除去溶媒，回收母液中的盐酸丙硫咪唑亚砜。

实例5、本实例是由丙硫咪唑亚砜制备盐酸丙硫咪唑亚砜

将1kg丙硫咪唑亚砜，加入1.2L10％氯化氢/乙醇溶液，搅拌混匀，反应10分钟左右，连续抽真空或减压蒸馏，直至多余HCI排除为止，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。

实例6、本实例是由丙硫咪唑亚砜制备盐酸丙硫咪唑亚砜

将1kg丙硫咪唑亚砜，用1～2L乙醇或二甲基乙酰胺调成糊状，搅拌混匀，通入氯化氢气体反应1～2分钟左右，取样用1，2-丙二醇溶解，若能全部溶解，即可终止反应，将反应物连续抽真空或减压蒸馏，除去多余氯化氢，将结晶物干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。

实例7、本实例是盐酸丙硫咪唑亚砜熔点和红外光谱分析

(1)、盐酸丙硫咪唑亚砜熔点为：130～135℃，

(2)、盐酸丙硫咪唑亚砜红外光谱图见说明书附图。

Claims

1、一种盐酸丙硫咪唑亚砜的制备方法，其特征在于盐酸丙硫咪唑亚砜可由含氯化氢的溶液与丙硫咪唑和氧化剂反应来制备；也可由含氯化氢的溶液与丙硫咪唑亚砜反应来制备；也可向含有丙硫咪唑或丙硫咪唑亚砜的液体中通入氯化氢气体来制备。以上两条化学反应路线表示如下：

反应路线(1)：

反应路线(2)：

2、按权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂优选过氧化氢或过酸或由过酸形成的盐；特别选择在含氯化氢的有机溶液中或在盐酸溶液中，用过氧化氢氧化丙硫咪唑，制备盐酸丙硫咪唑亚砜。

3、按权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于选择的制备方法如下：将丙硫咪唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入与丙硫咪唑等摩尔或略多的过氧化氢溶液，反应至丙硫咪唑90％以上转化为盐酸丙硫咪唑亚砜之后，结束反应，分离、纯化反应物，优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

4、按权利要求1所述的制备方法，其特征在于选择的盐酸丙硫咪唑亚砜的制备方法如下：将丙硫咪唑亚砜与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反应10～30分钟，即可分离、纯化盐酸丙硫咪唑亚砜。优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸丙硫咪唑亚砜。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸丙硫咪唑亚砜的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

5、按权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的含氯化氢的溶液是指由氯化氢与水组成的溶液或氯化氢与有机溶剂组成的溶液，或由氯化氢/水溶液(即盐酸)与有机溶剂组成的溶液。

6、按权利要求5所述的含氯化氢的溶液，其特征在于所述的有机溶剂选择1-6个碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油，特别选择乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。

7、按权利要求3所述的盐酸丙硫咪唑亚砜制备方法，其特征在于适宜的反应条件为：(1)丙硫咪唑∶过氧化氢∶氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加过氧化氢和氯化氢的含量；(2)反应温度范围为：1～100℃，以30～70℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8～10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/二甲基乙酰胺溶液。

8、按权利要求4所述的盐酸丙硫咪唑亚砜制备方法，其特征在于适宜的反应条件为：(1)丙硫咪唑亚砜∶氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加氯化氢的含量；(2)反应温度范围为：-10～100℃，以1～20℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8～10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/二甲基乙酰胺溶液。

9、按权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所制得的盐酸丙硫咪唑亚砜为类白色或灰色或白色粉末，熔点：130～135℃，其水溶液pH小于3.5，分子量为：318，化学式为：C₁₂H₁₅N₃O₃S·HCl，红外光谱分析见说明书附图。

10、按权利要求9所述的盐酸丙硫咪唑亚砜，其特征在于该化合物适用于动物寄生虫防治，可制备成液体制剂或半固体制剂或固体制剂，使用剂量为：0.5～30mg/每公斤体重，可一次给药，也可连续给药。半固体制剂或固体制剂可直接使用，也可兑水溶解后使用。