CN114369134A - 一种Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐无定型物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐(化学结构如下式所示)的无定型物及制备方法，
所述X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。本发明的无定型物水溶性好，lgP值适宜，物理化学性质稳定，符合制剂开发要求；本发明的制备方法简单，操作简便，使用特定工艺、参数和溶剂获得的产物分散性良好，收率高，可产业化生产。
Description
技术领域
发明涉一种Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐的无定型物及其制备方法和应用。
背景技术
化合物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八烷氢-2H-环戊烷并
-9基氧基)-2,2-二甲基-4-氧代-丁酸(研发代号：QF-036)
是一种Lupane三萜系衍生物，体外药效研究表明QF-036对HIV病毒具有良好的活性，开发生物利用度高、利于制剂的形式及简便适合工业化生产的制备方法具有重大意义。
发明内容
本发明提供一种Lupane三萜系衍生物QF-036葡甲胺盐无定型物及其制备方法，该无定型物水溶性好，lgP值适宜，物理化学性质稳定，符合制剂开发要求；该制备方法简单，操作简便，使用特定工艺、参数和溶剂获得的产物分散性良好，收率高，可产业化生产。
本发明第一方面，提供一种式I所示的Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐无定型物，
优选地，使用Cu-Ka辐射，所述无定型物的X-射线粉末衍射图谱中无尖锐的衍射峰。
优选地，所述无定型物的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ在10.0～25.0之间有一个宽峰。
优选地，所述无定型物的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述无定型物的DSC图如图2所示；
优选地，所述无定型物的TGA图如图3所示。
本发明第二方面，提供一种式I所示的Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐无定型物的制备方法，包括如下步骤：将Lupane三萜系衍生物溶于醇类溶剂中，加入葡甲胺，保温搅拌至溶解后，将溶剂减压浓缩除去，再加入酯类溶剂，搅拌打浆、过滤和干燥。
优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者几种，优选乙醇；
优选地，所述葡甲胺用量为0.90～2.0eq，更优选地，所述葡甲胺用量为0.90～1eq，如0.95eq；
优选地，所述保温温度为30～80℃，优选50-60℃；
优选地，所述保温时间为0.5～6h，优选1-3h；
优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯；
优选地，所述干燥温度为30～70℃，优选50～60℃。
优选地，所述的制备方法，包括如下步骤：将Lupane三萜系衍生物溶于醇类溶剂中，加入0.90～2.0eq的葡甲胺，30～80℃下保温搅拌0.5h～6h至溶解后，将溶剂减压浓缩除去，再加入酯类溶剂，搅拌打浆、过滤，30～70℃下干燥。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含所述的葡甲胺盐无定型物或所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物，以及药学上可接受的辅料。
本发明的第四方面，提供一种用于预防或治疗HIV感染的联合药物组合物，包含所述的葡甲胺盐无定型物或所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物以及至少另一种治疗药物，所至少述另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
本发明的第五方面，提供所述的葡甲胺盐无定型物或所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物、所述的药物组合物或所述的联合药物组合物在制备预防或治疗HIV感染药物中的应用。
优选地，所述HIV为HIV-1。
本发明有益技术效果：
(1)本发明的葡甲胺盐无定型物，水溶性好，lgP值适宜，物理化学性质稳定，符合制剂开发要求。
(2)本发明的葡甲胺盐无定型物的制备方法简单，操作简便，使用特定工艺、参数和溶剂获得的产物分散性良好，收率高，纯度高，可产业化生产，具有良好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1：Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐QF036无定型物的XRD图；
图2：Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐QF036无定型物的DSC图；
图3：Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐QF036无定型物的TGA图。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围。
实验例组一：Lupane三萜系衍生物QF-036葡甲胺盐无定型物的制备
实施例1
将1.05kgCN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到4.06kg乙醇中，搅拌下加入256g葡甲胺，升温至50℃，搅拌3h后，反应液溶清，将溶剂减压浓缩至干，加入10kg乙酸乙酯，控温25-30℃，搅拌1h后，过滤，滤饼50℃真空干燥36h，得到1.03kg粉末。
使用Cu-Ka辐射，以2theta值表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在10.0～25.0之间有一个宽峰，因此，判断为无定型形态，其XRD色谱图如图1所示，DSC图如图2所示，TGA图如图3所示。
实施例2
将1.00kg CN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到4.06kg甲醇中，搅拌下加入244g葡甲胺，升温至60℃，搅拌2h后，反应液溶清，将溶剂减压浓缩至干，加入10kg乙酸乙酯，控温25-30℃，搅拌1h后，过滤，滤饼40℃真空干燥36h，得到0.96kg粉末。
实施例3
将1.00kg CN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到4.06kg异丙醇中，搅拌下加入244g葡甲胺，升温至80℃，搅拌0.5h后，反应液溶清，将溶剂减压浓缩至干，加入10kg甲酸乙酯，控温25-30℃，搅拌1h后，过滤，滤饼40℃真空干燥36h，得到0.99kg粉末。
实施例4
将1.00kg CN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到4.06kg乙醇中，搅拌下加入244g葡甲胺，升温至30℃，搅拌6h后，反应液溶清，将溶剂减压浓缩至干，加入10kg乙酸异丙酯，控温25-30℃，搅拌1h后，过滤，滤饼70℃真空干燥24h，得到0.95kg粉末。
对比例1
将10.0g CN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到100ml二氯甲烷中，搅拌溶清后，加入2.44g葡甲胺，升温至30℃，搅拌5h后，将溶剂减压浓缩至干，加入100ml乙酸乙酯，固体黏连，无法分散。
对比例2
将10.0g CN103242413A的实施中制备得到的Lupane三萜系衍生物编号98-1化合物(即QF-036)加入到100ml乙醇中，搅拌溶清后，加入2.44g葡甲胺，控温15℃搅拌，搅拌5h后，仍有大量的固体，说明成盐不充分，继续搅拌至20h，仍有固体不溶解，即搅拌温度≤30℃，成盐不充分。
由以上数据可知，本发明的葡甲胺盐无定型物的制备方法简单，操作简便，使用特定工艺、参数和溶剂获得的产物分散性良好，收率高，纯度高，可产业化生产。
实验例组二：样品检测
2.1、溶解度(μg/mL)
检查方法：震荡法，37℃，24小时。
样品加入量：10mg至50ml溶液。以游离型计算含量。
由以上数据可知，QF-036葡甲胺盐无定型物的溶解度较QF-036游离型显著提升。在后期研究中发现QF-036.NMG在水中随着加样量的增多，溶解度增加，已考察的最大水中溶解度为35.59mg/mL。
2.2、lgP
口服药物通过被动扩散渗透时，lgP0-4范围是最佳，高lgP化合物水溶性差，低lgP化合物脂渗透性差。
由以上数据可以看出QF-036游离型无法测定lgP值，葡甲胺盐lgP值在理想范围内。
2.3、固体稳定性
QF-036葡甲胺盐在影响因素实验条件下考察(高温60℃，光照4500lx±500lx，高湿RH75％)其性状、含量(按干燥品计)、有关物质的变化，固体稳定性实验结果如下：
由实验结果可知：在高温、光照、高湿条件下，葡甲胺盐稳定性良好。
2.4、溶液稳定性
采用0.5％SLS溶液配制的QF-036葡甲胺盐溶液在48h内峰面积和保留时间RSD值均小于2％,表面溶液在测定时间内水溶液均稳定。
综合以上数据，本发明的葡甲胺盐无定型物，水溶性好，lgP值适宜，物理化学性质稳定，符合制剂开发要求。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (9)
1.一种如式I所示的Lupane三萜系衍生物的葡甲胺盐的无定型物，其特征在于，
使用Cu-Ka辐射，所述无定型物的X-射线粉末衍射图中无尖锐的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的无定型物，所述无定型物的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ在10.0～25.0之间有一个宽峰。
3.根据权利要求1所述的无定型物，所述无定型物的X-射线粉末衍射图如图1所示，和/或DSC图如图2所示，和/或TGA图如图3所示。
4.一种如权利要求1所述Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐无定型物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将Lupane三萜系衍生物溶于醇类溶剂中，加入葡甲胺，保温搅拌至溶解后，将溶剂减压浓缩除去，再加入酯类溶剂，搅拌打浆、过滤和干燥。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者几种，优选乙醇；
和/或，所述葡甲胺用量为0.90～2eq；
和/或，所述保温温度为30～80℃；
和/或，所述保温时间为0.5～6h；
和/或，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯；
和/或，所述干燥温度为30～70℃。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将Lupane三萜系衍生物溶于醇类溶剂中，加入0.90～2.0eq的葡甲胺，30～80℃下保温搅拌0.5h～6h至溶解后，将溶剂减压浓缩除去，再加入酯类溶剂，搅拌打浆、过滤，30～70℃下干燥。
7.一种药物组合物，包含权利要求1～3中任一项所述的葡甲胺盐无定型物或权利要求4～6任一项所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物，以及药学上可接受的辅料。
8.一种用于预防或治疗HIV感染的联合药物组合物，包含权利要求1～3中任一项所述的葡甲胺盐无定型物或权利要求4～6任一项所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物以及至少另一种治疗药物，所述至少另一种治疗药物选自：核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
9.权利要求1～3中任一项所述的葡甲胺盐无定型物或权利要求4～6任一项所述方法制备得到的葡甲胺盐无定型物、权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的联合药物组合物在制备预防或治疗HIV感染药物中的应用。
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| CN202011100758.4A Pending CN114369134A (zh) | 2020-10-15 | 2020-10-15 | 一种Lupane三萜系衍生物葡甲胺盐无定型物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114369134A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242413A (zh) * | 2012-02-08 | 2013-08-14 | 陆峰 | Lupane三萜系衍生物及其药学用途 |
-
2020
- 2020-10-15 CN CN202011100758.4A patent/CN114369134A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242413A (zh) * | 2012-02-08 | 2013-08-14 | 陆峰 | Lupane三萜系衍生物及其药学用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RONG-TIAN CUI ET AL.: ""Single- and repeated-dose toxicity studies on the novel HIV maturation inhibitor QF-036 in Sprague-Dawley rats"", 《TOXICOLOGY LETTERS》, vol. 329, 4 May 2020 (2020-05-04), pages 26 - 30 * |
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