CN1523017A - 盐酸奥芬哒唑的制备与应用 - Google Patents

Abstract

本发明是一种将奥芬哒唑或硫苯咪唑转化为盐酸奥芬哒唑的制备方法，重点描述了在含盐酸或氯化氢的溶液中直接氧化硫苯咪唑，制备盐酸奥芬哒唑微粉或含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂；或用奥芬哒唑与含HCl的溶液反应制备盐酸奥芬哒唑微粉或含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂；优化的含盐酸或氯化氢的溶液为盐酸/乙醇溶液或氯化氢/乙醇溶液或盐酸/1，2－丙二醇溶液。制备的盐酸奥芬哒唑微粉在可注射使用的1，2－丙二醇和甲醛缩甘油中的溶解度均大于20％(W/V)，因此，可用这些溶剂制备含盐酸奥芬哒唑的口服液、注射液或浇泼剂。

Description

盐酸奥芬哒唑的制备与应用

奥芬哒唑(Oxfendazol)是一种高效、广普的抗寄生虫药，它对寄生于动物的体内线虫和部分吸虫及绦虫有较高的活性，但由于奥芬哒唑几乎不溶于水和医药上常用的有机溶剂，为此，奥芬哒唑一般只能制备成混悬剂和非水溶性固体制剂。

实验表明，将奥芬哒唑转化为盐酸奥芬哒唑，在许多有机溶剂中都有很高的溶解度，如在1，2-丙二醇、甲醛缩甘油等溶剂中的溶解度都大于20％。因此，盐酸奥芬哒唑易制备成溶液型制剂(口服液、注射液或浇泼剂)。

本发明是一种将硫苯咪唑(Fenbendazole)或奥芬哒唑转化为盐酸奥芬哒唑的制备方法，重点描述将硫苯咪唑与含氯化氢的溶液和过氧化氢反应，直接制备盐酸奥芬哒唑；或将奥芬哒唑与含氯化氢的溶液反应来制备盐酸奥芬哒唑。

本发明的盐酸奥芬哒唑的制备方法，其特征在于盐酸奥芬哒唑可由含氯化氢的溶液与硫苯咪唑和氧化剂反应来制备；也可由含氯化氢的溶液与奥芬哒唑反应来制备；也可向含有硫苯咪唑或奥芬哒唑的液体中通入氯化氢气体来制备。反应原理与反应式表示如下：

反应式(1)：

反应式(2)：

如上所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂优选过氧化氢或过酸或由过酸形成的盐；特别选择在氯化氢存在条件下，用过氧化氢氧化硫苯咪唑制备盐酸奥芬哒唑。

优选的制备盐酸奥芬哒唑的具体方法如下：

方法(1)：将硫苯咪唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入与硫苯咪唑等摩尔或略多的过氧化氢溶液，反应至硫苯咪唑90％以上转化为奥芬哒唑之后，结束反应，分离、纯化反应物，优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

方法(2)：将奥芬哒唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反应10～30分钟，即可分离、纯化盐酸奥芬哒唑。优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

所述的含氯化氢的溶液是由氯化氢与水(盐酸溶液)或氯化氢与有机溶剂组成的，或由盐酸与有机溶剂组成的溶液。

所述的有机溶剂选择1-6个碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200～600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油。

以硫苯咪唑为原料制备盐酸奥芬哒唑时，其特征在于适宜的反应条件为：(1)硫苯咪唑与过氧化氢与氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加过氧化氢和氯化氢的含量；(2)反应温度范围为：1～100℃，以30～70℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8-10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1-3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/丙二醇或甲醛缩甘油或丙二醇和甲醛缩甘油溶液。

以奥芬哒唑为原料制备盐酸奥芬哒唑时，其特征在于适宜的反应条件为：(1)奥芬哒唑与氯化氢以等摩尔反应为适，适当增加氯化氢的含量，对反应影响不大，酸浓度过高时，在结束反应时应及时将多余的酸除去，否则副产物增加；(2)反应温度范围为：-10～100℃，以1～20℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8-10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1-3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/丙二醇或甲醛缩甘油溶液。

本发明特别选择的制备含盐酸奥芬哒唑溶液型制剂的制备方法为：

方法(1)、将硫苯咪唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇和甲醛缩甘油中，通入氯化氢或加入与硫苯咪唑等摩尔的盐酸，再加入等摩尔的过氧化氢，反应结束时，加入剩余介质至终体积，过滤，即得含盐酸奥芬哒唑的液体制剂。用于动物寄生虫防治，该制剂可口服给药，也可注射给药，也可经皮给药，使用剂量为：0.5-30mg盐酸奥芬哒唑/每公斤体重。

方法(2)、将奥芬哒唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇和甲醛缩甘油中，通入氯化氢或加入与奥芬哒唑等摩尔的盐酸，反应结束时，加入剩余介质至终体积，过滤，即得含盐酸奥芬哒唑的液体制剂。用于动物寄生虫防治，该制剂可口服给药，也可注射给药，也可经皮给药，使用剂量为：0.5-30mg盐酸奥芬哒唑/每公斤体重。

本发明制备的盐酸奥芬哒唑微粉，可制备成液体制剂或半固体制剂或固体制剂，用于动物寄生虫防治，可口服给药，也可注射给药，也可经皮给药，使用剂量为：0.5～30mg/每公斤体重，可一次给药，也可连续给药。半固体制剂或固体制剂可兑液体分散介质溶解或分散后使用。

下面用实例说明本发明，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1、本实例是由硫苯咪唑制备盐酸奥芬哒唑

将1kg硫苯咪唑溶于1.5L含30％盐酸的乙醇溶液中，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50-70℃，反应10分钟，之后在20-30℃反应30分钟左右，用HPLC监测，待奥芬哒唑产率达90％以上时，加入晶种，结晶完成后，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，干燥，即得盐酸奥芬哒唑。滤液和洗液可重复使用，也可减压蒸馏除去溶媒，回收母液中的盐酸奥芬哒唑。

实例2、本实例是由奥芬哒唑制备盐酸奥芬哒唑

取1kg奥芬哒唑，加入1.2L盐酸/乙醇(3∶7)溶液，搅拌混匀，反应30分钟左右，连续抽真空或减压干燥，除去多余HCI，粉碎，即得盐酸奥芬哒唑。

实例3、本实例是由硫苯咪唑制备盐酸奥芬哒唑

将1kg硫苯咪唑分散于1.5L二甲基乙酰胺中，加入36％盐酸400ml，混匀，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50℃左右，反应10分钟，之后在20-30℃反应1小时，用HPLC监测，待奥芬哒唑产率达90％以上时，加入晶种，结晶完成后，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，减压干燥，即得盐酸奥芬哒唑。滤液和洗液可重复使用。

实例4、本实例是由硫苯咪唑制备盐酸奥芬哒唑

将1kg硫苯咪唑溶于1.2L含10％氯化氢的乙醇溶液中，加入等摩尔或稍过量的H₂O₂液，控制温度为50℃左右，反应4分钟，之后在20-30℃反应1小时，用HPLC监测，待奥芬哒唑产率达90％以上时，加入晶种，结晶完成后，真空抽滤，用冷乙醇洗涤，除去多余酸液，干燥，即得盐酸奥芬哒唑。滤液和洗液可重复使用，也可减压蒸馏除去溶媒，回收母液中的盐酸奥芬哒唑。

实例5、本实例是由奥芬哒唑制备盐酸奥芬哒唑

将1kg奥芬哒唑，加入1.2L10％氯化氢/乙醇溶液，搅拌混匀，反应10分钟左右，连续抽真空或减压蒸馏，直至多余HCI排除为止，干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑。

实例6、制备含盐酸奥芬哒唑15％的液体制剂

取16.5g盐酸奥芬哒唑，加入40ml甲醛缩甘油，再加入1，2-丙二醇至100ml。本剂可注射、可口服，用于动物驱虫，使用剂量为1-30mg/kg b.w，适宜使用剂量为1-5mg/kg b.w。

实例7、以硫苯咪唑为原料，直接制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂

取1份硫苯咪唑，加1.5-25倍的1，2-丙二醇，调和混匀，加0.3-0.5份的盐酸(也可将1，2-丙二醇与盐酸混合成1∶2.3-4的盐酸/1，2-丙二醇溶液后再与硫苯咪唑混合)，混匀，在搅拌和控制温度的条件下，缓慢加入与硫苯咪唑等摩尔或略多的H₂O₂溶液，反应至硫苯咪唑含量小于1％左右，终止反应(可加适量的硫代硫酸钠或抗坏血酸等还原剂)，将反应物连续抽真空(减压)处理，除去多余HCl，之后加入溶剂(1，2-丙二醇或PEG或甲醛缩甘油或联合使用)及助剂至终体积，即得含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂(口服液或注射液或经皮给药制剂)。

实例8、用奥芬哒唑制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂

取1份奥芬哒唑，加1.5-25倍的1，2-丙二醇，调和混匀，在搅拌和控制温度的条件下，滴加盐酸至液体刚刚变清，停止加入盐酸，过滤，加入剩余溶剂及助剂至终体积，即得含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂(口服液或注射液或经皮给药制剂)。

Claims (10)

1、一种盐酸奥芬哒唑(Oxfendazol)的制备方法，其特征在于盐酸奥芬哒唑可由含氯化氢的溶液与硫苯咪唑(Fenbendazole)和氧化剂反应来制备；也可由含氯化氢的溶液与奥芬哒唑反应来制备；也可向含有硫苯咪唑或奥芬哒唑的液体中通入氯化氢气体来制备。以上化学反应路线表示如下：

反应路线(1)：

反应路线(2)：

2、按权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂优选过氧化氢或过酸或由过酸形成的盐；特别选择在含氯化氢的有机溶液中或在盐酸溶液中，用过氧化氢氧化硫苯咪唑，制备盐酸奥芬哒唑。

3、按权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于选择的制备方法如下：将硫苯咪唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，加入与硫苯咪唑等摩尔或略多的过氧化氢溶液，反应至硫苯咪唑90％以上转化为盐酸奥芬哒唑之后，结束反应，分离、纯化反应物，优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗(也可不洗)，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

4、按权利要求1所述的制备方法，其特征在于选择的盐酸奥芬哒唑的制备方法如下：将奥芬哒唑与含氯化氢的溶液按1∶0.4～5(W/V)的比例混合，反应10～30分钟，即可分离、纯化盐酸奥芬哒唑。优选的分离、纯化方法是：向反应物中加入晶种，待析晶完成后，取出结晶物用乙酸乙酯或冷乙醇洗，过滤或离心，将获得的结晶物干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑微粉。也可将反应物直接减压蒸干，除去多余的氯化氢和溶剂，干燥、粉碎，即得盐酸奥芬哒唑。也可向反应物中直接加入生物相容性好的稀释剂及助剂，直接制备含盐酸奥芬哒唑的溶液型制剂或半固体制剂或固体制剂。

5、按权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的含氯化氢的溶液是指由氯化氢与水组成的溶液或氯化氢与有机溶剂组成的溶液，或由氯化氢/水溶液(即盐酸)与有机溶剂组成的溶液。

6、按权利要求5所述的含氯化氢的溶液，其特征在于所述的有机溶剂选择1-6个碳的一元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇(200-600)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油。

7、按权利要求3所述的盐酸奥芬哒唑制备方法，其特征在于适宜的反应条件为：(1)硫苯咪唑∶过氧化氢∶氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加过氧化氢和氯化氢的含量；(2)反应温度范围为∶1～100℃，以30～70℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8～10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液或氯化氢或盐酸/丙二醇或甲醛缩甘油溶液。

8、按权利要求4所述的盐酸奥芬哒唑制备方法，其特征在于适宜的反应条件为：(1)奥芬哒唑∶氯化氢以等摩尔为适，必要时可适当增加氯化氢的含量；(2)反应温度范围为：-10～100℃，以1～20℃较适宜；(3)氯化氢溶液的适宜组成为：氯化氢/乙醇(1∶8～10)溶液、盐酸/乙醇(1∶1～3)溶液、氯化氢或盐酸/二甲基甲酰胺溶液、氯化氢或盐酸/丙二醇或甲醛缩甘油溶液。

9、按权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于特别选择的制备含盐酸奥芬哒唑溶液型制剂的制备方法为：

方法(1)、将硫苯咪唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇和甲醛缩甘油中，通入氯化氢或加入与硫苯咪唑等摩尔的盐酸，再加入等摩尔的过氧化氢，反应结束时，加入剩余介质至终体积，过滤，即得含盐酸奥芬哒唑的液体制剂。用于动物寄生虫防治，该制剂可口服给药，也可注射给药，也可经皮给药，使用剂量为：0.5-30mg盐酸奥芬哒唑/每公斤体重。

方法(2)、将奥芬哒唑分散于3-25倍(W/V)的1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇和甲醛缩甘油中，通入氯化氢或加入与奥芬哒唑等摩尔的盐酸，反应结束时，加入剩余介质至终体积，过滤，即得含盐酸奥芬哒唑的液体制剂。用于动物寄生虫防治，该制剂可口服给药，也可注射给药，也可经皮给药，使用剂量为：0.5-30mg盐酸奥芬哒唑/每公斤体重。

10、依据权利要求1-4所制备的盐酸奥芬哒唑微粉，其特征在于该化合物可用于制备兽用抗寄生虫制剂，可制备成固体制剂、半固体制剂或液体制剂；优选制备成液体制剂，液体制剂中盐酸奥芬哒唑的适宜含量为1-20％(W/V)，其余为液体分散介质和占制剂体积0-1％的三氯叔丁醇，优选的液体分散介质为：甲醛缩甘油、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200-600或由它们为主体组成的共溶剂。该制剂可口服，可注射，也可经皮给药，使用剂量为：0.5-30mg/每公斤体重，可一次给药，也可连续给药。固体制剂可兑液体分散介质溶解或分散后使用。