KR20230117408A - 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학적 결정형 기술 분야에 관한 것으로, 구체적으로 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 결정형 I는 Pc 공간군을 가지는 단사 결정계로, 서냉, 일정한 온도에서 용매를 증발, 증가된 온도에서 용매를 증발시키거나 반용매 (anti-solvent)를 첨가하는 결정화 방법에 의해 얻을 수 있다. 결정형 II는 P1 공간군을 가지는 삼사 결정계로, 급속 냉각 또는 동결 건조와 같은 결정화 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명의 두 결정형 및 이들의 제조방법의 장점은 다음과 같다: 1) 공정이 단순하고, 비용이 저렴하며, 수율이 90%를 상회함; 및 2) 결정형 I 및 II의 결정형은 고순도이며, 이들의 결정 형태가 온전하고, 유동성이 우수하여 제제, 특히 중추신경계 퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료하기위한 약학적 제제의 제조가 용이함; 또한, 두 결정형은 원료보다 겉보기 용해도가 더 좋다. (도 1)
Description
본 발명은 약학적 결정형, 특히 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II, 이의 제조방법 및 이의 용도의 분야에 관한 것이다.
본 출원은 2020년 12월 8일에 중국 국가지식재산권국에 제출되고 "2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산 결정형 및 이의 제조방법"의 명칭을 갖는 발명 특허 출원 번호 202011443509.5에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
알츠하이머 질환 (AD)으로도 알려진 노인성 치매는 주로 진행성 인지 장애 및 기억 장애를 특징으로 하는 중추 신경계의 퇴행성 질환이며, 치매는 그의 가장 두드러진 정신 증상이다. 질환의 병인 및 발병기전이 여전히 명확하지 않기 때문에, 아직까지 구체적인 병인학적 치료 방법이 부족하다. 그러나 의학자들의 수년간의 연구에 따르면, 노인성 치매 환자의 기억력과 인지 기능을 개선시키고 노화를 지연시키는 데 좋은 효과를 보이는 약들이 많이 있다. 노인성 치매 치료제의 연구개발은 전 세계 의학계의 큰 관심을 받고 있다. 노인의 신경생리학, 생화학 및 약리학에 대한 연구가 지속적으로 심화됨에 따라 관련 의약품의 개발 및 연구도 지속적인 발전을 이루었다.
한국의 GNT Pharma Co., Ltd.은 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 신경 질환의 치료에 우수한 치료 효과를 갖는 화합물을 개발하였고, 이의 중국 명칭은 이고, 영문 명칭은 2-hydroxy-5-[2-(4-(trifluoromethylphenyl)ethylamino)]benzoic acid이며, 구조는 다음과 같다:
.
GNT Pharma Co., Ltd.의 발명 CN 101874016 A에 대한 중국 특허 출원은 상기 화합물 및 이의 제조 기술을 개시한다. 임상 시험에서 상기 화합물은 알츠하이머 질환에 대해 우수한 억제 효과가 있는 것으로 나타났지만, 그 모양 및 미세 형태는 기술되지 않았다.
기술적 문제
본 발명은 산업적 생산에 적합하고, 제조된 결정 입자의 입자 크기가 크고, 미손상 (intact) 구조 및 우수한 유동성을 가지며 제조가 용이한 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II 제공하고, 그리고 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도를 제공한다.
기술적 해결 수단
일련의 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산 생성물은 본 발명의 상이한 기술 공정을 통해서 제조되었고, 이들 고체는 두 개의 상대적으로 안정한 결정형을 나타내느 것으로 밝혀졌고, 결정형 I 및 II으로 명명되었다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II를 제공하며, 이의 결정학적 파라미터는 다음과 같다:
결정계: 단사 결정계;
공간군: Pc;
셀 파라미터: a=3.83880(10)Å, b=8.82524(12)Å, c=11.62736(9)Å, α=90°, β=98.7472°, γ=90°; 및
단위 셀 당 분자의 수: Z=2.
또한, 결정형 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (XRPD)은 16.1±0.2°, 19.4±0.2°, 22.9±0.2°, 27.3±0.2° 및 28.4±0.2°의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 I의 XRPD는 6.9±0.2°, 13.6±0.2°, 20.5±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 25.1±0.2°, 25.7±0.2° 및 34.3±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 I의 XRPD는 12.9±0.2°, 17.4±0.2°, 29.0±0.2°, 29.7±0.2°, 31.4±0.2°, 34.8±0.2°, 36.0±0.2°, 36.5±0.2° 및 39.1±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 I의 XRPD는 도 1에 도시된다.
더하여, 결정형 I의 시차 주사 열량 분석 그래프 (DSC)는 249 ~ 252℃에서 흡열 피크를 보인다.
또한, 결정형 I의 DSC는 도 2에 도시된다.
더하여, 결정형 I의 형태 (morphology)는 평균 입자 크기가 50 ㎛인 불규칙한 블록이다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II를 제공하며, 이의 결정학적 파라미터는 다음과 같다:
결정계: 삼사 결정계;
공간군: P1;
셀 파라미터: a=4.47850(8)Å, b=6.31509(15)Å, c=13.34065(22)Å, α=89.9804(7)°, β=79.7108(12)°, γ=80.6128(8)°; 및
단위 셀 당 분자의 수: Z=2.
또한,결정형 II의 X-선 분말 회절 스펙트럼 (XRPD)은 6.8±0.2°, 13.5±0.2°, 27.2±0.2° 및 28.3±0.2°의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 II의 XRPD는 16.0±0.2°, 20.4±0.2°, 22.4±0.2° 및 34.2±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 II의 XRPD는 19.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.1±0.2°, 24.5±0.2°, 25.0±0.2° 및 26.0±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 II의 XRPD는 도 5에 도시된다.
더하여, 결정형 II의 시차 주사 열량 분석 그래프 (DSC)는 247 ~ 250℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 II의 DSC는 도 6에 도시된다.
또한, 결정형 II의 형태는 평균 입자 크기가 18 ㎛인 규칙적인 막대형 (rod)이다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 상기 결정형 I를 제조하는 방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 (crude) 생성물을 양용매 (good solvent)에 첨가하는 단계, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하는 단계, 뜨거운 상태에서 여과하는 단계, 및 여액을 서냉 결정화, 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 증가된 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 또는 반용매 (anti-solvent)를 첨가시켜 결정화하여 결정형 I를 얻는 단계.
또한, 상기 양용매 (good solvent)는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸 술폭시드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나, 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이다.
또한, 조 생성물 대 양용매의 사용 비율은 1 g: 5 ~ 300 mL이다.
또한, 목표 가열 온도는 50 ~ 80℃이다.
또한, 상기 서냉 결정화의 목표 온도는 0℃ 이하이고, 냉각 속도는 3℃/분 이하이다.
또한, 결정화를 위해 일정한 온도에서 용매를 증가시키는 것의 주변 온도는 10 ~ 30℃이다.
또한, 결정화를 위해 증가된 온도에서 용매를 증가시키는 것의 목표 온도는 80℃ 이상이다.
또한, 반용매 (anti-solvent)를 첨가시켜 결정화하는데 사용된 상기 반용매 (anti-solvent)는 물, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 아세톤, 석유에테르 (petroleum ether), n-헥산, 및 n-헵탄으로 이루어진 군, 바람직하게 물 및 석유에테르에서 선택된 적어도 하나이다.
또한, 상기 반용매 대 양용매의 부피비는 1 ~ 5:1, 바람직하게 2:1이다.
네 번재 측면에서, 본 발명은 상기 결정형 II의 제조방법을 제공하며, 이는 다음을 포함한다:
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 (crude) 생성물을 양용매에 첨가하는 단계, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하는 단계, 뜨거운 상태에서 여과하는 단계, 및 생성된 여액을 금속 냉각 결정화 또는 동결건조 결정화 시켜 결정형 II를 얻는 단계.
또한, 상기 양용매는 메탄올, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나, 바람직하게 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이다.
또한, 상기 조 생성물 대 양용매의 사용비는 1 g: 5 ~ 300 mL이다.
또한, 상기 목표 가열 온도는 50 ~ 80℃이다.
또한, 상기 급속 냉각 결정화의 목표 온도는 0℃ 이하이고, 냉각 속도는 5/분 이상이다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 상기 결정형 I 및/또는 결정형 II, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
여섯 번째 측면에서, 본 발명은 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 결정형 I 및/또는 결정형 II의 용도를 제공한다.
또한, 중추신경계 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 및 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고, 바람직하게 알츠하이머 질환이다.
기술적 효과
본 발명에서 제공되는 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 두 개의 결정형 (결정형 I 및 II) 및 이들의 제조방법의 장점은 다음과 같다: 1) 공정이 단순하고, 비용이 저렴하며, 수율이 90%를 상회함; 및 2) 결정형 I 및 II의 결정형이 고순도이며, 결정 형태가 온전 (intact)하고, 유동성이 우수하여 제제화가 용이하며, 원료보다 겉보기 용해도가 더 우수하다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 XRPD 스펙트럼으로, 처음과 3개월 안정성 시험 후의 시료 스펙트럼을 포함한다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 DSC 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 SEM 사진이다.
도 4는 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 입자 크기 분포 다이어그램이다.
도 5는 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼으로, 처음과 3개월 안정성 시험 후의 시료 스펙트럼을 포함한다.
도 6은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 DSC 그래프이다.
도 7은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 SEM 사진이다.
도 8은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 입자 크기 분포 다이어그램이다.
도 9는 실시예 1 내지 4에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 XRPD 중첩 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 5 내지 6에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 XRPD 중첩 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 DSC 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 SEM 사진이다.
도 4는 실시예 1에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 입자 크기 분포 다이어그램이다.
도 5는 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼으로, 처음과 3개월 안정성 시험 후의 시료 스펙트럼을 포함한다.
도 6은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 DSC 그래프이다.
도 7은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 SEM 사진이다.
도 8은 실시예 5에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 입자 크기 분포 다이어그램이다.
도 9는 실시예 1 내지 4에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I의 XRPD 중첩 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 5 내지 6에서 제조된 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II의 XRPD 중첩 스펙트럼이다.
첫 째, 본 발명은 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 두 가지 결정 형태, 즉 결정형 I 및 결정형 II를 제공한다.
둘 째, 본 발명은 상기 두 개의 결정형을 제조하는 방법을 제공한다.
셋 째, 본 발명은 상기 두 개의 결정형 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 상기 두 개의 결정형 중 적어도 하나의 약학적 용도를 제공한다.
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II
본 발명의 결정형 I 및 II는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 주사 전자 현미경(SEM)과 같은 방법으로 특징지어질 수 있고, 예컨데 결정계 (crystal system), 공간군, 셀 파라미터 및 단위 셀 당 분자의 수와 같은 파라미터 결과는 분말 다결정 인덱싱을 통해서 얻을 수 있다. 상기 방법은 본 발명의 기술분야의 통상적인 작업에서 매개변수 설정을 채택할 수 있으며, 시험 물질의 특정 물리적 및 화학적 특성에 따라 적절하게 조정 또는 변경될 수 있다.
X-선 분말 회절
본 발명에서, X-선 분말 회절의 실험 조건은 다음과 같다. 상기 실험은 X-선 분말 회절분석기 (방사선원 Cu-kα, λ = 1.5418Å)로 수행되었고, 3 내지 40°의 2θ값을 갖는 XRPD 스펙트럼이 스캔되었다. 실시예 1의 결정형 I 및 실시예 2의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼은 도 1 및 도 5에서 각각 보여지며, XRPD 데이터는 표 1에 나와있다. 결정형의 안정성을 시험하기 위하여, 실시예 1의 결정형 I과 실시예 2의 결정형 II를 40℃, 60% 상대습도 (RH) 조건에서 3개월 동안 방치한 후 분말 회절 시험을 실시하였다. 그 결과를 도 1 및 도 5에 각각 나타내었다.
표 1. 본 발명의 결정 형태 I 및 II의 XRPD 데이터
| No. | 결정형 I | 결정형 II | ||||
| 2θ(°) | d 값 | 피크 세기 (%) | 2θ(°) | d 값 | 피크 세기 (%) | |
| 1 | 6.916 | 12.7709 | 15.7 | 6.777 | 13.0321 | 28.8 |
| 2 | 12.880 | 6.8676 | 8.9 | 13.520 | 6.5440 | 27.2 |
| 3 | 13.641 | 6.4859 | 13.7 | 15.962 | 5.5478 | 23.5 |
| 4 | 16.081 | 5.5070 | 100.0 | 19.339 | 4.5860 | 8.3 |
| 5 | 17.359 | 5.1042 | 8.0 | 20.356 | 4.3590 | 21.8 |
| 6 | 19.440 | 4.5624 | 65.4 | 22.421 | 3.9621 | 13.8 |
| 7 | 20.538 | 4.3208 | 12.6 | 22.719 | 3.9107 | 5.0 |
| 8 | 21.877 | 4.0593 | 18.0 | 23.078 | 3.8507 | 5.4 |
| 9 | 22.560 | 3.9379 | 41.1 | 24.469 | 3.6349 | 5.9 |
| 10 | 22.899 | 3.8804 | 59.3 | 25.039 | 3.5534 | 5.1 |
| 11 | 25.060 | 3.5505 | 29.4 | 26.040 | 3.4191 | 5.0 |
| 12 | 25.718 | 3.4611 | 12.1 | 27.201 | 3.2757 | 100.0 |
| 13 | 27.340 | 3.2593 | 55.3 | 28.280 | 3.1531 | 28.9 |
| 14 | 28.420 | 3.1379 | 50.3 | 34.161 | 2.6225 | 17.7 |
| 15 | 28.959 | 3.0807 | 4.5 | |||
| 16 | 29.744 | 3.0012 | 3.6 | |||
| 17 | 31.441 | 2.8429 | 3.2 | |||
| 18 | 34.281 | 2.6137 | 10.7 | |||
| 19 | 34.778 | 2.5774 | 4.1 | |||
| 20 | 36.039 | 2.4900 | 3.1 | |||
| 21 | 36.503 | 2.4595 | 3.3 | |||
| 22 | 39.120 | 2.3008 | 3.8 | |||
시차 주사 열량 분석
본 발명에서, 시차 주사 열량 분석을 위한 실험 조건은 다음과 같다. 3 내지 10 mg의 시료를 정확하게 계량하고 알루미늄 도가니에 포장하였고, 질소 보호 하에서 10℃/분의 가열속도로 30℃에서 300℃까지 가열하였고, 관련 그래프에 기록하였다. 실시예 1의 결정형 I 및 실시예 2의 결정형 II의 DSC 그래프는 도 2 및 도 6에 각각 나타내었고, 둘 모두 분명한 가열 및 녹는 과정을 갖는다. 결정형 I의 녹는점은 251.89℃이고, 결정형 II의 녹는점은 248.77℃이다.
주사 전자 현미경
실시예 1의 결정형 I 및 실시예 2의 결정형 II의 SEM 사진은 도 3 및 도 7에 각각 나타내었다. 본 발명의 결정형 I의 형태 (morphology)는 도 4에 도시된 바와 같이, 대략 평균 입자 크기가 약 50 ㎛인 불규칙한 블록이다. 본 발명의 결정형 II의 형태 (morphology)는 도 8에 도시된 바와 같이, 대략 평균 입자 크기가 약 18 ㎛인 규칙적인 막대형 (rod)이다.
2-하이드록시-5-[2-(4- (트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II의 제조방법
본 발명의 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II를 제조하기 위한 방법은 양용매 및 재결정화 조건을 선택하고, 최종적으로 상기 양용매로서 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 테트라하이드로퓨란 및 디메틸 술폭시드로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 혼합물을 결정하는 것에 의하여, 그리고 상이한 결정화 처리 방법을 통해서 상응하는 결정형 I 및 II 생성물을 얻는다.
본 발명의 결정형 I는 다음 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물을 양용매 (또는 주 용매)에 첨가하고, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여액을 서냉 결정화, 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 증가된 온도에서 용매를 증발시켜 결정화 또는 반용매 (anti-solvent)를 첨가시켜 결정화시켜, 결정형 I를 얻었다.
본 발명의 일 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매는 단일 용매 또는 임의 비율의 2이상의 용매의 혼합물 일 수 있고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸 술폭시드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매는 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 일 수 있다.
본 발명의 결정형 I로서, 목적 생성물은 서냉 결정화, 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 증가된 온도에서 용매를 증발시켜 결정화 또는 반용매를 첨가하여 결정화 등과 같은 다양한 결정화 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 결정형 I는 서냉 결정화법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 서냉 결정화의 목표 온도는 0℃ 이하 일 수 있다. 즉, 조 생성물의 용해되고 맑은 여액을 0℃ 이하의 온도까지 천천히 냉각하였고, 더 낮은 온도에서 과포화 용액을 형성하여, 결정화를 달성하였다. 또한, 서냉 결정화의 냉각 속도는 3℃/분 이하 일 수 있다. 즉, 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 온도를 분 당 3℃의 감소 속도 또는 더 느리게 목표 온도까지 낮췄다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 결정형 I는 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화시키는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 구체적으로, 결정화를 위해 일정한 온도에서 용매를 증발시키는 주변 온도 (ambient temperature)는 10 ~ 30℃일 수 있다. 즉, 먼저 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 온도를 10 ~ 30℃의 주변 온도까지 낮추고, 그 다음 일정한 주변 온도 조건 하에서 용매를 증발시켜 과포화 용액을 형성하여, 결정화를 달성하였다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 결정형 I는 증가된 온도에서 용매를 증발시켜 결정화하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 결정화를 위해 증가된 온도에서 용매를 증발시키는 목표 온도는 80℃ 이상일 수 있다. 즉, 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 온도를 80℃ 이상의 온도로 가열하였고, 용매를 증발시켜 과포화 용액을 형성하여, 결정화시켰다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 결정화를 위해 증가된 온도에서 용매를 증발시키는 것은 용매 제거 속도를 가속화하기 위해서 특정 진공도 (vacuum degree) 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 결정형 I는 반용매 (anti-solvent)를 첨가하여 결정화하는 방법으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 반용매 (또는 2차 용매)는 단일 용매 또는 임의 비율의 2 이상의 용매의 혼합물일 수 있으며, 예를 들어, 물, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 아세톤, 석유에테르 (petroleum ether), n-헥산 및 n-헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 반용매의 양은 조절될 수 있고, 예를 들어 반용매 대 양용매의 사용 비율 (예를 들어 부피비)은 1 ~ 5:1일 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 반용매 대 양용매의 사용 비율 (예를 들어 부피비)는 2:1 일 수 있다.
본 발명의 결정형 II는 다음 제조방법에 의해서 제조될 수 있다. 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐) 에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 양용매에 첨가하여고, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하였고, 뜨거울 때 여과하였다. 상기 여액을 급속 냉각 결정화 또는 동결 건조 결정화하여, 결정형 II를 얻었다.
본 발명의 일 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매는 단일 용매 또는 임의 비율의 2 이상의 용매의 혼합물 일 수 있고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매는 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매의 양은 조절될 수 있고, 예를 들어, 조 생성물 대 양용매의 사용 비율은 1 g: 5 ~ 300 mL일 수 이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 용해시키기 위한 상기 양용매는 가열하여 처리될 수 있고, 예를 들어, 50 ~ 80℃로 가열될 수 있다.
본 발명의 결정형 II로서, 목적 생성물은 급속 냉각 결정화, 동결 건조 결정화 등과 같은 다양한 결정화 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 결정형 II는 급속 냉각 결정화법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 급속 냉각 결정화의 목표 온도는 0℃ 이하일 수 있다. 또한, 상기 급속 냉각 결정화의 냉각 속도는 5℃/분 이상 일 수 있다. 즉, 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 온도를 분 당 5℃의 감소 속도 또는 더 빠르게 목표 온도까지 낮췄다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 결정형 II는 동결 건조 결정화법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 상기 결정형 I 및 II를 제조하는 방법은 여과, 건조 등과 같은 후-처리 단계를 선택적으로 포함할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 및 II는 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 상기 용어 "약학적 조성물"은 의약품 (medicine)으로 사용될 수 있는 조성물을 의미하는 것으로, 이는 활성 약학적 성분 (API) (예를 들어, 본 발명의 결정형 I 및 II) 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 상기 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 약학적 성분과 호환성이 있고 대상체에 무해한 약학적 부형제를 의미하며, 희석제 (또는 충진제), 결착제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 증점제, 활택제, 착향제 (flavoring agents), 향미제 (smelling agents), 방부제, 항산화제, pH 조절제, 용제, 공용매, 계면활성제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 결정형 I을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 결정형 II를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 결정형 I 및 본 발명의 결정형 II를 모두 포함할 수 있고, 두 결정형은 임의의 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
의약 용도
상기 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I 또는 결정형 II 또는 결정형 I 및/또는 결정형 II를 포함하는 상기 약학적 조성물은 중추신경계 퇴행성 질환을 퇴치하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 결정형 I 및/또는 결정형 II의 용도를 제공한다.
상기 용어 "중추신경계 퇴행성 질환"은 중추신경계의 만성 진행성 퇴행으로 인해 발생하는 질환군을 총칭하는 용어이다. 이러한 질병은 알츠하이머 질환 (AD), 파킨슨 질환 (PD), 헌팅턴 질환 (HD) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 중추신경계의 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 및 근위축성 측삭경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 중추신경계의 퇴행성 질환은 알츠하이머 질환 일 수 있다.
이하, 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 기술적 해결 수단을 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라는 것을 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있을 것이다. 하기 실시예에 사용된 의약품, 시약, 재료, 기구 등은 달리 명시하지 않는 한 통상적인 상업적 방법으로 입수할 수 있다.
실시예 1: 본 발명의 결정형 I의 제조 및 물리화학적 동정.
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물 (100 g)을 계량하고, 1L 플라스크에 넣었다. 에탄올 (500 mL)을 실온에서 첨가하였고, 교반하면서 시스템을 50℃로 가열하였다. 용해 및 맑게한 후에 시스템을 흡인 여과하였고, 불순물으을 제거하여 조 생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다.
단계 2: 서냉 결정화:
상기 용해되고 맑은 여액을 3℃/분의 냉각 속도로 -5℃로 냉각시켰고, 이는 백색 침전물의 침전을 동반하였다. 여액을 침전물이 생성되지 않을 때까지 1시간 동안 -5℃에서 유지시켰고, 흡인 여과 및 건조하여, 목적물을 얻었다 (수율 95.6%).
XRPD 시험에 의한 결과는 도 1에 도시되며 결정형 I로 결정된다.
결정형 안정성 시험: 일정량의 시료를 40℃ 및 60% RH 조건에서 3달 동안 두었고, 도 1에 나타낸 바와 같이, 이들의 분말 회절 결과를 시험하였다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 장기 방치 후 시료의 회절 특성 피크는 처음의 것과 일치하며, 이는 결정형이 안정적이고 변하지 않았으며, 결정형 I이 장기 안정성을 가짐을 나타낸다.
DSC 시험에 따라르면, 도 2에 나타낸 바와 같이, 249 ~ 252℃의 범위에서 용융이 일어났다.
시료를 채취하여 SEM으로 관찰하였다. 사진은 도 3에 도시되며, 불규칙한 큰 입상 (granular)의 블럭을 보여준다.
입자 크기 및 입자의 분포는 입자 크기 분석기로 시험하였고, 도 4에 나타낸 바와 같이, 평균 입자 크기는 약 50 μm이다.
실시예 2: 본 발명의 결정형 I의 제조 및 물리화학적 동정
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물 (80 g)을 계량하고, 1L 플라스크에 넣었다. 이소프로판올 (560 mL)을 실온에서 첨가하였고, 교반하면서 시스템을 80℃로 가열하였다. 용해 및 맑게한 후에 시스템을 흡인 여과하였고, 불순물을 제거하여 조 생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다.
단계 2: 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화
상기 용해되고 맑은 여액의 온도는 30℃의 주변 온도까지 낮추고, 이 일정한 온도에서 용매를 자연적으로 증발시켰고, 여기에 백색 침전물의 침전이 동반되었으며, 침전물이 더 이상 생성되지 않을 정도까지 용매가 증발되었다. 여액을 흡인여과 및 건조시켜, 목적물을 얻었다 (수율 93.8%).
도 9에 나타낸 바와 같이, XRPD 시험에 의해 결정형 I로 결정되었다.
실시예 3: 본 발명의 결정형 I의 제조 및 물리화학적 동정.
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물 (100 g)을 정량하였고, 1L 플라스크에 넣었다. 이소프로판올 (800 mL)을 실온에서 첨가하였고, 교반하면서 시스템을 60℃로 가열하였다. 용해 및 맑게한 후에 시스템을 흡인 여과하였고, 불순물을 제거하여 조 생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다.
단계 2: 고온에서 용매를 증발시켜 결정화
상기 용해되고 맑은 여액을 90℃로 가열하였고, 용매를 일정한 진공도 (-0.12 MPa)에서 증가시켰고, 여기에 백색 침전물의 침전이 동반되었으며, 침전물이 더 이상 생성되지 않을 정도까지 용매가 증발되었다. 상기 여액을 흡인 여과 및 건조하여 목적물을 얻었다 (수율 98.1%).
도 9에 나타낸 바와 같이, XRPD 시험에 의해 결정형 I로 결정되었다.
실시예 4: 본 발명의 결정형 I의 제조 및 물리화학적 동정.
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물 (50 g)을 계량하고, 1L 플라스크에 넣었다. 에탄올 (300 mL)을 실온에서 첨가하였고, 및 시스템을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 용해 및 맑게한 후 시스템을 흡인 여과하였고, 불순물을 제거하여 조생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다.
단계 2: 반용매 (anti-solvent)를 첨가시켜 결정화:
물 (600 mL)을 상기 용해되고 맑은 여액에 서서히 첨가하였고, 여기에 백색 침전물의 침전이 동반되었다. 상기 여액을 흡인 여과 및 건조시켜, 목적물 (수율 94.2%)를 얻었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, XRPD 시험에 의해 결정형 I로 결정되었다.
실시예 5: 본 발명의 결정형 II의 제조 및 물리화학적 동정.
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물 (80 g)을 계량하여, 1L 플라스크에 넣었다. 메탄올 (400 mL)을 실온에서 첨가하였고, 교반하면서 상기 시스템을 60℃로 가열하였다. 용해 및 맑게한 후 시스템을 흡인 여과하였고, 불순물을 제거하여 조생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다
단계 2: 급속 냉각 결정화:
상기 용해되고 맑은 여액을 8℃/분의 냉각 속도로 0℃까지 냉각시켰고, 여기에 백색 침전물의 침전이 동반되었다. 여액을 0℃에서 침전물이 생성되지 않을 때까지 유지하였고, 여액을 흡인 여과 및 건조하여 목적물 (수율 92.7%)을 얻었다.
XRPD 시험에 의한 결과는 도 5에 도시되며 결정형 II로 결정된다.
결정형 안정성 시험: 일정량의 시료를 40℃ 및 60% RH 조건에서 3달 동안 두었고, 도 5에 나타낸 바와 같이, 이들의 분말 회절 결과가 시험되었다. 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 장기 방치 후 시료의 회절 특성 피크는 처음의 것과 일치하며, 이는 결정형이 상대적으로 안정적이고 변하지 않았으며, 결정형 II가 장기 안정성을 가짐을 의미한다.
DSC 시험에 따르면, 도 6에 나타낸 바와 같이, 247 ~ 250℃ 범위에서 용융이 일어났다.
시료를 채취하여 SEM으로 관찰하였다. 사진은 도 7에 나타내며 규칙적인 막대-형태 입자를 보여준다.
입자 크기 및 입자 분포는 입자 크기 분석기로 테스트하였고, 평균 입자 크기는 도 8에 나타낸 바와 같이 약 18 ㎛이다.
실시예 6: 본 발명의 결정형 II의 제조 및 물리화학적 동정.
단계 1: 조 생성물의 용해되고 맑은 여액의 제조
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)] 벤조산의 조 생성물 (100 g)을 계량하여 1L 플라스크에 넣었다. 에탄올 (600 mL)을 실온에서 첨가하였고, 교반하면서 시스템을 50℃로 가열하였다. 시스템을 용매 및 맑게한 후 흡인 여과하고, 불순물을 제거하여 조 생성물의 용해되고 맑은 여액을 얻었다.
단계 2: 동결 건조 결정화:
상기 용해되고 맑은 여액을 -40℃에서 고체로 동결시키고, 동결 건조기에 넣고, 진공 건조 후 꺼내 목적물을 얻었다 (수율 99.7%).
도 10에 나타낸 바와 같이, XRPD 시험에 의해 결정형 II로 결정되었다.
또한, 조 (crude) 원료와 실시예 1에서 제조된 결정형 I 및 실시예 5에서 제조된 결정형 II의 겉보기 용해도가 HPLC로 시험되었고, 결과는 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 결정형 I 및 II가 더 놓은 겉보기 용해도를 나타냄을 보여준다.
표 2. 본 발명의 결정형 I 및 II 및 원료사이의 겉보기 용해도의 비교 결과
| 시료 | 크로마토그래픽 피크 면적 | 용해도（mg/mL） |
| 원료 | 249333 | 1.77 |
| 결정형 I | 263684 | 1.88 |
| 결정형 II | 311308 | 2.60 |
Claims (10)
- 다음의 결정학적 파라미터를 갖는 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 I, 결정계: 단사 결정계, 공간군: Pc, 셀 파라미터: a=3.83880(10)Å, b=8.82524(12)Å, c=11.62736(9)Å, α=90°, β=98.7472°, γ=90°, 및 단위 셀 당 분자 수: Z=2.
- 제1항에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 스펙트럼이 16.1±0.2°, 19.4±0.2°, 22.9±0.2°, 27.3±0.2° 및 28.4±0.2°의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 6.9±0.2°, 13.6±0.2°, 20.5±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 25.1±0.2°, 25.7±0.2° 및 34.3±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 더 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 12.9±0.2°, 17.4±0.2°, 29.0±0.2°, 29.7±0.2°, 31.4±0.2°, 34.8±0.2°, 36.0±0.2°, 36.5±0.2° 및 39.1±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 그리고 가장 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 도 1에 도시된 것을 특징으로 하는 결정형 I. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
이의 시차 주사 열량 분석 그래프는 249 ~ 252℃에서 흡열 피크를 나타내는 것, 및 바람직하게 시차 주사 열량 분석 그래프는 도 2에 도시된 것을 특징으로 하는 결정형 I. - 다음의 결정학적 파라미터를 갖는 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 결정형 II, 결정계: 삼사 결정계, 공간군: P1, 셀 파라미터: a=4.47850(8)Å, b=6.31509(15)Å, c=13.34065(22)Å, α=89.9804(7)°, β=79.7108(12)°, γ=80.6128(8)°, 및 단위 셀 당 분자의 수: Z=2.
- 제4항에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 스펙트럼이 6.8±0.2°, 13.5±0.2°, 27.2±0.2° 및 28.3±0.2°의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 16.0±0.2°, 20.4±0.2°, 22.4±0.2° 및 34.2±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 더 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 19.3±0.2°, 22.7±0.2°, 23.1±0.2°, 24.5±0.2°, 25.0±0.2° 및 26.0±0.2°중 적어도 하나의 2θ값에서 특징 피크를 나타내는 것, 그리고 가장 바람직하게 X-선 분말 회절 스펙트럼이 도 5에 도시된 것을 특징으로 하는 결정형 II. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
이의 시차 주사 열량 분석 그래프는 247 ~ 250℃에서 흡열 피크를 나타내는 것, 바람직하게 시차 주사 열량 분석 그래프는 도 6에 도시된 것을 특징으로 하는 결정형 II. - 다음을 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 따른 결정형 I를 제조하는 방법:
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 양용매에 첨가하는 단계, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하는 단계, 뜨거운 상태에서 여과하는 단계, 및 여액을 서냉 결정화, 일정한 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 증가된 온도에서 용매를 증발시켜 결정화, 또는 반용매 (anti-solvent)를 첨가시켜 결정화하여 결정형 I를 얻는 단계. - 다음을 포함하는 제4항 내지 제6항 중 어느 하나에 따른 결정형 II를 제조하는 방법:
2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산의 조 생성물을 양용매에 첨가하는 단계, 완전히 녹을 때까지 교반 및 가열하는 단계, 뜨거운 상태에서 여과하는 단계, 및 여액을 급속 냉각 결정화 또는 동결 건조 결정화시켜 결정형 II를 얻는 단계. - 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 따른 결정형 I 및/또는 제4항 내지 제6항 중 어느 하나에 따른 결정형 II, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 따른 결정형 I 및/또는 제4항 내지 제6항 중 어느 하나에 따른 결정형 II의 용도.
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