KR101459744B1 - 결정성 고형 라사길린 염기 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단, 그의 약제학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.
결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단, 라사길린염, 담체, 조성물

Description

결정성 고형 라사길린 염기{CRYSTALLINE SOLID RASAGILINE BASE}
본 발명은 결정성 라사길린 염기, 즉, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단, 해당 라사길린 염기를 포함하는 조성물 및 상기 라사길린 염기의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원 전체에 걸쳐서, 각종 간행물, 특허 공보 및 특허 공개 공보가 인용되어 있다. 이들 문헌의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야의 상황을 더욱 충분히 기술하기 위해서 그들의 전문이 본 명세서에 참조로 반영된다.
미국 특허 제5,532,415호, 제5,387,612호, 제5,453,446호, 제5,457,133호, 제5,599,991호, 제5,744,500호, 제5,891,923호, 제5,668,181호, 제5,576,353호, 제5,519,061호, 제5,786,390호, 제6,316,504호, 제6,630,514호 공보는 라사길린으로도 알려져 있는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단("R-PAI")을 개시하고 있다. 라사길린은 효소인 모노아민 옥시다제의 B-형태("MAO-B")의 선택적 억제제인 것으로 보고되어 있고, 이것은 뇌 속의 MAO-B의 저해에 의해 파킨슨 병 및 각종 기타 병상을 치료하는 데 유용하다. 미국 특허 제 6,126,968호 및 국제 특허 공개 공보 WO 95/11016호 공보는 라사길린염을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다.
라사길린 메실산염(rasagiline mesylate)은 단독요법으로서 혹은 다른 처치 와의 보조로서 파킨슨병의 치료용으로 승인되어 있다[예를 들어, 아질렉트(AGILECT)(등록상표), 문헌[Physician's Desk Reference (2006), 60th Edition, Thomson Healthcare] 참조].
라사길린의 합성은 미국 특허 제5,532,415호 공보에 개시되어 있고, 이 공보에서는, 실시예 3에서 크로마토그래피 분리 후에 라사길린 염기를 오일로서 회수하는 것을 기재하고 있다. 미국 특허 제5,532,415호 공보에 있어서의 다른 합성예는, 그의 조질 형태(crude form) 혹은 그의 라세미 형태로부터의 라사길린염 제조, 나아가서는 이 라사길린염을 적절한 산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 나타내고 있다.
그러나, 라사길린 유리 염기(rasagiline free base)의 결정 형태의 존재 혹은 제조는 당해 기술 분야에서 개시되어 있지 않다.
본 발명은 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 제공한다.
또, 본 발명은 a) R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 염을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; b) 상기 용액을 약 0℃ 내지 15℃의 온도까지 냉각시키는 단계; c) 상기 용액을 약 11의 pH로 염기화시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및 d) 상기 현탁액으로부터 결정성 라사길린인 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 얻는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 액체 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제1유기 용액을 얻는 단계; b) 상기 제1유기 용액으로부터 유기 용매를 진공 하에 완전히 증발시켜 잔사(residue)를 형성시키는 단계; c) 제 2유기 용매 중에 상기 잔사를 용해시켜, 제2유기 용액을 형성하는 단계; d) 상기 제2유기 용액으로부터 상기 제2유기 용매를 진공 하에 증발시켜 제2잔사를 형성하는 단계; 및 e) 상기 제2잔사를 0℃ 내지 25℃의 온도에서 유지하여 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
또, 본 발명은 a) 수용성 유기 용매 중의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 용액을 얻는 단계; b) 상기 용액을 물과 배합하는 단계; c) 상기 용액을 0℃ 내지 20℃까지 냉각시켜, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계; 및 d) 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 단리시키는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
도 1은 실시예 4에 따라 제조된 라사길린 염기의 X-선 회절도;
도 2는 실시예 4에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 3은 실시예 5에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 4는 실시예 6에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 5는 실시예 7에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 6은 실시예 8A에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 7 내지 도 10은 실시예 5에 따라 제조된 라사길린 염기의 FTIR 스펙트럼;
도 11은 실시예 9에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진;
도 12는 실시예 10에 따라 제조된 라사길린 염기의 현미경 사진.
본 발명은 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 제공한다.
또, 본 발명은 8.5, 12.6, 16.1 및 16.9°2θ±0.2에서 피크를 지니는 X-선 분말 회절패턴을 특징으로 하는 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 제공한다. 또한, 본 발명은 추가로 20.3, 20.9, 25.4, 26.4 및 28.3°2θ±0.2에서 피크를 지니는 X-선 분말 회절패턴; 또는 38℃ 내지 41℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 약제학적 조성물은 경피 적용을 위해 제형화(formulated)되어 있을 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경피 패치 형태일 수 있다.
또, 본 발명은 a) R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 염을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; b) 상기 용액을 약 0℃ 내지 15℃의 온도까지 냉각시키는 단계; c) 상기 용액을 약 11의 pH로 염기화시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및 d) 상기 현탁액으로부터 결정성 라사길린인 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 얻는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
상기 방법의 실시형태에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있다.
또, 본 발명은 a) 액체 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제1유기 용액을 얻는 단계; b) 상기 제1유기 용액으로부터 유기 용매를 진공 하에 완전히 증발시켜 잔사를 형성시키는 단계; c) 제 2유기 용매 중에 상기 잔사를 용해시켜, 제2유기 용액을 형성하는 단계; d) 상기 제2유기 용액으로부터 상기 제2유기 용매를 진공 하에 증발시켜 제2잔사를 형성하는 단계; 및 e) 상기 제2잔사를 0℃ 내지 25℃의 온도에서 유지하여 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 유기 용매 및 제2 유기 용매는 동일하다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 유기 용매 및 제2유기 용매는 알코올이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 유기 용매 및 제2유기 용매는 아이소프로판올이다.
상기 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있다.
본 발명은 또한 a) 수용성 유기 용매 중의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 용액을 얻는 단계; b) 상기 용액을 물과 배합하는 단계; c) 상기 용액을 0℃ 내지 20℃까지 냉각시켜, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계; 및 d) 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 단리시키는 단계를 포함하는, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법을 제공한다.
상기 방법의 일 실시형태에 있어서, 상기 수용성 유기 용매는 알코올이다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 알코올은 에탄올 혹은 아이소프로판올, 또는 에탄올과 아이소프로판올의 혼합물이다.
상기 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있다.
약제학적 조성물의 개발에 있어서, 결정화도(crystallinity)는 활성 약제학적 성분에서 바람직한 특성이다. 결정 물질은 대부분의 유형의 약제학적 투약 형태 내로의 처리 및 제형화 시 용이하게 해준다.
이미, 라사길린 염기는 결정성 고체로서가 아니라 오일로서 단리되어 있다. 이론에 얽매이는 일없이, 라사길린은 톨루엔 혹은 아이소프로판올 등의 잔류 용매의 존재로 인해 오일로서 이미 단리되어 있는 것이 가능하다. 본 발명자들은 경이롭게도 라사길린 염기가 실온에서 결정 상태인 채로 있는 비흡수성 형태로 단리될 수 있는 것을 확인하였다.
결정성 라사길린 염기는 수용성인 많은 라사길린염, 특히 메실산 염보다 낮은 수용해도를 지닌다. 라사길린 메실산염의 수중 용해도는, 25℃에서 측정한 바, pH 6.7에서 92 ㎎/㎖, pH 3.3에서 570 ㎎/㎖이다. 동일한 온도에서, 라사길린 염기의 수중 용해도는 pH 11에서 5.5 ㎎/㎖이다.
결정성 라사길린 염기는, 예컨대 라사길린 메실산염 혹은 라사길린 주석산염 등의 라사길린염을 얻는 데 이용되는 합성 중간체로서 이용될 수 있다. 결정성 라사길린 염기는 용매 중에 용해되어 산과 반응해서 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 라사길린 염기의 결정화는 산 부가염의 추가의 정제를 제 공할 수 있었다.
수용해도는, 특히 경구 조성물을 제형화할 때, 활성 약제학적 성분의 중요한 특징일 경우가 있다. 때때로, 활성 약제학적 성분의 친지성은 다른 약제학적 조성물을 제형화할 경우 바람직하다. 결정성 라사길린 염기는 낮은 수중 용해도가 바람직한 약제학적 조성물을 제형화하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 경피 투여용 조성물은 친지성 화합물로부터 제형화될 수 있다. 이러한 경피 조성물의 예로는 연고, 크림 및 패치를 들 수 있다.
경피 제형 및 경피 패치
경피 패치는 시간에 따라 방출되는 약량을 피부를 통해 혈류 속으로 전달하기 위하여 피부에 위치시키는 의약용 접착 패치이다. 예컨대 금연용 니코틴, 멀미용 스코폴라민, 폐경 및 골다공증 예방용 에스트로겐, 협심증용의 나이트로글리세린, 대상포진으로부터의 통증완화용 리도카인 등의 광범위한 약제가 경피 패치를 통해 전달될 수 있다. 몇몇 약제는 그들의 피부를 침투하는 능력을 증가시키기 위해 알코올 등의 다른 물질과 병용될 필요가 있다. 그러나, 인슐린 분자 및 기타 많은 약제는 너무 커서 피부를 통과할 수 없다. 경피 패치는 보존 동안 패치를 보호하기 위한 라이너, 약물, 접착제, 막(저장소로부터 약물의 방출을 제어하기 위한 것) 및 외부 환경으로부터 패치를 보호하기 위한 뒤대기부(backing)를 비롯한 몇몇 중요한 성분을 지닌다. 가장 통상적인 두 유형의 경피 패치는 매트릭스 타입과 저장소 타입(reservoir type)이다("Transdermal Patches", Wikipedia, November 15, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., December 13, 2007 <http://en. wikipedia. org/wiki/Transdermal_patch>; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000).
약물은, 저장소 타입 패치에서, 광유 등의 비휘발성의 불활성 액체와 배합되는 한편, 매트릭스 타입 패치에서 약물은 아크릴 혹은 비닐 폴리머 등의 친지성 혹은 친수성 폴리머 매트릭스에 분산된다. 폴리아이소뷰틸렌 등의 접착제 폴리머는 피부 상의 적소에 패치를 유지시키는 데 이용된다(Stanley Scheindlin, (2004) "Transdermal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE," Molecular Interventions, 4:308-312).
경피 약물-전달에 대한 주된 제한은 피부의 고유의 장벽 특성이다. 침투 인핸서(penetration enhancer)가 피부 표면을 파괴시켜 보다 빠른 약물 전달을 일으키기 위하여 경피 약물 제형에 첨가될 경우도 있다. 전형적인 침투 인핸서로는 고비점 알코올, 다이올, 지방산 에스터, 올레산 및 글리세라이드계 용매 등을 들 수 있고, 이들은 통상 1 내지 20%(w/w)의 농도로 첨가된다(Melinda Hopp, "Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products," Drug Delivery).
라사길린은 또한 경피 패치 내에서 레보도파(levodopa), L-카비도파(L-carbidopa), 벤세라자이드(benserazide), 라도스티길(ladostigil), 5가 알코올, 6가 알코올 혹은 릴루졸(rirluzole) 등의 기타 약물과 병용될 수도 있다.
실험적 상세
실시예 1 - 분리(splitting) 및 추출에 의한 라사길린 염기의 단리.
라사길린 메실산염은, NaOH의 첨가에 의해 주석산염을 분리하고 라사길린 유리 염기를 오일로서 단리한 것을 제외하고, 실질적으로 미국 특허 제5,532,415호 공보의 실시예 6B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이어서, 메테인설폰산의 첨가에 의해 메실산염이 형성되었다.
라사길린 메실산염 120g을 탈이온수 700 ㎖에 용해시켰다. 또, 톨루엔 400 ㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25% NaOH 용액에 의해 약 14의pH까지 염기화하였다. 교반 후, 두 상이 분리되었다. 하부의 수상을 톨루엔 200 ㎖로 추출하였다. 상들이 분리되도록 정치하고 수상을 폐기하였다.
얻어진 두 톨루엔 추출액을 합하고, 진공 하 용매를 증류시켰다. 라사길린 염기의 수득량은 20℃ 이하의 융점을 지닌 황색을 띤 오일 88.5g이었다.
액체 라사길린 염기 25.1g을 샘플링하였다. 이 샘플을 에탄올과 혼합하고, 이 용매를 진공 하 증류시켰다. 에탄올 증발 후 황색을 띤 오일 형태의 라사길린 염기 잔사 22.6g이 남아 있었다. 오일 형태의 라사길린 염기는 수주 동안 오일 형태로 있었고, 자발적으로 결정화되지 않았다.
실시예 2 - 분리 및 추출에 의한 라사길린 염기의 단리.
실질적으로 미국 특허 제5,532,415호 공보의 실시예 6B에 기재된 바와 같이 제조된 라사길린 주석산염 155g 및 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 라사길린 메실산염 20g을 물 800 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 톨루엔 400 ㎖를 가하고, 얻어진 혼합물을 25% NaOH 용액으로 약 14의 pH로 염기화하고 나서 45±5℃까지 가열하였다.
교반 후, 두 상이 분리되었다. 하부의 수상을 45±5℃에서 톨루엔 300 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 수상은 폐기하였다.
합한 유기상을 탈이온수 200 ㎖로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공 하 증류시키고, 얻어진 잔사에 아이소프로판올 50 ㎖를 가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 추가로 아이소프로판올 50 ㎖를 가하고 나서, 진공에서 제거하였다. 시럽 형태의 액체 라사길린 염기 100g이 형성되었다.
실시예 3 - 물로부터의 분리 및 자발적 결정화.
라사길린 메실산염 15g을 교반 하에 물 150 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 5℃까지 냉각시키고, 25% NaOH 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 동안, 배취(batch) 온도는 3℃ 내지 5℃로 유지하였다. pH 7.5에 도달한 후 고형 침전이 관찰되었다. pH 11에 도달한 후, NaOH 첨가를 중지하고, 상기 배취를 1시간 동안 냉각하면서 교반하고 여과하였다. 여과는 신속히 진행되었다. 고형 생성물을 해당 여과기 위에서 물로 세척하고 진공 하 건조시켰다.
건조된 고체 라사길린 염기 8.8g이 수득되었다. 수율은 91.6%였다. 상기 고체의 융점은 38.2℃ 내지 38.4℃인 것으로 판정되었다.
실시예 4 - 용융 결정화
실시예 1로부터 톨루엔 증발 후 시럽형태의 라사길린 염기 액체 6g을 아이소프로판올 20 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을, 회전 증발기를 이용해서 12 mbar 하에 온수 욕조에서 완전히 용매가 제거될 때까지 증발시켰다. 이어서, 잔사를 추가의 아이소프로판올 20 ㎖에 용해시키고 증발을 반복하였다. 얻어진 잔사는 실온에서 수시간 후에 자발적으로 결정화되었다. 이 고형의 결정성 잔사는 라사길린 염기인 것으로 판정되었다. 상기 고형의 결정성 염기 5.2g이 수득되었다. 수율은 정량적이었다.
실시예 5 - 물에 라사길린 에탄올 용액의 첨가
실시예 1로부터의 라사길린 염기 2.4g을 에탄올 2.4g에 용해시켰다. 이 용액을 교반 하에 냉수(0℃ 내지 5℃) 5 ㎖에 적가하고, 해당 첨가 동안 백색 침전이 형성되었다. 얻어진 혼합물을 약 30분 동안 냉각하면서 교반하고 여과시켰다. 여과는 신속하게 진행되었고, 고형 생성물을 진공 하에 일정 질량까지 건조시켰다.
고형의 결정성 라사길린 2.15g이 수득되었고, 이때의 수율은 89.6%였다.
분석: HPLC에 의한 크로마토그래피 순도 ~100%, HPLC에 의한 분석 - 99.0%.
실시예 6 - 라사길린 에탄올 용액에 물의 첨가.
실시예 1로부터의 라사길린 염기 3g을 에탄올 5 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 교반하고 물 4.5 ㎖를 가하였다. 침전은 일어나지 않았다. 얻어진 용액을 냉각시킨 바, 12℃에서 백색 재료의 침전이 관찰되었다. 이 혼합물을 ~0℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 여과는 신속하게 진행되었다. 고형의 생성물을 해당 여과기 상에서 물로 세척하고 진공 하 건조시켰다.
고형의 결정성 라사길린 2.72g이 수득되었고, 이때의 수율은 90.0%였다.
분석: HPLC에 의한 크로마토그래피 순도 ~100%, HPLC에 의한 분석 - 100.0%.
실시예 7 - 물에 라사길린 아이소프로판올 용액의 첨가.
실시예 1로부터의 라사길린 염기 8.2g을 아이소프로판올 10 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 교반하고 나서, 물 14 ㎖를 가하였다. 침전은 일어나지 않았다. 얻어진 용액을 냉각시킨 바, 17℃에서 백색 재료의 침전이 관찰되었다. 이 혼합물에 탈이온수 20 ㎖를 가하고, 이 혼합물을 더욱 ~0℃까지 냉각하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고 나서, 여과시켰다.
여과는 신속하게 진행되었다. 고형의 생성물을 해당 여과기 상에서 물로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 고형의 결정성 라사길린 5.96g이 수득되었고, 이때의 수율은 72.7%였다.
분석: HPLC에 의한 크로마토그래피 순도 ~100%, HPLC에 의한 분석 - 99.7%
실시예 8 - 라사길린 아이소프로판올 용액에 물의 첨가.
수확물 A
라사길린 염기 148g(실시예 1로부터 48.0g 그리고 실시예 2로부터 100.0g)을 아이소프로판올 180 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 17℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 탈이온수 252 ㎖를 가하였다. 이 용액을 10℃까지 냉각시키고 고형 라사길린 염기를 시드(seed)로서 공급하였다. 즉시 결정화가 관찰되었다. 이어서, 이 혼합물에 물 100 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 1℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 얻어진 고형물을 해당 여과기 상에서 물 200 ㎖로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
고형의 결정성 라사길린 138.9g이 수득되었고, 이때의 수율은 93.8%였다. 개방 모세관(open capillary) 내에서의 융점은 39.0℃ 내지 39.2℃인 것으로 판정 되었다.
분석: HPLC에 의한 크로마토그래피 순도 ~100%, HPLC에 의한 분석 - 98.5%.
수확물 B
상기 수확물 A로부터의 모액 및 세척액을 합한 바, 이 혼합물로부터 고형 생성물이 침전되었다. 황색을 띤 재료를 여과에 의해 분리하고 진공 하에 건조시켰다.
고형의 결정성 라사길린 염기 1.5g이 수득되었고, 이때의 수율은 1.0%였다.
논의
실시예 3 내지 8에서 합성된 고형의 결정성 라사길린 염기는 고순도인 것으로 판명되었다.
해당 결정성 라사길린 염기의 모든 배취에 대해 동일한 융점값(차동 주사 열량측정법(DSC: differential scanning calorimetry)에 의해 41℃ 또는 개방 모세관 내에서 38℃ 내지 39℃)이 측정되었다. 낮은 수준의 휘발물(물 및 잔류 용매)이 칼 피셔(KF: Karl Fischer)법 및 열 중량 분석(TGA: thermal gravimetric analysis)법에 의해 확인되었다. 이것은 결정성 라사길린 염기가 흡습성이 아닌 것을 나타낸다.
결정성 라사길린 염기는 극성 및 비극성 유기 용매 - 알코올류, 아세톤, 아세트산 에틸, 톨루엔, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 헥세인 및 n-헵테인에서 자유롭게 가용성인 것으로 판명되었다.
고형의 라사길린 염기의 배취는 모두 분말 X선 회절(XRD: X-ray diffraction)법 및 DSC법에 의해 고도로 결정성인 것으로 판명되었다. 특징적인 XRD 패턴, 푸리에 변환 적외(FTIR: Fourier Transfer Infrared) 패턴, 그리고 재현가능한 좁은 용융 범위 및 엔탈피는 실시예 3 내지 8로부터의 모든 실험적인 배취들이 동일한 다형성 조성물인 것을 나타낸다. 이 결정 형태는 형태 I로서 지칭되었다.
이용된 X-선 회절 장비는 Scintag X-선 분말 회절계 모델 X' TRA, Cu-튜브, 고상 검출기였다.
샘플 홀더: 25(직경)*0.5(깊이) ㎜의 공동을 지닌 둥근 제로 배경 석영판을 구비한 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더.
주사 파라미터: 범위: 2-40°2-θ.
주사 모드: 연속 주사
스텝 크기: 0.05 °.
속도: 5 °/min.
실시예 4에 따라 제조된 샘플의 피크는 이하의 표에 기재되어 있다. 가장 특징적인 피크는 굵은 글씨체로 기재되어 있다.
Figure 112009040833551-pct00001
샘플의 FTIR 분석은 다음과 같이 수행하였다:
장비: 퍼킨 엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계 S/N 58001(Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001).
파라미터: 샘플은 DRIFT 모드에서 연구되었다. 모든 스펙트럼은 16회 주사로 측정되었다. 해상도: 4.0 ㎝-1.
이 연구에서 제조된 고형의 라사길린 염기의 모든 샘플은 (황색을 띤 분말로서 단리된 실시예로부터의 수확물 B를 제외하고) 백색 결정성 분말인 것으로 드러났다. 현미경 관찰 결과, 결정화 조건은 입자 크기 및 형태에 강하게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 시드 결정화는 커다란 규칙적인 비응집화된(non-aggregated) 결정을 제공하는 한편, 자발적인 침전은 작은 응집된 입자의 형성을 초래하였다. 입자 형태의 차이는 다형성과 관련되지 않는다.
상기 실시예들로부터의 결정성 라사길린 염기의 형태 및 입자 크기는 이하의 표에 나타내었다. 형태 및 입자 크기는 현미경 관찰에 의해 결정되었다.
실시예 형태 입자 크기 범위(㎛)
4 불규칙 입자 250-1000
5 작은 막대형상(small rod) 5-50
6 막대형상 30-150
7 작은 응집된 막대형상 5-50
8 막대 형상 250-2000
실시예 9, 10 및 11의 출발 재료:
(1) ~10-15% 잔류 용매 및 0.7% S-이성질체를 함유하는 습윤 라사길린 헤미 주석산염.
(2) 라세미 PAI 염기, 오일, PAI 함유량 - 94%(HPLC에 의함).
실시예 9 - 아이소프로판올-물로부터의 분리 및 침전, 그리고 시드 에멀전 결정화.
라사길린 주석산염 염(1) 70.0g을 교반 하에 탈이온수 320 ㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액을 45℃로 가열하고, 톨루엔 160 ㎖와 함께 25% NaOH 용액 31 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 얻어진 에멀전을 정치시켰다. 두 상이 분리되었다. 하부의 수상(pH = 13-14)은 폐기하였다. 상부의 톨루엔상을 45℃에서 탈이온수 100 ㎖로 세척하고 정치시켰다. 하부의 수상(pH = 9-10)은 폐기하였다.
톨루엔 용액을 증발기에서 진공 하에 증발시키고, 용매 증발 완료 후, 이 잔사에 아이소프로판올 50 ㎖를 가하고, 증발을 지속시켰다.
증발 완료 후, 아이소프로판올 25 ㎖를 가하고, 동일한 조건 하에 증류시켰다.
잔사인 R-PAI 염기의 오일(33.9g)을 아이소프로판올 41 ㎖에 용해시켰다.
이 용액을 15℃까지 냉각시키고, 냉각 및 교반 하에 탈이온수 58 ㎖를 12시간 동안 조금씩 가하였다. 물의 첨가 동안, 오일상 침전이 형성되었다. 수중 오일의 얻어진 에멀전을 1℃ 내지 3℃에서 1시간 교반하였지만, 결정화는 관찰되지 않았다.
이 배취에 1℃ 내지 3℃에서 결정성 라사길린 염기를 시드로서 공급한 바, 즉시 발열성 결정화가 일어났다. 얻어진 슬러리에 교반성 및 유동성을 향상시키기 위하여 물 50 ㎖를 가하였다. 이 배취를 추가로 30분 동안 교반하고 여과하였다. 이 고형물을 물로 세척하고 진공 하 실온에서 건조시켰다.
고형의 건조 R-PAI 염기 31.5g이 수득되었고, 이때의 수율은 오일 베이스(oil base) 상에서 92%였다. 도 11은 이 라사길린 염기의 현미경 사진이다.
분석: 융점(DSC에 의함) - 40.8℃, HPLC에 의한 S-이성질체 0.02%, HPLC에 의한 순도 - 100%, HPLC에 의한 분석 - 98%.
실시예 10 - 아이소프로판올-물로부터의 분리 및 침전, 그리고 용액 아이소프로판올-물로부터 시드 결정화.
라사길린 주석산염 (1) 100.0g을 탈이온수 458 ㎖에 용해시키고, 톨루엔 229 ㎖를 가하고 나서, 교반 하에 25% NaOH 용액 46 ㎖를 도입하였다. 이 혼합물을 45℃까지 가열하고, 15분 동안 45℃에서 교반하고 나서, 이 온도에서 정치시켰다.
두 상이 분리되었다. 하부의 수상(pH = 13-14)을 폐기하고, 상부의 톨루엔상을 탈이온수 140㎖로 세척하였다. 얻어진 에멀전을 정치시킨 바, 두 상이 분리되었다. 하부의 수상(pH = 9-10)은 폐기하고, 톨루엔 용액을 증발기에서 진공 하 증 발시켰다.
용매 증발 완료 후, 잔사에 아이소프로판올 60 ㎖를 가하고 증발을 지속시켰다.
증발 완료 후, 아이소프로판올 50 ㎖를 가하고 동일 조건 하에서 증류 제거하였다.
잔사인 R-PAI 염기의 오일(46.4g)을 아이소프로판올 56 ㎖에 용해시켰다.
이 용액을 16℃까지 냉각시키고, 냉각 및 교반 하에 탈이온수 147.5 ㎖를 3시간 동안 조금씩 가하였다. 물의 첨가 동안 침전 진행이 관찰되었고, 이 배취에 즉시 결정성 R-PAI 염기를 시드로서 공급하였다.
얻어진 현탁액을 2℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 교반하고 나서 여과시켰다. 얻어진 고형물을 물로 세척하고, 진공 하 실온에서 건조시켰다.
고형의 건조 R-PAI 염기 48.1g이 수득되었고, 이때의 수율은 오일 베이스 상에서 96%였다. 도 12는 이 라사길린 염기의 현미경 사진이다.
분석: 융점(DSC에 의함) - 41.3℃, HPLC에 의한 S-이성질체 0.01%, HPLC에 의한 순도 - 100%, HPLC에 의한 분석 - 96%
실시예 11 - 아이소프로판올-물로부터의 라세미 PAI 염기 결정화(AF-8026) 침전.
라세미 PAI 염기 오일(2) 51.0g을 아이소프로판올 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 용매를 증발기에서 진공 하 상기 용액으로부터 증류시켰다.
잔사(49.4g)를 아이소프로판올 60 ㎖ 중에 용해시키고, 교반 후 냉각시켰다. 냉각·교반 하 탈이온수 156 ㎖를 3시간 내에 조금씩 첨가하였다. 물의 첨가 동안 오일상 침전이 형성되었다. 상기 배취에 결정성 라사길린 염기를 시드로서 공급하였지만, 결정화는 관찰되지 않았다.
수중 오일의 얻어진 에멀전을 1시간 동안 3℃에서 교반한 바, 결정화가 관찰되지 않았다.
상기 배취는 1℃에서 하룻밤 교반하는 동안 자발적으로 결정화되었다. 얻어진 고체는 여과되었지만, 여과 동안 용융되기 시작하였다. 실온에서 고형 생성물이 1-2분에 여과기 상에서 완전히 액화되었다.
상기 재료는 용융이 완료되기 전에 샘플링되었다.
분석: HPLC에 의한 S-이성질체 49.4%, HPLC에 의한 분석 - 87%.
논의
상기에 제시된 실시예 9, 10 및 11은, 실온에서 결정화하는 능력이 순수한 라사길린 염기(R-이성질체)의 고유 특성인 것을 나타낸다. 라세미 PAI 염기는 단지 액체 형태로 실온에 존재하고, 그의 융점은 1℃ 내지 18℃이다(실시예 11).
이들 실시예는 또한 S-이성질체로 오염된 라사길린 염기의 결정화가 결정화된 생성물의 유의한 정제를 제공하는 것을 나타낸다. S-이성질체를 0.7% 함유하는 출발 재료는 S-이성질체가 단지 0.01 내지 0.02%인 고형의 결정성 라사길린 염기로 가공된 것을 나타낸다.
실시예 9, 10 및 11은 또한 앞서의 실시예에 기재된 바와 같은 결정화된 생성물과 동일한 입자 크기의 경향을 보인다. 10℃ 내지 16℃에서의 느린 시드 결정 화(실시예 9)는 1℃ 내지 3℃에서의 에멀전 결정화(실시예 10)보다 큰 라사길린 염기의 입자 크기를 제공한다.

Claims (19)

  1. 8.5, 12.6, 16.1 및 16.9°2θ±0.2에서 피크를 지니는 X-선 분말 회절패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단.
  2. 제1항에 있어서, 20.3, 20.9, 25.4, 26.4 및 28.3°2θ±0.2에서 피크를 지니는 X-선 분말 회절패턴을 추가로 갖는 특징으로 하는 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개방 모세관(open capillary)에서 구할 경우 38℃ 내지 39℃ 또는 차동 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry)에 의해 구할 경우 41℃의 융점을 특징으로 하는 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단.
  4. 제1항 또는 제2항의 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는, 파킨슨 병 치료를 위한 약제학적 조성물.
  5. 제3항의 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 경피 적용을 위해 제형화(formulated)되어 있는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 경피 패치의 형태인 것인 약제학적 조성물.
  8. a. R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 염을 물에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b. 상기 용액을 0℃ 내지 15℃의 온도까지 냉각시키는 단계;
    c. 상기 용액을 약 11의 pH로 염기화시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
    d. 상기 현탁액으로부터 결정성 라사길린(crystalline rasagiline)인 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 얻는 단계를 포함하는,
    제1항의 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있는 것인, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
  10. a. 아이소프로판올 중 액체 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제1 유기 용액을 얻는 단계;
    b. 상기 제1유기 용액으로부터 아이소프로판올을 진공 하에 완전히 증발시켜 잔사(residue)를 형성시키는 단계;
    c. 아이소프로판올 중에 상기 잔사를 용해시켜, 제2유기 용액을 형성하는 단계;
    d. 상기 제2유기 용액으로부터 상기 아이소프로판올을 진공 하에 증발시켜 제2잔사를 형성하는 단계; 및
    e. 상기 제2잔사를 0℃ 내지 25℃의 온도에서 유지하여 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계를 포함하는,
    제1항의 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있는 것인, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
  12. a. 에탄올 또는 아이소프로판올 또는 에탄올과 아이소프로판올의 혼합물 중의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 용액을 얻는 단계;
    b. 상기 용액을 물과 배합하는 단계;
    c. 상기 용액을 0℃ 내지 20℃까지 냉각시켜, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 형성하는 단계; 및
    d. 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단을 단리시키는 단계를 포함하는,
    제1항의 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단은 결정화 전의 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단에 비해서 광학적 순도가 증대되어 있는 것인, 결정성 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단의 제조방법.
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